1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 8761/2016/01-02-03-04 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Sonlax 7,5 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat conţine zopiclonă 7,5 mg (Zopiclonă). Excipient(ţi) cu efect cunoscut: fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 0,57 mg. Pentru lista completă a tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat. Comprimate filmate rotunde, de culoare albă, convexe pe o parte, concave (adâncite) pe cealaltă parte, cu linie mediană de rupere pe partea concavă. Comprimatul poate fi divizat în două părţi egale. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tratamentul insomniei tranzitorii, de scurtă durată sau cronice (incluzând insomnie de adormire, insomnie de trezire şi trezirea matinală) la adulţi. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Adulţi cu vârsta sub 65 de ani: doza recomandată este 7,5 mg (un comprimat filmat) o dată pe zi. Această doză de 7,5mg nu ar trebui depașită. Acest medicament se va administra întotdeauna înainte de culcare. Vârstnici peste 65 de ani: doza recomandată este de 3,75 mg zopiclona pe zi (½ comprimat filmat) care poate fi crescută la 7,5mg (1 comprimat filmat) pe zi (doar în cazuri excepţionale). Pacienţi cu insuficienţă hepatică: doza recomandată este de 3,75mg (½ comprimat filmat) pe zi, care poate fi crescută la 7,5mg (1 comprimat filmat) pe zi (vezi pct. 5.2). Pacienţi cu insuficienţă renală: deşi nu s-a observat o acumulare a zopiclonei sau a metaboliţilor acesteia la pacienţii cu insuficienţă renală, se recomandă să se înceapă tratamentul cu 3,75 mg (½ comprimat filmat ) pe zi (vezi pct. 5.2). Pacienţi cu insuficienţă respiratory 2 Doza recomandată este de 3,75mg (½ comprimat filmat) pe zi, care poate fi crescută la 7,5mg (1 comprimat filmat) pe zi (vezi pct. 5.2). Copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani Zopiclona nu trebuie să fie folosită la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, deoarece siguranţa şi eficacitatea zopiclonei pe această grupă de vârstă nu a fost stabilită. Metoda de administrare Administrare orală. Utilizați cea mai mică doză eficace. Doza ar trebui administrată o singură dată seara înainte de culcare și nu trebuie repetată. Fiecare comprimat trebuie înghițit fără a fi supt sau mestecat. Durata tratamentului Tratamentul trebuie să fie cât mai scurt posibil, de la câteva zile până la un maxim de 4 săptămâni, incluzând perioada de scădere treptată a dozei (vezi pct. 4.4 ): - insomnie tranzitorie (de exemplu datorată unei călătorii) : 2-5 zile, - insomnie de scurtă durată: 2-3 săptămâni (de exemplu după un accident grav), - în caz de insomnie cronică s-ar putea să fie necesară continuarea tratamentului pentru mai mult de 4 săptămâni. Aceasta poate fi făcută după repetarea evaluării stării pacientului. Cum se încetează tratamentul Înainte de a utiliza medicamentul, pacienţilor trebuie să li se explice faptul că terapia nu este de lungă durată şi aceasta se va opri treptat. Oprirea graduală a tratamentului reduce riscul reluării insomniei(vezi pct 4.4). Pacienţii trebuie să fie avertizaţi asupra posibilităţii reapariţiei insomniei după oprirea tratamentului pentru a reduce anxietatea care poate fi cauzată de eventuale simptome de încetare a tratamentului. 4.3 Contraindicaţii - Hipersensibilitate la substanța activă şi/sau oricare dintre excipienţii menționați în secțiunea 6.1, - insuficienţă respiratorie severă, - insuficienţă hepatică severă, - sindromul de apnee în timpul somnului, - miastenia gravis, - copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Precauţii Deoarece medicamentele somnifere pot inhiba respirația, trebuie exercitată prudență la prescrierea zopiclonei la pacienții cu funcția respiratorie compromisă (vezi secțiunea 4.8) Stabiliți întotdeauna când este posibil rațiunea apariției insomniei, iar posibilele cauze ar trebui eliminate înaintea prescrierii hipnoticului. Benzodiazepina și compușii similari nu trebuie utilizați ca unic tratament al depresiei și al anxietății cauzate de aceasta, pentru că medicamentul poate induce