1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 10138/2017/01-02-03-04 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Spiriva Respimat 2,5 micrograme soluţie de inhalat 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Doza eliberată este de 2,5 micrograme tiotropiu per puf (2 pufuri reprezintă o doză terapeutică) şi reprezintă echivalentul a 3,124 micrograme bromură de tiotropiu monohidrat. Doza eliberată este doza disponibilă pentru pacient la ieşirea din piesa bucală. Excipienţi cu efect cunoscut: Acest medicament conţine 0,0011 mg clorură de benzalconiu pe fiecare doză eliberată. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie de inhalat Soluţie de inhalat limpede, incoloră. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice BPOC Spiriva Respimat este indicat ca tratament bronhodilatator de întreţinere pentru ameliorarea simptomelor la pacienţii cu bronhopneumopatie cronică obstructivă (BPOC). Astm bronşic Spiriva Respimat este indicat ca tratament bronhodilatator de întreţinere asociat la pacienţi cu vârsta de 6 ani şi peste cu forme severe de astm bronşic care au manifestat una sau mai multe exacerbări severe de astm bronşic în anul precedent (vezi pct. 4.2 şi 5.1). 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Medicamentul se administrează numai prin inhalare. Cartuşul poate fi introdus şi utilizat numai în inhalatorul Respimat (vezi pct. 4.2). Două pufuri eliberate din inhalatorul Respimat reprezintă o doză terapeutică. Doză recomandată pentru adulţi este de 5 micrograme tiotropiu, sub forma a două pufuri eliberate din inhalatorul Respimat, o dată pe zi, la aceeaşi oră. Doză recomandată nu trebuie depăşită. În tratamentul astmului bronşic, beneficiile complete sunt vizibile după administrarea mai multor doze de medicament. La pacienţii adulţi cu forme severe de astm bronşic, tiotropiul trebuie administrat 2 adiţional/suplimentar corticosteroizilor administraţi pe cale inhalatorie (≥ 800 μg budesonidă/zi sau echivalent) și cel puțin un medicament de control. Grupe speciale de pacienţi Pacienţi vârstnici pot utiliza bromura de tiotropiu în doza recomandată. Pacienţii cu insuficienţă renală pot utiliza bromura de tiotropiu în doza recomandată. Pentru pacienţii cu insuficienţă renală moderată până la severă (clearance-ul creatininei ≤ 50 ml/min), vezi pct. 4.4 şi 5.2). Pacienţii cu insuficienţă hepatică pot utiliza bromura de tiotropiu în doza recomandată (vezi pct. 5.2). Copii şi adolescenţi Astm bronşic Doza recomandată pacienţilor cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani este de 5 micrograme tiotropiu administrat sub forma a două pufuri eliberate din inhalatorul Respimat, o dată pe zi, la aceeaşi oră. La adolescenţi (12-17 ani) cu forme severe de astm bronşic, tiotropiul trebuie administrat suplimentar corticosteroizilor administraţi pe cale inhalatorie (≥ 800 μg budesonidă/zi sau echivalent) și cel puțin un medicament de control sau suplimentar corticosteroizilor administraţi pe cale inhalatorie (400 – 800 μg budesonidă/zi sau echivalent) și două medicamente de control. La copii (6-11 ani) cu forme severe de astm bronşic, tiotropiul trebuie administrat suplimentar corticosteroizilor administraţi pe cale inhalatorie (≥ 400 μg budesonidă/zi sau echivalent) și cel puțin un medicament de control sau suplimentar corticosteroizilor administraţi pe cale inhalatorie (200 – 400 μg budesonidă/zi sau echivalent) și două medicamente de control. Siguranţa şi eficacitatea Spiriva Respimat la copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani cu forme moderate de astm bronşic nu au fost încă stabilite. Siguranţa şi eficacitatea Spiriva Respimat la copii cu vârsta sub 6 ani nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1 și 5.2, dar nu se pot face recomandări privind dozele. BPOC Spiriva Respimat nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani. Fibroză chistică Eficacitatea şi siguranţa Spiriva Respimat nu au fost încă stabilite (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Mod de administrare Acest medicament este destinat numai pentru administrare inhalatorie. Cartușul poate fi introdus și utilizat numai în inhalatorul reutilizabil Respimat. Respimat este un dispozitiv inhalator care generează un spray pentru inhalare. Medicamentul este destinat utilizării de către un singur pacient și este destinat administrării de doze multiple eliberate dintr-un singur cartuș. Inhalatorul reutilizabil Respimat permite înlocuirea cartușului și poate fi utilizat cu până la 6 cartușe. Pacienții trebuie să citească instrucțiunile privind modul de utilizare a inhalatorului reutilizabil Respimat înainte de a începe să utilizeze Spiriva Respimat. Pentru a asigura administrarea corectă a medicamentului, pacientul trebuie instruit cu privire la modul de utilizare al inalatorului de către un medic sau un alt profesionist din domeniul sănătăţii. Instrucţiuni pentru funcționarea și utilizarea dispozitivului inhalator reutilizabil Respimat Copiii trebuie să utilizeze Spiriva Respimat în prezenţa unui adult. Va fi necesar ca pacientul să utilizeze acest inhalator numai O DATĂ PE ZI. Cu ocazia fiecărei utilizări, administraţi DOUĂ PUFURI. 3 • Dacă Spiriva Respimat nu a fost utilizat timp de mai mult de 7 zile, eliberaţi un puf spre podea. • Dacă Spiriva Respimat nu a fost utilizat timp de mai mult de 21 zile, repetaţi paşii de la 4 până la 6 până la apariţia vizibilă a unei formaţiuni de vapori. Apoi repetaţi de trei ori paşii 4 - 6. Cum se întreţine inhalatorul Respimat reutilizabil Curăţaţi piesa bucală, inclusiv partea metalică din interiorul acesteia, numai cu un material textil umed sau cu un şerveţel, cel puţin o dată pe săptămână. Orice modificare, oricât de uşoară, a culorii piesei bucale nu afectează funcţionarea inhalatorului Respimat reutilizabil. Dacă este necesar, ștergeţi exteriorul inhalatorului Respimat reutilizabil cu un material textil umed. Când să înlocuiţi inhalatorul Când pacientul a utilizat un inhalator cu 6 cartuşe, procuraţi un ambalaj nou cu Spiriva Respimat reutilizabil care conţine un inhalator. Nu utilizați inhalatorul Respimat reutilizabil mai mult de un an, după introducerea primului cartuș. 4 Pregătirea pentru utilizare 1. Îndepărtaţi baza transparentă • Nu desfaceţi capacul. • Apăsaţi dispozitivul de siguranţă în timp ce trageţi spre exterior baza transparentă cu cealaltă mână. 2. Introduceţi cartuşul • Introduceţi cartuşul în inhalator. • Aşezaţi inhalatorul pe o suprafaţă dură şi apăsaţi ferm în jos până când se aude un clic atunci când se fixează în poziţie. 3. Marcați cartuşul și puneți baza transparentă înapoi • Marcaţi pe eticheta inhalatorului căsuţa care corespunde numărului cartuşurilor. • Puneţi baza transparentă la loc şi asiguraţi-vă că se aude clicul. 4. Rotiţi • Nu scoateţi capacul. • Rotiţi baza transparentă în direcţia indicată de săgeţile de pe etichetă până când se aude un clic (jumătate de rotaţie). 5. Deschideţi • Desfaceţi capacul, astfel încât să fie complet deschis. 5 Utilizare zilnică ROTIŢI • Nu scoateţi capacul. • ROTIŢI baza transparentă în direcţia indicată de săgeţile de pe etichetă până când se aude un clic (jumătate de rotaţie). DESCHIDEŢI • DESFACEŢI capacul, astfel încât să fie complet deschis. 