AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 12842/2019/01-02-03 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Diurocard 50 mg/20 mg capsule 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare capsulă conţine spironolactonă 50 mg şi furosemidă 20 mg. Excipienţi cu efect cunoscut: sodiu. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Capsulă Capsule cu cap şi corp transparente, conţinând o pulbere compactă, uniformă, de culoare albă până la aproape albă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Diurocard conţine un diuretic cu durată scurtă de acţiune şi un antagonist de aldosteron cu durată lungă de acţiune. Este indicat în tratamentul edemelor persistente asociate hiperaldosteronismului secundar care la rândul său poate apărea în insuficienţa cronică cardiacă congestivă şi ciroza hepatică. Tratamentul cu Diurocard trebuie rezervat numai cazurilor refractare la diuretic în monoterapie în doze uzuale. Această combinaţie în doză fixă trebuie utilizată numai dacă titrarea cu medicamentele componente separate indică faptul că acest medicament este adecvat. Utilizarea Diurocard în hipertensiunea arterială esenţială trebuie limitată la pacienţi cu hiperaldosteronism dovedit. Se recomandă ca la aceşti pacienţi această combinație să fie utilizată numai dacă titrarea cu medicamentele componente separate indică faptul că acest medicament este adecvat. 4.2 Doze şi mod de administrare Pentru administrare orală. Doze Adulţi: 1-4 capsule pe zi. Copii şi adolescescenţi 1 Nu se recomandă administrarea medicamentului la copii şi adolescenţi. Vârstnici Eliminarea furosemidei şi spironolactonei din organism la această categorie de vârstă se face mai lent. Mod de administrare Capsulele se înghit întregi la micul dejun şi/sau la prânz cu o cantitate suficientă de lichid (aproximativ un pahar cu apă). Nu se recomandă administrarea seara, datorită creşterii diurezei în timpul nopţii, în special la începutul tratamentului. 4.3 Contraindicaţii Administrarea de Diurocard este contraindicată în următoarele cazuri: - - - - - - - - - - hipersensibilitate la furosemidă, spironolactonă, sulfonamide, derivaţi de sulfonamide sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct.6.1; pacienţi cu hipovolemie sau deshidratare (cu sau fără hipotensiune arterială); pacienţi cu funcţie renală alterată şi un clearance la creatinină mai mic de 30 ml/minut şi1,73 m2 suprafaţă corporală, anurie sau insuficienţă renală cu anurie care nu răspunde la furosemidă; insuficienţă renală ca rezultat al intoxicării cu agenţi nefrotoxici sau hepatotoxici sau insuficienţă renală asociată cu comă hepatică; hiperpotasemie; hipopotasemie severă; hiponatriemie severă; boala Addison; sarcină; alăptare. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Spironolactona poate determina modificări ale vocii. Trebuie acordată o atenţie specială acestei posibilităţi, atunci când se evaluează iniţierea tratamentului la pacienţii la care vocea reprezintă o parte importantă a activităţii profesionale (de exemplu actori, cântăreţi, învăţători). Cantitatea de urina excretată trebuie controlată. Pacienţii cu obstrucţie parţială a căilor urinare, de exemplu pacienţii cu hipertrofie de prostată sau tulburări de micţiune, au un risc crescut de dezvoltare a retenţiei acute şi necesită o monitorizare atentă, pentru a menţine debitul urinar. Dacă este cazul, trebuie să se întreprindă măsuri de corectare a hipotensiunii arteriale sau hipovolemiei înainte de începerea terapiei. În mod particular este necesară o monitorizare atentă la pacienţii cu: - - - - - - - hipotensiune arterială; risc de scădere pronunţată a tensiunii arteriale; diabet zaharat latent care poate deveni manifest sau la pacienţii diabetici la care poate creşte necesarul de insulină; gută; ciroză hepatică asociată cu alterarea funcţiei renale; hipoproteinemie, de exemplu asociată cu sindromul nefrotic (efectul furosemidei poate fi micşorat şi poate să crească ototoxicitatea acestuia). Sunt necesare precauţii în titrarea dozelor; la pacienţii trataţi cu furosemidă, în special la vârstnici, la pacienţii cu alte medicaţii hipotensoare şi la pacienţii cu alte afecţiuni care au risc de hipotensiune, poate apărea hipotensiune simptomatică cu ameţeli, leşin sau pierderea cunoştinţei. Utilizarea medicamentelor care pot determina hiperkaliemie în asociere cu spironolactonă poate duce la hiperpotasemie severă. 