idei suicidare. Benzodiazepina și compușii similari nu sunt indicați ca principal remediu in tratamentul psihozei. Tulburări phihomotorii Similar altor sedative / medicamente somnifere, zopiclona are un efect inhibitor asupra SNC (sistemului nervos central). Tulburările psihomotorii, incluzând incapacitatea de a conduce autovehicule, crește dacă zopiclona este utilizată cu 12 ore înaintea desfășurării de activități care necesită vigilență, mai ales dacă a fost utilizată în doză mai mare decât recomandată sau dacă zopiclona a fost folosită în combinație cu alte 3 medicamente inhibitoare ale SNC, alcool etilic sau medicamente care cresc valorile de zopiclonă din sânge (vezi secțiunea 4.5). Pacienții ar trebui sfătuiți să nu se angajeze în activități periculoase care necesită atenție completă sau coordonarea mișcărilor, cum ar fi folosirea mașinilor sau conducerea autovehiculelor în special 12 ore după administrarea medicamentului. Toleranţă După utilizarea repetată timp de câteva săptămâni poate să apară scăderea eficacităţii benzodiazepinelor sau a medicamentelor asemănatoare benzodiazepinelor. Cu toate acestea, zopiclona, nu dezvoltă o toleranţă cu semnificaţie clinică pe durata tratamentului. Nu a fost observată dezvoltarea unei toleranțe semnificative în tratamentul cu Sonlax, dacă acesta a durat până în 4 săptămâni. Doza nu trebuie crescută. Dependenţă Utilizarea sedativelor/medicamentelor hipnotice similare cu zopiclona poate duce la dezvoltarea dependenţei sau toleranţei fizice (somatice) sau psihologice și a abuzului. Dacă doza administrată este mai mare decât doza terapeutică, riscul dependenţei creşte odată cu doza, durata tratamentului şi asocierea cu alte medicamente psihotrope. Riscul este mai mare la pacienţii care au antecedente de alcoolism sau altă dependeţă medicamentoasă. Aceşti pacienţi trebuie ţinuţi sub observaţie continuă. În caz de dependenţă fizică, întreruperea bruscă a tratamentului, în special după un tratament de lungă durată, poate cauza de simptome de abstinenţă: insomnie, cefalee, mialgii, anxietate, tensiune, agitaţie, tulburări cognitive şi iritabilitate. În consecință, doza trebuie redusă gradual iar pacientul trebuie informat asupra simptomelor posibile. În cazuri severe pot apărea următoarele simptome: rupere de realitate (alienare), depersonalizare, hiperacuzie, amorțeală și furnicături ale extremităţilor, hipersensibilitate la lumină sau orice atingere fizică (contact fizic), halucinaţii şi convulsii. Simptomele sindromului de abstinenţă pot să apară în zilele următoare întreruperii tratamentului. Pentru benzodiazepinele cu durată scurtă de acţiune, în special la doze mari, simptomele pot să apară în intervalul dintre două administrări consecutive. (vezi pct. 4.8) Reapariția insomniei şi anxietății Întreruperea tratamentului medicamente somnifere poate cauza un sindrom tranzitoriu, caz în care pot reapare simptome intensificate care au dus la începerea tratamentului cu sedative/medicamente somnifere. La întreruperea tratamentului cu benzodiazepină sau compuși similari benzodiazepinei poate apare un sindrom tranzitoriu, ale cărui simptome sunt similare cu cele care au condus la începerea tratamentului, dar într-o formă mai accentuată. Fenomenul poate fi însoţit şi de alte simptome, incluzând schimbări de dispoziţie, anxietate şi agitaţie. Acest sindrom apare de obicei la întreruperea bruscă a unui tratament prelungit, cu folosirea unor doze care depăşeau doza recomandată. De aceea întreruperea bruscă a tratamentului trebuie evitată, dozele trebuie reduse treptat şi pacientul trebuie informat despre acest lucru (vezi pct. 4.2). Amnezie De obicei poate să apară amnezie anterogradă la câteva ore de la folosirea medicamentului, în mod special când somnul este întrerupt sau când mersul la culcare este întârziat după ce s-a administrat comprimatul. De aceea, pentru a reduce acest risc, pacienţii trebuie să-şi administreze medicamentul chiar înainte de culcare (vezi pct. 4.2) şi să se asigure că vor avea toate condiţiile pentru un somn neîntrerupt timp de mai multe ore. Comportament automat sub influenţa amneziei a