AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 9964/2017/01-02-03-04-05-06 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Osagrand 150 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conţine acid ibandronic 150 mg (sub formă de ibandronat de sodiu monohidrat). Excipienţi cu efect cunoscut: fiecare comprimat conţine lactoză 271 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat Comprimate filmate oblongi, biconvexe, de culoare albă, cu dimensiuni de aproximativ 14,10 x 7,00 mm. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tratamentul osteoporozei la pacientele aflate la postmenopauză, cu risc crescut de fractură (vezi pct. 5.1). A fost demonstrată reducerea riscului de fracturi vertebrale; eficacitatea asupra fracturilor de col femural nu a fost stabilită. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Doza recomandată este un comprimat filmat a 150 mg, o dată pe lună. Este de preferat să se administreze comprimatul la aceeaşi dată, în fiecare lună. Osagrand trebuie administrat dimineaţa, în condiţii de repaus alimentar (la cel puţin 6 ore de la ultima masă) şi cu 1 oră înainte de primul consum de alimente sau băuturi (alta decât apa plată) din ziua respectivă (vezi pct. 4.5) sau înainte de utilizarea oricărui alt medicament sau a suplimentelor nutritive (incluzând calciu) cu administrare orală. În cazul omiterii unei doze, pacientele trebuie instruite să utilizeze un comprimat Osagrand 150 mg în dimineaţa următoarei zile în care şi-au amintit, cu excepţia cazului în care au rămas mai puţin de 7 zile până la momentul administrării următoarei doze. Pacientele trebuie să revină la administrarea dozei o dată pe lună, la data programată anterior. Dacă administrarea următoarei doze este programată în mai puţin de 7 zile, pacientele trebuie să aştepte până la acel moment şi să continue apoi administrarea o dată pe lună, la data programată anterior. Pacientele nu trebuie să utilizeze două comprimate în decursul aceleiaşi săptămâni. Pacientelor trebuie să li se administreze suplimente de calciu şi/sau vitamina D, dacă aportul alimentar este inadecvat (vezi pct. 4.4 şi 4.5). 1 Nu a fost stabilită durata optimă a tratamentului cu bifosfonaţi în osteoporoză. Necesitatea continuării tratamentului trebuie reevaluată periodic, în funcţie de beneficiile şi riscurile potenţiale ale administrării Osagrand, pentru fiecare caz în parte, în special după 5 sau mai mulţi ani de utilizare. Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă renală Din cauza experienţei clinice limitate, utilizarea acidului ibandronic nu este recomandată la pacientele cu un clearance al creatininei sub 30 ml/min (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Nu este necesară ajustarea dozei la pacientele cu insuficienţă renală uşoară sau moderată, la care clearance-ul creatininei este egal cu sau mai mare de 30 ml/min. Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2). Vârstnice (> 65 de ani) Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2). Copii şi adolescenţi Acidul ibandronic nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani; utilizarea acidului ibandronic nu a fost investigată la această grupă de pacienţi (vezi pct. 5.1 şi 5.2) . Mod de administrare Administrare orală - Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu un pahar cu apă (180 până la 240 ml), în timp ce pacienta stă aşezată sau este în ortostatism. Apa care conţine o concentraţie ridicată de calciu nu trebuie folosită. Dacă există motive de îngrijorare cu privire la nivelul potenţial ridicat al calciului din apa de la robinet (apă dură), este recomandată utilizarea de apă îmbuteliată cu un conţinut scăzut de minerale. Pacientele nu trebuie să stea în clinostatism timp de 1 oră după administrarea Osagrand. Apa este singura băutură cu care trebuie administrat Osagrand. Pacientele nu trebuie să mestece sau să sugă comprimatul, din cauza posibilităţii de apariţie a ulceraţiilor orofaringiene. - - - 4.3 Contraindicaţii - - - - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct 6.1. Hipocalcemie Anomalii ale esofagului care întârzie golirea esofagului, cum sunt stricturile sau acalazia. Incapacitatea de a sta în şezut sau în ortostatism timp de cel puţin 60 minute. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Hipocalcemie Hipocalcemia existentă trebuie corectată înainte de a începe tratamentul cu acid ibandronic. De asemenea, alte tulburări ale metabolismului osos şi mineral trebuie tratate eficace. La toate pacientele este important aportul adecvat de calciu şi vitamina D. Iritaţie gastrointestinală Administrarea orală de bifosfonaţi poate cauza iritaţia locală a mucoasei porţiunii superioare a tractului gastrointestinal. Din cauza acestor posibile efecte iritante şi a potenţialului de agravare a bolii preexistente, trebuie luate măsuri de precauţie atunci când acidul ibandronic este administrat la paciente cu 2 tulburări active la nivelul tractului gastrointestinal superior (de exemplu esofag Barrett diagnosticat, disfagie, alte afecţiuni esofagiene, gastrită, duodenită sau ulcere). La pacientele tratate cu bifosfonaţi pe cale orală au fost raportate reacţii adverse ecum sunt esofagită, ulcere esofagiene şi eroziuni esofagiene, în unele cazuri de intensitate severă şi necesitând spitalizare, rar însoţite de sângerare sau urmate de strictură sau perforaţie esofagiană. Riscul de reacţii adverse esofagiene severe pare să fie mai mare la pacientele care nu respectă instrucţiunile de administrare şi/sau care continuă tratamentul cu bifosfonaţi pe cale orală, după apariţia simptomelor sugestive de iritaţie esofagiană. Pacientele trebuie