1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 10131/2017/01-02 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Ossica 3 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ O seringă preumplută a 3 ml soluţie conţine acid ibandronic 3 mg (sub formă de ibandronat de sodiu monohidrat 3,375 mg). 1 ml de soluţie injectabilă conţine acid ibandronic 1 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie injectabilă în seringă preumplută Soluţie limpede, incoloră, fără particule vizibile, cu pH-ul 3,5-4,5. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tratamentul osteoporozei la pacientele aflate în postmenopauză, cu risc crescut de fractură (vezi pct. 5.1). A fost demonstrată reducerea riscului de fracturi vertebrale; eficacitatea în ceea ce priveşte fracturile de col femural nu a fost stabilită. 4.2 Doze şi mod de administrare Pacientelor tratate cu Ossica trebuie să li se înmâneze prospectul și cardul pentru paciente. Doze Doza recomandată de acid ibandronic este de 3 mg, administrată ca injecţie intravenoasă, în decurs de 15-30 secunde, la interval de trei luni. Pacientelor trebuie să li se administreze suplimente cu calciu şi vitamina D (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5). În cazul omiterii unei doze, injecţia trebuie administrată cât mai curând posibil. Injecţiile trebuie programate apoi la interval de 3 luni de la data ultimei injecţii. Nu a fost stabilită durata optimă a tratamentului cu bifosfonaţi în osteoporoză. Necesitatea continuării tratamentului trebuie reevaluată periodic, în funcţie de beneficiile şi riscurile potenţiale ale administrării acidului ibandronic, pentru fiecare caz în parte, în special după 5 sau mai mulţi ani de utilizare. Grupe speciale de pacienţi 2 Insuficienţă renală Ossica 3 mg soluţie injectabilǎ în seringǎ preumplutǎ nu este recomandat pacientelor cu valoare a creatininemiei peste 200 μmol/l (2,3 mg/dl) sau cu valori ale clearance-ului creatininei (măsurat sau estimat) sub 30 ml/min, din cauza datelor clinice limitate disponibile din studiile care au inclus astfel de paciente (vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2). Nu este necesară ajustarea dozei la pacientele cu insuficienţă renală uşoară sau moderată, cu valoare a creatininemiei egală cu sau mai mică de 200 μmol/l (2,3 mg/dl) sau cu valori ale clearance-ului creatininei (măsurat sau estimat) egale cu sau mai mari de 30 ml/min. Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2). Vârstnici (>65 ani) Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2). Copii şi adolescenţi Nu există utilizare relevantă a acidului ibandronic la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani şi nu a fost studiată utilizarea acidului ibandronic la acest grup de pacienţi (vezi pct. 5.1 şi pct. 5.2). Mod de administrare Administrare intravenoasă, în decurs de 15-30 secunde, la interval de trei luni. Este necesară respectarea strictă a căii intravenoase (vezi pct. 4.4). 4.3 Contraindicaţii - Hipersensibilitate la substanţa activǎ sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. - Hipocalcemie. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Eşecuri ale administrării Este necesară precauţie pentru a nu administra acidul ibandronic intraarterial sau paravenos, deoarece aceasta poate determina leziuni tisulare. Hipocalcemie Similar altor bifosfonaţi administraţi intravenos, acidul ibandronic poate determina scăderea tranzitorie a calcemiei. Hipocalcemia existentă trebuie corectată înainte de a începe tratamentul cu acid ibandronic. De asemenea, alte tulburări ale metabolismului osos şi mineral trebuie tratate eficace înaintea iniţierii tratamentului cu acid ibandronic soluţie injectabilă. Tuturor pacientelor trebuie să li se administreze suplimente adecvate cu calciu şi vitamina D. Reacţie anafilactică/şoc anafilactic La pacienţii cărora li s-a administrat acid ibandronic intravenos au fost raportate cazuri de reacţie anafilacticǎ/şoc anafilactic, incluzând evenimente letale. Atunci când Ossica este administrat pe cale intravenoasă este necesar ca măsurile adecvate de asistenţă şi monitorizare medicală să fie uşor accesibile. Dacǎ apar reacţii anafilactice sau alte reacţii severe de hipersensibilitate/reacţii alergice severe, administrarea trebuie întreruptă imediat şi iniţiat tratamentul adecvat. Insuficienţă renală 3 La pacientele cu afecţiuni concomitente sau care utilizează medicamente care pot determina apariţia de reacţii adverse renale, trebuie efectuate evaluări periodice în timpul tratamentului, conform regulilor de bună practică medicală. Din cauza experienţei clinice limitate, acidul ibandronic soluţie injectabilǎ nu este recomandat la pacientele cu valori ale creatininemiei peste 200 μmol/l (2,3 mg/dl) sau cu valori ale clearance-ului creatininei sub 30 ml/min (vezi pct. 4.2 şi pct. 5.2). Paciente cu insuficienţǎ cardiacǎ La pacientele cu risc de insuficienţǎ cardiacǎ trebuie evitatǎ hiperhidratarea. Osteonecroză de maxilar Osteonecroza de maxilar (OM) a fost raportată foarte rar în perioada ulterioară punerii pe piaţă