fost de asemenea raportat. Riscuri din utilizarea concomitentă de opioizi Utilizarea concomitentă a Sonlax cu opioizi poate rezulta în sedare, depresie respiratorie, comă și moarte. Datorită acestor riscuri, rezervați prescrierea concomitentă de medicamente sedative ca 4 benzodiazepinele sau medicamente similare cum este Sonlax cu opioizi, pentru pacienți pentru care nu sunt posibile alternative de tratament. Dacă se ia decizia administrării concomitente de a prescrie Sonlax împreună cu opioide, atunci ar trebui utilizată cea mai mică doză eficace, iar durata tratamentului ar trebui să fie cât mai scurtă posibil (vezi de asemenea recomandările generale de dozaj de la pct. 4.2) Pacienții trebuie supravegheați cu atenție pentru semne și simptome de depresie respiratorie și sedare. Sub acest aspect, este recomandat sa informați pacienții și personalul de îngrijire (acolo unde este aplicabil) să fie atenți la aceste simptome (vezi pct. 4.5). Alte reacţii paradoxale şi psihice Pentru unii pacienţi in timpul folosirii sedativelor/medicamentelor somnifere pot apare reacţii paradoxale: - agravarea insomniei, coşmaruri, - nervozitate, iritabilitate, anxietate, agitaţie, agresivitate,accese de furie, - delir, halucinaţie, delir oniric, simptome psihotice, coșmaruri, comportament inadecvat sau alte tulburări de comportament (vezi pct 4.8) Aceste reacţii adverse sunt mai probabile să apară la vârstnici. Apariţia acestora impune întreruperea tratamentului. Somnabulism şi comportament asociat: Somnambulismul şi alte astfel de comportamente similare precum „condusul somnambulic”, pregătirea şi mâncarea alimentelor, sau vorbitul la telefon, cu amnezie asupra evenimentului petrecut, au fost raportate la pacienţi care au luat zopiclonă şi nu au fost complet treji. Utilizarea alcoolului etilic şi a altor antidepresive ale sistemului nervos central (SNC) împreună cu zopiclona pare să crească riscul unui astfel de comportament, precum şi utilizarea zopiclonei la doze care depăşesc doza maximă recomandată. Întreruperea administrării de zopiclonă trebuie luată serios în considerare la pacienţii care au manifestat un asemenea comportament. Depresie Similar altor medicamente somnifere, depresia netratată cauzată de zopiclonă poate chiar să-și mascheze simptomele. Copii și dolescenți cu vârsta sub 18 ani Zopiclona nu ar trebui să fie utilizată de copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani pentru că siguranța și eficacitatea zopiclonei pentru această grupă de vârstă nu a putut fi stabilită. Grupuri de risc: -precauţie suplimentară trebuie acordată pacienţilor care au antecedente de alcoolism sau toleranţă/dependenţă de alte substanţe - la pacienţii cu insuficienţă respiratorie, întrucat benzodiazepinele sau medicamentele asemănatoare benzodiazepinelor pot avea efect de deprimare asupra centrului respirator, în mod deosebit deoarece, anxietatea şi agitaţia pot fi simptome ale decompensării respiratorii (vezi pct. 4.2), - la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, deoarece benzodiazepinele sau medicamentele asemănatoare benzodiazepinelor pot stimula apariţia de encefalopatii şi în aceste cazuri sunt contraindicate, - pacienţii cu vârsta peste 65 de ani (vezi pct. 4.2) Excipienți Lactoză Învelişul filmat al comprimatului de Sonlax conţine lactoză şi de aceea pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză- galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Sodiu Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol sodiu (23 mg) per comprimat filmat, adică în esență este „fără sodiu”. 