AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 4553/2012/01-02 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR MEDICAMENTULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Izoniazidă Atb 100 mg comprimate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat conţine izoniazidă 100 mg. Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 33,93 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat Comprimate rotunde, plate, de culoare albă până la alb-gălbuie, lucioase. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice -Tratamentul tuberculozei active pulmonare sau extrapulmonare în asociere cu alte tuberculostatice; -Tratamentul primoinfecţiei tuberculoase simptomatice; -Excepţional, în tratamentul infecţiilor micobacteriene atipice sensibile (sensibilitate determinată prin concentraţia minimă inhibitorie). Acest tratament se bazează pe o asociere de antibiotice active; -Profilaxia tuberculozei. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Regimul terapeutic în tratamentul tuberculozei este standardizat (conform Programului Naţional de Prevenire, Supraveghere şi Control al Tuberculozei-2015). Adulţi: 5 - 10 mg /kg/zi în regimul continuu şi 10 - 15 mg/kg/zi în regimul intermitent. Doza maximă zilnică admisă de izoniazidă este de 300 mg în regimul 7/7 şi 900 mg în regimul 3/7. Copii: 5 - 10 mg/kg/zi, fără a depăşi 300 mg/zi. La copiii peste 25 kg se recomandă administrarea dozelor recomandate la adulţi. Acest medicament nu trebuie administrat la copii cu vârsta sub 6 ani, din cauza formei farmaceutice, decât după sfărâmarea şi dizolvarea comprimatului în apă; pentru creşterea complianţei, în apă se poate adăuga un îndulcitor. Vârstnici: nu este recomandată reducerea dozelor la vârstnici. În caz de insuficienţă hepatică cronică se vor reduce dozele la 100-200 mg/zi. 1 În caz de insuficienţă renală severă, nu se vor depăşi 300 mg/zi. Se va ţine cont de clearance-ul creatininei: Clearance de creatinină ml/min Doze 10-50 <10 300 mg 200 mg Frecvenţa La fiecare 24 de ore La fiecare 24 de ore În cazul insuficienţei renale severe, la pacienţii dializaţi, izoniazida se va administra la sfârşitul şedinţei de hemodializă (vezi şi pct. 4.4.) Mod de administrare Tratamentul cu Izoniazidă Atb trebuie urmat întreaga perioadă recomandată de medic. Nu se va întrerupe tratamentul prematur din cauza riscului de apariţie a rezistenţei, precum şi a reactivării bolii. Izoniazidă Atb se va administra oral, într-o singură priză, dimineaţa, cu 30 de minute înainte de masă. În general, în cazurile noi de tuberculoză pulmonară sau extra-pulmonară, tratamentul cuprinde o fază iniţială care durează două luni cu administrarea zilnică a izoniazidei alături de rifampicină, etambutol, pirazinamidă. Această fază este urmată de o fază de continuare în care izoniazida se administrează timp de 4 luni, 3 zile pe săptămână, alături de rifampicină. Izoniazida este utilizată şi în chimioprofilaxie. Chimioprofilaxia constă în monoterapie cu izoniazidă, administrată zilnic (7/7), 10 mg/kg/zi sau 200 mg/m2 suprafaţă corporală la copii, 5 mg/kg/zi la adulţi (maxim 300 mg/zi) timp de cel puţin 6 luni. 4.3 Contraindicaţii -Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. -Insuficienţă hepatică severă. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Din cauza efectului hepatotoxic al izoniazidei (în special în cursul primelor trei luni de tratament, şi mai ales în asociere cu rifampicina şi pirazinamida), se recomandă monitorizarea regulată a funcţiilor hepatice (teste de citoliză), săptămânal în prima lună, apoi lunar în lunile următoare de tratament. O creştere moderată a valorilor enzimelor hepatice (< de 3 x limita superioară a intervalului de normalitate - LSN) nu necesită întreruperea tratamentului. În cazul constatării creşterii valorilor transaminazelor hepatice de 5 x LSN, se va întrerupe tratamentul tuberculostatic până la normalizarea valorilor acestora, după care se reia tratamentul antituberculos. Atitudinea terapeutică va fi