să acorde o atenţie specială şi să poată să urmeze instrucţiunile de administrare (vezi pct. 4.2). Medicii trebuie să fie atenţi la orice semne sau simptome care semnalează o posibilă reacţie esofagiană şi pacientele trebuie instruite să întrerupă administrarea de acid ibandronic şi să solicite asistenţă medicală în cazul în care dezvoltă disfagie, odinofagie, durere retrosternală sau pirozis nou apărut sau agravare a pirozisului preexistent. În timp ce în studiile clinice controlate nu a fost observat un risc crescut, după punerea pe piaţă, în cazul administrării orale de bifosfonaţi au existat raportări de ulcere gastrice şi duodenale, unele severe şi cu complicaţii. Deoarece atât medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene cât şi bifosfonaţii sunt asociate cu iritaţie gastrointestinală, trebuie luate măsuri de precauţie în timpul administrării concomitente. Osteonecroză de maxilar Osteonecroza de maxilar (OM) a fost raportată foarte rar în perioada ulterioară punerii pe piaţă la pacientele cărora li s-a administrat Osagrand pentru indicaţia de osteoporoză (vezi pct. 4.8). La pacientele cu leziuni ale ţesuturilor moi de la nivelul cavităţii bucale deschise, nevindecate, iniţierea tratamentului sau introducerea unui nou tratament trebuie amânate. Se recomandă efectuarea unei examinări stomatologice adecvate cu rol preventiv şi o evaluare a raportului beneficiu-risc înainte de începerea tratamentului cu Osagrand la pacientele cu factori de risc concomitenţi. Trebuie avuţi în vedere următorii factori de risc în cazul evaluării riscului de apariţie a OM, pentru fiecare pacientă: - Potenţa medicamentului care inhibă resorbţia osoasă (un risc mai mare în cazul substanţelor cu potenţă ridicată), calea de administrare (un risc mai mare în cazul administrării parenterale) şi doza administrată cumulată de medicament care inhibă resorbţia osoasă Neoplasm, condiţii de comorbiditate (de exemplu, anemie, coagulopatii, infecţie), fumat Terapii concomitente: corticosteroizi, chimioterapie, inhibitori ai angiogenezei, radioterapie la nivelul capului şi gâtului. Igienă orală necorespunzătoare, boală periodontală, proteze dentare montate necorespunzător, antecedente de afecţiuni la nivelul dinţilor, proceduri stomatologice invazive, precum extracţiile dentare. - - - Toate pacientele trebuie sfătuite să aibă o bună igienă orală, să efectueze examinări stomatologice de rutină şi să raporteze imediat orice simptome la nivelul cavităţii bucale, cum sunt mobilitate dentară, durere sau inflamaţie sau ulceraţii care nu se vindecă sau secreţii în timpul tratamentului cu Osagrand. Pe durata tratamentului, procedurile dentare invazive trebuie efectuate numai după o atentă examinare şi trebuie evitate în perioada proximă tratamentului cu Osagrand. Schema de tratament pentru pacientele care dezvoltă OM trebuie stabilită prin strânsa colaborare a medicului curant, medicului dentist sau specialistului în chirurgie orală cu experienţă în OM. Trebuie avută în vedere întreruperea temporară a tratamentului cu Osagrand, până când afecţiunea se remite şi factorii care contribuie la aceasta sunt atenuaţi, unde este posibil. Osteonecroza canalului auditiv extern 3 În cursul tratamentului cu bifosfonați au fost raportate cazuri de osteonecroză a canalului auditiv extern, în special în asociere cu terapia de lungă durată. Factorii de risc posibili pentru osteonecroza canalului auditiv extern includ utilizarea corticosteroizilor și chimioterapia și/sau factorii de risc locali, cum sunt infecțiile sau traumatismele. Trebuie luată în considerare posibilitatea de apariție a osteonecrozei canalului auditiv extern la pacienții cărora li se administrează bifosfonați, care prezintă simptome auriculare, inclusiv infecții cronice ale urechii. Fracturi femurale atipice În timpul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate fracturi atipice subtrohanteriene şi de diafiză femurală, în special la pacienţii care urmează un tratament de lungă durată pentru osteoporoză. Aceste fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub trohanterul mic până imediat deasupra platoului supracondilar. Aceste fracturi apar în urma unui traumatism minor sau în absenţa unui traumatism, iar unii pacienţi prezintă durere la nivelul coapsei sau la nivel inghinal, asociată adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni până la luni de zile înainte de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea bilaterale; de aceea, la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi la care s-a confirmat apariţia unei fracturi de diafiză femurală, trebuie examinat femurul contralateral. A fost raportată, de asemenea, vindecarea insuficientă a acestor fracturi. La pacienţii la care se suspecteaza o fractură femurală atipică, până la finalizarea evaluării trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi pe baza aprecierii raportului risc/beneficiu individual. În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze orice durere la nivelul coapsei, şoldului sau la nivel inghinal, iar orice pacient care prezintă astfel de simptome trebuie evaluat pentru o fractură femurală incompletă. Insuficienţă renală Din cauza experienţei clinice limitate, acidul ibandronic nu este recomandat la paciente cu clearance al creatininei sub 30 ml/min (vezi pct. 5.2). Intoleranţă la galactoză Acest medicament conţine lactoză. Pacientele cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Interacţiuni medicament-alimente Biodisponibilitatea acidului ibandronic administrat oral este, în general, redusă în prezenţa alimentelor. În special produsele care conţin calciu, inclusiv