6. Apăsaţi • Îndreptaţi inhalatorul spre podea. • Apăsaţi butonul de eliberare a dozei. • Închideţi capacul. • Repetaţi paşii 4-6 până la apariţia vizibilă a unei formaţiuni de vapori. • După apariţia vizibilă a unei formaţiuni de vapori, repetaţi de trei ori paşii 4-6. Inhalatorul este acum gata de utilizare şi va fi capabil să livreze 60 de pufuri (30 doze). 6 APĂSAŢI • Expiraţi încet şi complet. • Strângeţi buzele în jurul capătului piesei bucale fără a acoperi orificiile de aerisire. Poziţionaţi inhalatorul către partea din spate a gâtului. • În timpul unui inspir lent, profund, pe gură, APĂSAŢI butonul de eliberare a dozei şi continuaţi să inspiraţi încet cât timp simţiţi că acest lucru este confortabil. • Ţineţi-vă respiraţia pentru 10 secunde sau cât timp simţiţi că acest lucru este confortabil. • Repetaţi paşii ROTIŢI, DESCHIDEŢI, APĂSAŢI pentru un total de 2 pufuri. • Închideți capacul până când veţi utiliza din nou inhalatorul. Când să înlocuiţi cartuşul Spiriva Respimat Indicatorul de doză arată câte pufuri sunt disponibile în cartuş. 60 pufuri rămase Mai puţin de 10 pufuri rămase. Procuraţi un nou cartuş. Cartușul este consumat. Rotiți baza transparentă pentru a o desface. Inhalatorul este acum într-o poziție blocată. Scoateți cartușul din inhalator. Introduceți un cartuș nou până când se aude un clic (a se vedea pasul 2). Noul cartuș va fi scos în exterior mai mult decât primul cartuș (continuați cu pasul 3). Nu uitați să puneți baza transparentă înapoi pentru a debloca dispozitivul inhalator. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la bromură de tiotropiu sau la oricare dintre excipienţi enumeraţi la pct. 6.1 sau la atropină sau substanţe înrudite, de exemplu ipratropiu sau oxitropiu. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Excipienţi Clorura de benzalconiu poate provoca respirație şuierătoare şi dificultăți la respirație. Pacienții cu astm bronşic prezintă un risc crescut pentru aceste evenimente adverse. 7 Bromura de tiotropiu indicată ca bronhodilatator în tratamentul de întreţinere, cu administrare o dată pe zi, nu trebuie administrată pentru tratamentul iniţial al episoadelor acute de bronhospasm sau pentru ameliorarea simptomelor acute. În cazul unui episod acut, trebuie utilizat un beta-2-agonist cu acţiune rapidă. Spiriva Respimat nu trebuie utilizat ca monoterapie în tratamentul astmului bronşic. Pacienţii cu astm bronşic trebuie sfătuiţi să continue tratamentul anti-inflamator, de exemplu cu corticosteroizi administraţi pe cale inhalatorie, fără nicio modificare după introducerea Spiriva Respimat, chiar dacă simptomele se ameliorează. După administrarea soluţiei pentru inhalat conţinând bromură de tiotropiu pot să apară reacţii de hipersensibilitate imediată. Având în vedere efectele sale anticolinergice, bromura de tiotropiu trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu glaucom cu unghi îngust, hipertrofie de prostată sau obstrucţie la nivelul colului vezicii urinare. Medicamentele administrate inhalator pot determina bronhospasm indus prin inhalare. Bromura de tiotropiu trebuie utilizată cu precauție la pacienții cu infarct miocardic recent <6 luni; orice aritmie cardiacă instabilă sau care pune viața în pericol sau aritmie cardiacă care necesită intervenție sau o schimbare în tratamentul medicamentos în ultimul an; spitalizare pentru o insuficiență cardiacă (clasa NYHA III sau IV), în cursul anului trecut. Acești pacienți au fost excluși din studiile clinice și aceste condiții pot fi afectate de mecanismul anticolinergic de acțiune. Deoarece concentraţia plasmatică creşte odată cu scăderea funcţiei renale, la pacienţii cu insuficienţă renală moderată până la severă (clearance al creatininei  50 ml/min) bromura de tiotropiu trebuie administrată numai dacă beneficiul terapeutic aşteptat depăşeşte riscul potenţial. Nu există experienţă pe termen lung la pacienţii cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 5.2). Pacienţii trebuie atenţionaţi să evite pulverizarea medicamentului în ochi. Pacienţii trebuie informaţi că acest lucru poate precipita sau agrava glaucomul cu unghi îngust, poate cauza durere sau disconfort ocular, vedere înceţoşată temporar, halouri vizuale sau imagini colorate asociate cu înroşire a ochilor secundară congestiei conjunctivale şi edemului cornean. La apariţia oricărei asocieri a acestor simptome oculare, pacienţii trebuie să întrerupă administrarea de bromură de tiotropiu şi să se adreseze imediat unui medic specialist. Xerostomia, care a fost observată în cursul tratamentului cu anticolinergice, poate fi asociată în cazul tratamentului de lungă durată cu apariţia cariilor dentare. Bromura de tiotropiu nu trebuie utilizată mai frecvent de o dată pe zi (vezi pct. 4.9). Spiriva Respimat nu se recomandă în fibroză chistică (FC). Dacă se administrează la pacienţi cu FC, Spiriva Respimat poate să intensifice semnele şi simptomele FC (de exemplu reacţii adverse grave, exacerbări pulmonare, infecţii ale tractului respirator). 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Deşi nu s-au efectuat studii specifice privind interacţiunile medicamentoase, bromura de tiotropiu a fost utilizată concomitent cu alte medicamente folosite în mod uzual în tratamentul BPOC şi al astmului bronşic, inclusiv bronhodilalatoare simpatomimetice, metilxantine, corticosteroizi administraţi pe cale inhalatorie sau orală, antihistaminice, mucolitice, modificatori ai leucotrienelor, cromone, tratament anti/IgE fără dovada clinică a interacţiunilor medicamentoase. Nu s-a constatat că utilizarea beta-agoniştilor cu acţiune lungă (BAAL) sau a corticosterioizilor inhalatori (CSI) influenţează expunerea la tiotropiu. 8 Administrarea concomitentă a bromurii de tiotropiu cu alte medicamente conţinând anticolinergice nu a fost studiată şi de aceea nu este recomandată. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Datele provenite din utilizarea bromurii de tiotropiu la femeile gravide sunt foarte limitate. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere pentru dozele relevante din punct de vedere clinic (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea Spiriva Respimat în timpul sarcinii. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă bromura de tiotropiu se elimină în laptele uman. Deşi studiile la rozătoare au demonstrat că bromura de tiotropiu este eliminată în lapte numai în cantităţi mici, nu se recomandă utilizarea Spiriva Respimat în timpul alăptării. Bromura de tiotropiu este o substanţă activă cu acţiune de lungă durată. Decizia de a continua/întrerupe tratamentul sau de a continua/întrerupe alăptarea în timpul tratamentului cu Spiriva Respimat trebuie luată ţinând cont de beneficiul alăptării sugarului şi de beneficiul administrării Spiriva Respimat la femeie. Fertilitatea Nu sunt disponibile date clinice privind fertilitatea la om pentru tiotropiu. Un studiu preclinic efectuat cu tiotropiu nu a evidenţiat apariţia niciunui efect advers asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Apariţia ameţelii sau a vederii înceţoşate poate influenţa capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Rezumat al profilului de siguranţă Multe dintre reacţiile adverse menţionate pot fi atribuite proprietăţilor anticolinergice ale bromurii de tiotropiu. Lista reacţiilor adverse în format tabelar Frecvenţele atribuite reacţiilor adverse menţionate mai jos se bazează pe frecvenţele reacţiilor adverse (adică evenimente atribuite bromurii de tiotropiu) observate în grupul tratat cu tiotropiu pe baza datelor colectate din 7 studii clinice controlate cu placebo, efectuate la pacienţi cu BPOC (3282 pacienţi) şi 12 studii clinice controlate cu placebo efectuate la pacienţi adulţi şi copii şi adolescenţi cu astm bronşic (1930 pacienţi), cu durate de tratament variind de la patru săptămâni până la un an. Frecvenţa este definită utilizând următoarea convenţie: Foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Clasificare pe aparate, sisteme şi organe/Termenul preferat MedDRA Frecvenţa BPOC Frecvenţa Astm bronşic Tulburări metabolice şi de nutriţie Deshidratare Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Tulburări ale sistemului nervos Ameţeli Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente 9 Cefalee Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Insomnie Rare Mai puţin frecvente Tulburări oculare Glaucom Rare Cu frecvenţă necunoscută Creştere a tensiunii intraoculare Rare Cu frecvenţă necunoscută Vedere înceţoşată Rare Cu frecvenţă necunoscută Tulburări cardiace Fibrilaţie atrială Rare Cu frecvenţă necunoscută Palpitaţii Rare Mai puţin frecvente Tahicardie supraventriculară Rare Cu frecvenţă necunoscută Tahicardie Rare Cu frecvenţă necunoscută Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tuse Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Faringită Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Disfonie Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Epistaxis Rare Rare Bronhospasm Rare Mai puţin frecvente Laringită Rare Cu frecvenţă necunoscută Sinuzită Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Tulburări gastro-intestinale Xerostomie Frecvente Mai puţin frecvente Constipaţie Mai puţin frecvente Rare Candidoză orofaringiană Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Disfagie Rare Cu frecvenţă necunoscută Boală de reflux gastroesofagian Rare Cu frecvenţă necunoscută Carii dentare Rare Cu frecvenţă necunoscută Gingivită Rare Rare Glosită Rare Cu frecvenţă necunoscută Stomatită Cu frecvenţă necunoscută Rare Obstrucţie intestinală, incluzând ileus paralitic Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Greaţă Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat; Tulburări ale sistemului imunitar Erupţie cutanată tranzitorie Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Prurit Mai puţin frecvente Rare Angioedem Rare Rare Urticarie Rare Rare Infecţie cutanată/ulcer cutanat Rare Cu frecvenţă necunoscută Xerodermie Rare Cu frecvenţă necunoscută Hipersensibilitate (inclusiv reacţii imediate) Cu frecvenţă necunoscută Rare Reacţie anafilactică Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Edem articular Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută 10 Tulburări renale şi ale căilor urinare Retenţie urinară Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Disurie Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Infecţie a tractului urinar Rare Rare Descriere a reacţiilor adverse selectate În studiile clinice controlate efectuate la pacienţi cu BPOC, cele mai frecvent observate reacţii adverse au fost reacţiile adverse de tip anticolinergic, cum este xerostomia, care a apărut la aproximativ 2,9% dintre pacienţi. La pacienţii cu astm bronşic, incidenţa xerostomiei a fost de 0,83%. În 7 studii clinice efectuate la pacienţi cu BPOC, xerostomia a determinat întreruperea tratamentului la 3 din 3282 pacienţi trataţi cu tiotropiu (0,1%). Nu s-au raportat cazuri de întrerupere a tratamentului din cauza xerostomiei în 12 studii clinice efectuate la pacienţi cu astm bronşic (1930 pacienţi). Reacţiile adverse grave atribuite efectelor anticolinergice includ glaucom, constipaţie, obstrucţie intestinală, incluzând ileusul paralitic, şi retenţie urinară. Copii și adolescenți Baza de date privind siguranța include 560 de copii şi adolescenţi (296 pacienți cu vârste cuprinse între 1 și 11 ani și 264 de pacienți cu vârste între 12 și 17 ani) din 5 studii clinice controlate cu placebo, cu durate de tratament cuprinse între 12 săptămâni și un an. Frecvența, tipul și severitatea reacțiilor adverse la copii şi adolescenţi sunt similare cu cele raportate la adulți. Alte grupe speciale de pacienţi Odată cu înaintarea în vârstă poate să apară o creştere a frecvenţei de apariţie a efectelor anticolinergice. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată direct la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Dozele mari de bromură de tiotropiu pot determina semne şi simptome anticolinergice. Cu toate acestea, nu au existat reacţii adverse anticolinergice sistemice după inhalarea unei doze unice de până la 340 micrograme bromură de tiotropiu de către voluntarii sănătoşi. În plus, cu excepţia xerostomiei/uscăciunii mucoasei faringiene şi uscăciunii mucoasei nazale, la voluntarii sănătoşi nu s-au observat reacţii adverse relevante după 14 zile de administrare a unor doze de până la 40 micrograme bromură de tiotropiu soluţie de inhalat, altele decât reducerea pronunţată a secreţiei salivare apărută începând cu ziua 7. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Alte medicamente pentru boli obstructive ale căilor respiratorii, inhalante, anticolinergice Codul ATC: R03BB04 11 Mecanism de acţiune Bromura de tiotropiu este un antagonist specific al receptorilor muscarinici, cu acţiune de lungă durată. Are o afinitate similară pentru subtipurile de receptori muscarinici M 1 -M 5 . La nivelul căilor respiratorii, bromura de tiotropiu se leagă competitiv şi reversibil de receptorii M 3 de la nivelul musculaturii netede bronşice, antagonizând efectele colinergice (bronhoconstrictive) ale acetilcolinei şi determinând relaxarea musculaturii netede bronşice. Efectul a fost dependent de doză şi a durat mai mult de 24 ore. Fiind un compus cuaternar de amoniu cu efecte anticolinergice, după administrarea pe cale inhalatorie, bromura de tiotropiu are acţiune locală (bronho)selectivă, demonstrând un interval terapeutic acceptabil, înaintea apariţiei posibilelor efecte anticolinergice sistemice. Efecte farmacodinamice Disocierea tiotropiului, în special de pe receptorii M 3 este foarte lentă, evidenţiind un timp de înjumătăţire prin disociere semnificativ mai lung comparativ cu ipratropiul. Disocierea de pe receptorii M 2 este mai rapidă decât de pe receptorii M 3 , ceea ce evidenţiază în studiile funcţionale in vitro selectivitatea (controlată cinetic) mai mare pentru M 3 faţă de M 2 . Potenţa mare, disocierea foarte lentă de pe receptori şi selectivitatea topică la inhalare se corelează clinic cu efectul brohodilatator semnificativ şi de lungă durată la pacienţii cu BPOC şi astm bronşic. Eficacitate şi siguranţă clinică în BPOC Programul de