5 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Utilizare concomitentă nerecomandată Alcool etilic Efectul sedativ al benzodiazepinelor sau medicamentelor asemănătoare benzodiazepinelor poate fi potenţat când sunt folosite concomitent cu alcoolul etilic. Alterarea stării de vigilenţă poate afecta capacitatea pacienţilor de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Folosirea concomitentă a băuturilor alcoolice sau a medicamentelor care conţin etanol trebuie evitată. Interacţiuni de care trebuie să se ţină cont Derivaţi morfinici (analgezice, antitusive şi tratamente de substituţie), barbiturice : Risc crescut de deprimare a centrului respirator ; supradozajul poate fi letal. Utilizarea concomitentă cu deprimante ale sistemului nervos central  Derivaţi morfinici (analgezice, antitusive şi tratamente de substituţie), barbiturice, antidepresive şi sedative antihistaminice H1 , anxiolitice, neuroleptice, clonidină şi analogii sai, talidomidă. Creşterea efectului deprimant central. Alterarea stării de vigilenţă poate afecta capacitatea pacientului de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.  Clozapină Creşte riscul de şoc cu stop respirator şi/sau cardiac.  Eritromicină Efectele eritromicinei asupra farmacocineticii zopiclonei au fost studiate la 10 voluntari sănătosi. ASC a zopiclonei a fost crescută cu 80% în prezenţa eritromicinei, lucru care indică faptul că eritromicina poate să inihibe metabolizarea medicamentelor metabolizate prin intermediul izoenzimei CYP 3A4. În consecinţă, efectul hipnotic al zopiclonei poate fi potenţat. Deoarece zopiclona este metabolizată pe calea izoenzimei (CYP) 3A4 a citocromului P450 (vezi pct. 5.2) concentraţia plasmatică a zopiclonei poate fi crescută când este administrată împreună cu inhibitori ai izoenzimei CYP 3A4 precum eritromicina, claritromicina, ketoconazol, itraconazol şi ritonavir. Poate fi necesară scăderea dozei de zopiclonă dacă este administrată împreună cu un inhibitor al izoenzimei CYP 3A4. Pe de altă parte, concentraţiile plasmatice de zopiclonă pot să fie scăzute când este administrată concomitent cu inductori ai izoenzimei CYP 3A4 precum rifampicină, carbamazepină, fenobarbital, fenitoină şi sunătoare. Poate fi necesară creşterea dozei de zopiclonă dacă este administrată împreună cu inductori ai izoenzimei CYP 3A4. Opioizi Utilizarea concomitentă de medicamente sedative ca diazepinele sau medicamente similare ca Sonlax cu opioizi crește riscul de sedare, depresie respiratorie, comă sau moarte datorită efectelor cumulative de depresie asupra SNC. Dozajul și durata utilizării concomitente trebuie limitată (vezi pct. 4,4). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Datele provenite din utilizarea zopiclonei la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. . Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3), indicând potenţial toxic pentru fetusul uman. Administrarea de zopiclonă în ultimul trimestru de sarcină poate provoca hipotermie, hipotonie şi deprimare respiratorie la făt/ nou-născut. Tratamentul cronic cu zopiclonă în timpul ultimelor luni ale sarcinii poate dezvolta dependenţă psihică şi poate să apară sindrom de înterupere la nou-născut în perioada post-natală. De aceea zopiclona nu trebuie utilizată in timpul sarcinii. Alăptarea 6 Zopiclona se elimină în laptele matern, a fost evidenţiat un raport concentraţie lapte matern: concentraţie plasmatica de 0,5. S-a estimat că un sugar poate ingera 1,4% din doza ajustată greutăţii mamei, şi este posibilă apariţia de efecte asupra nou-nascuţilor/ sugarilor alaptaţi. Zopiclona nu trebuie utilizată în timpul alăptării. Fertilitatea Nu sunt disponibile date suficiente privind potenţialului efect asupra fertilităţii la om. Studile la animale au demonstrat efecte reversibile asupra fertilităţii masculine la doze mari (vezi pct. 5.3). Semnificaţia clinică a acestor observaţii nu este cunoscută. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Sonlax 7,5 mg comprimate filmate are influenţă majoră asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje din cauza sedarii, dificultăţii de concentrare, vederii inceţoşate şi afectării musculare. Riscul de tulburări psihomotorii, incluzând capacitatea de a conduce autovehicule este crescut dacă: - Zopiclana este utilizată cu 12 ore înainte de angajarea în activități a căror desfășurare necesită vigilență; - este utilizată în doză mai mare decât cea recomandată; sau - Zopiclona este utilizată în combinație cu alte medicamente deprimante ale sistemului nervos central (SNC), alcool etilic sau alte medicamente care cresc valorile zopiclonei în sânge. Pacienții trebuie sfătuiți să nu se angajeze în activități periculoase care necesită atenție completă sau coordonarea mișcărilor, cum ar fi conducerea autovehiculelor sau utilizarea mașinilor, în special 12 după utilizarea medicamentului. Riscul de alterare a vigilenţei este mai mare dacă pacientul nu a dormit suficient. 