laptele şi alţi cationi polivalenţi (cum sunt aluminiu, magneziu, fer), pot să interfere cu absorbţia acidului ibandronic, aşa cum reiese din studiile efectuate la animale. Prin urmare, pacientele nu trebuie să consume alimente pe durata nopţii (cel puţin 6 ore) înainte de administrarea acidului ibandronic şi să continue repausul alimentar timp de 1 oră după administrarea acidului ibandronic (vezi pct. 4.2). Interacţiuni cu alte medicamente Apariţia de interacţiuni metabolice este considerată puţin probabilă, deoarece acidul ibandronic nu inhibă cele mai importante izoenzime hepatice ale citocromului P450, iar la şobolan s-a demonstrat că nu este inductor enzimatic al izoenzimelor citocromului P450 (vezi pct. 5.2). Acidul ibandronic este eliminat doar prin excreţie renală şi nu este supus metabolizării. Suplimentele de calciu, antiacidele şi unele medicamente cu administrare pe cale orală care conţin cationi polivalenţi Este posibil ca suplimentele care conţin calciu, antiacidele şi unele medicamente administrate pe cale orală care conţin cationi polivalenţi (cum sunt aluminiu, magneziu, fer) să interfere cu absorbţia acidului 4 ibandronic. Ca urmare, pacientele nu trebuie să utilizeze alte medicamente pe cale orală timp cu cel puţin 6 ore înainte de administrarea acidului ibandronic şi timp de 1 oră după administrarea acidului ibandronic. Acidul acetilsalicilic şi AINS Deoarece acidul acetilsalicilic, medicamentele antiinflamatorii nesteroidiene (AINS) şi bifosfonaţii se asociază cu iritaţie gastrointestinală, trebuie luate măsuri de precauţie în timpul administrării concomitente (vezi pct 4.4). Blocante ale receptorilor H2 sau inhibitori ai pompei de protoni Din totalul de peste 1.500 paciente înrolate în studiul BM 16549 de comparare a schemei terapeutice cu administrare lunară a acidului ibandronic cu schema terapeutică cu administrare zilnică, 14% şi 18% dintre paciente au utilizat concomitent blocante ale receptorilor histaminergici (H2) sau inhibitori ai pompei de protoni timp de un an şi, respectiv doi ani. În grupul acestor paciente, incidenţa evenimentelor la nivelul tractului gastrointestinal superior la pacientele tratate cu acid ibandronic 150 mg o dată pe lună a fost similară cu cea observată la pacientele tratate cu acid ibandronic 2,5 mg pe zi. La voluntarii sănătoşi de sex masculin şi la femeile aflate în postmenopauză, administrarea intravenoasă a ranitidinei a determinat o creştere de aproximativ 20% a biodisponibilităţii acidului ibandronic, probabil ca urmare a acidităţii gastrice scăzute. Cu toate acestea, deoarece această creştere se situează în variabilitatea normală a biodisponibilităţii acidului ibandronic, se consideră că nu este necesară ajustarea dozei atunci când acidul ibandronic este administrat în asociere cu antagonişti H2 sau cu alte substanţe active care cresc pH-ul gastric. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Osagrand este indicat numai pentru tratamentul femeilor în perioada post-menopauză şi nu trebuie utilizat de către femeile aflate în perioada fertilă. Nu există date adecvate privind utilizarea acidului ibandronic la gravide. Studiile la şobolani au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). La om, riscul potenţial nu este cunoscut. Acidul ibandronic nu trebuie utilizat în timpul sarcinii. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă acidul ibandronic este eliminat în laptele uman. Studiile efectuate la femelele de şobolan care alăptau au demonstrat prezenţa unor concentraţii mici de acid ibandronic în lapte, după administrarea intravenoasă. Acidul ibandronic nu trebuie utilizat în timpul alăptării. Fertilitatea Nu există date despre efectele acidului ibandronic la om. La administrarea pe cale orală la şobolani acidul ibandronic scade fertilitatea în studii de toxicitate asupra funcţiei de reproducere. La administrare pe cale intravenoasă la şobolani, acidul ibandronic scade fertilitatea la doze zilnice mari (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Ţinând cont de profilul farmacocinetic şi farmacodinamic şi de reacţiile adverse raportate, este de aşteptat ca acidul ibandronic să nu aibă nicio influenţă sau să aibă o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Cele mai grave reacţii adverse raportate sunt reacţiile anafilactice/socul anafilactic, fracturile femurale atipice, osteonecroza de maxilar, iritaţia gastrointestinală, inflamaţiile oculare (vezi paragraful „Descrierea reacţiilor adverse selectate” şi pct 4.4). 5 Cele mai frecvente reacţii adverse raportate sunt artralgiile şi simptomele asemănătoare gripei. Aceste simptome sunt de obcei asociate cu prima doză, sunt de scurtă durată, au intensitate uşoară sau moderată şi de obicei se remit în timpul continuării tratamentului fără să necesite măsuri terapeutice medicale (vezi paragraful „Simptome asemanătoare gripei”). Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel In tabelul 1 este prezentată lista completă a reacţiilor adverse cunoscute. Siguranţa administrării acidului ibandronic în doză de 2,5 mg pe zi a fost evaluată la 1.251 paciente înrolate în 4 studii clinice controlate placebo iar marea majoritate a pacientelor provenea dintr-un studiu pivot de evaluare a fracturilor, desfăşurat pe durata a trei ani (MF 4411). Într-un studiu desfăşurat pe durata a doi ani (BM 16549), efectuat la femei cu osteoporoză aflate în postmenopauză, profilurile generale de siguranţă ale acidului ibandronic 150 mg administrat o dată pe lună şi ale acidului ibandronic 2,5 mg administrat o dată pe zi au fost similare. În cazul adminstrării o dată pe lună a dozei 150 mg de acid ibandronic, procentul total de paciente la care a apărut o reacţie adversă a fost de 22,7% după 1 an şi de 25,0% 2 ani. În majoritatea cazurilor, reacţiile adverse nu au determinat întreruperea tratamentului. Reacţiile adverse sunt enumerate în conformitate cu baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe şi pe categorii de frecvenţă. Categoriile de frecvenţă sunt definite utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000 ), foarte rare (< 1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Tabelul 1: Reacţii adverse care au apărut la femei aflate în postmenopauză la care s-a administrat acid ibandronic 150 mg o dată pe lună sau acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi în studiile de fază III BM 16549 şi MF 4411 şi în cadrul experienţei de după punerea pe piaţă. Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Tulburări ale sistemului imunitar Frecvenţă Reacţii adverse Mai puţin frecvente Exacerbări ale astmului Tulburări ale sistemului nervos Tulburări oculare Tulburări gastrointestinale* Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Rare Reacţii de hipersensibilitate Foarte rare Reacţie anafilactică/şoc anafilactic*† Frecvente Cefalee Mai puţin frecvente Ameţeli Rare Frecvente Inflamaţie oculară*† Esofagită, gastrită, boală de reflux gastroesofagian, dispepsie, diaree, durere abdominală, greaţă Mai puţin frecvente Esofagită, incluzând ulceraţii sau stricturi esofagiene şi disfagie, vărsături, flatulenţă Rare Frecvente Rare Duodenită Erupţie cutanată tranzitorie Angioedem, edem facial, urticarie 6 Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Rare Foarte rare Frecvente Sindrom Stevens-Johnson†, Eritem polimorf†, Dermatită buloasㆠArtralgie, mialgie, durere musculo-scheletică, crampe musculare, rigiditate musculo- scheletică Mai puţin frecvente Durere de spate Foarte rare Frecvente Fracturi subtrohanteriene şi fracturi de diafiză femurală atipice † Osteonecroză de maxilar*†, Osteonecroza canalului auditiv extern (reacții adverse specifice clasei bifosfonaților) † Sindrom pseudo-gripal* Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Mai puţin frecvente Fatigabilitate * Vezi informaţiile suplimentare de mai jos. † Identificate în experienţa de după punerea pe piaţă. Descrierea reacţiilor adverse selectate Reacţii adverse gastrointestinale În studiul cu administrare o dată pe lună au fost incluşi pacienţii cu antecedente de afecţiuni gastrointestinale, incluzând pacienţi cu ulcer peptic fără sângerare sau spitalizare recentă şi pacienţi cu dispepsie sau reflux gastroesofagian controlate medicamentos. Pentru aceşti pacienţi nu a existat nicio diferenţă în ceea ce priveşte incidenţa evenimentelor adverse gastrointestinale între grupul de tratament cu doza de 150 mg administrată o dată pe lună şi grupul de tratament cu doza de 2,5 mg administrată zilnic. Sindrom pseudo-gripal Sindromul pseudo-gripal include evenimente raportate ca reacţie de fază acută sau simptome incluzând mialgie, artralgie, febră, frisoane, fatigabilitate, greaţă, pierdere a apetitului alimentar sau dureri osoase. Osteonecroză de maxilar Cazuri de osteonecroză de maxilar au fost raportate, în special la pacientele cu neoplasm tratate cu medicamente care inhibă resorbţia osoasă, cum este acidul ibandronic (vezi pct. 4.4.). În perioada ulterioară punerii pe piaţă a acidului ibandronic au fost raportate cazuri de OM. Inflamaţie oculară Evenimentele inflamatorii oculare cum sunt uveita, episclerita şi sclerita au fost raportate în asociere cu administrarea de acid ibandronic. În unele cazuri, aceste evenimente nu s-au remis până când administrarea acidului ibandronic nu a fost întreruptă. Reacţie anafilactică/şoc anafilactic La pacienţii cărora li s-a administrat acid ibandronic intravenos au fost raportate cazuri de reacţie anafilactică/şoc anafilactic, incluzând evenimente letale. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro. 7 4.9 Supradozaj Nu sunt disponibile informaţii specifice privind tratamentul supradozajului cu acid ibandronic. Cu toate acestea, pe baza informaţiilor privind această clasă terapeutică, supradozajul în urma administrării orale poate determina reacţii adverse la nivelul tractului gastrointestinal superior (cum sunt dureri gastrice, dispepsie, esofagită, gastrită sau ulcer) sau hipocalcemie. Pentru a lega acidul ibandronic, trebuie administrate lapte sau antiacide, şi orice reacţie adversă trebuie tratată simptomatic. Din cauza riscului de iritaţie esofagiană, nu trebuie induse vărsăturile, iar pacienta trebuie să rămână în ortostatism. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase, bifosfonaţi, codul ATC: M05BA06. Mecanism de acţiune Acidul ibandronic este un bifosfonat foarte puternic, aparţinând grupului de compuşi bifosfonaţi care conţin azot şi care acţionează selectiv asupra ţesutului osos, inhibând specific activitatea osteoclastelor, fără a influenţa direct formarea osoasă. Acidul ibandronic nu interferă cu refacerea osteoclastelor. La femeile aflate la postmenopauză, administrarea de acid ibandronic determină creşteri progresive nete ale masei osoase şi o incidenţă scăzută a fracturilor, prin reducerea a turn-over-ului osos crescut spre concentraţiile din premenopauză. Efecte farmacodinamice Acţiunea farmacodinamică a acidului ibandronic constă în inhibarea resorbţiei osoase. In vivo, acidul ibandronic previne distrugerea osoasă indusă experimental prin întreruperea funcţiei gonadelor, administrarea de retinoizi, tumori sau extracte tumorale. La şobolanii tineri (creştere rapidă), resorbţia osoasă endogenă este, de asemenea, inhibată, determinând o creştere normală a