dezvoltare clinică de fază III a inclus două studii cu durata de 1 an, două studii cu durata de 12 săptămâni şi 2 studii cu durata de 4 săptămâni, randomizate, dublu-orb, efectuate la 2901 pacienţi cu BPOC (1038 trataţi cu o doză de 5 μg tiotropiu). Programul cu durata de 1 an a inclus două studii controlate placebo. Cele două studii cu durata de 12 săptămâni au fost controlate atât activ (cu ipratropium) cât şi cu placebo. Toate cele 6 studii au inclus evaluarea funcţiei respiratorii. În plus, cele două studii cu durata de 1 an au inclus criterii de evaluare a stării de sănătate cum sunt dispneea, calitatea vieţii raportată la starea de sănătate şi efectul asupra exacerbărilor. Studii controlate cu placebo Funcţie pulmonară Soluţia de inhalat conţinând tiotropiu, administrată o dată pe zi, a determinat ameliorarea semnificativă a funcţiei respiratorii (volum expirator maxim pe secundă şi capacitatea vitală forţată) în decurs de 30 minute de la administrarea primei doze comparativ cu placebo (îmbunătăţire medie a VEMS la 30 minute: 0,113 litri; 95% interval de încredere (IÎ): 0,102 până la 0,125 litri, p < 0,0001). Îmbunătăţirea funcţiei respiratorii a fost menţinută timp de 24 ore la starea de echilibru comparativ cu placebo (îmbunătăţire medie a VEMS: 0,122 litri; 95% interval de încredere (IÎ): 0,106 până la 0,138 litri, p < 0,0001). Starea de echilibru farmacodinamic a fost atinsă în decurs de o săptămână. Spiriva Respimat a ameliorat semnificativ PEFR (debitul expirator maxim) determinat dimineaţa şi seara, după datele din fişa pacientului înregistrate zilnic, comparativ cu placebo (îmbunătăţire medie PEFR: îmbunătăţire medie dimineaţa 22 l/min; IÎ 95%: 18 până la 55 l/min, p < 0,0001; seara 26 l/min; IÎ 95% : 23 până la 30 l/min, p < 0,0001). Utilizarea Spiriva Respimat a determinat o reducere a utilizării bronhodilatatoarelor ca medicaţie “de urgenţă” comparativ cu placebo (reducerea medie a medicaţiei “de urgenţă” 0,66 ocazii pe zi, IÎ 95% :0,51 până la 0,81 ocazii pe zi, p < 0,0001). Efectele bronhodilatatoare ale Spiriva Respimat au fost menţinute pe parcursul unei perioade de 1 an de administrare, fără vreun indiciu de apariţie a toleranţei. Dispneea, Calitatea vieţii pacientului raportată la starea de sănătate, Exacerbăriale BPOC în studii clinice pe termen lung cu durata de 1 an Dispneea Spiriva Respimat a ameliorat semnificativ dispneea (evaluată utilizând Indicele de evaluare a dispneei de tranziţie) comparativ cu placebo (îmbunătăţire medie de 1,05 unităţi; IÎ 95%: 0,73 până la 1,38, p < 0,0001). Această ameliorare s-a menţinut pe durata perioadei de tratament. 12 Calitatea vieţii pacientului raportată la starea de sănătate Îmbunătăţirea scorului total mediu de evaluare a calităţii vieţii pacientului (măsurat pe baza chestionarului St. George’s Respiratory Questionnaire) între Spiriva Respimat şi placebo la sfârşitul celor 2 studii cu durata de 1 an a fost de 3,5 unităţi (IÎ 95%: 2,1 până 4,9, p < 0,0001). O scădere de 4 unităţi este considerată relevantă clinic. Exacerbări ale BPOC În cadrul a trei studii clinice randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, cu durata de 1 an, tratamentul cu Spiriva Respimat a determinat reducerea semnificativă a riscului de exacerbare a BPOC comparativ cu placebo. Exacerbările BPOC au fost definite ca „un complex de cel puţin două evenimente/simptome respiratorii cu durata de 3 zile sau mai mult, care necesită o modificare a tratamentului (prescriere de antibiotice şi/sau corticosteroizi cu administrare sistemică şi/sau o modificare semnificativă a medicaţiei respiratorii prescrise.)”. Tratamentul cu Spiriva Respimat a dus la o reducere a riscului de spitalizare ca urmare a unei exacerbări a BPOC (semnificativ în studiul amplu referitor la exacerbări, conceput a avea putere statistică adecvată). Analiza cumulată a două studii de fază III şi analiza separată a unui studiu adiţional privind exacerbările sunt prezentate în Tabelul 1. Toată medicaţia respiratorie cu excepţia anticolinergicelor şi a beta-agoniştilor cu durată lungă de acţiune, a fost permisă ca tratament concomitent, adică beta-agonişti cu acţiune rapidă, corticosteroizi cu administrare inhalatorie şi xantine. Administrarea de beta-agonişti cu acţiune de lungă durată a fost permisă în studiul privind evaluarea exacerbărilor. Tabelul 1: Analiza statistică a exacerbărilor BPOC şi a cazurilor de exacerbare a BPOC cu spitalizare la pacienţi cu BPOC moderat până la foarte sever. Studiu (N Spiriva , N placebo ) Criteriu final de evaluare Spiriva Respimat Placebo % Reducere a riscului (IÎ 95%) a Valoarea p Analiză cumulativă a studiilor de fază III cu durata de 1 an d (670, 653) Număr zile până la prima exacerbare a BPOC 160 a 86 a 29 (16 până la 40) b < 0,0001 b Media incidenţei exacerbărilor pe pacient-an 0,78 c 1,00 c 22 (8 până la 33) c 0,002 c Intervalul de timp până la prima exacerbare a BPOC cu spitalizare 25 (-16 până la 51) b 0,20 b Media incidenţei exacerbărilor pe pacient-an 0,09 c 0,11 c 20 (-4 până la 38) c 0,096 c Studiu de fază IIIb cu durata de 1 an privind exacerbarea (1939, 1953) Număr zile până la prima exacerbare a BPOC 169 a 119 a 31 (23 până la 37) b < 0,0001 b Media incidenţei exacerbărilor pe pacient-an 0,69 c 0,87 c 21 (13 până la 28) c < 0,0001 c Intervalul de timp până la prima exacerbare a BPOC cu spitalizare 27 (10 până la 41) b 0,003 b 13 Media incidenţei exacerbărilor pe pacient-an 0,12 c 0,15 c 19 (7 până la 30) c 0,004 c a Intervalul de timp până la primul eveniment: zile de tratament până când 25% dintre pacienţi au avut cel puţin o exacerbare a BPOC / o spitalizare ca urmare a exacerbării BPOC. În studiul A, 25% dintre pacienţii la care s- a administrat placebo au manifestat o exacerbare până la ziua 112, în timp ce în cazul Spiriva Respimat 25% dintre pacienţi au manifestat o exacerbare până la ziua 173 (p = 0,09); în studiul B 25% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo au manifestat o exacerbare până la ziua 74, în timp ce în cazul Spiriva Respimat 25% dintre pacienţi au manifestat o exacerbare până la ziua 149 (p < 0,0001). b Riscul relativ a fost estimat din modelul de risc proporţional Cox. Coeficientul de reducere a riscului este 100 (1 – riscul relativ). c Regresia Poisson. Coeficientul de reducere a riscului este 100 (1 – riscul relativ). d Analiza cumulativă a fost specificată în momentul planificării studiilor. Criteriile finale de evaluare a exacerbărilor au fost îmbunătăţite semnificativ în analizele individuale a două studii cu durata de un an. Studii de lungă durată cu tiotropiu controlat activ Un studiu randomizat pe termen lung, la scară mare, dublu-orb, controlat activ, cu o perioadă de observație de până la 3 ani, a fost efectuat pentru a compara eficacitatea şi siguranţa la Spiriva Respimat și Spiriva HandiHaler (5711 pacienţi care au primit Spiriva Respimat;5694 pacientii care au primit Spiriva HandiHaler). Obiectivele primare au fost timpul până la prima exacerbare BPOC, timp pentru mortalitatea de orice cauză și într-un sub-studiu (906 de pacienți) pentru determinarea FEV1 (pre-doză). Timpul până la prima exacerbare a