1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 12614/2019/01-02 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Spironolactonă LPH 25 mg capsule 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare capsulă conţine spironolactonă 25 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Capsulă Capsule gelatinoase tari, cu cap şi corp de culoare maro opac, conţinând pulbere de culoare albă sau aproape albă, uniformă, parţial compactată. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Spironolactonă LPH este indicată în tratamentul următoarelor afecţiuni: - insuficienţă cardiacă congestivă; - ciroză hepatică cu ascită şi edeme; - ascită neoplazică; - sindrom nefrotic; - diagnosticul şi tratamentul aldosteronismului primar. Copiii trebuiesc tratați doar sub îndrumarea unui specialist pediatru. Există date limitate disponibile pentru copii (vezi pct. 5.1 și 5.2). 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Adulţi Insuficienţă cardiacă congestivă cu edeme Pentru tratamentul edemelor se recomandă administrarea unei doze iniţiale de 100 mg/zi, fie monodoză fie în doze divizate, dar acestea pot varia între 25 mg şi 200 mg pe zi. Doza de menţinere trebuie stabilită individual. Insuficienţă cardiacă severă (clasă III-IV NYHA) Tratamentul cu spironolactonă în combinaţie cu terapia standard, trebuie iniţiat cu o doză de 25 mg o dată pe zi dacă potasemia este ≤ 5 mEq/l şi creatinina serică este ≤ 2,5 mg/dl, conform studiului randomizat de evaluare a spironolactonei RALES (vezi pct.5.1). La pacienţii care tolerează bine doza de 25 mg 2 spironolactonă o dată pe zi, se poate creşte doza la 50 mg o dată pe zi, în funcţie de necesităţile clinice. La pacienţii care nu tolerează doza de 25 mg spironolactonă o dată pe zi, se poate scădea doza la 25 mg spironolactonă o dată la două zile. (Vezi pct. 4.4 pentru informații privind monitorizarea potasiului şi a creatininei serice). Ciroză hepatică cu ascită şi edeme Dacă raportul urinar Na+/K+ este mai mare de 1, atunci se administrează o doză de 100 mg/zi. Dacă raportul este mai mic de 1, atunci se administrează 200-400 mg/zi. Doza de întreţinere trebuie stabilită individual. Ascita neoplazică Doza iniţială uzuală este de 100-200 mg/zi. În cazuri severe, doza poate fi crescută treptat până la 400 mg/zi. Când edemele sunt controlate, doza de întreţinere trebuie stabilită individual. Sindrom nefrotic Doza uzuală este de 100-200 mg/zi. Nu s-a demonstrat că spironolactona are efect anti-inflamator sau că influențează procesul patologic de bază. Utilizarea sa este recomandată doar când glucocorticoizii singuri nu sunt suficient de eficace. Diagnosticul şi tratamentul hiperaldosteronismului primar Spironolactonă LPH poate fi folosită ca un test iniţial de diagnostic pentru obţinerea unei dovezi prezumptive de hiperaldosteronism primar la pacienţii cu dietă normală. Testul lung: se administrează o doză de 400 mg/zi spironolactonă timp de 3-4 săptămâni. Corectarea hipokalemiei şi a hipertensiunii arteriale oferă o dovadă prezumptivă pentru diagnosticul hiperaldosteronismului primar. Testul scurt: se administrează o doză de 400 mg/zi spironolactonă timp de 4 zile. Dacă potasemia creşte în timpul administrării de spironolactonă, dar scade semnificativ la întreruperea administrării ei, atunci trebuie luat în considerare un diagnostic prezumptiv de hiperaldosteronism primar. După ce a fost stabilit diagnosticul de hiperaldosteronism prin metode specifice, Spironolactonă LPH poate fi administrată în doze de 100 mg – 400 mg pe zi în aşteptarea operaţiei. Pentru pacienţii care nu se pretează la tratamentul chirurgical, Spironolactonă LPH poate fi administrată ca tratament de întreţinere pe termen lung la cea mai mică doză eficace, determinată individual pentru fiecare pacient în parte. Vârstnici Se recomandă iniţierea tratamentului cu cea mai mică doză şi creşterea treptată a dozelor pentru a atinge beneficiul maxim. Se impune precauție la pacienții cu afectare hepatică și renală severă deoarece metabolizarea și excreția spironolactonei pot fi alterate. Copii şi adolescenţi Doza inițială este de 1-3 mg spironolactonă pe zi și kilogram corp, administrată fracționat. Doza trebuie ajustată în funcție de toleranță și răspunsul terapeutic (vezi pct. 4.3 și 4.4). Copiii trebuiesc tratați doar sub îndrumarea unui specialist pe diatru. Există date limitate disponibile pentru copii (vezi pct. 5.1 și 5.2). Mod de administrare Capsulele de Spironolactonă LPH se administrează oral, cu un pahar cu apă, împreună cu alimentele. 