4.8 Reacţii adverse Reacţiile adverse sunt prezentate în conformitate cu clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe şi convenţia MedDRA privind frecvenţa: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Tulburări ale sistemului imunitar Foarte rare: reacţii anafilactice şi/sau angioedem. Tulburări psihiatrice Mai putin frecvente: coșmaruri, agitație; Rare: confuzie, tulburări de libido, iritabilitate, agresivitate, halucinaţii; Cu frecvenţă necunoscută: anxietate, iluzie, mânie, comportament anormal (posibil asociat cu amnezie) și somnambulism (vezi pct. 4.4 Somnambulism și comportament asociat) (vei secțiunea 4.4), sindrom de sevraj (a se vedea mai jos). Tulburări ale sistemului nervos Frecvente: disgeuzie (gust amar), somnolenţă (reziduală); Mai puţin frecvente: amețeală, cefalee (dureri de cap); Rare: amnezie anterogradă; Cu frecvenţă necunoscută: ataxie, parestezie, tulburări cognitive cum ar fi tulburări de memorie, tulburări de atenție, tulburări de vorbire. Tulburări oculare Cu frecvenţă necunoscută: diplopie (vedere dublă). Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Rare: dispneea (vezi secțiunea 4.4); Cu frecvenţă necunoscută: depresie respiratorie (vezi secțiunea 4.4). 7 Tulburări gastrointestinale Frecvente: xerostomie (uscăciune a gurii); Mai puţin frecvente: greaţă; Cu frecvenţă necunoscută: dispepsie. Tulburări hepatobiliare Foarte rare: creșteri ușoare sau moderate ale transaminazelor serice și/sau a fosfatazei alcaline; Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Rare: prurit şi erupţie cutanată. Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Cu frecvenţă necunoscută: slăbiciune musculară. Tulburări de ordin general sau de locație/condiții de administrare Mai puţin frecvente: oboseală (fatigabilitate). Răniri, intoxicații și complicații datorate manipulării Rare: căderi accidentale (în special în cazul pacienților în vârstă; vezi secțiunea 4.4). Tulburări psihice şi reacţii paradoxale (vezi pct. 4.4) Rare: nelinişte, agitaţie, furie, psihoză, coşmaruri, halucinaţii, delir, iritabilitate, confuzie, agresivitate, comportament inadecvat care poate fi corelat cu amenzie şi somnabulism (vezi pct. 4.4). Amnezie: amnezia anterogradă poate să apară dacă sunt utilizate doze terapeutice. Riscul este crescut dacă se administrează doze mari. În anumite cazuri, pot fi observate, tulburări de comportament (vezi pct. 4.4). Dependenţă, insomnie de rebound, în cazul opririi medicaţiei Insomnie, anxietate, tremor, transpiraţie, agitaţie, confuzie, cefalee, palpitaţii, tahicardie, delir, coşmar, halucinaţii şi iritabilitate. În cazuri foarte rare pot apărea convulsii (vezi pct 4.4) Simdromul de sevraj a fost raportat la încetarea tratamanetului cu zopliclonă (vezi secțiunea 4.4). Simptomele sindromului de sevraj pot include reapariția insomniei, dureri musculare, anxietate, tremor, transpirație, agitație, confuzie, cefalee, palpitații, tahicardie, delir, coșmaruri și iritabilitate. În cazuri severe pot apare următoarele simptome: alienare (rupere de realitate), depersonalizare, hiperacuzie, amorțeală și furnicături ale extremităților, hipersensibilitate la lumină, zgomot sau contact fizic (atingere), halucinații. În cazuri rare pot să apară convulsii (vezi secțiunea 4.4). Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro. Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro. 4.9 Supradozaj Simptome 8 Similar tuturor cazurile de supradozaj, trebuie luată în considerare intoxicaţia cu mai multe medicamente concomitent, deoarece acestea pot înrăutăţi prognosticul. Supradozajul se manifestă în general prin deprimarea funcţiei sistemului nervos central, variind între somnolenţă şi comă. În cazuri uşoare, simptomele includ somnolenţă, confuzie, şi letargie; în cazuri mai grave, simptomele pot include ataxie, hipotonie, hipotensiune arterială, deprimare respiratorie şi comă. Supradozajul în general nu pune viaţa in pericol, în cazul în care medicamentul nu este utilizat în asociere cu alte deprimante ale SNC, inclusiv alcoolul etilic Alţi factori de risc, precum prezenţa unor boli concomitente şi condiţia slăbită a pacientului, pot contribui la înrăutăţirea simptomelor şi foarte rar pot duce la deces. Tratament În cazul unui supradozaj precauţiile obişnuite trebuie realizate: internare în secţii specializate, observarea parametriilor respiratori şi cardiovasculari şi în caz de necesitate – injectarea intravenoasă a soluţiilor corespunzătoare. Dacă supradozajul a avut loc cu mai puţin de o oră înaintea prezentării, trebuie indusă vărsătura (dacă pacientul este conştient); altfel trebuie realizat lavaj gastric, cu, condiţia permeabilităţii căilor respiratorii, Dacă supradozajul s-a realizat mai devreme, acţiunea medicamentului poate fi redusă prin administrarea de cărbune activat. Flumazenil poate fi util pentru diagnosticarea şi/sau tratarea supradozajului intenţionat sau accidental. Antagonizarea acţiunii zopliclonei prin flumazenil poate cauza tulburări neurologice (crampe). Hemodializa nu are nici o valoare în cazul unui supradozaj din cauza volumului mare de distribuţie al zopiclonei. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: hipnotice şi sedative, medicamente înrudite cu benzodiazepinele, codul ATC: N05CF01. Mecanism de acțiune Zopiclona este un medicament hipnotic de tip benzodiazepinic. Aparţine grupului de compuşi ai ciclopirolonei. Deşi zopiclona nu are nicio similaritate structurală cu benzodiazepinele, proprietăţile sale farmacologice sunt aceleaşi ca ale benzodiazepinelor: anxiolitice, sedative, hipnotice, anticonvulsante şi miorelaxante. Acestea sunt datorate unei acţiuni agoniste selective la nivelul receptorilor centrali aparţinând complexului receptorului macromolecular GABA (BZ1 şi BZ2) modulând deschiderea canalului ionilor de clor. Efecte farmacodinamice Zopiclona s-a dovedit a creşte durata somnului şi îmbunătăţi calitatea acestuia, reduce trezirile din timpul nopţii sau dimineaţa devreme la om. Această activitate este demonstrată de rezultate caracteristice ale electroencefalogramei. Înregistrarea pe timpul somnului a demonstrat faptul că zopiclona reduce faza unu a somnului şi creşte faza doi a acestuia, în timp ce păstrează şi prelungeşte fazele de somn adânc (III şi IV) şi nu afectează somnul paradoxal (REM) la pacienţii care suferă de insomnie. Într-un studiu obiectiv pentru clarificarea sindromului de întrerupere prin polisomnografie, nu a fost observată insomnie de rebound semnificativă pe o durata de 28 de zile de la oprirea tratamentului. Alte studii au arătat de asemenea că nu a apărut toleranţa la activitatea hipnotică a zopiclonei în timpul tratamentului pe o perioadă de 17 săptămâni. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Zopiclona este absorbită rapid dacă este administrată pe cale orală în doză de 7,5 mg. Concentraţiile plasmatice maxime se înregistrează în 1,5 – 2 ore şi sunt aproximativ 30 ng/ml şi 60 ng/ml după 9 administrarea de 3,75 mg, respectiv 7,5 mg. Biodisponibilitatea zopiclonei este de aproximativ 80%. Absorbţia nu este modificată de momentul administrării, doză repetată sau sexul utilizatorului. Distribuţie Medicamentul este rapid distribuit din compartimentul vascular. Legarea de proteinele plasmatice se face în proporţie mică (aproximativ 45%) şi este nesaturabilă. Există un risc foarte scăzut de interacţiuni medicamentoase din cauza legării de proteine a zopiclonei. Volumul de distribuţie este de 91,8-104,6 litri. La dozele recomandate timpul de înjumătăţire plasmatică a zopiclonei este de aproximativ 5 ore. După administrarea repetată nu există nici o acumulare, si variaţiile inter-individuale par să fie minime. Benzodiazepinele şi substanţele înrudite benzodiazepinelor traversează bariera hemato-encefalică şi placenta şi sunt eliminate în laptele matern. În timpul lactaţiei profilul cinetic al zopiclonei este similar în laptele matern şi în plasmă. Cantitatea de zopiclona estimată a fi primită de către