la pacientele cărora li s-a administrat acid ibandronic pentru indicaţia de osteoporoză (vezi pct. 4.8). La pacientele cu leziuni ale ţesuturilor moi de la nivelul cavităţii bucale deschise, nevindecate, iniţierea tratamentului sau introducerea unui nou tratament trebuie amânate. Se recomandă efectuarea unei examinări stomatologice adecvate cu rol preventiv şi o evaluare a raportului beneficiu-risc înainte de începerea tratamentului cu Ossica la pacientele cu factori de risc concomitenţi. Trebuie avuţi în vedere următorii factori de risc în cazul evaluării riscului de apariţie a OM, pentru fiecare pacientă: − Potenţa medicamentului care inhibă resorbţia osoasă (un risc mai mare în cazul substanţelor cu efect puternic), calea de administrare (un risc mai mare în cazul administrării parenterale) şi doza administrată cumulată de medicament care inhibă resorbţia osoasă; − Neoplasm, condiţii de comorbiditate (de exemplu: anemie, coagulopatii, infecţie), fumat; − Tratamente concomitente: corticosteroizi, chimioterapie, inhibitori ai angiogenezei, radioterapie la nivelul capului şi gâtului; − Igienă orală necorespunzătoare, boală periodontală, proteze dentare montate necorespunzător, antecedente de afecţiuni la nivelul dinţilor, proceduri stomatologice invazive, precum extracţiile dentare. Toate pacientele trebuie sfătuite să aibă o bună igienă orală, să efectueze examinări stomatologice de rutină şi să raporteze imediat orice simptome la nivelul cavităţii bucale, cum sunt mobilitate dentară, durere sau inflamaţie sau ulceraţii care nu se vindecă sau secreţii în timpul tratamentului cu Ossica. Pe durata tratamentului, procedurile dentare invazive trebuie efectuate numai după o atentă examinare şi trebuie evitate în perioada proximă tratamentului cu Ossica. Schema de tratament pentru pacientele care dezvoltă OM trebuie stabilită prin strânsa colaborare a medicului curant, medicului dentist sau specialistului în chirurgie orală cu experienţă în OM. Trebuie avută în vedere întreruperea temporară a tratamentului cu Ossica, până când afecţiunea se remite şi factorii care contribuie la aceasta sunt atenuaţi, unde este posibil. Osteonecroză a canalului auditiv extern În cursul tratamentului cu bifosfonați au fost raportate cazuri de osteonecroză a canalului auditiv extern, în special în asociere cu terapia de lungă durată. Factorii de risc posibili pentru osteonecroza canalului auditiv extern includ utilizarea corticosteroizilor și chimioterapia și/sau factorii de risc locali, cum sunt infecțiile sau traumatismele. Trebuie luată în considerare posibilitatea de apariție a osteonecrozei canalului auditiv extern la pacienții cărora li se administrează bifosfonați, care prezintă simptome auriculare, inclusiv infecții cronice ale urechii. Fracturi femurale atipice În timpul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate fracturi atipice subtrohanteriene şi de diafiză femurală, în special la pacienţii care urmează un tratament de lungă durată pentru osteoporoză. Aceste fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub 4 trohanterul mic până imediat deasupra platoului supracondilian. Aceste fracturi apar în urma unui traumatism minor sau în absenţa unui traumatism, iar unii pacienţi prezintă durere la nivelul coapsei sau la nivel inghinal, asociată adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni până la luni de zile înainte de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea bilaterale; de aceea, la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi la care s-a confirmat apariţia unei fracturi de diafiză femurală, trebuie examinat femurul contralateral. De asemenea, a fost raportată vindecarea insuficientă a acestor fracturi. La pacienţii la care se suspicionează o fractură femurală atipică trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi până la finalizarea evaluării, pe baza aprecierii raportului risc/beneficiu individual. În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze orice durere la nivelul coapsei, şoldului sau la nivel inghinal, iar orice pacient care prezintă astfel de simptome trebuie evaluat pentru o fractură femurală incompletă. Acest medicament conţine sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) în fiecare seringă preumplută a 3 ml soluţie, adică practic „nu conţine sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Nu se anticipează interacţiuni metabolice, deoarece acidul ibandronic nu inhibă cele mai importante izoenzime hepatice ale citocromului P450 uman şi a fost demonstrat că nu este inductor enzimatic al izoenzimelor citocromului P450 la şobolani (vezi pct. 5.2). Acidul ibandronic este eliminat numai prin excreţie renală şi nu este supus metabolizării. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Ossica este destinat administrǎrii numai femeilor aflate în postmenopauzǎ şi nu trebuie administrat femeilor aflate la vârsta fertilă. Nu există date suficiente privind utilizarea acidului ibandronic la gravide. Studiile la şobolani au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). La om, riscul potenţial nu este cunoscut. Acidul ibandronic nu trebuie utilizat în timpul sarcinii. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă acidul ibandronic se eliminǎ în laptele uman. Studiile efectuate la femele de şobolan care alăptau au demonstrat prezenţa unor concentraţii mici de acid ibandronic în lapte, după administrarea intravenoasă. Acidul ibandronic nu trebuie utilizat în timpul alăptării. Fertilitatea Nu există date referitoare la efectele acidului ibandronic la om. În studiile asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani, acidul ibandronic administrat pe cale orală scade fertilitatea. În studiile efectuate la şobolani, acidul ibandronic administrat pe calea intravenoasă scade fertilitatea la doze zilnice mari (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Ţinând cont de profilul farmacocinetic şi farmacodinamic şi de reacţiile adverse raportate, este de aşteptat ca Ossica să nu aibă nicio influenţă sau să aibă o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Sumarul profilului de siguranţă Cele mai grave reacţii adverse raportate sunt reacţia anafilactică/şocul anafilactic, fracturile atipice de femur, osteonecroza de maxilar şi inflamaţia oculară (vezi paragraful „Descrierea anumitor reacţii adverse” şi pct. 4.4). Cele mai frecvente reacţii adverse raportate sunt artralgia şi simptomele asemănătoare gripei. Aceste simptome, asociate mai ales primei doze, sunt în general de scurtă durată, de intensitate uşoară sau 5 moderată şi se remit de obicei pe parcurs, în condiţii de continuare a tratamentului, fără a necesita măsuri terapeutice (vezi paragraful „Afecţiune asemănătoare gripei”). Lista tabelarǎ a reacţiilor adverse În tabelul 1 este prezentată o listă completă a reacţiilor adverse cunoscute. Siguranţa administrării acidului ibandronic pe cale orală în doză de 2,5 mg pe zi a fost evaluată la 1251 paciente tratate în 4 studii clinice controlate cu placebo, iar marea majoritate a pacientelor proveneau din studiul pivot de evaluare a fracturilor, desfăşurat pe durata a trei ani (MF 4411). În studiul pivot cu durata a doi ani (BM 16550), efectuat la femei cu osteoporoză aflate în postmenopauză, s-a demonstrat că profilurile generale de siguranţă ale acidului ibandronic 3 mg soluţie injectabilă administrat intravenos la interval de 3 luni şi ale acidului ibandronic 2,5 mg administrat pe cale orală zilnic sunt similare. În cazul administrării de acid ibandronic 3 mg soluţie injectabilă la interval de 3 luni, procentul general al pacientelor la care a apărut o reacţie adversă a fost de 26,0% după 1 an şi, respectiv de 28,6% după 2 ani. În majoritatea cazurilor, reacţiile adverse nu au determinat întreruperea tratamentului. Reacţiile adverse sunt enumerate în conformitate cu categoriile de frecvenţă şi clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe. Categoriile de frecvenţă sunt definite conform următoarei convenţii: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Tabelul 1: Reacţii adverse care au apărut la femei aflate în postmenopauză la care s-a administrat acid ibandronic 3 mg soluţie injectabilă la interval de 3 luni sau acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi în studiile de fază III BM 16550 şi MF 4411 şi în cadrul experienţei de după punerea pe piaţă. Aparate, sisteme şi organe Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Tulburări ale sistemului imunitar Exacerbare a astmului bronşic Reacţii de hipersensibilitate Reacţie anafilactică/şoc anafilactic*† Tulburări metabolice și de nutriție Hipocalcemie† Tulburări ale sistemului nervos Cefalee Tulburări oculare Inflamaţie oculară*† Tulburǎri vasculare Flebitǎ/tromboflebitǎ Tulburări gastro- intestinale Gastritǎ, Dispepsie, Diaree, Durere abdominală, Greaţă, Constipaţie Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Erupţie cutanată tranzitorie Angioedem, Tumefiere facială/edem, Urticarie Sindrom Stevens- Johnson†, Eritem polimorf†, 6 Dermatită buloasㆠTulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Artralgie, Mialgie, Durere musculo- scheletică, Durere de spate Dureri osoase Fracturi subtrohanteriene şi de diafiză femurală atipice† Osteonecroză de maxilar*† Osteonecroză a canalului auditiv extern (reacții adverse specifice clasei bifosfonaților) Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Afecţiune asemănătoare gripei*, Oboseală Reacţii la locul de injecţie, Astenie * Vezi informaţiile suplimentare de mai jos. † Identificate în experienţa după punerea pe piaţă. Descrierea anumitor reacţii adverse Afecţiune asemănătoare gripei Afecţiunea pseudogripală include evenimente raportate ca reacţie de fază acută sau simptome incluzând mialgie, artralgie, febră, frisoane, fatigabilitate, greaţǎ, pierdere a apetitului alimentar şi dureri osoase. Osteonecroză de maxilar Cazuri de osteonecroză de maxilar au fost raportate, în special la pacientele cu neoplasm tratate cu medicamente care inhibă resorbţia osoasă, cum este acidul ibandronic (vezi pct. 4.4). În perioada ulterioară punerii pe piaţă a acidului ibandronic au fost raportate cazuri de osteonecroză de maxilar. Inflamaţie oculară Evenimente inflamatorii oculare cum sunt uveita, episclerita şi sclerita au fost raportate în asociere cu administrarea de acid ibandronic. În unele cazuri, aceste evenimente nu s-au remis decât după întreruperea administrării acidului ibandronic. Reacţie anafilactică/şoc anafilactic La pacienţii cărora li s-a administrat acid ibandronic intravenos au fost raportate cazuri de reacţie anafilactică/şoc anafilactic, incluzând evenimente letale. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478-RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Nu sunt disponibile informaţii specifice privind abordarea terapeutică a supradozajului cu acid ibandronic. Pe baza informaţiilor privind această clasă terapeutică, supradozajul după administrarea intravenoasă poate determina hipocalcemie, hipofosfatemie şi hipomagneziemie. Scăderile relevante clinic ale 7 concentraţiilor plasmatice de calciu, fosfor şi magneziu trebuie corectate prin administrarea intravenoasă de gluconat de calciu, fosfat de potasiu sau de sodiu şi, respectiv sulfat de magneziu. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase, bifosfonaţi, codul ATC: M05BA06. Mecanism de acţiune Acidul ibandronic este un bifosfonat cu efect foarte puternic, aparţinând grupului de compuşi bifosfonaţi care conţin azot şi acţionează selectiv asupra ţesutului osos, inhibând specific activitatea osteoclastelor, fără a influenţa direct formarea osoasă. Acidul ibandronic nu interferă cu refacerea osteoclastelor. La femeile aflate în postmenopauză, administrarea de acid ibandronic determină creşteri progresive nete ale masei osoase şi o incidenţă redusă a fracturilor, prin reducerea turnover-ului osos crescut spre concentraţiile din premenopauză. Efecte farmacodinamice Acţiunea farmacodinamică a acidului ibandronic constă în inhibarea resorbţiei osoase. In vivo, acidul ibandronic previne distrugerea osoasă indusă experimental prin întreruperea funcţiei gonadelor, administrarea de retinoizi, tumori sau extracte tumorale. La şobolanii tineri (în perioada de creştere rapidă), resorbţia osoasă endogenă este, de asemenea, inhibată, determinând o creştere normală a masei osoase, comparativ cu animalele netratate. Modelele animale confirmă faptul că acidul ibandronic este un inhibitor foarte puternic al activităţii osteoclastice. La şobolanii în creştere, nu s-a evidenţiat nicio tulburare a mineralizării, chiar şi în cazul administrării de doze de 5000 de ori mai mari decât doza necesară pentru tratamentul osteoporozei. Atât administrarea zilnică cât şi cea intermitentă (cu perioade lungi de pauză între administrări) de lungă durată la şobolani, câini şi maimuţe a fost asociată cu formarea de os nou de calitate normală şi cu rezistenţă mecanică menţinută sau crescută, chiar la doze toxice. La om, eficacitatea administrării zilnice cât şi a celei intermitente cu un interval de 9-10 săptămâni între administrările de acid ibandronic a fost confirmată într-un studiu clinic (MF 4411), în care acidul ibandronic şi-a demonstrat eficacitatea în prevenţia fracturilor. La modelele animale, acidul ibandronic a determinat modificări biochimice care indică inhibarea dependentă de doză a resorbţiei osoase, inclusiv supresia markerilor biochimici urinari ai degradării colagenului osos (cum sunt deoxipiridinolina şi N-telopeptidele cross-link-ate ale colagenului de tip I (NTX)). Atât administrarea zilnică, intermitentă (cu un interval de 9-10 săptămâni între administrări) de doze orale, cât şi administrarea intravenoasă de acid ibandronic la femei în postmenopauză, au determinat modificări biochimice sugestive pentru inhibarea dependentă de doză a resorbţiei osoase. Administrarea intravenoasă a acidului ibandronic a redus concentraţiile plasmatice ale telopeptidei-C a lanţului alfa al colagenului de tip I (CTX) după 3-7 zile de la iniţierea tratamentului şi a redus concentraţiile de osteocalcină în decurs de 3 luni. După întreruperea tratamentului, se produce o revenire la valorile patologice ale ratelor de resorbţie osoasă crescute, anterioare tratamentului, asociate cu osteoporoza din perioada postmenopauză. Analiza histologică a biopsiilor osoase după doi şi trei ani de tratament cu doze orale de 2,5 mg acid ibandronic zilnic şi cu doze intermitente de până la 1 mg administrate intravenos la interval de 3 luni la femeile aflate la postmenopauză a demonstrat că osul are calitate normală şi nu a indicat niciun defect de mineralizare. O scădere aşteptată a turnover-ului osos, calitatea normală a osului şi absenţa 8 defectelor de mineralizare au fost, de asemenea, observate după doi ani de tratament cu acid ibandronic 3 mg soluţie injectabilă. Eficacitate clinică Factorii de risc independenţi, de exemplu DMO scăzută, vârsta, existenţa unor fracturi anterioare, antecedente familiale de fracturi, turnover osos crescut şi indice de masă corporală scăzut, trebuie luaţi în considerare pentru a identifica femeile cu risc crescut de fracturi osteoporotice. Administrare de acid ibandronic 3 mg soluţie injectabilă la interval