4.3 Contraindicaţii Spironolactona este contraindicată la adulți, adolescenți și copii cu:  hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1;  insuficiență renală acută, afectarea semnificativă a funcției renale, anurie;  boala Addison;  hiperkalemie; 3  administrarea concomitentă de eplerenonă sau alte diuretice care economisesc potasiu. Spironolactona este contraindicată la copii și adolescenți cu insuficiență renală moderată până la severă. Spironolactona nu trebuie administrată împreună cu alte diuretice care economisesc potasiu, iar suplimentele de potasiu nu trebuie administrate de rutină deoarece se poate induce hiperkalemie. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Echilibrul hidroelectrolitic Echilibrul hidroelectrolitic trebuie monitorizat periodic, în special la vârstnici, la cei cu afectare renală şi hepatică semnificativă. Hiperkalemia poate apărea la pacienţii cu funcţia renală afectată sau ingestie excesivă de potasiu şi poate determina aritmii cardiace ce pot fi letale. Dacă apare hiperkalemia atunci administrarea de Spironolactonă LPH trebuie întreruptă şi dacă este necesar, se pot institui măsuri pentru readucerea kalemiei la valori normale (vezi pct.4.3). Acidoza metabolică hipercloremică reversibilă, de obicei în asociere cu hiperkalemia, a fost raportată la unii pacienţi cu ciroză hepatică decompensată, chiar şi în prezenţa unei funcţii renale normale. Utilizarea concomitentă a Spironolactonei LPH cu alte diuretice care economisesc potasiu, cu inhibitori ai enzimei de conversie (IECA), cu antiinflamatoare nesteroidiene, cu antagonişti de angiotensină II, blocante ale aldosteronului, heparină, heparină cu greutate moleculară mică sau alte medicamente sau situații care pot da hiperkalemie, suplimente de potasiu, o dietă bogată în potasiu sau săruri de substituţie conţinând potasiu, poate determina hiperkalemie severă. Ureea Au fost raportate creşteri reversibile ale ureei sanguine în asociere cu terapia cu spironolactonă, în special în prezenţa unei funcţii renale alterate. Hiperkalemia în asociere cu insuficienţă cardiacă severă Hiperkalemia poate fi letală. Concentraţia plasmatică a potasiului trebuie monitorizată şi controlată atent la pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă aflați sub tratament cu spironolactonă. Se recomandă evitarea utilizării altor diuretice care economisesc potasiu. Trebuie evitată utilizarea suplimentelor orale de potasiu la pacienţii cu potasiu seric > 3,5 mEq/l. Se recomandă monitorizarea potasiului şi a creatininei la o săptămână după iniţierea sau creşterea dozei de spironolactonă, în fiecare lună în primele 3 luni de terapie, la fiecare 3 luni pentru un an şi apoi la fiecare 6 luni. Întrerupeţi tratamentul dacă potasiul seric > 5 mEq/l sau creatinina serică > 4 mg/dl (vezi pct. 4.2 ). Copii şi adolescenţi Diureticele care economisesc potasiul trebuiesc utilizate cu prudență la pacienții hipertensivi pediatrici cu insuficiență renală ușoară datorită riscului de hiperkaliemie. Spironolactona este contraindicată la copii și adolescenți cu insuficiență renală moderată până la severă (vezi pct. 4.3). Excipienți Spironolactonă LPH conţine p-hidroxibenzoat de metil şi p-hidroxibenzoat de propil; aceştia pot provoca reacţii alergice (chiar întârziate). Spironolactonă LPH 25 mg capsule conţine ca excipient galben amurg; acesta poate provoca reacţii alergice. Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine sodiu”. 