sugar este de cel mult 1,0% din cantitatea administrată mamei zilnic. Metabolizare Zopiclona este metabolizată extensiv în ficat. Principalii metaboliţi ai zopiclonei la om sunt N-oxid zopiclona (farmacologic activ la animale) şi N- desmetil zopiclona (farmacologic inactiv la animale). Studii in vitro au arătat faptul că izoenzima (CYP) 3A4 a citocromului P450 este principala izoenzimă care participa la metabolizarea zopiclonei la ambii metaboliţi iar izoenzima CYP2C8 participă în formarea N-demetil zopiclonei. Timpii lor de înjumătăţire (evaluaţi din datele provenite din probele urinare) sunt de aproximativ 4,5 ore şi 7,4 ore respectiv. La animale, nu s-a observat inducţia enzimatică nici la doze mari. Eliminare Clereance-ul renal redus al zopiclonei nemodificate (medie 8,4 ml/min) comparat cu clearence-ul plasmatic (232 ml/min) indică faptul că eliminarea zopiclonei este în principal prin metabolizare. Medicamentul este eliminat pe cale urinară (aproximativ 80%) sub forma de metaboliţi liberi ( derivaţi N-oxid şi N-demetil) şi în fecale (aproximativ 16%). Grupe de pacienţi cu risc crescut Vârstnici La pacienţii vârstnici, cu metabolizare hepatică redusă şi cu o prelungire a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la aproximativ 7 ore, diferite studii nu au indicat o acumulare plasmatică a substanţei active la dozele repetate. Insuficiență renală În insuficienţă renală, nu a fost detectată nici o acumulare a zopiclonei sau a metaboliţilor săi după o administrare prelungită. Hemodializa este inutilă în tratarea supradozajului din cauza volumului semnificativ de distribuţie (vezi pct, 4.9). Insuficiență hepatică La pacienţii cu ciroză, eliminarea plasmatică a zopiclonei este vizibil scăzută (aproximativ 40%) prin scăderea procesului de demetilare: de aceea dozajul trebuie modificat la aceşti pacienţi. 5.3 Date preclinice de siguranţă Doze mari administrate la câini şi şobolani au cauzat efecte hepatotoxice, precum şi anemie la câini. Risc crescut de patologie tumorală malignă la nivelul glandei mamare s-a putut observa la şobolani, fapt ce poate fi explicat prin creşterea concentraţiei de 17-beta-estradiol. Incidenţa de tumori ale glandei tiroide a crescut din cauza creşterii concentraţiei de TSH. În studiile de toxicitate reproductivă la şobolani şi iepuri, o corelaţie între greutatea fetusului si medicament a putut fi observată. În studii peri- şi postnatale la şobolani a existat o scădere a numărului de pui născuţi vii , o scădere a greutăţii puilor şi o supravieţuire redusă postnatală în strânsă corelaţie cu dozajul. Fertilitate redusă la masculi s-a putut observa la doze ridicate la şobolani datorită motilităţii reduse a spermei şi a morfologiei sale anormale. 10 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu: Hidrogenofosfat de calciu, anhidru Amidon de cartof Stearat de magneziu Amidonglicolat de sodiu tip A Dioxid de siliciu Film: Opadry 33G28707 White, alcătuit din: -Hipromeloză -Dioxid de titan (E 171) -Lactoză monohidrat -Macrogol 3000 -Triacetin 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25 0 C, în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină si umiditate. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului 10 comprimate ambalate în blistere, realizate din folie de aluminiu şi film din clorură de polivinil învelit cu clorură de polividină; 1,2, 3 sau 10 blistere (10, 20, 30 sau 100 comprimate) sunt împachetate per cutie. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Medicamentele nu trebuie aruncate pe calea apei sau gunoiului menajer. Întrebaţi farmacistul cum puteţi arunca medicamentele pe care nu le mai utilizaţi. Aceste măsuri vă pot ajuta în protejarea mediului înconjurător. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ AS GRINDEKS Krustpils iela 53 Rīga, LV-1057, Letonia Telefon: +371 67083205 Fax: + 371 67083505 E-mail: grindeks@grindeks.lv 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 11 8761/2016/01-02-03-04 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Reînnoirea autorizației – Martie 2016 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Iunie 2021