individualizată în funcţie de fiecare pacient. Se recomandă administrarea tratamentului sub directa supraveghere medicală, pe toată durata acestuia. Hepatita severă, uneori letală poate apărea, chiar după mai multe luni de tratament. Riscul dezvoltării hepatitei creşte la pacienţii peste 35 de ani şi în cazul: consumului cronic de alcool, preexistenţei unei boli hepatice cronice, utilizării de droguri cu administrare intravenoasă şi apartenenţei, în cazul sexului feminin, la rasa neagră sau hispanică. De aceea, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semnele prodromale ale hepatitei, cum sunt: fatigabilitate, slăbiciune, stare generală de rău, anorexie, greaţă sau vărsături. Dacă apar aceste simptome sau se constată semne sugestive de afectare hepatică, tratamentul cu izoniazidă trebuie întrerupt. Pacienţii cu diabet zaharat trebuie monitorizaţi cu atenţie deoarece izoniazida poate modifica nivelul glucozei serice. Din cauza riscului de apariţie a neuropatiei periferice se recomandă examinare neurologică periodică şi administrarea cu prudenţă în special la pacienţii alcoolici, malnutriţi, diabetici sau cu insuficienţă renală. Izoniazida este metabolizată prin acetilare, cale metabolică variabilă în funcţie de pachetul genetic. „Acetilatorii lenţi” pot fi mai susceptibili la apariţia neuropatiei periferice indusă de izoniazidă. Totuşi, ajustarea dozelor nu este necesară în cea mai mare parte a cazurilor. 2 În timpul tratamentului cu izoniazidă, se recomandă prudenţă la pacienţi vârstnici, malnutriţi, copii alăptaţi la sân, copii cu dietă carenţială proteică, pacienţi cu afecţiuni care predispun la neuropatii, care pot necesita suplimentarea tratamentului cu vitamina B6. La pacienţii care primesc concomitent stavudină, există un risc crescut de neuropatie periferică. Pacienţi cu insuficienţă renală şi hepatică: La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară nu este necesară reducerea dozelor. Pacienţii cu insuficienţă renală severă (rată de filtrare glomerulară (RFG) < 10 ml/min) şi status de acetilatori lenţi necesită o reducere a dozei cu 100 mg, în vederea menţinerii unui nivel plasmatic de 1mcg/ml. În cazul pacienţilor cu afecţiuni hepatice non-tuberculoase potenţialele riscuri ale administrării izoniazidei trebuie evaluate comparativ cu beneficiile aşteptate de la tratamentul tuberculozei. O atenţie deosebită trebuie acordată, de asemenea, pacienţilor alcoolici cu hepatită preexistentă. Au fost raportate convulsii şi reacţii psihotice la aceşti pacienţi, în special în cazul acelora care au mai prezentat astfel de semne. Acest tip de manifestări se remit rapid la întreruperea administrării medicamentului. Prin urmare, administrarea izoniazidei trebuie evaluată cu atenţie la pacienţii cu boli convulsive şi la cei cu psihoze maniacale şi hipomaniacale. Pacienţii cu hipersensibilitate la etionamidă, pirazinamidă, niacină (acid nicotinic) sau alte medicamente înrudite pot fi hipersensibili la acest medicament. Izoniazidă Atb conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Asocierea izoniazidei cu pirazinamidă determină creşterea hepatotoxicităţii. Este necesară monitorizarea clinică şi biologică a funcţiei hepatice. În cazul apariţiei hepatitei se va întrerupe administrarea de izoniazidă. Creşterea efectului hepatotoxic poate fi determinată şi de medicamentele cu rol de inductori enzimatici (de exemplu rifampicina, barbituricele), acetaminofen, paracetamol. Nu se recomandă administrarea de izoniazidă împreună cu carbamazepină şi valproat (creşterea concentraţiei plasmatice a acestora cu semne de supradozaj în urma inhibării metabolismului lor hepatic) sau cu disulfiram (tulburări de comportament şi de coordonare). Izoniazida creşte efectul fenitoinei şi de asemenea inhibă metabolizarea primidonei. Izoniazida scade metabolismul hepatic al benzodiazepinelor, cu creşterea concentraţiei lor plasmatice. Pacienţii vor trebui monitorizaţi în ceea ce priveşte semnele de toxicitate, iar dozele de benzodiazepină ar trebui