BPOC a fost similară numeric în timpul studiului la Spiriva Respimat și Spiriva HandiHaler (risc relativ (Spiriva Respimat / Spiriva HandiHaler), 0,98, cu un IÎ de 95% din 0,93-1,03). Numărul median de zile de la prima exacerbare a BPOC a fost de 756 zile pentru Spiriva Respimat și 719 zile pentru Spiriva HandiHaler. Efectul bronhodilatator la Spiriva Respimat a fost menţinut timp de peste 120 săptămâni, și a fost similar cu cel pentru Spiriva HandiHaler. Diferența medie a valorii FEV1 pentru Spiriva Respimat comparativ cu Spiriva HandiHaler a fost -0,010 L (95% IÎ -0,038 până la 0,018 ml). În studiul TIOSPIR efectuat după punerea pe piață, care a comparat Spiriva Respimat și Spiriva HandiHaler, mortalitatea de orice cauză, inclusiv urmărirea ulterioară a evoluţiei stării vitale a fost similară cu rata de risc (Spiriva Respimat/Spiriva HandiHaler) = 0,96, 95% IÎ 0,84 până la 1,09). Expunerea retrospectivă la tratament a fost de 13135 şi 13050 pacienţi-ani. În studiile controlate cu placebo, cu urmărirea ulterioară a evoluţiei stării vitale până la sfârșitul perioadei de tratament evaluate, Spiriva Respimat a arătat o creștere numerică în toate cauzele de mortalitate, comparativ cu placebo (rată de hazard (interval de încredere de 95%) de 1,33 (0,93, până la 1,92) cu expunerea la tratament la Spiriva Respimat de 2574 pacient-ani; excedentul mortalității a fost observată la pacienții cu tulburări de ritm cunoscute. Spiriva HandiHaler a arătat o reducere de 13% a riscului de deces ((rata de risc, inclusiv urmărirea ulterioară a evoluţiei stării vitale (tiotropium / placebo) = 0,87; 95% IÎ, 0,76 până la 0,99)). Expunerea la tratament pentru Spiriva HandiHaler a fost 10927 pacient-ani. Nu a fost observat un risc de mortalitate în exces în subgrupul de pacienți cu tulburări de ritm cunoscute în cadrul studiu controlat cu placebo cu Spiriva HandiHaler, precum şi în studiul TIOSPIR cu Spiriva Respimat comparativ cu HandiHaler. Eficacitate şi siguranţă clinică în astmul bronşic Programul de cercetare clinică de fază III pentru asmul bronşic persistent la adulţi a inclus două studii cu durata de 1 an, randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo care au înrolat în total 907 pacienţi cu astm bronşic (453 trataţi cu Spiriva Respimat) trataţi cu o combinaţie de corticosteroizi cu administrare inhalatorie (CSI) (≥800 μg budesonidă pe zi sau echivalent) împreună cu beta-agonişti cu acţiune de lungă durată (BAAL). Studiile au inclus determinări ale funcţiei pulmonare şi evaluări ale exacerbărilor drept criteriu primar de evaluare. 14 Studiile PrimoTinA privind astmul bronşic În cele două studii cu durata de 1 an efectuate la pacienţi simptomatici care primeau terapie de întreţinere constând cel puţin în corticosteroizi cu administrare inhalatorie (≥ 800 μg budesonidă pe zi sau echivalent) plus beta-agonişti cu acţiune de lungă durată, Spiriva Respimat a demonstrat îmbunătăţiri relevante clinic ale funcţiei pulmonare faţă de placebo atunci când a fost utilizat ca terapie asociată la tratamentul de fond. În săptămâna a 24-a, îmbunătăţirea medie a valorii maxime şi minime a VEMS 1 a fost de 0,110 litri (95% IÎ: 0,063 - 0,158 litri, p<0,0001) şi, respectiv, de 0,093 litri (95% IÎ: 0,050 - 0.137 litri, p<0,0001). Îmbunătăţirea funcţiei pulmonare comparativ cu placebo a fost menţinută timp de 24 de ore. În studiile PrimoTinA privind astmul bronşic, tratamentul simptomatic al pacienţilor (N=453) constând în corticosteroizi cu administrare inhalatorie plus beta-agonişti cu acţiune de lungă durată plus tiotropiu au redus riscul de exacerbări ale astmului cu 21% prin comparaţie cu tratamentul simptomatic al pacienţilor (N=454) constând în corticosteroizi cu administrare inhalatorie plus beta- agonişti cu acţiune de lungă durată plus placebo. Reducerea riscului a fost de 20% în cazul numărului mediu al exacerbărilor grave de astm bronşic. Aceasta a fost susţinută printr-o reducere cu 31% a riscului agravării astmului şi o reducere a riscului cu 24% a numărului mediu de agravări ale astmului / pacient an (vezi tabelul 2). Tabelul 2: Exacerbările la pacienţii simptomatici sub tratament cu corticosteroizi cu administrare inhalatorie (≥ 800 μg budesonidă pe zi sau echivalent) plus beta-agonişti cu acţiune de lungă durată (studiile PrimoTinA privind astmul bronşic) Studiul Criteriu final de evaluare Spiriva Respimat asociat la terapie constând cel puţin în corticosteroizi cu administrare inhalatorie a /beta- agonişti cu acţiune de lungă durată (N=453) Placebo asociat la terapie constând cel puţin în corticosteroizi cu administrare inhalatorie a /beta- agonişti cu acţiune de lungă durată (N=454) % Reducere a riscului (IÎ 95%) a Valoarea p Analiză cumulativă a două studii de fază III cu durata de 1 an Număr de zile până la prima exacerbare severă a astmului bronşic 282 c 226 c 21 b (0, 38) 0,0343 Număr mediu de exacerbări severe ale astmului bronşic pe pacient-an 0,530 0,663 20 d (0, 36) 0,0458 Număr de zile până la prima agravare a astmului bronşic 315 c 181 c 31 b (18, 42) <0,0001 Număr mediu de agravări ale astmului 2,145 2,835 24 d (9, 37) 0,0031 15 bronşic pe pacient-an a ≥800 μg budesonidă pe zi sau echivalent b Riscul relativ, intervalul de încredere şi valoarea p obţinute din modelul de risc proporţional Cox în care numai tratamentul a fost considerat efect. Coeficientul de reducere a riscului este 100 (1 – rată de întâmplare). c Intervalul de timp până la primul eveniment: zile de tratament până când 25%/50% dintre pacienţi au avut cel puţin o exacerbare severă / agravare a astmului bronşic d Raportul incidenţei a fost obţinut printr-o regresie de tip Poisson cu expunere liniară (în ani) a diferenţei. Reducerea de risc procentuală este de 100 (raport 1-rată a incidenței ). Copii şi adolescenţi BPOC Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Spiriva Respimat la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în BPOC (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi). Astm bronşic Toate programele de cercetare clinică de fază III pentru astmul bronşic persistent la copii şi adolescenţi (1 – 17 ani) au fost studii randomizate, dublu-orb şi controlate cu placebo. Toţi pacienţii au primit tratamente de fond care includ un corticosteroid cu administrare inhalatorie (CSI). Astm sever Adolescenți (12 – 17 ani) În studiul privind astmul PensieTinA cu durata de 12 săptămâni, au fost incluși în total 392 de pacienți (130 cărora li s-a administrat Spiriva Respimat) care au prezentat simptome la o doză mare de CSI în prezenţa unui medicament de control sau o doză medie de CSI în prezenţa a două medicamente de control. Pentru pacienții cu vârsta cuprinsă între 12 și 17 ani, CSI a fost definit ca o doză de> 800-1600 μg budesonidă pe zi sau echivalent; o doză medie de CSI ca 400 – 800 μg budesonidă pe zi sau echivalent. În plus, pacienții cu vârsta cuprinsă între 12 și 14 ani ar putea primi o doză CSI > 400 μg budesonidă pe zi sau echivalent și cel puțin un medicament de control sau ≥ 200 μg budesonidă pe zi sau echivalent și cel puțin două medicamente de control. În acest studiu, Spiriva Respimat a prezentat