masei osoase comparativ cu animalele netratate. Modelele animale confirmă faptul că acidul ibandronic este un inhibitor foarte puternic al activităţii osteoclastice. La şobolanii în creştere, nu s-a evidenţiat o tulburare a mineralizării chiar şi în cazul administrării de doze de 5000 ori mai mari decât doza necesară pentru tratamentul osteoporozei. Atât administrarea zilnică cât şi cea intermitentă (cu perioade lungi de pauză între administrări) de lungă durată la şobolani, câini şi maimuţe a fost asociată cu formarea unui os nou, cu calitate normală şi cu rezistenţă mecanică menţinută sau crescută, chiar la doze toxice. La om, eficacitatea administrării zilnice cât şi a celei intermitente, cu un interval de 9-10 săptămâni între administrările de acid ibandronic, a fost confirmată într-un studiu clinic (MF 4411), în care acidul ibandronic şi-a demonstrat eficacitatea în prevenţia fracturilor. La modelele animale, acidul ibandronic a determinat modificări biochimice care indică inhibarea dependentă de doză a resorbţiei osoase, inclusiv supresia markerilor biochimici urinari ai degradării colagenului osos (cum sunt deoxipiridinolina şi N-telopeptidele cross-link-ate ale colagenului de tip I (NTX)). Într-un studiu de bioechivalenţă de fază I, efectuat la 72 femei aflate la postmenopauză cărora li s-a administrat oral o doză de 150 mg la interval de 28 zile, până la un total de patru doze, inhibarea concentraţiei plasmatice a CTX după administrarea primei doze a fost observată cel mai devreme după 24 ore de la administrarea dozei (valoarea mediană a inhibării 28%), cu o valoare mediană a inhibării maxime (69%) observată 6 zile mai târziu. După administrarea celei de a treia şi a patra doze, valoarea mediană a inhibării maxime la 6 zile după administrarea dozei a fost de 74% şi a scăzut la o valoare mediană a inhibării de 56% observată la 28 zile după administrarea celei de a patra doze. Ca urmare a întreruperii administrării, a apărut o diminuare a supresiei markerilor biochimici ai resorbţiei osoase. 8 Eficacitate clinică Factorii de risc independenţi, de exemplu DMO scăzută, vârsta, existenţa unor fracturi anterioare, antecedente familiale de fracturi, turn-over osos crescut şi indice de masă corporală scăzut, trebuie luaţi în considerare pentru a identifica femeile cu risc crescut de fracturi osteoporotice. Acid ibandronic 150 mg administrat o dată pe lună Densitatea minerală osoasă (DMO) Administrarea acidului ibandronic 150 mg o dată pe lună s-a dovedit a fi cel puţin la fel de eficace ca şi adminisrarea acidului ibandronic 2,5 mg zilnic în ceea ce priveşte creşterea DMO într-un studiu cu durata de 2 ani, dublu orb, multicentric (BM 16549), efectuat la femei cu osteoporoză (cu o valoare iniţială a DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare cu scor T sub –2,5 DS) aflate la postmenopauză. Acest lucru a fost demonstrat atât în analiza primară la un an, cât şi în analiza de confirmare a criteriului final de evaluare la doi ani (Tabelul 2). Tabelul 2: Modificarea relativă medie a DMO comparativ cu valoarea iniţială la nivelul coloanei vertebrale lombare, întregului şold, colului femural şi trohanterului după un an (analiză primară) şi doi ani de tratament (pentru toată populaţia inclusă în protocol) în studiul BM 16549. Date obţinute după un an în studiul BM 16549 Date obţinute după doi ani în studiul BM 16549 Modificări relative medii faţă de valorile iniţiale % [IÎ 95%] Acid ibandronic 2,5 mg zilnic (N = 318) Acid ibandronic 150 mg o dată pe lună (N = 320) Acid ibandronic 2,5 mg zilnic (N=294) Acid ibandronic 150 mg o dată pe lună (N = 291) DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare L2-L4 DMO la nivelul întregului şold DMO la nivelul colului femural 3,9 [3,4, 4,3] 4,9 [4,4, 5,3] 5,0 [4,4, 5,5] 6,6 [6,0, 7,1] 2,0 [1,7, 2,3] 3,1 [2,8, 3,4] 2,5 [2,1, 2,9] 4,2 [3,8, 4,5] 1,7 [1,3, 2,1] 2,2 [1,9, 2,6] 1,9 [1,4, 2,4] 3,1 [2,7, 3,6] DMO la nivelul trohanterului 3,2 [2,8, 3,7] 4,6 [4,2, 5,1] 4,0 [3,5, 4,5] 6,2 [5,7, 6,7] În plus, administrarea acidului ibandronic 150 mg o dată pe lună s-a dovedit a fi superioară administrării acidului ibandronic 2,5 mg zilnic, în ceea ce priveşte creşterea DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare, într-o analiză prospectivă planificată la un an, p = 0,002, şi la doi ani, p < 0,001. La un an (analiză primară), 91,3% (p = 0,005) dintre pacientele cărora li s-a administrat acid ibandronic 150 mg o dată pe lună au prezentat o creştere a DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare mai mare sau egală cu valoarea iniţială (paciente cu răspuns terapeutic evidenţiat prin creşterea DMO), comparativ cu 84,0% dintre pacientele la care s-a administrat acid ibandronic 2,5 mg zilnic. La doi ani, 93,5% (p = 0,004) şi 86,4% dintre pacientele la care s-a administrat acid ibandronic 150 mg o dată pe lună sau, respectiv acid ibandronic 2,5 mg zilnic au răspuns la tratament. În ceea ce priveşte DMO la nivelul întregului şold, 90% (p < 0,001) dintre pacientele cărora li s-a administrat acid ibandronic 150 mg o dată pe lună şi 76,7% dintre pacientele la care s-a administrat acid ibandronic 2,5 mg zilnic au prezentat la un an creşteri ale DMO la nivelul întregului şold mai mari decât sau egale cu valorile iniţiale. La doi ani, 93,4% (p < 0,001) dintre pacientele la care s-a administrat acid ibandronic 150 mg o dată pe lună şi 78,4% dintre pacientele la care s-a administrat acid ibandronic 2,5 mg zilnic au prezentat creşteri ale valorii DMO la nivelul întregului şold mai mari decât sau egale cu valorile iniţiale. 