ajustate corespunzător. Utilizarea concomitentă a izoniazidei cu alte medicamente neurotoxice se va evita din cauza sumării neurotoxicităţii. Sărurile şi hidroxidul de aluminiu scad absorbţia digestivă a izoniazidei. Administrarea acestora se va face la distanţă de izoniazidă (mai mult de 2 ore, dacă este posibil). Anestezicele volatile halogenate potențează efectul hepatotoxic al izoniazidei, din cauza formării în cantităţi mari a metaboliţilor toxici de izoniazidă. În cazul unor intervenţii chirurgicale programate, se întrerupe cu prudenţă tratamentul cu izoniazidă cu o săptămână înaintea intervenţiei şi nu se reia decât după 15 zile. Glucocorticoizii scad concentraţia plasmatică a izoniazidei. Mecanismul invocat este creşterea metabolismului hepatic al izoniazidei şi scăderea metabolismului glucocorticoizilor. Izoniazida determină scăderea concentraţiei plasmatice a ketoconazolului. Administrarea celor două antibiotice trebuie să se facă distanţat, la cel puţin 12 ore. Eventual, se va supraveghea concentraţia serică de ketoconazol şi se vor ajusta dozele. 3 Asocierea izoniazidei cu stavudină creşte riscul apariţiei neuropatiei periferice, prin cumularea reacţiilor adverse. Pe un teren predispozant, în cursul asocierii de izoniazidă cu etionamidă, pot să apară accese maniacale, delir acut sau depresie (vezi şi pct. 4.8). Administrarea concomitentă de etionamidă şi izoniazidă a crescut concentraţia serică a izoniazidei atât la acetilatorii rapizi cât şi la cei lenţi. Dacă administrarea concomitentă este extrem de necesară se va administra suplimentar piridoxină şi vor trebui monitorizate reacţiile adverse ale izoniazidei (nevrită periferică, hepatotoxicitate, encefalopatie). Utilizarea concomitentă a izoniazidei şi a anticoagulantelor de tipul warfarină poate inhiba metabolismul anticoagulantelor, determinând creşterea concentraţiei lor plasmatice, cu risc crescut de hemoragie. În aceste condiţii este necesară monitorizarea INR. Consumul de alcool în timpul tratamentului cu izoniazidă creşte riscul afectării hepatice. Deoarece izoniazida are o oarecare activitate inhibitorie a monoaminooxidazei, pot să apară interacţiuni cu alimente care conţin tiramină (brânză, vin roşu, etc.) De asemenea poate fi inhibată diaminooxidaza, determinând astfel un răspuns exagerat (de exemplu, cefalee, hiperhidroză, palpitaţii, eritem facial tranzitor, hipotensiune arterială) la alimente conţinând histamină (de exemplu ton, peşti tropicali). Pacienţii cărora li se administrează izoniazidă trebuie să evite alimentele care conţin tiramină şi histamină. Izoniazida poate determina un răspuns fals pozitiv la dozarea glucozei urinare prin testele cu sulfat de cupru; se vor efectua teste enzimatice la pacienţii care iau izoniazidă. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu există studii clinice controlate privind administrarea izoniazidei în timpul sarcinii. În timpul sarcinii, la femeile cu tuberculoză, se administrează medicamentele antituberculoase esenţiale (deci şi izoniazidă), exceptând streptomicină. Gravidei i se vor administra 10-20 mg piridoxină pe zi. Instituirea tratamentului antituberculos nu reprezintă o indicaţie pentru avortul terapeutic. Alăptarea Izoniazida se excretă în laptele matern. Nu au fost raportate reacţii adverse la copiii a căror mame au fost sub tratament cu izoiniazidă. Administrarea de izoniazidă în timpul alăptării se va face după evaluarea raportului risc/beneficiu. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Izoniazida are o influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Izoniazida poate determina apariţia reacţiilor neurologice, astfel încât acest medicament se va utiliza cu prudenţă dacă aceste reacţii pot fi asociate cu un risc. 4.8 Reacţii adverse Terminologia de mai jos este folosită pentru a clasifica incidenţa reacţiilor adverse: Foarte frecvente (≥1/10) Frecvente (≥1/100 şi <1/10) Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100) Rare (≥1/10000 şi <1/1000) Foarte rare (<1/10000) Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). 