de 3 luni Densitatea minerală osoasă (DMO) Administrarea intravenoasă de acid ibandronic 3 mg soluţie injectabilă la interval de 3 luni s-a dovedit a fi cel puţin la fel de eficace ca şi administrarea orală de acid ibandronic 2,5 mg zilnic într-un studiu clinic cu durata de 2 ani, randomizat, în dublu orb, multicentric, de non-inferioritate (BM 16550), efectuat la femei în postmenopauză (1386 femei cu vârsta cuprinsă între 55 şi 80 ani) cu osteoporoză (cu o valoare iniţială a scorului T al DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare sub -2,5 DS). Acest lucru a fost demonstrat atât în analiza primară la un an, cât şi în analiza de confirmare a criteriului final de evaluare la doi ani (Tabelul 2). Analiza primară a datelor din studiul BM 16550 la un an şi analiza de confirmare la doi ani, au demonstrat non-inferioritatea schemei terapeutice cu doza de 3 mg soluţie injectabilă administrată la interval de 3 luni, comparativ cu schema terapeutică cu doza de 2,5 mg administrată oral zilnic, în ceea ce priveşte valorile creşterii medii a DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare, întregului şold, colului femural şi trohanterului (Tabelul 2). Tabelul 2: Modificarea relativă medie a DMO comparativ cu valoarea iniţială la nivelul coloanei vertebrale lombare, întregului şold, colului femural şi trohanterului după un an (analiză primară) şi doi ani de tratament (pentru toată populaţia inclusă în protocol) în studiul BM 16550 Date obţinute după un an în studiul BM 16550 Date obţinute după doi ani în studiul BM 16550 Modificări relative medii faţă de valorile iniţiale % [IÎ 95%] Acid ibandronic 2,5 mg zilnic (N = 377) Acid ibandronic 3 mg soluţie injectabilă la interval de 3 luni (N = 365) Acid ibandronic 2,5 mg zilnic (N = 334) Acid ibandronic 3 mg soluţie injectabilă la interval de 3 luni (N = 334) DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare L2-L4 3,8 [3,4, 4,2] 4,8 [4,5, 5,2] 4,8 [4,3, 5,4] 6,3 [5,7, 6,8] DMO la nivelul întregului şold 1,8 [1,5, 2,1] 2,4 [2,0, 2,7] 2,2 [1,8, 2,6] 3,1 [2,6, 3,6] DMO la nivelul colului femural 1,6 [1,2, 2,0] 2,3 [1,9, 2,7] 2,2 [1,8, 2,7] 2,8 [2,3, 3,3] DMO la nivelul trohanterului 3,0 [2,6, 3,4] 3,8 [3,2, 4,4] 3,5 [3,0, 4,0] 4,9 [4,1, 5,7] În plus, administrarea acidului ibandronic 3 mg soluţie injectabilă la interval de 3 luni s-a dovedit a fi superioară administrării acidului ibandronic 2,5 mg pe cale orală, zilnic, în ceea ce priveşte creşterea DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare, într-o analiză prospectivă planificată la un an, p<0,001, şi la doi ani, p<0,001. În cazul DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare, la 92,1% dintre pacientele cărora li s-a administrat acid ibandronic 3 mg soluţie injectabilă la interval de 3 luni DMO a crescut sau s-a 9 menţinut la aceeaşi valoare dupǎ 1 an de tratament (adică au prezentat răspuns terapeutic), comparativ cu 84,9% dintre pacientele cărora li s-a administrat oral acid ibandronic 2,5 mg zilnic (p = 0,002). După 2 ani de tratament, la 92,8% dintre pacientele la care s-a administrat acid ibandronic 3 mg soluţie injectabilă şi la 84,7% dintre pacientele la care s-a administrat oral acid ibandronic 2,5 mg zilnic, DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare, a crescut sau s-a menţinut la aceeaşi valoare (p = 0,001). În ceea ce priveşte DMO la nivelul întregului şold, 82,3% dintre pacientele cărora li s-a administrat acid ibandronic 3 mg soluţie injectabilă la interval de 3 luni au prezentat răspuns terapeutic la 1 an, comparativ cu 75,1% dintre pacientele la care s-a administrat oral acid ibandronic 2,5 mg zilnic (p = 0,02). După 2 ani de tratament, la 85,6% dintre pacientele la care s-a administrat acid ibandronic 3 mg soluţie injectabilă şi la 77,0% dintre pacientele la care s-a administrat oral acid ibandronic 2,5 mg, DMO la nivelul întregului şold a crescut sau s-a menţinut la aceeaşi valoare (p = 0,004). Procentele pacientelor la care atât DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare cât şi DMO la nivelul întregului şold au crescut sau s-au menţinut la un an au fost de 76,2% în braţul de tratament cu 3 mg soluţie injectabilă la interval de 3 luni şi de 67,2% în braţul de tratament cu 2,5 mg oral zilnic (p = 0,007). La 2 ani, au întrunit acest criteriu 80,1% dintre paciente în braţul de tratament cu 3 mg soluţie injectabilă administrată la interval de 3 luni şi 68,8% dintre paciente în braţul de tratament cu 2,5 mg zilnic (p = 0,001). Markerii biochimici ai turnover-ului osos Scăderi semnificative clinic ale concentraţiilor plasmatice ale CTX s-au observat în toate momentele în care s-au făcut determinări. La 12 luni, modificările relative mediane faţă de valoarea iniţială au fost de -58,6% în cazul administrării intravenoase a soluţiei injectabile 3 mg la interval de 3 luni şi de -62,6% în cazul schemei de tratament cu doza de 2,5 mg administrată zilnic pe cale orală. În plus, 64,8% dintre pacientele cărora li s-a administrat soluţie injectabilă 3 mg la interval de 3 luni au prezentat răspuns terapeutic (definit ca o scădere cu ≥ 50% faţă de valoarea iniţială), comparativ cu 64,9% dintre pacientele cărora li s-a administrat doza de 2,5 mg zilnic pe cale orală. Reducerea concentraţiei plasmatice a CTX s-a menţinut pe durata celor 2 ani, iar mai mult de jumătate dintre paciente au fost identificate ca prezentând răspuns terapeutic în ambele grupuri de tratament. Pe baza rezultatelor studiului BM 16550, este de aşteptat ca administrarea intravenoasă de acid ibandronic 3 mg soluţie injectabilă la interval de 3 luni să fie cel puţin la fel de eficace în prevenirea fracturilor ca şi administrarea de acid ibandronic 2,5 mg zilnic pe cale orală. Administrare zilnică de acid ibandronic 2,5 mg, sub formă de comprimate În studiul clinic iniţial, randomizat, în dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 3 ani, referitor la efectul asupra fracturilor (MF 4411), s-a demonstrat o scădere statistic semnificativă şi clinic relevantă a incidenţei fracturilor vertebrale nou apărute evidenţiate clinic, morfometric şi radiografic (Tabelul 3). În acest studiu, acidul ibandronic a fost evaluat în cazul administrării orale în doze de 2,5 mg zilnic şi de 20 mg administrate intermitent, ca tratament experimental. Acidul ibandronic s-a administrat cu 60 minute înainte de consumul primului aliment sau al primei băuturi din ziua respectivă (perioada de repaus alimentar după administrare). Studiul a inclus femei cu vârsta cuprinsă între 55 şi 80 ani, care erau de cel puţin 5 ani în perioada postmenopauză, care au avut valori ale DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare între -2 şi -5 DS sub valoarea medie din premenopauză (scor T) la cel puţin o vertebră [L1-L4] şi care au prezentat una până la patru fracturi vertebrale obişnuite. Toate pacientele au utilizat zilnic calciu 500 mg şi vitamina D 400 UI. Eficacitatea a fost evaluată la 2928 paciente. Acidul ibandronic 2,5 mg administrat zilnic a demonstrat o reducere statistic semnificativă şi clinic relevantă a incidenţei fracturilor vertebrale nou apărute. Această schemă terapeutică a redus incidenţa noilor fracturi vertebrale evidenţiate radiologic cu 62% (p = 0,0001) pe durata celor trei ani de studiu. S-a observat o reducere a riscului relativ cu 61% (p = 0,0006) după 2 ani. Nu s-au observat diferenţe semnificative statistic după 1 an de tratament (p = 0,056). Efectul antifractură s-a menţinut pe toată durata studiului. Nu s-a observat niciun indiciu privind reducerea acestui efect de-a lungul timpului. 10 De asemenea, incidenţa fracturilor vertebrale evidenţiate clinic a fost redusă semnificativ, cu 49% după 3 ani (p = 0,011). În plus, efectul puternic asupra fracturilor vertebrale a fost evidenţiat prin reducerea semnificativă statistic a scăderii în înălţime, comparativ cu placebo (p < 0,0001). Tabelul 3: Rezultatele studiului MF 4411 cu durata de 3 ani (%, IÎ 95%), privind efectul asupra fracturilor Placebo (N = 974) Acid ibandronic 2,5 mg zilnic (N = 977) Reducerea riscului relativ Fracturi vertebrale noi evidenţiate morfometric 62% (40,9, 75,1) Incidenţa noilor fracturi vertebrale evidenţiate morfometric 9,56% (7,5, 11,7) 4,68% (3,2, 6,2) Reducerea riscului relativ de fractură vertebrală evidenţiată clinic 49% (14,03, 69,49) Incidenţa fracturilor vertebrale evidenţiate clinic 5,33% (3,73, 6,92) 2,75% (1,61, 3,89) DMO – modificarea medie faţă de valoarea iniţială la nivelul coloanei vertebrale lombare la 3 ani 1,26% (0,8, 1,7) 6,54% (6,1, 7,0) DMO – modificarea medie faţă de valoarea iniţială la nivelul întregului şold la 3 ani -0,69% (-1,0, -0,4) 3,36% (3,0, 3,7) Efectul tratamentului cu acid ibandronic a fost evaluat ulterior într-o analiză a subpopulaţiei de paciente care aveau o valoare iniţială a scorului T al DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare sub -2,5 (Tabelul 4). Reducerea riscului de fracturi vertebrale a fost în concordanţă cu cea observată la populaţia generală. Tabelul 4: Rezultatele studiului MF4411 cu durata de 3 ani (%, IÎ 95%), la pacientele cu valoare iniţială a scorului T al DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare sub -2,5 Placebo (N = 587) Acid ibandronic 2,5 mg zilnic (N = 575) Reducerea riscului relativ Fracturi vertebrale noi evidenţiate morfometric 59% (34,5, 74,3) Incidenţa noilor fracturi vertebrale evidenţiate morfometric 12,54% (9,53, 15,55) 5,36% (3,31, 7,41) Reducerea riscului relativ de fractură vertebrală evidenţiată clinic 50% (9,49, 71,91) Incidenţa fracturilor vertebrale evidenţiate clinic 6,97% (4,67, 9,27) 3,57% (1,89, 5,24) DMO – modificarea medie faţă de valoarea iniţială la nivelul coloanei vertebrale lombare la 3 ani 1,13% (0,6, 1,7) 7,01% (6,5, 7,6) 11 DMO – modificarea medie faţă de valoarea iniţială la nivelul întregului şold la 3 ani -0,70% (-1,1, -0,2) 3,59% (3,1, 4,1) În populaţia generală a studiului MF 4411, nu s-a observat nicio reducere a riscului de fracturi non- vertebrale; cu toate acestea, administrarea zilnică de acid ibandronic pare a fi eficace în subpopulaţia cu risc crescut (scor T al DMO la nivelul colului femural < -3,0), la care s-a observat o reducere de 69% a riscului de fractură non-vertebrală. Administrarea zilnică pe cale orală a comprimatelor de 2,5 mg acid ibandronic a determinat creşteri progresive ale DMO la niveluri vertebrale şi non-vertebrale ale scheletului. Creşterea DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare după trei ani de tratament a fost de 5,3% comparativ cu placebo şi de 6,5% comparativ cu valoarea iniţială. Comparativ cu valoarea iniţială, creşterea la nivelul şoldului a fost de 2,8% la nivelul colului femural, de 3,4% la nivelul întregului şold şi de 5,5% la nivelul trohanterului. Markerii biochimici ai turnover-ului osos (cum sunt CTX urinar şi osteocalcina plasmatică) au evidenţiat modelul aşteptat de reducere până la valorile din premenopauză şi o reducere maximă obţinută în decursul unei perioade de 3-6 luni de utilizare a acidului ibandronic 2,5 mg zilnic. O reducere semnificativă clinic, de 50% a markeri-lor biochimici ai resorbţiei osoase s-a observat cel mai devreme la o lună după începerea tratamentului cu acid ibandronic 2,5 mg. Copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2 şi pct. 5.2) Acidul ibandronic nu a fost studiat la copii şi adolescenţi; ca urmare, nu sunt disponibile date privind siguranţa şi eficacitatea la această grupă de pacienţi. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Efectele farmacologice principale ale acidului ibandronic la nivel osos nu sunt legate direct de concentraţiile plasmatice existente, aşa cum s-a demonstrat în diferite studii efectuate la animale şi om. Concentraţiile plasmatice de acid ibandronic cresc proporţional cu doza, după administrarea intravenoasă a 0,5 mg până la 6 mg. Absorbţie Nu este cazul. Distribuţie După expunerea sistemică iniţială, acidul ibandronic se leagă rapid la nivel osos sau este excretat în urină. La om, volumul aparent de distribuţie terminal este de cel puţin 90 l şi procentul din doză care ajunge la nivel osos este estimat a fi 40-50% din doza aflată în circulaţia sistemică. La om, legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 85-87% (determinată in vitro, la concentraţii plasmatice terapeutice de acid ibandronic) şi, ca urmare, există un potenţial mic de interacţiuni cu alte medicamente, determinate de deplasarea de la nivelul situsurilor de legare. Metabolizare Nu există nicio dovadă că acidul ibandronic este metabolizat la animale sau om. Eliminare Acidul ibandronic este îndepărtat din circulaţie prin absorbţie osoasă (estimată la 40-50% la femeile aflate în postmenopauză), iar restul este eliminat sub formă nemodificată pe cale renală. Intervalul timpilor de înjumătăţire plasmatică aparenţi observaţi este larg, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare aparent este, în general, cuprins între 10-72 ore. Deoarece valorile calculate depind în mare măsură de durata studiului, doza utilizată şi sensibilitatea metodei de dozare, este posibil ca valoarea reală a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare să fie substanţial mai 12 mare, aşa cum este în cazul altor bifosfonaţi. Concentraţiile plasmatice iniţiale scad rapid, atingând 10% din valorile maxime în decurs de 3 ore după administrarea intravenoasă şi, respectiv 8 ore după administrarea orală. Clearance-ul total al acidului ibandronic este mic, cu valori medii cuprinse în intervalul 84-160 ml/min. Clearance-ul renal (de aproximativ 60 ml/min la femeile sănătoase aflate în postmenopauză) reprezintă 50-60% din clearance-ul total şi este corelat cu clearance-ul creatininei. Se consideră că diferenţa dintre clearance-ul aparent total şi clearance-ul renal reflectă preluarea acidului ibandronic la nivel osos. Mecanismul secreţiei renale nu pare să includă sisteme de transport cunoscute, acide sau bazice, implicate în excreţia altor substanţe active (vezi pct. 4.5). În plus, acidul ibandronic nu inhibă cele mai importante izoenzime hepatice ale citocromului P450 şi nu este inductor enzimatic al citocromului P450 la şobolani. Farmacocinetica în situaţii clinice speciale Sex Farmacocinetica acidului ibandronic este similară la bărbaţi şi femei. Rasă Nu există nicio dovadă privind diferenţe interetnice clinic relevante între asiatici şi caucazieni, în ceea ce priveşte profilul farmacocinetic al acidului ibandronic. Datele disponibile privind pacienţii de origine africană sunt limitate. Insuficienţă renală Clearance-ul renal al acidului ibandronic la pacientele cu grade diferite de insuficienţă renală este corelat în mod liniar cu clearance-ul creatininei (Cl cr ). Nu este necesară ajustarea dozei la pacientele cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (Cl cr mai mare sau egal cu 30 ml/min). Pacientele cu insuficienţă renală severă (Cl cr mai mic de 30 ml/min) la care s-a administrat oral zilnic o doză de acid ibandronic 10 mg, timp de 21 zile, au prezentat concentraţii plasmatice de 2-3 ori mai mari, comparativ cu pacientele cu funcţie renală normală, iar clearance-ul total al acidului ibandronic a fost de 44 ml/min. După administrarea intravenoasă a unei doze de