2 În prezenţa unui nivel plasmatic crescut de potasiu, administrarea de Diurocard trebuie evitată. Deoarece există riscul de apariţie a hiperpotasemiei nu sunt recomandate administrarea concomitentă de triamteren, amilorid, suplimente de potasiu sau antiinflamatoare nonsteroidiene. Administrarea concomitentă de medicamente care determină hiperkaliemie cu spironolactonă, poate determina o hiperkaliemie severă. Sunt necesare precauţii la pacienţii cu predispoziţie de apariţie a deficitelor electrolitice. În timpul tratamentului este recomandată monitorizarea frecventă a nivelelor plasmatice ale sodiului, potasiului, creatininei şi glucozei. Este necesară în mod particular o monitorizare atentă la pacienţii cu risc crescut de dezechilibre electrolitice sau în cazul unei pierderi lichidiene importante. Hipovolemia sau deshidratarea sau orice tulburări electrolitice şi acido-bazice trebuie să fie corectate. Acestea pot necesita întreruperea temporară a administrării de Diurocard. Sunt necesare verificări frecvente ale potasemiei în cazul pacienţilor cu funcţie renală alterată cu un clearance la creatinină mai mic de 60 ml/minut şi 1,73 m2 suprafaţă corporală şi de asemenea în cazurile de administrare de Diurocard în combinaţie cu anumite medicamente care pot conduce la creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale potasiului. Ca parte a măsurilor de prevenţie a apariţiei nefropatiei induse de medicamentele care conţin substanţe de contrast, la pacienţii cu risc crescut, furosemida nu este recomandat să fie folosit pentru inducerea diurezei. Utilizare în asociere cu risperidonă În studiile controlate cu placebo privind risperidona efectuate la pacienţii vârstnici cu demenţă, s-a observat o incidenţă mai mare a mortalităţii la pacienţii trataţi cu furosemidă plus risperidonă (7,3%; vârsta medie 89 de ani, intervalul de vârstă 75-97) în comparaţie cu pacienţii trataţi cu risperidonă în monoterapie (3,1%; vârsta medie 84 ani, intervalul de vârstă 70-96) sau cu furosemidă în monoterapie (4,1%; vârsta medie 80 ani, intervalul de vârstă 67-90). Folosirea concomitentă a risperidonei cu alte diuretice (în principal diuretice tiazidice folosite în doze mici) nu a fost asociată cu observaţii asemănătoare. Nu a fost identificat nici un mecanism fiziopatologic pentru a explica această observaţie şi nu s-a observat un model consecvent pentru cauza decesului. Totuşi, medicamentul trebuie folosit cu precauţie şi trebuie avute în vedere riscurile şi beneficiile acestei asocieri sau ale unui tratament concomitent cu alte diuretice puternice înainte de a se lua decizia de le folosi. Nu a existat o incidenţă crescută a mortalităţii printre pacienţii care luau alte diuretice ca tratament concomitent cu risperidonă. Independent de tratament, deshidratarea a fost un factor global de risc al mortalităţii şi de aceea trebuie evitată la pacienţii vârstnici cu demenţă (vezi pct. 4.3 „Contraindicaţii”). Există posibilitatea exacerbării sau activării lupusului eritematos sistemic. Atenţionare pentru sportivi Diurocard poate determina o reacţie pozitivă la testele de control antidoping. Excipienți Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Dacă Diurocard este luat împreună cu alimente, absorbţia spironolactonei este crescută. Relevanţa clinică a acestei interacţiuni este necunoscută. Pentru a anticipa o scădere pronunţată a tensiunii arteriale, pot fi necesare ajustări ale dozelor de glicozide cardiotonice, diuretice, medicamente antihipertensive sau alte medicamente cu potenţial de scădere a tensiunii arteriale la administrarea concomitentă cu Diurocard. O scădere marcată a tensiunii 3 arteriale şi o deteriorare a funcţiei renale se observă la administrarea concomitentă a furosemidei cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei sau cu antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II, sau la o creştere a dozelor acestora. Cu cel puţin 3 zile înaintea iniţierii sau creşterii dozelor în tratamentul cu inhibitori de enzimă