4 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Asocierea spironolactonei cu medicamente care dau hiperkalemie poate cauza hiperkalemie severă. În plus, administrarea concomitentă de trimetoprim / sulfametoxazol (co trimoxazol) și spironolactonă poate determina hiperkaliemie relevantă clinic. Spironolactona creşte timpul de înjumătăţire al digoxinei. Spironolactona interferă cu anumite determinări ale digoxinei serice. S-a raportat că spironolactona creşte concentraţia serică a digoxinei şi că interferă cu anumite determinări ale digoxinei serice. La pacienţii cărora li se administrează digoxină şi spironolactonă, răspunsul terapeutic la digoxină trebuie monitorizat prin alte mijloace decât concentraţia serică, în afară de cazul când metoda respectivă nu este afectată de terapia cu spironolactonă. Dacă este necesară ajustarea dozei de digoxină, pacienţii trebuie atent monitorizaţi în ceea ce priveşte creşterea sau reducerea efectului digoxinei. Spironolactona poate creşte efectul medicamentelor antihipertensive şi poate fi necesară reducerea dozelor pentru acest tip de medicamente la inițierea asocierii; ulterior dozele pot fi ajustate. Din moment ce inhibitorii enzimei de conversie ai angiotensinei scad producţia de aldosteron, nu ar trebui să fie folosiţi de rutină împreună cu spironolactona, în special la pacienţii cu afectare renală marcată. Trebuie evitată utilizarea simultană cu carbenoxolonă deoarece poate determina retenţie de sodiu, cu scăderea efectului spironolactonei. Antiinflamatoarele nesteroidiene pot atenua efectul natriuretic al diureticelor prin inhibarea sintezei intrarenale de prostaglandine. Studiile clinice au arătat că acidul acetilsalicilic, indometacinul şi acidul mefenamic reduc efectul diuretic al spironolactonei. Spironolactona reduce răspunsul vascular la noradrenalină. Se impune prudenţă în tratamentul pacienţilor supuşi anesteziei generale sau locale în timp ce se află sub tratament cu spironolactonă. La probele fluorimetrice, spironolactona poate interfera cu evaluarea altor compuşi cu caracteristici similare de fluorescenţă. Spironolactona amplifică metabolizarea antipirinei. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Spironolactona sau metaboliţii săi pot traversa bariera placentară. În timpul tratamentului cu spironolactonă, s-a observat feminizarea fetuşilor de sex masculin la şobolan. Spironolactona trebuie folosită la gravide doar dacă beneficiul potenţial depăşeşte riscurile posibile pentru mamă şi făt. Alăptarea S-au decelat în laptele matern metaboliţi ai spironolactonei. Dacă utilizarea spironolactonei este considerată esenţială, atunci se va recurge la metode alternative de hrănire a sugarului. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Unii pacienţi au raportat somnolenţă şi ameţeli. Este recomandată precauție la cei care conduc sau manevrează utilaje până ce a fost determinat răspunsul la tratamentul iniţial. 4.8 Reacţii adverse În funcție de nivelul dozei și de durata tratamentului, administrarea de spironolactonă poate fi însoțită de ginecomastie și, în mod normal, este reversibilă atunci când medicamentul este întrerupt. În cazuri rare, mărirea sânilor poate persista. 5 Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Următoarele reacţii adverse au fost raportate în cazul terapei cu spironolactonă: Tulburări hematologice şi limfatice: Rare: leucopenie (incluzând agranulocitoză), trombocitopenie. Tumori benigne, maligne și nespecificate (incluzând chisturi și polipi): Foarte rare: tumoră benignă la nivelul sânului. Tulburări metabolice şi de nutriţie: Mai puţin frecvente: tulburări electrolitice, hiperkalemie. Tulburări psihice: Mai puţin frecvente: confuzie; Foarte rare: modificări ale libidoului. Tulburări ale sistemului nervos: Frecvente: ameţeli. Tulburări gastrointestinale: Frecvente: greaţă; Cu frecvenţă necunoscută: tulburări gastrointestinale. Tulburări hepatobiliare: Foarte rare: afectarea funcţiei hepatice. Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: Mai puţin frecvente: prurit, erupţie cutanată, urticarie; Foarte rare: alopecie, hipertricoză; Cu frecvență necunoscută: Sindromul Stevens Johnson (SSJ), necroliză epidermică toxică (NET), erupție medicamentoasă cu eozinofilie și manifestări sistemice (DRESS), pemfigoid. Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv: Mai puţin frecvente: crampe la nivelul picioarelor. Tulburări renale şi ale căilor urinare: Rare: insuficienţă renală acută. Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului: Frecvente: tulburări menstruale. Cu frecvență necunoscută: mastodinie. Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: Frecvente: stare generală de rău. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată către Agenţia Naţională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România, str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1, Bucureşti 011478- RO, tel: + 4 0757 117 259, fax: +4 0213 163 497, e-mail: adr@anm.ro . 6 4.9 Supradozaj Simptomele supradozajului sunt: somnolenţă, confuzie, greţuri, vărsături, ameţeli sau diaree. Pot fi induse hiponatriemie sau hiperpotasemie, dar apariţia acestor efecte este puţin probabil să fie asociată cu supradozarea acută. Hiperkalemia se poate manifesta prin: parestezii, oboseală, paralizie flască sau spasme musculare şi poate fi greu de diferenţiat clinic de hipokalemie. Modificările electrocardiogramei sunt primele semne specifice ale dezechilibrului potasic. Nu se cunoaşte antidotul specific. Este de aşteptat o îmbunătăţire a stării generale după întreruperea administrării medicamentului. Pot fi necesare măsuri generale de susţinere, incluzând echilibrarea hidroelectrolitică. Pentru hiperkalemie se va reduce ingestia de potasiu, se vor administra diuretice care elimină potasiul, glucoză intravenos în asociere cu insulină, sau răşini schimbătoare de ioni administrate oral. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: diuretice care economisesc potasiul, antagonişti ai aldosteronului (antialdosteronice); codul ATC: C03DA01. Mecanism de acțiune Spironolactona, ca antagonist competitiv al aldosteronului, crește excreția de sodiu și reduce pierderea de potasiu la nivelul tubului renal distal. Ea are o acțiune progresivă și de lungă durată. Eficacitate și siguranță clinică Insuficiență cardiacă severă Studiul randomizat de evaluare a spironolactonei (RALES) a fost un studiu multinațional, dublu-orb, în care au fost implicați 1663 de pacienti cu o fracție de ejectie ≤ 35%, diagnosticați cu antecedente de insuficiență cardiacă clasa IV (NYHA) în ultimele 6 luni și insuficiență cardiacă clasa III-IV la momentul randomizării. Toti pacienții erau în tratament cu un diuretic de ansă, 97% luau un inhibitor ECA și 78% luau digoxină (la momentul realizării acestui studiu, β-blocantele nu erau utilizate pe scară largă în tratamentul insuficienței cardiace și doar 15% din cazuri erau tratate cu un β-blocant). Pacienții cu un nivel plasmatic inițial al creatininei > 2,5 mg/dl sau cu o creștere recentă de 25% sau cu o potasemie inițială > 5,0 mEq/l au fost excluși. Pacienții au fost randomizați 1:1 pentru administrare de spironolactonă 25 mg oral o dată pe zi sau pentru placebo. Atunci când doza de 25 mg o dată pe zi a fost bine tolerată, doza a fost crescută la 50 mg o dată pe zi, așa cum este recomandat clinic. Pentru pacienții care nu au tolerat administrarea zilnică a 25 mg, doza a fost redusă la 25 mg spironolactonă o dată la două zile. Obiectivul primar al studiului RALES a fost determinarea momentului mortalităţii indiferent de cauză. Studiul RALES a fost finalizat mai devreme, după o medie de urmarire de 24 de luni, datorită beneficiului semnificativ asupra mortalității detectat în baza unei analize intermediare planificate. Spironolactona a redus riscul de deces cu 30% comparativ cu placebo (p <0,001; 95% interval de încredere de 18% la 40%). De asemenea, spironolactona a redus semnificativ riscul