AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR.546/2008/01 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Myleran 2 mg, comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Un comprimat filmat conţine busulfan 2 mg. Excipient cu efect cunoscut: lactoză 92,5 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă, având gravat pe o parte “GXEF3” şi pe cealaltă „M”. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Myleran este indicat ca tratament adjuvant înainte de transplantul de celule hematopoetice progenitoare, la pacienţii la care asocierea de busulfan şi ciclofosfamidă administrate în doze mari, este considerată cea mai bună opţiune disponibilă. Myleran este indicat în tratamentul paleativ al fazei cronice a leucemiei granulocitare cronice. Myleran este eficace în obţinerea remisiunilor prelungite din policitemia vera, în special în cazurile cu trombocitoză marcată. Myleran poate fi util în cazuri selecţionate de trombocitemie esenţială şi mielofibroză. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Comprimatele filmate de Myleran se administrează de obicei în cure sau în administrare continuă. Doza trebuie ajustată pentru fiecare pacient în parte, sub control clinic şi hematologic strict. Dacă un pacient necesită o doză zilnică medie mai mică decât conţinutul comprimatelor filmate disponibile de Myleran, aceasta se obţine prin introducerea uneia sau mai multor zile libere (fără Myleran). Comprimatele filmate nu trebuie divizate (vezi pct. 6.6). Pacienţi obezi În cazul pacienţilor obezi dozarea se face în funcţie de suprafaţa corporală sau de greutatea corporală ideală ajustată (vezi pct. 5.2). Literatura de specialitate trebuie consultată pentru detalii complete privind schemele de tratament. 1 Tratamentul adjuvant inaintea transplantului de celule hematopoietice progenitoare Adulţi Tratamentul se începe cu şapte zile inainte de transplant: timp de patru zile se administrează Myleran, doza recomandată pentru pacienţii adulţi fiind de 1 mg/kg la fiecare 6 ore; la 24 ore după ultima doză de Myleran se începe tratamentul cu ciclofosfamidă, timp de două zile, în doze de 60 mg/kg pe zi. (vezi pct. 4.4 si 4.5) Copii şi adolescenţi Doza recomandată de Myleran la copii este o doză cumulativă aflată în intervalul 480 până la 600 mg/m2. Schema convenţională de dozare pentru pregătirea pentru transplantul de celule hematopoietice este de 30 până la 37,5 mg/m² la interval de 6 ore timp de 4 zile, începând cu şapte zile înainte de transplant (vezi pct. 5.2). Doza de ciclofosfamidă este aceeaşi cu cea pentru adulţi. Leucemia granulocitară cronică Inducţia la adulţi Tratamentul este iniţiat de îndată ce se pune diagnosticul. Doza este de 0,06 mg/kg şi zi, cu o doză maximă iniţială de 4 mg, care poate fi administrată în priză unică. Există o variaţie individuală a răspunsului la Myleran şi un procent foarte mic din pacienţi pot fi extrem de sensibili (vezi pct. 4.4). Hemoleucograma trebuie urmărită cel puţin o dată pe săptămână pe parcursul perioadei de inducţie şi poate fi utilă efectuarea unui grafic pe hârtie milimetrică. Doza trebuie crescută doar dacă răspunsul la tratament este inadecvat după trei săptămâni. Tratamentul trebuie continuat până când numărul total de leucocite a scăzut între 15.000 şi 25.000 / mm3 (tipic între 12 până la 20 săptămâni). Tratamentul poate fi atunci întrerupt, după care poate urma o nouă scădere a numărului leucocitelor în următoarele două săptămâni. Continuarea tratamentului cu doza de inducţie după acest moment sau apariţia scăderii numărului de trombocite sub 100.000 / mm3 se asociază cu un risc semnificativ de aplazie medulară prelungită şi posibil ireversibilă. Tratamentul de întreţinere la adulţi Controlul leucemiei poate fi atins pe perioade lungi de timp fără a se necesita tratament suplimentar cu Myleran; curele ulterioare se administrează de obicei atunci când numărul de leucocite creşte la 50.000 / mm3 sau simptomele reapar. Unii medici preferă să administreze terapie de întreţinere continuă. Tratamentul continuu este mai practic atunci când durata remisiunilor nemenţinute este scurtă. Scopul este de a menţine un număr de leucocite între 10.000 şi 15.000 / mm3, iar hemoleucogramele trebuie efectuate cel puţin din patru în patru săptămâni. Doza de întreţinere obişnuită este în medie 0,5 până la 2 mg/zi, dar necesităţile individuale pot fi mult mai scăzute. Dacă un pacient necesită o doză zilnică medie mai mică decât conţinutul comprimatelor filmate disponibile de Myleran, aceasta poate fi obţinută prin introducerea uneia sau a mai multor zile libere, fără Myleran, între zilele de tratament. NOTĂ: trebuie folosite doze mai scăzute de Myleran dacă se asociază cu alte citotoxice (vezi pct. 4.5 şi 4.8). Copii şi adolescenţi Leucemia granulocitară cronică este foarte rară la această grupă de vârstă. Myleran poate fi folosit în tratamentul bolii cu cromozom Philadelphia pozitiv (Ph pozitiv), dar varianta cu Ph negativ juvenilă răspunde prost la tratament. Policitemia vera Doza uzuală este de 4-6 mg zilnic, continuat pe o durată de patru până la şase săptămâni, sub monitorizare atentă a hemoleucogramei, în special a numărului de trombocite. Curele ulterioare sunt impuse de apariţia recăderii; ca alternativă se poate administra ca terapie de întreţinere cu o doză de aproximativ jumătate din doza de inducţie. Dacă policitemia este controlată în principal prin flebotomie, pot fi administrate cure scurte de Myleran cu unicul scop de a controla numărul trombocitelor. 