9 În cazul aplicării unui criteriu de evaluare mai strict, care asociază DMO atât la nivelul coloanei vertebrale lombare cât şi la nivelul întregului şold, 83,9% (p < 0,001) şi 65,7% dintre pacientele cărora li s-a administrat acid ibandronic 150 mg o dată pe lună sau, respectiv acid ibandronic 2,5 mg zilnic au prezentat răspuns terapeutic la un an. La doi ani, 87,1% (p < 0,001) şi 70,5% dintre paciente au întrunit acest criteriu în cazul administrării dozei de 150 mg o dată pe lună şi, respectiv dozei de 2,5 mg zilnic. Markerii biochimici ai turn-over-ului osos Scăderi semnificative clinic ale concentraţiilor plasmatice ale CTX s-au observat în toate momentele stabilite în care s-au făcut determinări, adică lunile 3, 6, 12 şi 24. După un an (analiză primară), modificarea relativă mediană faţă de valoarea iniţială a fost de -76% în cazul administrării acidului ibandronic 150 mg o dată pe lună şi de -67% în cazul administrării de acid ibandronic 2,5 mg zilnic. La doi ani, modificarea mediană relativă faţă de valoarea iniţială a fost de -68% în cazul administrării dozei de 150 mg o dată pe lună şi de -62% în cazul administrării dozei de 2,5 mg zilnic. La un an, 83,5% (p = 0,006) dintre pacientele cărora li s-a administrat acid ibandronic 150 mg o dată pe lună şi 73,9% dintre pacientele cărora li s-a administrat acid ibandronic 2,5 mg zilnic au prezentat răspuns terapeutic (definit ca o scădere ≥ 50% faţă de valoarea iniţială). La doi ani, 78,7% (p = 0,002) şi 65,6% dintre paciente au prezentat răspuns terapeutic în cazul administrării dozei de 150 mg o dată pe lună, respectiv dozei de 2,5 mg zilnic. Pe baza rezultatelor studiului BM 16549, este de aşteptat ca administrarea acidului ibandronic 150 mg o dată pe lună să fie cel puţin la fel de eficace în prevenirea fracturilor ca şi administrarea de acid ibandronic 2,5 mg zilnic. Acid ibandronic 2,5 mg zilnic În studiul clinic iniţial, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 3 ani, referitor la efectul asupra fracturilor (MF 4411), s-a demonstrat o scădere statistic semnificativă şi clinic relevantă a incidenţei fracturilor vertebrale nou apărute evidenţiate clinic, morfometric şi radiografic (Tabelul 3). În acest studiu, acidul ibandronic a fost evaluat în cazul administrării în doze orale de 2,5 mg zilnic şi de 20 mg, administrate intermitent, ca tratament experimental. Acidul ibandronic s-a administrat cu 60 minute înainte de consumul primului aliment sau a primei băuturi din ziua respectivă (perioada de repaus alimentar după administrare). Studiul a inclus femei cu vârsta cuprinsă între 55 şi 80 ani, care erau de cel puţin 5 ani în perioada de postmenopauză, care au avut valori ale DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare între 2 şi 5 DS sub valoarea medie din premenopauză (scor T) la cel puţin o vertebră [L1-L4] şi care au prezentat una până la patru fracturi vertebrale obişnuite. Toate pacientele au utilizat zilnic calciu 500 mg şi vitamina D 400 UI. Eficacitatea a fost evaluată la 2928 paciente. Acidul ibandronic 2,5 mg administrat zilnic a demonstrat o reducere statistic semnificativă şi clinic relevantă a incidenţei fracturilor vertebrale nou apărute. Această schemă terapeutică a redus incidenţa noilor fracturi vertebrale evidenţiate radiografic cu 62% (p = 0,0001) pe durata celor trei ani de studiu. S-a observat o reducere a riscului relativ cu 61% (p = 0,0006) după 2 ani. Nu s-au observat diferenţe semnificative statistic după 1 an de tratament (p = 0,056). Efectul antifractură s-a menţinut pe toată durata studiului. Nu s-a demonstrat nicio reducere a acestui efect de-a lungul timpului. De asemenea, incidenţa fracturilor vertebrale evidenţiate clinic a fost redusă semnificativ, cu 49% (p = 0,011). În plus, efectul puternic asupra fracturilor vertebrale s-a evidenţiat prin reducerea semnificativă statistic a scăderii în înălţime, comparativ cu placebo (p < 0,0001). Tabelul 3: Rezultatele studiului MF 4411 cu durata de 3 ani, privind fracturile (%, IÎ 95%) Reducerea riscului relativ Fracturi vertebrale noi evidenţiate morfometric Placebo (N = 974) Acid ibandronic 2,5 mg zilnic (N = 977) 62% (40,9, 75,1) Incidenţa noilor fracturi vertebrale 9,56% (7,5, 11,7) 4,68% (3,2, 6,2) 10 evidenţiate morfometric Reducerea riscului relativ de fractură vertebrală evidenţiată clinic Incidenţa fracturilor vertebrale evidenţiate clinic DMO – modificarea relativă medie faţă de valoarea iniţială la nivelul coloanei vertebrale lombare la 3 ani DMO – modificarea relativă medie faţă de valoarea iniţială la nivelul întregului şold la 3 ani 49% (14,03, 69,49) 5,33% (3,73, 6,92) 2,75% (1,61, 3,89) 1,26% (0,8, 1,7) 6,54% (6,1, 7,0) -0,69% (-1,0, -0,4) 3,36% (3,0, 3,7) Efectul tratamentului cu acid ibandronic a fost evaluat ulterior într-o analiză a subgrupelor de paciente care aveau o valoare iniţială a scorului T al DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare sub -2,5. Reducerea riscului de fracturi vertebrale a fost în concordanţă cu cea observată la populaţia generală. Tabelul 4: Rezultatele studiului MF 4411 cu durata de 3 ani (%, IÎ 95%), la pacientele cu valoare iniţială a scorului T al DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare sub -2,5 Reducerea riscului relativ Fracturi vertebrale noi evidenţiate morfometric Incidenţa noilor fracturi vertebrale evidenţiate morfometric Reducerea riscului relativ de fractură vertebrală evidenţiată clinic Incidenţa fracturilor vertebrale evidenţiate clinic DMO – modificarea relativă medie faţă de valoarea iniţială la nivelul coloanei vertebrale lombare la 3 ani DMO – modificarea relativă medie faţă de valoarea iniţială la nivelul întregului şold la 3 ani Placebo (N = 587) Acid ibandronic 2,5 mg zilnic (N = 575) 59% (34,5, 74,3) 12,54% (9,53, 15,55) 5,36% (3,31, 7,41) 50 % (9,49, 71,91) 6,97% (4,67, 9,27) 3,57% (1,89, 5,24) 1,13% (0,6, 1,7) 7,01% (6,5, 7,6) -0,70% (-1,1, -0,2) 3,59% (3,1, 4,1) În populaţia generală a studiului MF 1411, nu s-a observat nicio reducere a riscului de fracturi non-vertebrale; cu toate acestea, administrarea zilnică de acid ibandronic pare a fi eficace în subpopulaţia cu risc crescut (scor Tal DMO la nivelul colului femural < -3,0), la care s-a observat o reducere de 69% a riscului de fractură. Tratamentul zilnic cu doza de 2,5 mg a determinat creşterea progresivă a DMO la niveluri vertebrale şi non-vertebrale ale scheletului. Creşterea DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare după trei ani de tratament a fost de 5,3% comparativ cu placebo şi de 6,5% comparativ cu valoarea iniţială. Comparativ cu valoarea iniţială, 11 creşterea la nivelul şoldului a fost de 2,8% la nivelul colului femural, de 3,4% la nivelul întregului şold şi de 5,5% la nivelul trohanterului. Markerii biochimici ai turn-over-ului osos (cum sunt CTX urinar şi osteocalcina plasmatică) au evidenţiat modelul aşteptat de reducere până la valorile din premenopauză şi o reducere maximă obţinută în decursul unei perioade de 3-6 luni. O reducere semnificativă clinic, de 50% a markeri-lor biochimici ai resorbţiei osoase s-a observat cel mai devreme la o lună după începerea tratamentului cu acid ibandronic 2,5 mg. După întreruperea tratamentului, se produce o revenire la valorile patologice ale ratelor de resorbţie osoasă crescute, anterioare tratamentului, asociate cu osteoporoza din perioada de postmenopauză. Analiza histologică a biopsiilor osoase după 2 şi 3 ani de tratament la femeile aflate la postmenopauză a demonstrat că osul are calitate normală şi nu a indicat niciun defect de mineralizare. Copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2 şi 5.2) Acidul ibandronic nu a fost studiat la copii şi adolescenţi; ca urmare, nu sunt disponibile date privind siguranţa şi eficacitatea la această grupă de pacienţi. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Efectele farmacologice principale ale acidului ibandronic la nivel osos nu sunt legate direct de concentraţiile plasmatice existente, aşa cum s-a demonstrat în diferite studii efectuate la animale şi om. Absorbţie După administrare orală, absorbţia acidului ibandronic la nivelul tractului gastrointesinal superior este rapidă, iar creşterea concentraţiilor plasmatice este proporţională cu doza administrată până la doza orală de 50 mg, cu creşteri mai mari decât cele proporţionale cu doza în cazul administrării unor doze mai mari. Concentraţiile plasmatice maxime au fost atinse în decurs de 0,5 până la 2 ore (valoare mediană 1 oră), în cazul administrării în condiţii de repaus alimentar, iar biodisponibilitatea absolută a fost de aproximativ 0,6%. Gradul absorbţiei este redus când este administrat împreună cu alimente sau băuturi (altele decât apa). Biodisponibilitatea este scăzută cu aproximativ 90% dacă acidul ibandronic este administrat cu un mic dejun standard, comparativ cu biodisponibilitatea observată la pacientele care nu au consumat alimente sau băuturi. Nu s-a evidenţiat reducerea semnificativă a biodisponibilităţii în cazul în care acidul ibandronic s-a administrat cu 60 minute înainte de prima masă a zilei. Atât biodisponibilitatea, cât şi creşterile DMO sunt reduse atunci când alimentele sau băuturile sunt ingerate la mai puţin de 60 minute după administrarea de acid ibandronic. Distribuţie După expunerea sistemică iniţială, acidul ibandronic se leagă rapid la nivel osos sau este excretat în urină. La om, volumul aparent de distribuţie terminal este de cel puţin 90 l şi proporţia din doză care ajunge la nivel osos este estimată a fi 40-50% din doza aflată în circulaţia sistemică. La om, legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 85%-87% (determinată in vitro, la concentraţii terapeutice) şi, ca urmare, există un potenţial mic de interacţiuni cu alte medicamente, determinate de deplasarea de la nivelul situsurilor de legare. Metabolizare Nu există nicio dovadă că acidul ibandronic este metabolizat la animale sau om. Eliminare Proporţia de acid ibandronic absorbită este îndepărtată din circulaţie prin absorbţie osoasă (estimată la 40-50% la femeile aflate la postmenopauză), iar restul este eliminat sub formă nemodificată pe cale renală. Proporţia de acid ibandronic neabsorbită este eliminată sub formă nemodificată în materiile fecale. Intervalul timpilor de înjumătăţire plasmatică aparenţi observaţi este larg, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare aparent este, în general, cuprins între 10-72 ore. Deoarece valorile calculate depind în mare măsură de durata studiului, doza utilizată şi sensibilitatea metodei de dozare, este posibil 12 ca valoarea reală a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare să fie substanţial mai mare, aşa cum este în cazul altor bifosfonaţi. Concentraţiile plasmatice iniţiale scad rapid, atingând 10% din valorile maxime în decurs de 3 ore după administrarea intravenoasă şi, respectiv 8 ore după administrarea orală. Clearance-ul total al acidului ibandronic este mic, cu valori medii cuprinse în intervalul 84-160 ml/min. Clearance-ul renal (aproximativ 60 ml/min la femeile sănătoase aflate la postmenopauză) reprezintă 50-60% din clearance-ul total şi este dependent de clearance-ul creatininei. Se consideră că diferenţa între clearance-ul total aparent şi clearance-ul renal reflectă preluarea acidului ibandronic de către os. Calea secretorie