acid ibandronic 0,5 mg, clearance- urile total, renal şi non-renal au scăzut cu 67%, 77%, respectiv cu 50% la pacientele cu insuficienţă renală severă, dar nu a existat o reducere a tolerabilităţii asociate creşterii expunerii. Din cauza experienţei clinice limitate, acidul ibandronic nu este recomandat la pacientele cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Profilul farmacocinetic al acidului ibandronic la pacientele cu boală renală în stadiu terminal a fost studiat numai la un număr mic de paciente tratate prin hemodializă; ca urmare, profilul farmacocinetic al acidului ibandronic la pacientele care nu efectuează şedinţe de hemodializă nu este cunoscut. Din cauza datelor limitate disponibile, acidul ibandronic nu trebuie utilizat la toate pacientele cu boală renală în stadiu terminal. Insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2) Nu există date privind farmacocinetica acidului ibandronic la pacientele cu insuficienţă hepatică. Ficatul nu are niciun rol semnificativ în clearance-ul acidului ibandronic, care nu este metabolizat, ci este eliminat prin excreţie renală şi prin preluare la nivel osos. Ca urmare, nu este necesară ajustarea dozelor la pacientele cu insuficienţă hepatică. Vârstnici (vezi pct. 4.2) Într-o analiză multivariată, vârsta nu a fost identificată ca fiind un factor independent al niciunuia dintre parametrii farmacocinetici studiaţi. Deoarece funcţia renală se reduce cu vârsta, funcţia renală este singurul factor de luat în considerare (vezi paragraful referitor la insuficienţa renală). Copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2 şi pct. 5.1) 13 Nu există date privind utilizarea acidului ibandronic la aceste grupe de vârstă. 5.3 Date preclinice de siguranţă Efecte toxice, de exemplu semne de leziuni renale, au fost observate la câini numai la expuneri considerate suficient de mari faţă de expunerea maximă la om, fapt care indică o relevanţă mică pentru utilizarea clinică. Mutagenitate/carcinogenitate Nu s-a observat niciun indiciu privind potenţialul carcinogen. Testele privind genotoxicitatea nu au evidenţiat nicio dovadă a activităţii genetice a acidului ibandronic. Toxicitate asupra funcţiei de reproducere Nu au fost efectuate studii specifice pentru schema terapeutică cu administrare la interval de 3 luni. În studiile în care s-a evaluat administrarea i.v. zilnică de acid ibandronic la şobolani şi iepuri nu a existat nicio dovadă privind existenţa vreunui efect toxic direct asupra fetusului sau a vreunui efect teratogen. Creşterea ponderală a scăzut la generaţia F1 la şobolani. În studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani prin administrarea pe cale orală, efectele asupra fertilităţii au constat în creşterea pierderilor în perioada de preimplantare la doze de 1 mg/kg şi zi şi mai mari. În studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani prin administrarea pe calea intravenoasă, acidul ibandronic a scǎzut numărul de spermatozoizi la doze de 0,3 şi 1 mg/kg şi zi şi a scǎzut fertilitatea la masculi la doze de 1 mg/kg şi zi şi la femele la doze de 1,2 mg/kg şi zi. Alte reacţii adverse la acidul ibandronic în studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolan au fost cele observate pentru clasa bifosfonaţilor. Acestea includ un număr redus de locuri de implantare, interferenţa cu parturiţia naturală (distocie) şi o creştere a frecvenţei malformaţiilor viscerale (sindromul de joncţiune pieloureterală). 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Clorură de sodiu Acid acetic glacial Acetat de sodiu trihidrat Apă pentru preparate injectabile Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului) Acid clorhidric diluat (pentru ajustarea pH-ului). 6.2 Incompatibilităţi Ossica soluţie injectabilă nu trebuie amestecat cu soluţii care conţin calciu sau alte medicamente administrate intravenos. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului 14 Seringi preumplute (5 ml) din sticlă incoloră de tip I, cu capac, opritor pentru piston din cauciuc de culoare gri acoperit cu FluroTec (cauciuc bromobutilic, siliconat) şi piston din polistiren, care conţin 3 ml soluţie injectabilă. Cutii cu 1 seringă preumplută şi 1 ac pentru injecţie sau cu 4 seringi preumplute şi 4 ace pentru injecţie. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor În cazul în care medicamentul este administrat printr-o linie de perfuzie intravenoasă existentă, trebuie utilizată numai soluţie salină izotonă sau soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%). De asemenea, acest lucru este valabil şi în cazul soluţiilor administrate prin canula tip fluturaş sau alte dispozitive. Orice soluţie injectabilă, seringă şi ac pentru injecţie neutilizate trebuie eliminate în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21 1103 Budapesta Ungaria 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 10131/2017/01-02 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Decembrie 2011 Data ultimei reînnoiri a autorizației: August 2017 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Iulie 2024