de moarte cardiacă, în primul rând riscul de moarte subită și pe cel de deces prin insuficiență cardiacă progresivă, precum și riscul de spitalizare pentru cauze cardiace. Modificările în clasa NYHA au fost mai favorabile în cazul spironolactonei. Ginecomastia sau durerea în piept au fost raportate la 10% dintre barbații care au fost tratați cu spironolactonă, comparativ cu 1% dintre bărbați în grupul placebo (p <0,001). Incidența hiperkalemiei grave a fost scazută la ambele grupuri de pacienți. Copii și adolescenți Există o lipsă de informații substanțiale din studiile clinice privind spironolactona la copii. Acesta este un rezultat al câtorva factori: câteva studii care au fost efectuate în populația pediatrică, utilizarea spironolactonei în combinație cu alți agenți, numărul mic de pacienți evaluați în fiecare studiu și diferitele indicații studiate. Recomandările de dozare pentru pediatrie se bazează pe experiența clinică și pe studiile de caz documentate în literatura științifică. 7 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Spironolactona se absoarbe bine pe cale orală şi este în principal metabolizată în metaboliţii săi activi - metaboliţi care conţin sulf (80%) şi parţial în canrenonă (20%). Deşi timpul de înjumătăţire plasmatic al spironolactonei este scurt (1,3 ore), timpul de înjumătăţire al metaboliţilor activi este mai lung (între 2,8 şi 11,2 ore). Eliminarea metaboliţilor se face în principal pe cale urinară şi secundar prin excreţie biliară în fecale. După administrarea "a jeun" de 100 mg spironolactonă zilnic timp de 15 zile la voluntari sănătoşi, timpul până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime (t max ), concentraţia plasmatică maximă (C max ) şi timpul de înjumătăţire (t 1/2 ) pentru spironolactonă este de 2,6 ore, 80ng/ml şi aproximativ 1,4 ore. Pentru 7-alpha- (tiometil) spironolactonă şi metabolitul canrenonă, t max a fost de 3,2 ore respectiv 4,3 ore, C max a fost de 391 ng/ml şi respectiv 181 ng/ml, iar t 1/2 a fost de 13,8 ore şi respectiv 16,5 ore. Efectul renal după o singură doză de spironolactonă este maxim la 7 ore după administrare, iar efectul persistă cel puţin 24 ore. Copii și adolescenți Nu există date farmacocinetice disponibile privind utilizarea la copii și adolescenți. Recomandările de dozare pentru pediatrie se bazează pe experiența clinică și pe studiile de caz documentate în literatura științifică. 5.3 Date preclinice de siguranţă Carcinogenicitate: s-a demonstrat că spironolactona produce tumori la şobolani atunci când a fost administrată în doze mari timp îndelungat. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestor descoperiri. Totuşi, utilizarea pe termen lung a spironolactonei la pacienţii tineri trebuie atent evaluată având în vedere beneficiile şi riscul potenţial. Spironolactona sau metaboliţii săi pot traversa bariera placentară. Sub tratamentul cu spironolactonă, s-a observat feminizarea fetuşilor de sex masculin la şobolan. Spironolactona trebuie folosită la femeile însărcinate doar dacă beneficiul potenţial depăşeşte riscurile posibile pentru mamă şi făt. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Conţinutul capsulei: Manitol Croscarmeloză sodică Dioxid de siliciu coloidal anhidru Laurilsulfat de sodiu Povidonă K 30 Stearat de magneziu Capsula: Dioxid de titan Oxid galben de fer (E172) Oxid roşu de fer (E172) Gelatină 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani 8 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu 3 blistere din folie transparentă din PVC/Al a câte 10 capsule. Cutie cu 6 blistere din folie transparentă din PVC/Al a câte 10 capsule. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Labormed Pharma S.A. Bd. Theodor Pallady nr. 44B, Sector 3, Bucureşti, România 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 12614/2019/01-02 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri a autorizației - Octombrie 2019 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Decembrie, 2021