nu pare să includă sisteme de transport cunoscute, acide sau bazice, implicate în excreţia altor substanţe active. În plus, acidul ibandronic nu inhibă cele mai importante izoenzime hepatice umane ale citocromului P450 şi nu este inductor enzimatic al citocromului P450 la şobolan. Farmacocinetica în situaţii clinice speciale Sex Biodisponibilitatea şi farmacocinetica acidului ibandronic sunt similare la bărbaţi şi femei. Rasă Nu există dovezi ale niciunei diferenţe interetnice clinic relevante între asiatici şi caucazieni, în ceea ce priveşte distribuţia acidului ibandronic. Există puţine date disponibile privind pacienţii de origine africană. Insuficienţă renală Clearance-ul renal al acidului ibandronic la pacientele cu grade diferite de insuficienţă renală este dependent în mod liniar de clearance-ul creatininei. Nu este necesară ajustarea dozei la pacientele cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (ClCR mai mare sau egal cu 30 ml/min) aşa cum s-a demonstrat în studiul BM 16549 în care majoritatea pacientelor a avut insuficienţă renală uşoră până la moderată. Pacientele cu insuficienţă renală severă (ClCR mai mic de 30 ml/min) la care s-a administrat zilnic o doză orală de 10 mg acid ibandronic timp de 21 zile, au prezentat concentraţii plasmatice de 2-3 ori mai mari comparativ cu pacientele cu funcţie renală normală, iar clearance-ul total al acidului ibandronic a fost de 44 ml/min. După administrarea intravenoasă a unei doze de 0,5 mg, clearance-urile total, renal şi non- renal au scăzut cu 67%, 77%, respectiv cu 50% la pacientele cu insuficienţă renală severă, dar nu a existat o reducere a tolerabilităţii asociate creşterii expunerii. Din cauza experienţei clinice limitate, acidul ibandronic nu este recomandat la pacientele cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Profilul farmacocinetic ale acidului ibandronic nu a fost evaluat la pacientele cu boală renală în stadiu terminal tratate prin alte metode decât prin hemodializă. La aceste paciente, nu se cunoaşte profilul farmacocinetic ale acidului ibandronic şi, ca urmare, acidul ibandronic nu trebuie utilizat în astfel de cazuri. Insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2) Nu există date privind farmacocinetica acidului ibandronic la pacientele cu insuficienţă hepatică. Ficatul nu are rol semnificativ în clearance-ul acidului ibandronic, care nu este metabolizat, dar este eliminat prin excreţie renală şi prin preluare la nivel osos. Ca urmare, ajustarea dozei nu este necesară la pacientele cu insuficienţă hepatică. Paciente vârstnice (vezi pct 4.2) Într-o analiză multivariată, vârsta nu a fost identificată ca fiind un factor independent al niciunuia dintre parametrii farmacocinetici studiaţi. Deoarece funcţia renală se reduce cu vârsta, acesta este singurul factor de luat în considerare (vezi paragraful referitor la insuficienţă renală). Copii şi adolescenţi (vezi pct 4.2 şi 5.1) Nu există date privind utilizarea acidului ibandronic la aceste grupe de vârstă. 5.3. Date preclinice de siguranţă 13 Efectele toxice, de exemplu semne de leziuni renale, au fost observate la câini numai la expuneri considerate suficient de mari comparativ cu expunerea maximă la om, fapt care indică o relevanţă mică pentru utilizarea clinică. Mutagenitate/carcinogenitate Nu s-a observat potenţial carcinogen. Testele privind genotoxicitatea nu au evidenţiat nicio dovadă a activităţii genetice a acidului ibandronic. Toxicitate asupra funcţiei de reproducere Nu a existat nicio dovadă a efectului toxic direct asupra fetusului sau a efectului teratogen al acidului ibandronic la şobolanii şi iepurii cărora li s-a administrat pe cale orală acid ibandronic şi nu au existat efecte adverse asupra dezvoltării la generaţia F1 la şobolani la o expunere de cel puţin 35 ori mai mare decât expunerea la om. În cadrul unor studii de toxicitate asupra funcţiei de reproducere la administrarea substanţei pe cale orală la şobolani, efectele asupra fertilităţii au fost reprezentate de pierderi preimplantare la doze de 1 mg/kg şi zi sau mai mari. În cadrul unor studii de toxicitate asupra funcţiei de reproducere la administrarea pe cale intravenoasă la şobolani, acidul ibandronic a scăzut numărul de spermatozoizi la doze de 0,3 şi 1 mg/kg şi zi şi a scăzut fertilitatea la doze de 1 mg/kg şi zi la masculi şi la doze de 1,2 mg/kg şi zi la femele. Reacţiile adverse ale acidului ibandronic în studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolan au fost cele observate pentru clasa bifosfonaţilor. Acestea includ scăderea numărului de locuri de implantare, interferenţa cu parturiţia naturală (distocie) şi creşterea frecvenţei malformaţiilor viscerale (sindromul de joncţiune pieloureterală). 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu Ludipress (lactoză monohidrat, povidonă K 30, crospovidonă Tip A) Stearat de magneziu Film Opadry® II 85F18422 White conţinând: Macrogol 3350 Dioxid de titan (E 171) Talc Alcool polivinilic 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu blistere din OPA-Al-PVC/Al sau PVC-PVdC/Al 14 Mărimi de ambalaj: 1, 3 sau 6 comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. Eliminarea medicamentelor în mediul înconjurător trebuie redusă la minimum. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Zentiva k.s. U kabelovni 130, 102 37 Prague 10 Dolni Mĕcholupy, Republica Cehă 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 9964/2017/01-06 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Septembrie 2011 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Mai 2017 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Mai 2017 15