îmbunătățiri ale funcției pulmonare comparative cu placebo, în cazul utilizării ca adjuvant la tratamentul de fond, totuși, diferențele dintre valorile maxime și prin VEMS 1 nu au fost semnificative din punct de vedere statistic. • În săptămâna 12, îmbunătăţirile medii ale valorilor maxime şi prin VEMS 1 au fost de 0,090 litri (95% IÎ: -0,019 până la 0,198 litri, p = 0,1039) și 0,054 litri (IÎ 95%: -0,061 până la 0,168 litri, p = 0,3605). • În săptămâna 12, Spiriva Respimat a îmbunătățit semnificativ dimineața și seara PEF/debitul expirator (dimineața 17,4 l/min; 95% CI: 5,1 până la 29,6 l/min; seara 17,6 l/min; 95% IÎ: 5,9 până la 29,6 l/min). Copii (6 – 11 ani) În studiul privind astmul VivaTinA de 12 săptămâni, au fost incluși în total 400 de pacienți (din care 130 au primit Spiriva Respimat) care au prezentat o simptomatologie la administrarea unui cortocosteroid cu administrare pe cale inhalatorie (CSI) cu doză ridicată, în prezenţa unui medicament de control sau a unui CSI cu doză medie în prezenţa a două medicamente de control. Un CSI cu doză mare a fost definit printr-o doză de> 400 μg budesonidă pe zi sau echivalent, o doză medie de 200- 400 μg budesonidă pe zi sau echivalent. În acest studiu, Spiriva Respimat a prezentat îmbunătățiri semnificative ale funcției pulmonare față de placebo, atunci când a fost utilizată ca supliment pentru tratamentul de bază. 16 • În săptămâna 12, îmbunătăţirile medii ale valorilor maxime şi prin VEMS 1 au fost de 0,139 litri (95% IÎ: -0,075 până la 0,203 litri, p = 0,0001) și 0,087 litri (IÎ 95%: -0,019 până la 0,154 litri, p = 0,0117). Astm moderat Adolescenți (12 – 17 ani) În studiul privind astmul RubaTinA cu durata de un an, la un total de 397 pacienți (134 cărora li s-a administrat Spiriva Respimat) care au fost simptomatici la administrarea unei doze medii de CSI (200 – 800 μg budesonidă pe zi sau echivalent pentru pacienții cu vârste între 12 și 14 ani sau între 400 și 800 μg budesonidă pe zi sau echivalent pentru pacienții cu vârste cuprinse între 15 și 17 ani), Spiriva Respimat a prezentat îmbunătățiri semnificative ale funcției pulmonare față de placebo, atunci când a fost utilizată ca adjuvant în tratamentul de fond. Copii (6 – 11 ani) În studiul privind astmul CanoTinA cu durata de un an, la un total de 401 pacienți (135 cărora li s-a administrat Spiriva Respimat) care au prezentat simptomatologie la administrarea unei doze medii de CSI (200-400 μg budesonidă pe zi sau echivalent), Spiriva Respimat a prezentat îmbunătățiri semnificative ale funcției pulmonare placebo, când este utilizat ca supliment pentru tratamentul de fond. Copii (1 – 5 ani) Un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, de fază II / III (NinoTinA-astm), cu durata de 12 săptămîni, a fost efectuat la un număr de 101 copii (31 au primit Spiriva Respimat) cu astm la tratamente de fond care includ un CSI. Pentru administrarea medicației de studiu la 98 de pacienți a fost utilizată o cameră de reținere ventilată Aerochamber Plus Flow-Vu® cu mască de față. Obiectivul principal al studiului a fost siguranța; evaluările de eficacitate au fost exploratorii. Numărul și procentul pacienților care au raportat reacții adverse (RA), indiferent de corelare, sunt prezentaţi în tabelul 3. Numărul de evenimente adverse adverse pentru astm a fost mai mic pentru Spiriva Respimat comparativ cu placebo. Studiile de eficacitate experimentală nu au evidențiat diferențe pentru Spiriva Respimat comparativ cu placebo. Tabelul 3: Frecvența pacienților cu RA raportate la ≥ 5 pacienți în studiul NinoTinA-astm (copii cu vârste cuprinse între 1 și 5 ani) Placebo N (%) Spiriva Respimat N (%) Număr de pacienţi 34 (100,0) 31 (100,0) Pacienţi cu RA de orice fel 25 (73,5) 18 (58,1) Rinofaringită 5 (14,7) 2 (6,5) Infecţii ale căilor respiratorii superioare 1 (2,9) 5 (16,1) Astm* 10 (29,4) 2 (6,5) Pirexie/febră 6 (17,6) 3 (9,7) * Termenii MedDRA de nivel scăzut sub termenul preferat "Astm" au fost fie "Astmul agravat" sau "Exacerbarea astmului" Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Spiriva Respimat la subgrupa de copii cu vâsta sub 1 an (vezi pct. 4.2 pentru informaţii referitoare la modul de administrare la copii şi adolescenţi). Eficacitate şi siguranţă clinică în fibroză chistică (FC) Programul de dezvoltare clinică în FC a inclus trei studii multicentrice efectuate la 959 pacienţi cu vârsta de 5 luni şi peste. Pacienţii cu vârsta sub 5 ani au utilizat un spacer (AeroChamber Plus ®) prevăzut cu mască pentru faţă şi au fost incluşi numai pentru evaluarea siguranţei. Cele două studii 17 pivot (un studiu de fază II în vederea identificării dozelor şi un studiu de fază III pentru confirmare), cu durata de 12 săptămâni, randomizate, dublu-orb au comparat efectele funcţiei respiratorii (procent anticipate VEMS 1 al ASC 0-4h şi prin VEMS 1 ) la Spiriva Respimat (tiotropiu 5 μg: 469 pacienţi) comparativ cu placebo (315 pacienţi); al doilea studiu pivot de fază III în vederea identificării dozelor a inclus o fază de extensie deschisă pe termen lung de până la 12 luni. În aceste studii, toate medicamentele pentru tratamentul căilor respiratorii, cu excepţia anticolinergicelor, au fost admise ca tratament concomitent, de exemplu beta-agonişti cu acţiune de lungă durată, mucolitice şi antibiotice. Efectele asupra funcţiei respiratorii sunt prezentate în tabelul 4. Nu au fost observate ameliorări semnificative privind simptomele şi starea de sănătate (exacerbări prin chestionarul simptomelor respiratorii şi sistemice / Respiratory and Systemic Symptoms Questionnaire şi al calităţii vieţii prin chestionarul referitor la fibroza chistică / Cystic Fibrosis Questionnaire). Tabelul 4: Diferenţa medie ajustată faţă de placebo la modificările absolute de la valoarea iniţială după 12 săptămâni. Fază II Fază III Toţi pacienţii (N Spiriva = 176, N placebo = 168) Toţi pacienţii (N Spiriva = 293, N placebo = 147) ≤ 11 ani ≥12 ani (N Spiriva = 95, N placebo = 47) (N Spiriva = 198, N placebo = 100) medie (95% IÎ) valoare p medie (95% IÎ) valoar e p medie (95% IÎ) medie (95% IÎ) VEMS 1 ASC 0-4h (% anticipat) a modificări absolute 3,39 (1,67, 5,12) <0,001 1,64 (-0,27, 3,55) 0,092 -0,63 (-4,58, 3,32) 2,58 (0,50, 4,65) VEMS 1 ASC 0-4h (litri) modificări absolute 0,09 (0,05, 0,14) <0,001 0,07 (0,02, 0,12) 0,010 0,01(-0,07, 0,08) 0,10 (0,03, 0,17) Prin VEMS 1 (% anticipat) a modificări absolute 2,22 (0,38, 4,06) 0,018 1,40 -0,50, 3,30 0,150 -1,24 (-5,20, - 271) 2,56 (0,49, 4,62) Prin VEMS 1 (litres) modificări absolute 0,06 (0,01, 0.11) 0,028 0,07 (0,02, 0,12) 0,012 -0,01 (-0,08, 0,06) 0,10 (0,03, 0,17) a Co-obiective primare Toate reacţiile adverse medicamentoase (ADRs) observate în studiile clinice pentru FC sunt cunoscute ca reacţii adverse ale tiotropiului (vezi pct. 4.8). Reacţii adverse considerate asociate observate cel mai frecvent pe durata perioadeu dublu-orb de 12 săptămâni au fost tuse (4,1%) şi xerostomie (2,8%). Numărul şi procentul de pacienţi care au raportat reacţii adverse (RA/AEs) de interes special în fibroză chistică sunt prezentate în Tabelul 5. Semnele şi simptomele considerate a fi manifestări ale fibrozei