de conversie a angiotensinei sau cu antagonişti de receptori pentru angiotensina II, dozele de Diurocard trebuie să fie reduse sau trebuie întreruptă administrarea. Dacă medicamentul este administrat în combinaţie cu săruri de potasiu, cu medicamente care reduc excreţia potasiului, cu medicamente antiinflamatorii nonsteroidiene sau cu inhibitori de enzimă de conversie, poate să apară o creştere a concentraţiei plasmatice a potasiului şi hiperpotasemie. În plus față de alte medicamente cu un efect hiperkaliemic cunoscut, utilizarea de trimetoprim/ sulfametoxazol (co-trimoxazol) concomitent cu spironolactonă, poate duce la hiperkaliemie semnificativă din punct de vedere clinic. Efectele toxice ale medicamentelor nefrotoxice pot creşte la administrarea de diuretice puternice cum este furosemida. Deoarece sucralfatul reduce absorbţia furosemidei de la nivelul tractului intestinal, reducându-i astfel efectul, Diurocard şi sucralfatul nu trebuie să fie luate la un interval mai mic de 2 ore unul faţă de celălalt. Similar altor diuretice, concentraţiile plasmatice ale litiului pot creşte dacă acesta este administrat concomitent cu Diurocard, rezultând o creştere a toxicităţii litiului, incluzând efectele cardiotoxice şi nefrotoxice. De aceea este recomandată o monitorizare atentă a concentraţiei plasmatice a litiului, iar dacă este necesară administrarea litiului, doza trebuie să fie ajustată corespunzător. Risperidonă: Asocierea furosemidei sau a altui diuretic puternic cu risperidona necesită prudenţă şi iniţierea tratamentului asociat trebuie făcută numai după evaluarea atentă a raportului beneficiu-risc. Vezi pct.4.4 „Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare” referitoare la mortalitatea crescută la vârstnici cu demenţă care primesc concomitent risperidonă. Levotiroxina: doze mari de furosemidă pot inhiba legarea hormonilor tiroidieni de proteinele transportoare și, prin urmare, pot duce la o creștere tranzitorie inițială a hormonilor tiroidieni liberi, urmată de o scădere a concentrație plasmatice totale de hormoni tiroidieni. Concentrația plasmatică a hormonilor tiroidieni trebuie monitorizată. Anumite medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (de exemplu indometacin, acid acetilsalicilic) pot să scadă eficacitatea Diurocard şi pot determina insuficienţă renală acută în cazurile hipovolemiei sau deshidratării preexistente. Toxicitatea salicilaţilor poate să fie crescută de Diurocard. În unele cazuri Diurocard poate diminua efectele altor medicamente (de exemplu efectele antidiabeticelor şi aminelor vasopresoare) şi câteodată să potenţeze acţiunea lor (de exemplu salicilaţi, teofiline şi relaxante musculare de tip curara). Diurocard poate să potenţeze efectul ototoxic al aminoglicozidelor şi al altor medicamente ototoxice. Deoarece pot conduce la o afectare ireversibilă, aceste medicamente trebuie folosite împreună cu Diurocard numai în cazuri întemeiate medical. Dacă cisplatina şi furosemida sunt administrate concomitent există riscul de apariţie a efectelor ototoxice. În plus, efectul nefrotoxic al cisplatinei poate fi crescut dacă furosemida nu este administrată în doze mici (de exemplu 40 mg la pacienţii cu funcţie renală normală) şi în caz de echilibru hidroelectrolitic atunci când este folosită pentru diureză forţată în timpul tratamentului cu cisplatină. 4 Spironolactona poate produce creşterea concentraţiei plasmatice a digoxinei. Anumite dezechilibre hidroelectrolitice (hipopotasemia, hipomagnezemia) pot creşte toxicitatea anumitor medicamente (de exemplu medicamentele digitalice şi cele care induc sindromul de interval QT prelungit). Efectul medicamentului Diurocard poate fi diminuat la administrarea concomitentă de fenitoină. Administrarea în asociere de carbamazepină sau aminoglutetimidă poate creşte riscul de apariţie a hiponatremiei. Administrarea în asociere de coticosteroizi poate determina retenţia de sodiu. Atât spironolactona, cât şi carbenoxolona pot afecta acţiunea celeilalte substanţe. Din acest punct de vedere lemnul dulce în cantităţi mari acţionează în manieră similară cu carbenoxolona. Corticosteroizii, carbenoxolona, lemnul dulce, β2 simpatomimetice în cantităţi mari şi folosirea