4 Cele mai frecvente reacţii adverse apar mai ales în cazul administrării de doze mari sau la acetilatorii lenţi-care acumulează doze mari intraplasmatic - şi constau în tulburări ale sistemului nervos şi tulburări hepatobiliare. Tulburări hematologice şi limfatice: -cu sideroblastică), trombocitopenie, leucopenie. frecvenţă necunoscută poate să apară agranulocitoză, anemie (aplastică, hemolitică, Tulburări metabolice şi de nutriţie: -cu frecvenţă necunoscută: hiperglicemie, acidoză metabolică, deficit de piridoxină, pelagră (deficit de niacină); Tulburări psihice: -mai puţin frecvente: tulburări de memorie, psihoză toxică -cu frecvenţă necunoscută: confuzie, dezorientare, halucinaţii. Tulburări ale sistemului nervos: -foarte frecvente: neuropatia periferică, de obicei precedată de parestezia picioarelor şi mâinilor. Frecvenţa de apariţie este dependentă de doză şi de predispoziţia pacientului (malnutriţie, alcoolism, diabet). Administrarea concomitentă de piridoxină reduce substanţial acest risc (vezi pct. 4.4.) -mai puţin frecvente: convulsii, encefalopatie cronică -cu frecvenţă necunoscută: ameţeală, cefalee, tremurături, vertij, hiperreflexie. Tulburări oculare: -cu frecvenţă necunoscută: vedere înceţoşată, scăderea acuităţii vizuale, nevrită şi atrofie optică. Tulburări cardiace: -cu frecvenţă necunoscută: palpitaţii, tahicardie; Tulburări vasculare: -cu frecvenţă necunoscută: hipertensiune arterială, vasculită; Tulburări gastro-intestinale: -cu frecvenţă necunoscută: anorexie, greaţă, vărsături, dureri epigastrice, constipaţie, flatulenţă, gură uscată, iritaţii gastrice, pancreatită. Tulburări hepatobiliare: -cu frecvenţă necunoscută: a fost observată creşterea tranzitorie a transaminazelor (creştere moderată în 10-20% din cazuri), -mai puţin frecvente: hepatită acută (cu sau fără icter), unele cazuri chiar severe. Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: -rare: necroliză epidermică toxică, eozinofilie şi simptome sistemice, -cu frecvenţă necunoscută: eritem multiform, erupţii cutanate (morbiliforme, maculopapulare, pruritice sau exfoliative), purpură; Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv: -cu frecvenţă necunoscută: mialgii, artralgii, limfadenopatie, sindrom reumatoid, algodistrofie (sindrom umăr-mână), sindrom lupic; Tulburări renale şi ale căilor urinare: -cu frecvenţă necunoscută: retenţie urinară, nefrotoxicitate, inclusiv nefrită interstiţială. Tulburări ale aparatului genital şi sânului: -cu frecvenţă necunoscută: ginecomastie; 5 Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: -cu frecvenţă necunoscută: febră. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro. 4.9 Supradozaj Doza letală maximă este 200 mg/kg. Simptome: Absorbţia unor doze mari de izoniazidă determină simptome precum greaţă, vărsături, vertij, tulburări vizuale, halucinaţii, în intervalul a ½ oră - 3 ore. Se poate instala şi comă convulsivă, cu anoxie care poate fi letală. În cazul supradozajului se poate instala acidoză metabolică, cetonurie şi hiperglicemie. Tratament: Tratamentul supradozajului cu izoniazidă necesită internare într-un centru specializat: corectarea acidozei, resuscitare cardio-respiratorie, administrare de anticonvulsivante şi de doze mari de piridoxină. Acidoza metabolică poate necesita administrare de perfuzii cu soluţie de bicarbonat de sodiu. În cazurile severe, pacienţii pot fi hemodializaţi. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice tratamentul tuberculozei, Grupa farmacoterapeutică: antimicobacteriacee, medicamente pentru hidrazide, codul ATC: J04AC01. Izoniazida este hidrazida acidului izonicotinic având o structură similară piridoxinei (vitamina B6) şi o acţiune micobactericidă selectivă şi intensă, pe bacili intra şi extracelulari aflaţi în diviziune. Acţionează prin inhibarea sintezei unor acizi graşi cu lanţ lung (acizi micolici), precursori ai acidului izonicotinic, componenta esenţială a peretelui micobacteriilor. Izoniazida este un promedicament, fiind activată de KatG, o peroxidază micobacteriană. Datorită frecvenţei mari de apariţie a bacililor rezistenţi în condiţiile tratamentului unic cu izoniazidă, aceasta se administrează în scheme polichimioterapice. Izoniazida nu prezintă o acţiune antibacteriană semnificativă împotriva microorganismelor, cu excepţia micobacteriilor. Prevalenţa rezistenţei bacteriene dobândite poate varia în funcţie de zona geografică şi de timp pentru anumite specii. Specii sensibile: Mycobacterium africanum, Mycobacterium bovis, Mycobacterium bovis BCG, Mycobacterium tuberculosis. Specii moderat sensibile: Mycobacterium kansasii. Specii rezistente: micobacterii atipice, cu excepţia Mycobacterium kansasii. Mecanism de instalare a rezistenţei: Atât rezistenţa naturală, cât şi rezistenţa dobândită a M. tuberculosis la izoniazidă a fost demonstrată in vitro şi in vivo. In vivo, rezistenţa la izoniazidă se dezvoltă treptat. Mecanismul pare că are legătură cu insuficienta penetrare a medicamentului sau cu rezistenţa bacteriană în sine. Rezistenţa la speciile iniţial sensibile se dezvoltă rapid dacă izoniazida este administrată singură în cadrul tratamentului tuberculozei. Totuşi, se pare că dezvoltarea rezistenţei nu este o problemă majoră în cazul terapiei de prevenţie. 6 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie După administrarea orală, concentraţia plasmatică maximă este atinsă în 1-2 ore. După 3 ore, concentraţia plasmatică eficace este de 1-2 μg/ml. Distribuţie Izoniazida se distribuie bine în ţesuturi, organe, salivă, spută, fecale, la nivel intestinal, la nivel cerebro-spinal, peritoneal şi pleural. Izoniazida se leagă în proporţie redusă de proteinele plasmatice, iar excreţia în laptele matern a fost demonstrată de concentraţiile echivalente cu concentraţiile plasmatice materne, ceea ce corespunde unei ingestii cotidiene de către sugar a 5 mg de izoniazidă (corespunzător unei jumătăţi din doza terapeutică a copilului). Metabolizare Izoniazida este metabolizată în special prin acetilare în acetilizoniazidă. Procesul de acetilare al izoniazidei prezintă determinism genetic (există acetilatori lenţi şi acetilatori rapizi). Timpul de înjumătăţire plasmatică poate varia, în aceste condiţii, între 1-6 ore. Determinarea vitezei acetilării permite administrarea fiecărui pacient a celei mai mici doze active: această doză este de 3 mg/kg pentru acetilatorii lenţi şi de 6 mg/kg pentru acetilatorii rapizi. Izoniazida se leagă în proporţie de 4-30 % de proteinele plasmatice. Acetilizoniazida este hidrolizată şi apoi parţial transformată într-un metabolit instabil. Acest metabolit este responsabil de hepatotoxicitatea izoniazidei. Eliminare Eliminarea se face sub formă activă în proporţie de 10-30 % (acetilare rapidă sau lentă) în urină, iar sub formă metabolizată prin bilă. Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi La pacienţii cu insuficienţă hepatică sau cu insuficienţă renală severă, timpul de înjumătăţire plasmatică al izoniazidei poate fi prelungit. 5.3 Date preclinice de siguranţă S-a demonstrat că izoniazida determină apariţia tumorilor pulmonare la un număr de specii de şoareci. Totuşi izoniazida nu are potenţial carcinogen sau tumorigen la oameni. Studii realizate pe şobolani şi iepuri au arătat că izoniazida poate fi embriocidă. Izoniazida nu este teratogenă la şoareci, şobolani sau iepuri. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Lactoză monohidrat Celuloză pulbere Amidonglicolat de sodiu Dioxid de siliciu coloidal anhidru Stearat de magneziu 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 7 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate Cutie cu 150 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Antibiotice S.A. Str. Valea Lupului nr.1, 707410 Iaşi, România 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 4553/2012/01-02 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Aprilie 2012 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Decembrie 2016 8