chistice au crescut numeric, deşi nu sunt semnificative statistic, în special la copii cu vârsta ≤11 ani. 18 Tabelul 5: Procentul de pacienţi cu RA de interes special în fibroză chistică, pe grupe de vârstă peste mai mult de 12 săptămâni de tratament indiferent de înrudire/legătură (cumulate din Faza II şi faza III) ≤11 ani ≥12 ani N placebo =96 N Spriva =158 N placebo =215 N Spriva =307 Durere abdominală 7,3 7,0 5,1 6,2 Constipaţie 1,0 1,9 2,3 2,6 Sindrom de obstrucţie distală intestinală 0,0 0,0 1,4 1,3 Infecţii ale căilor respiratorii 34,4 36,7 28,4 28,3 Creşterea cantităţii de spută 1,0 5,1 5,6 6,2 Exacerbăris 10,4 14,6 18,6 17,9 "Sindromul distal al obstrucţiei intestinale" şi "creşterea cantităţii de spută" sunt termeni preferaţi MedDRA. "Infecţii ale tractului respirator" este un termen MedDRA care face parte dintr-un grup de termeni de un nivel mai mare. Termenii "durere abdominală", "constipaţie" şi "exacerbări" fac parte din colecţia de termeni preferaţi MedDRA. Treizeci şi patru (10,9%) de pacienţi randomizaţi pentru grupul placebo şi 56 (12,0%) de pacienţi randomizaţi pentru grupul tratat cu Spiriva Respimat au manifestat evenimente adverse grave. Agenţia Europeană a Medicamentelor a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Spiriva Respimat la subgrupa de copii şi adolescenţi cu vârsta sub 1 an. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice a) Informaţii generale Bromura de tiotropiu este un compus cuaternar de amoniu non-chiral, puţin hidrosolubil. Bromura de tiotropiu este disponibilă sub formă de soluţie de inhalat administrată cu ajutorul inhalatorului Respimat. Aproximativ 40% din doza inhalată se depune în plamâni, organul ţintă, cantitatea rămasă depunându-se la nivelul tractului gastrointestinal. Unele dintre datele de farmacocinetică descrise mai jos au fost obţinute utilizând doze mai mari decât cele recomandate în clinică. b) Caracteristici generale ale substanţei active după administrarea medicamentului Absorbţie: După inhalarea soluţiei de către voluntari tineri sănătoşi, datele privind excreţia urinară au indicat faptul că aproximativ 33% din doza inhalată ajunge în circulaţia sistemică. Soluţiile de bromură de tiotropiu cu administrare orală au o biodisponibilitate absolută de 2-3%. Este de aşteaptat ca alimentele să nu influenţeze absorbţia acestui compus cuaternar de amoniu. Concentraţiile plasmatice maxime de bromură de tiotropiu au fost observate la 5-7 minute după inhalare. La starea de echilibru, la pacienţii cu BPOC concentraţiile plasmatice maxime ale bromurii de tiotropiu de 10,5 pg/ml au fost atinse şi au scăzut rapid, după un model multicompartimental. La starea de echilibru, concentraţiile plasmatice minime au fost de 1,60 pg/ml. O concentraţie plasmatică maximă de bromură de tiotropiu la starea de echilibru de 5,15 pg/ml a fost atinsă la 5 minute după administrarea aceleiaşi doze la pacienţi cu astm bronşic. Expunerea sistemică după inhalarea de tiotropiu prin inhalatorul Respimat a fost similară cu tiotropiul inhalat prin inhalatorul dispozitivul HandiHaler. Distribuţie: Medicamentul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 72% şi prezintă un volum aparent de distribuţie de 32 l/kg. Nu se cunosc concentraţiile realizate local în plămân, dar, având în vedere calea de administrare, se aşteaptă concentraţii mult mai mari la nivel pulmonar. Studiile efectuate la şobolani au arătat că bromura de tiotropiu nu traversează bariera hematoencefalică într-o proporţie semnificativă. Biotransformare: Bromura de tiotropiu se metabolizează în proporţie mică. Acest lucru este dovedit de excreţia prin urină în proporţie de 74% sub formă de substanţă nemetabolizată, după administrarea 19 intravenoasă a unei doze la voluntari sănătoşi tineri. Esterul bromurii de tiotropiu este clivat neenzimatic, rezultând un alcool (alcoolul N-metilscopină) şi un acid (acidul ditienilglicolic), compuşi inactivi pe receptorii muscarinici. Studiile in vitro pe microzomi hepatici umani şi pe hepatocite umane sugerează că o parte din medicament (< 20% din doza administrată intravenos) este metabolizată prin oxidare dependentă de citocromul P450 (CYP) şi conjugare ulterioară cu glutation într-o varietate de metaboliţi de Fază II. Studiile efectuate in vitro pe microzomi hepatici umani demonstrează: calea de metabolizare enzimatică poate fi inhibată de inhibitorii CYP 2D6 (şi 3A4), chinidină, ketoconazol şi gestoden. Astfel, CYP 2D6 şi 3A4 sunt implicate în calea metabolică care este responsabilă pentru eliminarea unei părţi mai mici din doză. Chiar în concentraţii mai mari decât cele terapeutice, bromura de tiotropiu nu inhibă CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 sau 3A din microzomii hepatici umani. Eliminare: Timpul efectiv de înjumătăţire plasmatică pentru bromura de tiotropiu variază între 27 – 45 ore după inhalare la tineri sănătoşi şi pacienţi cu BPOC. Timpul efectiv de înjumătăţire plasmatică a fost de 34 de ore la pacienţii cu astm bronşic. După administrarea intravenoasă a unei doze la voluntari tineri sănătoşi, clearance-ul total a fost de 880 ml/min. Bromura de tiotropiu administrată intravenos se elimină în special prin urină sub formă nemetabolizată (74%). După inhalarea soluţiei, de către pacienţi cu BPOC la starea de echilibru, eliminarea urinară reprezintă 18,6% (0,93 μg) din doză, restul reprezentând medicament neabsorbit din intestin şi se elimină prin materiile fecale. După inhalarea soluţiei, de către tineri sănătoşi, eliminarea urinară reprezintă 20,1-29,4% din doză, restul reprezentând medicament neabsorbit din intestin şi se elimină prin materiile fecale. La pacienţii cu astm bronşic, 11,9% (0,595 μg) din doză este excretată nemodificată în urină pe durata a 24 de ore după administrare la starea de echilibru. Clearance-ul renal al bromurii de tiotropiu depăşeşte clearance-ul creatininei, indicând secreţia substanţei active în urină. După inhalare cronică/pe termen lung o dată pe zi de către pacienti cu BPOC, proprietăţile farmacocinetice la starea de echilibru a fost atinsă până în ziua a 7-a, cu nici o acumulare ulterioară. Liniaritate/non-liniaritate Tiotropiu a dovedit o farmacocinetică liniară la doze terapeutice indiferent de forma farmaceutică utilizată. c) Caracteristici la pacienţi Pacienţi vârstnici: Aşa cum este de aşteptat în cazul tuturor medicamentelor cu eliminare predominant renală, vârsta înaintată a fost asociată cu un clearance renal scăzut al tiotropiului (de la 347 ml/min la pacienţii cu BPOC cu vârsta < 65 ani, la 275 ml/min la pacienţii cu BPOC cu vârsta > 65 ani). Aceasta nu a condus la o creştere corespunzătoare a valorilor ASC 0-4h sau C max,ss . La pacienţii cu astm bronşic, nu s-au identificat diferenţe asociate vârstei în ceea ce priveşte expunerea la bromura de tiotropiu. Pacienţi cu insuficienţă renală: După administrarea inhalatorie de tiotropiu o dată pe zi la pacienţi cu BPOC la starea de echilibru, insuficienţa renală uşoară (Cl cr 50-80 ml/min) a determinat creşterea uşoară a concentraţiilor plasmatice a ASC 0-4h (creştere cuprinsă între 1,8-30%) şi a valorilor similare C max, ss comparativ cu