îndelungată a laxativelor, reboxetină şi amfotericină pot creşte riscul apariţiei hipopotasemiei. Probenecidul, metotrexatul şi alte medicamente care, asemănător cu furosemida, suferă secreţie tubulară importantă, pot reduce efectul medicamentului Diurocard. Furosemida poate scădea eliminarea renală a acestor medicamente. În caz de tratament cu doze mari (în particular cu furosemidă şi alte medicamente), poate conduce la creşterea concentraţiilor plasmatice şi creşterea riscului de reacţii adverse datorate furosemidei sau medicaţiei concomitente. Afectarea funcţiei renale poate să apară la pacienţii cărora li se administrează tratament în asociere cu furosemidă şi anumite cefalosporine în doze mari. Administrarea furosemidei în asociere cu ciclosporină determină creşterea riscului de apariţie a artritei gutoase. Hiperkaliemia poate apare în cadrul acidozei metabolice hipercloremice la pacienţii cărora li se administrează Diurocard concomitent cu colestiramină. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Studiile efectuate la animale au demonstrat că, în general, furosemida nu are efecte dăunătoare asupra sarcinii. Există dovezi clinice asupra siguranţei folosirii medicamentului în cel de-al treilea trimestru de sarcină; totuşi furosemida traversează bariera placentară. Spironolactona sau metaboliţii săi pot traversa bariera placentară. Studiile pe animale au demonstrat feminizarea organelor genitale la puii de sex masculin. La om, au fost raportate efecte anti- androgenice cu riscul apariţiei de organe genitale externe ambigue la nou-născuţii de sex masculin (vezi pct. 4.3). Diurocard nu trebuie să fie folosit în timpul sarcinii decât în cazul unor motive medicale bine întemeiate. Tratamentul în timpul sarcinii necesită monitorizarea creşterii fetale. Alăptarea Furosemida trece în laptele matern şi poate inhiba lactaţia. Canrenona, un metabolit al spironolactonei, apare în laptele matern şi de aceea Diurocard nu trebuie utilizat de către femeile care alăptează (vezi pct.4.3). 4.7 Efecte aspura capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje Scăderea atenţiei poate afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Acest lucru se aplică în special la începutul tratamentului. 4.8 Reacţii adverse 5 Efectele adverse au fost clasificate în funcție de frecvență folosind următoarea convenție: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100; <1/10); mai puțin frecvente (≥1/1000; <1/100); rare (≥1 / 10,000; <1/1000); foarte rare (<1/10.000); cu frecvență necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile). Furosemida este în mod obişnuit bine tolerat. Tulburări hematologice şi limfatice Cu frecvență necunoscută: Deprimarea măduvei osoase a fost raportată ca şi complicaţie rară - impune oprirea tratamentului. Ocazional, poate apărea trombocitopenie; în cazuri rare, leucopenie şi în cazuri izolate, agranulocitoză, anemie aplastică sau anemie hemolitică. Eozinofilia este rară. Tulburări ale sistemului nervos Cu frecvență necunoscută: parestezie. Ameţeli, lipotimie şi pierderea cunoştinţei (determinate de hipotensiune arterială simptomatică). Poate să apară encefalopatie hepatică la pacienții cu insuficiență hepatocelulară (vezi pct. 4.3). Tulburări renale și ale căilor urinare: Cu frecvență necunoscută: Valoarea calciului seric poate fi redusă; în cazuri foarte rare s-a observat tetanie. Nefrocalcinoză/nefrolitiază a fost raportată la prematuri. Creșterea producției de urină poate provoca sau agrava manifestările la pacienții cu obstrucție a fluxului urinar. Astfel, retenția acută a urinei cu posibile complicații secundare poate să apară, de exemplu, la pacienții cu tulburări de golire a vezicii urinare, cu hiperplazie de prostată sau cu îngustări ale uretrei. Tulburări acustice şi vestibulare Cu frecvență necunoscută: Tulburări de auz și tinitus, deși de obicei tranzitorii, pot apare în cazuri rare, în special la pacienții cu insuficiență renală, hipoproteinemie (de exemplu, în sindromul nefrotic) și/sau atunci când furosemida a fost administrată prea repede pe cale intravenoasă. Mai puţin frecvente (≥1/1,000 to <1/100): Au fost raportate cazuri de surditate (uneori ireversibilă) după administrarea orală sau iv a furosemidei. Tulburări vasculare Cu frecvență necunoscută: Furosemida poate determina scădere a tensiunii arteriale care, în cazul în care este pronunțată, poate determina semne şi simptome cum sunt afectarea concentrării şi reacții precum: senzaţie de leşin, senzație de presiune în cap, cefalee, ameţeli, somnolență, slăbiciune, tulburări de vedere, xerostomie, intoleranță ortostatică. Tulburări hepatobiliare Cu frecvență necunoscută: În cazuri izolate, poate să apară colestază intrahepatică, o creștere a transaminazelor hepatice sau pancreatită acută. Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Cu frecvență necunoscută: 6 Incidența reacțiilor alergice, precum: erupţii cutanate, fotosensibilitate, vasculită, febră sau nefrită interstiţială, este foarte mică, dar atunci când acestea apar, tratamentul trebuie întrerupt. Pot să apară ocazional afecțiuni cutanate și mucoase, ca de exemplu: prurit, urticarie, erupţii cutanate sau alte leziuni buloase, eritem polimorf, pemfigoid bulos, sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică, dermatită exfoliativă şi purpură. Pot apărea pustuloză exantematică acută generalizată (PEAG) şi DRESS (erupție cutanată medicamentoasă cu eozinofilie și simptome sistemice). Tulburări metabolice şi de nutriţie Cu frecvență necunoscută: Ca şi în cazul altor diuretice, echilibrul electroliților şi al apei poate fi perturbat ca urmare a diurezei după tratament prelungit. Furosemida duce la creşterea excreţiei de sodiu şi de clorură și în consecință de apă. În plus excreţia altor electroliți (în special calciu și magneziu) este crescută. Cele două substanțe active exercită influenţe opuse asupra excreției de potasiu. Concentrația serică a potasiului poate scădea, în special la începutul tratamentului (datorită debutului mai devreme a acțiunii furosemidei) deşi în mod particular, concentrația de potasiu crește la continuarea tratamentului (datorită debutului ulterior a acţiunii spironolactonei), în special la pacienţii cu insuficienţă renală. Tulburările electrolitice simptomatice și alcaloza metabolică pot apare sub forma unui deficit electrolitic crescând treptat sau, de exemplu, în cazul în care doze mai mari de furosemidă sunt administrate la pacienții cu funcție renală normală, sub forma de pierderi electrolitice severe acute. Semnele de avertizare ale tulburărilor electrolitice includ: sete crescută, dureri de cap, hipotensiune arterială, confuzie, crampe musculare, tetanie, slăbiciune musculară, tulburări ale ritmului cardiac și simptome gastro-intestinale. În caz de puls neregulat, oboseală sau slăbiciune musculară (de exemplu în picioare), o atenție deosebită trebuie să se acorde posibilităţii de hiperkaliemie. Alcaloza metabolică pre-existentă (de exemplu în ciroza hepatică decompensată), poate fi agravată de tratamentul cu furosemidă. Sindromul pseudo-Bartter poate apare în contextul abuzului și/sau utilizare pe termen lung a furosemidei. Tulburările echilibrului electrolitic, în special în cazul în care sunt pronunțate, trebuie corectate. Acțiunea diuretică poate duce sau contribui la hipovolemie și deshidratare, în special la pacienții vârstnici. Pot apărea amețeli sau crampe la nivelul picioarelor în contextul hipovolemiei, deshidratării sau a hiperkaliemiei. Pentru a evita acestea, este important să se compenseze eventualele pierderi nedorite de lichid (de exemplu, prin vărsături sau diaree, sau prin transpirație intensă). Depleția severă de lichide poate duce la hemoconcentraţie cu tendință de a dezvolta tromboză. Nivelul de colesterol și trigliceride plasmatice pot crește în timpul tratamentului cu furosemidă. În timpul tratamentului pe termen lung, acestea vor reveni la normal, de obicei în termen de șase luni. Toleranța la glucoză poate scădea cu furosemida. La pacienţii cu diabet zaharat acest lucru poate duce la o deteriorare a controlului metabolic; poate deveni manifest diabetul zaharat latent. Similar altor diuretice, tratamentul cu furosemidă poate duce la creşteri tranzitorii în sânge ale creatininei şi a concentraţiei de uree. Nivelurile serice de acid uric pot creşte şi pot apărea atacuri de gută. Tulburări ale sistemului imunitar Cu frecvență necunoscută: Rareori apar reacţii severe anafilactice sau anafilactoide (de exemplu cu șoc). Exacerbarea sau activarea lupusului eritematos sistemic. Tulburări gastro-intestinale 7 Cu frecvență necunoscută: Pot să apară reacţii secundare minore, cum sunt greață, stare generală de rău sau tulburări gastrice (vărsături sau diaree), dar nu sunt de obicei suficient de severe pentru a necesita întreruperea tratamentului. S-a raportat că spironolactona induce intoleranță gastrointestinală. Au fost raportate rareori ulcere gastrice (uneori cu sângerare). Spironolactona poate provoca, de asemenea, somnolenţă, dureri de cap, ataxie şi confuzie mentală. Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului Cu frecvență necunoscută: Din cauza asemănării sale chimice cu hormonii sexuali, spironolactona poate determina sensibilitate crescută a mameloanelor la atingere. Mastodinia dependentă de doză și ginecomastia reversibilă pot apare la ambele sexe. Erupții cutanate maculopapulare sau eritematoase au fost raportate rar, ca şi manifestările androgenice ușoare, cum sunt hirsutismul şi tulburările ciclului menstrual. La bărbaţi, potenţa poate fi uneori afectată. Dacă furosemida este administrat la copiii prematuri în primele săptămâni de viaţă, aceasta poate creşte riscul de persistenţă a canalului arterial. Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Cu frecvență necunoscută: Rar, spironolactona poate duce la modificări vocale sub formă de răguşeală şi îngroşarea vocii (la femei) sau creşterea tonalităţii (la bărbaţi). La unii pacienți aceste modificări vocale persistă chiar şi după ce Diurocard a fost întrerupt. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro . 4.9 Supradozaj Tabloul clinic în supradozarea acută sau cronică depinde în primul rând de extensia şi de consecinţele pierderii de lichide şi electroliţi, de exemplu hipovolemie, deshidratare, hemoconcentrare, aritmii cardiace datorate diurezei excesive. Simptomele ale acestor tulburări includ hipotensiune arterială severă (până la şoc), insuficienţă renală acută, tromboză, stări delirante, paralizie flască, apatie şi confuzie. Tratamentul trebuie să vizeze o înlocuire a lichidelor pierdute şi corectarea dezechilibrului electrolitic. Împreună cu prevenţia şi tratarea complicaţiilor severe rezultate din aceste tulburări şi alte efecte asupra organismului (de exemplu hiperpotasemia), aceste acţiuni corective pot necesita monitorizare medicală intensivă, generală şi specifică (de exemplu favorizarea eliminării potasiului). Nu se cunoaşte niciun antidot specific pentru furosemidă. Dacă ingestia a avut loc recent, se încearcă să se limiteze absorbţia sistemică a substanţei active prin măsuri precum lavaj gastric sau administrarea de cărbune activat. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: combinaţii de diuretice puternice (de ansă) şi diuretice care economisesc potasiul. Cod ATC:C03EB01 8 Furosemidă: Furosemida este un derivat sulfonamidbenzoic din grupul diureticelor de ansă cu acţiune saliuretică intensă. La doze terapeutice obişnuite, odată ajunsă în lumenul tubular, acţionează în principal la nivelul epiteliului porţiunii ascendente a ansei Henle, unde inhibă reabsorbţia sodiului şi a clorului, crescând astfel excreţia acestora şi a apei. Furosemida acţionează şi la nivelul tubului contort proximal inhibând reabsorbţia izoosmotică. Diureza indusă de furosemidă este intensă, cu un volum mare de urină izotonă sau uşor hipotonă, cu reacţie acidă, bogată în ioni de sodiu, potasiu, clor, magneziu, calciu, hidrogen şi amoniu. Acţiunea saliuretică creşte direct proporţional cu doza administrată şi persistă chiar în cazul insuficienţei renale. Furosemida creşte fluxul sanguin renal fără să mărească filtrarea glomerulară şi redistribuie sângele de la medulară către corticala rinichiului. Acest efect este atribuit stimulării de prostaglandine şi renină. Spironolactonă: Spironolactona este un steroid cu structură asemănătoare cu a aldosteronului (hormon corticosuprarenalian) şi acţionează ca un antagonist competitiv la nivelul porţiunii distale a tubului contort renal. Creşte excreţia de sodiu şi apă şi reduce excreţia de potasiu având ca rezultat clinic creştrea diurezei şi scăderea tensiunii arteriale. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Spironolactona Spironolactona este un antagonist competitiv al aldosteronului; creşte excreţia de sodiu în timp ce reduce pierderea de potasiu la nivelul tubului contort distal. Are o acţiune lentă şi prelungită, răspunsul maxim fiind atins, în mod obişnuit, după 2-3 zile de tratament. Absorbţie: Absorbţia spironolactonei este variabilă datorită solubilităţii scăzute. Prin micronizarea substanţei active în comprimate s-a îmbunătăţit absorbţia. De asemenea absorbţia este îmbunătăţită dacă medicamentul este administrat după masă, probabil datorită încetinirii golirii conţinutului gastric, alimentele promovând dezintegrarea comprimatului şi se îmbunătăţeşte disoluţia medicamentului. Mai mult, acizii biliari secretaţi ca răspuns la prezenţa alimentelor în tractul digestiv, dizolvă spironolactona, deoarece aceasta este foarte lipofilă. Formulele de spironolactonă disponibile actual sunt bine absorbite din tractul gastro-intestinal şi biodisponibilitatea medicamentului depăşeşte 90%. Distribuţie: Spironolactona se legă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 90%, iar volumul de distribuţie nu este cunoscut. Metabolizare: Spironolactona este rapid şi extensiv metabolizată la canrenonă (metabolitul activ), 7α tiometilspironolactonă (metabolitul majoritar) şi alţi metaboliţi care conţin sulf. Aceştia împreună cu medicamentul netransformat contribuie la acţiunea anti-mineralocorticoidă. Eliminare: Metaboliţii sunt eliminaţi în principal pe cale renală, secundar având loc excreţie la nivel biliar. În urină medicamentul în stare nativă se găseşte într-o cantitate minimă sau chiar deloc. Furosemidă Furosemida este un diuretic cu acţiune scurtă; în mod obişnuit, diureza începe în decurs de 1-2 ore şi durează 4-6 ore Absorbţie: Furosemida este rapid absorbită din tractul gastro-intestinal după administrarea orală. Efectul diuretic al furosemidei se instalează într-o oră de la administrarea orală şi efectul maxim este în prima sau a doua oră de la administrare. Durata acţiunii este de 4-6 ore dar poate continua până la 8 ore. La administrarea orală la voluntari sănătoşi biodisponibilitatea medie a medicamentului este de aproximativ 52%, dar intervalul este larg de la 27-80%. Alimentele reduc biodisponibilitatea furosemidei cu aproximativ 30%. Distribuţie: În plasmă furosemida este extensiv legat de proteinele plasmatice, în principal de albumină. Fracţia de medicament nelegată este de aproximativ 2-4% la doze terapeutice. Volumul de distribuţie este 170-270 ml/kg. Metabolizare: Furosemida este parţial metabolizată la glucuronid conjugat care este excretat în bilă şi urină. Procentul excretat în urină ca şi glucuronid conjugat este de 7-15%. Glucuronidul este inactiv. Eliminare: Excreţia urinară este asigurată atât prin filtrare glomerulară, cât şi secreţie tubulară proximală, împreună reprezentând aproximativ 2/3 din doza administrată, restul fiind eliminat prin fecale. 9 5.3 Date preclinice de siguranţă Carcinogenitate: S-a observat că spironolactona poate produce tumori la şobolan când este administrată în doze mari pe o perioadă lungă de timp. Semnificaţia acestor observaţii referitoare la folosirea în clinică nu este sigură. Totuşi, folosirea timp îndelungat a spironolactonei la pacienţii tineri necesită o evaluare atentă a beneficiilor faţă de riscurile potenţiale. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Conţinutul capsulei: Manitol Croscarmeloză sodică Dioxid de siliciu coloidal anhidru Laurilsulfat de sodiu Povidonă Stearat de magneziu Capsula: Gelatină 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a câte 10 capsule Cutie cu 3 blistere din PVC/Al a câte 10 capsule Cutie cu 5 blistere din PVC/Al a câte 10 capsule Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Labormed Pharma S.A. Bd. Theodor Pallady nr. 44B, sector 3, Bucureşti România 10 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 12842/2019/01-02-03 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Autorizare – Mai 2012 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Decembrie 2019 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Decembrie 2019 11