concentraţiile plasmatice la pacienţii cu funcţie renală normală (CL CR >80 ml/min. La pacienţii cu BPOC cu insuficienţă renală moderată până la severă (Cl cr < 50 ml/min), administrarea intravenoasă a unei doze unice de tiotropiu a determinat dublarea în expunerea totală a concentraţiilor plasmatice (82% creştere a ASC 0-4h ) şi 52% creştere a C max , comparativ cu concentraţiile plasmatice la pacienţii cu funcţie renală normală, confirmată de concentraţiile plasmatice după inhalarea de pulbere uscată. La pacienţii cu astm bronşic cu insuficienţă renală uşoară (CL cr 50-80 ml/min) inhalarea bromurii de tiotropiu nu a determinat creşteri relevante ale expunerii comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală. Pacienţi cu insuficienţă hepatică: Nu este de aşteptat ca insuficienţa hepatică să aibă influenţă relevantă asupra farmacocineticii tiotropiului. Bromura de tiotropiu se elimină predominant pe cale 20 renală (74% la voluntarii sănătoşi tineri) şi prin clivaj simplu neenzimatic al esterilor, rezultând substanţe inactive din punct de vedere farmacologic. Pacienţi japonezi cu BPOC: pe baza studiilor comparative încrucişate, media concentrațiilor plasmatice maxime de tiotropiu la 10 minute după administrarea la starea de echilibru a fost cu 20% până la 70% mai mare la pacienţii japonezi comparativ cu pacienții cu BPOC aparţinând rasei albe după inhalarea de tiotropiu, dar nu a existat niciun indiciu de mortalitate mai mare sau de risc cardiac la pacienții japonezi comparativ cu pacienții aparţinând rasei albe. Nu sunt disponibile date farmacocinetice suficiente pentru alte etnii sau rase. Copii şi adolescenţi: Astm bronşic Expunerea maximă și totală (ASC și excreție urinară) la tiotropiu este comparabilă între pacienții cu astm bronșic cu vârsta cuprinsă între 6 și 11 ani, cu vârste între 12 și 17 ani și cu vârsta ≥18 ani. Pe baza excreției urinare, expunerea totală la tiotropiu la pacienții cu vârsta cuprinsă între 1 și 5 ani a fost cu 52 până la 60% mai scăzută decât în cazul altor grupuri de vârstă mai înaintată. Datele totale privind expunerea, ajustate în funcție de suprafața corporală, au fost comparabile la toate grupele de vârstă. Spiriva Respimat a fost administrat cu o cameră de reținere prevăzută cu valvă şi cu mască de față la pacienți cu vârsta cuprinsă între 1 și 5 ani. BPOC În programul BPOC nu au fost incluşi copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2). Fibroză chistică După inhalarea de 5 μg tiotropium, concentraţiile plasmatice ale tiotropiului la pacienţi cu FC cu vârsta ≥5 ani a fost 10.1 pg/ml la 5 minute după administrarea dozei la starea de echilibru şi s-a micşorat rapid după aceea. Procentul din doza utilizată la pacienţi cu FC, cu vârstă <5 ani, administrată cu spacer şi mască pentru faţă, a fost de aproximativ 3 până la 4 ori mai mic decât cel observat la pacienţi cu FC şi vârste < 5 ani. d) Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie Nu există o relaţie directă între proprietăţile farmacocinetice şi cele farmacodinamice. 5.3 Date preclinice de siguranţă Multe dintre efectele observate în studiile specifice farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicităţii după administrarea de doze repetate şi toxicităţii asupra funcţiei de reproducere pot fi determinate de proprietăţilor anticolinergice ale bromurii de tiotropiu. În mod specific, la animale s-au observat reducere a consumului de hrană, inhibare a creşterii în greutate, xerostomie şi uscăciune la nivelul nasului, reducere a secreţiei lacrimale şi salivare, midriază şi frecvenţă cardiacă scăzută. Alte efecte relevante observate în cadrul studiilor privind evaluarea toxicităţii după administrarea de doze repetate au fost: iritaţie uşoară la nivelul căilor respiratorii la şobolani şi şoareci, manifestată prin rinită şi modificări epiteliale la nivelul cavităţii nazale şi laringelui, şi prostatită, precum şi depozite proteice şi litiazice la nivelul vezicii urinare la şobolani. La şobolani tineri expuşi din ziua a 7-a postnatală şi până la maturitate sexuală au fost observate aceleaşi modificări farmacologice directe şi indirecte în studii de toxicitate repetate, precum rinita. Nu au fost observate semne de toxicitate sistemică şi nici efecte semnificative toxicologic asupra parametrilor cheie de dezvoltare a traheei sau a organelor ţintă. Efectele nocive asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, parturiţiei sau dezvoltării postnatale pot fi demonstrate numai în cazul administrării de doze toxice materne. Bromura de tiotropiu nu a prezentat efecte teratogene la şobolani şi iepuri. Într-un studiu general efectuat la şobolani privind funcţia de reproducere şi fertilitatea, nu a fost observat niciun indiciu cu privire la apariţia oricărui efect advers asupra fertilităţii sau a performanţei funcţiei de reproducere, nici la părinţii trataţi, nici la descendenţii acestora, indiferent de doza administrată. 21 După o expunere locală sau sistemică de 5 ori mai mare decât expunerea terapeutică, s-au observat modificări respiratorii (iritaţie) şi urogenitale (prostatită) şi toxicitate asupra funcţiei de reproducere. Studiile privind evaluarea genotoxicităţii sau potenţialului carcinogen nu au evidenţiat niciun risc special pentru om. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Clorură de benzalconiu Edetat disodic Apă purificată Acid clorhidric 3,6% (pentru ajustarea pH-ului) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani Durata de valabilitate a cartuşului în timpul utilizării: 3 luni Durata de valabilitate a inhalatorului în timpul utilizării: 1 an Utilizare recomandată: 6 cartuşe pentru un inhalator Notă: Funcţionalitatea inhalatorului RESPIMAT reutilizabil a fost demonstrată prin teste efectuate pentru 540 doze eliberate (corespunzătoare pentru 9 cartuşe). 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A nu se congela. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Tipul şi materialul containerului care vine în contact cu medicamentul: Soluţia este introdusă într-un cartuş din polietilenă/polipropilenă cu un capac din prolipropilenă ce are integrat un inel din silicon pentru sigilare. În cartuş este inclus un cilindru din aluminiu. Fiecare cartuș conține 4 ml soluție de inhalat. Mărimi de ambalaj şi dispozitive disponibile: Ambalaj unic: 1 dispozitiv inhalator Respimat reutilizabil şi 1 cartuş care furnizează 60 pufuri (30 doze terapeutice) Ambalaj triplu: 1 dispozitiv inhalator Respimat reutilizabil şi 3 cartuşe, fiecare cartuş furnizează 60 pufuri (30 doze terapeutice) Ambalaj unic pentru reîncărcare: 1 cartuş care furnizează 60 pufuri (30 doze terapeutice) Ambalaj triplu pentru reîncărcare: 3 cartuşe, fiecare cartuş furnizează 60 pufuri (30 doze terapeutice) Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 22 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementărilor locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Germania 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 10138/2017/01-04 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: August 2017 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Ianuarie 2025