2 Mielofibroza Doza iniţială obişnuită este de 2 - 4 mg zilnic. Se impune un control hematologic foarte strict datorită sensibilităţii extreme a măduvei osoase în această afecţiune. Trombocitemia esențială Doza obişnuită este de 2 până la 4 mg zilnic. Tratamentul trebuie întrerupt dacă numărul total de leucocite scade sub 5.000 / mm3 sau numărul de trombocite sub 500.000 / mm3. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1. Rezistenţa la busulfan. Alăptarea. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare MYLERAN ESTE UN CITOTOXIC ACTIV CARE TREBUIE UTILIZAT NUMAI SUB ÎNDRUMAREA MEDICILOR CU EXPERIENŢĂ ÎN ADMINISTRAREA ACESTOR MEDICAMENTE. Imunizarea Imunizarea care foloseşte un vaccin cu particule active poate să ducă la apariţia unei infecţii la gazdele imunocompromise. De aceea, imunizările cu vaccinuri active nu sunt recomandate. Toxicitate pulmonară Myleran trebuie întrerupt dacă apare toxicitatea pulmonară (vezi pct. 4.8). Radioterapia În general, Myleran nu trebuie administrat concomitent, sau curând după radioterapie. Transformarea blastică Myleran nu are efect odată ce a apărut transformarea blastică. Anestezia Dacă este necesară anestezie în cazul pacienţilor cu posibilă toxicitate pulmonară, concentraţia oxigenului din aerul inspirat trebuie menţinută la nivelul cel mai scăzut posibil din punct de vedere al siguranţei şi trebuie acordată o atenţie sporită îngrijirilor respiratorii post-operatorii. Hiperuricemia şi/sau hiperuricozuria Hiperuricemia şi/sau hiperuricozuria pot fi întâlnite destul de frecvent în rândul pacienţilor cu leucemie granulocitară cronică şi trebuie corectate înainte de iniţierea tratamentului cu Myleran. Pe parcursul tratamentului, hiperuricemia şi riscul de nefropatie cu acid uric, trebuie prevenite prin profilaxie adecvată, care include o hidratare adecvată şi administrarea de alopurinol. Insuficiența renală Nu au fost realizate studii la pacienţi cu insuficienţă renală; totuşi, deoarece busulfanul se excretă moderat în urină, modificarea dozei nu este recomandată la aceşti pacienţi. Cu toate acestea, se recomandă precauţie. Insuficiența hepatică Myleran nu a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă hepatică. Deoarece busulfanul este metabolizat în principal prin ficat, este necesară precauţie atunci când se utilizează busulfan la pacienţi cu insuficienţă hepatică preexistentă, în special la cei cu insuficienţă hepatică severă. Tratamentul cu doze convenţionale 3 Pacienții tratați concomitent cu doza convențională de busulfan și itraconazol sau metronidazol trebuie urmăriți îndeaproape pentru semnele de toxicitate a busulfanului. În cazul administrării concomitente a acestor substanțe active cu busulfan se recomandă efectuarea săptămânală a hemogramei (vezi pct. 4.5) Tratamentul cu doze crescute (utilizat pentru transplantul de celule stem hematopoietice) Dacă se prescrie un tratament cu doze crescute de Myleran, pacienţii trebuie să primească terapie profilactică anticonvulsivantă, preferabil cu o benzodiazepină decât cu fenitoină (vezi pct. 4.5 şi 4.8). Administrarea concomitentă de itraconazol sau metronidazol cu doze crescute de Myleran a fost raportată ca fiind asociată cu un risc crescut de toxicitate al busulfanului (vezi pct. 4.5). Administrarea concomitentă de metronidazol şi doze crescute de Myleran nu este recomandată. Administrarea de itraconazol cu doze crescute de Myleran trebuie să fie la latitudinea medicului, iar alegerea acestei terapii trebuie să se bazeze pe evaluarea raportului risc / beneficiu. Boala hepatică veno-ocluzivă este o complicație majoră care poate apărea în timpul tratamentului cu busulfan. Pacienții care au primit anterior radioterapie, trei sau mai multe cicluri de chemoterapie sau transplant cu celule progenitoare pot prezenta un risc crescut (vezi pct. 4.8). În cazul pacienţilor trataţi cu doze crescute de Myleran şi ciclofosfamidă, atunci când prima doză de ciclofosfamidă a fost amânată cu mai mult de 24 ore după ultima doză de Myleran, s-a observat o incidenţă redusă a bolii ocluzive venoase la nivel hepatic, cât şi a altor reacţii toxice aflate în relaţie cu regimul terapeutic. Monitorizarea Trebuie acordată o atenţie crescută urmăririi hemoleucogramei pe parcursul tratamentului pentru a evita posibilitatea unei mielosupresii excesive şi a riscului de aplazie medulară ireversibilă (vezi pct. 4.8). Manipularea comprimatelor filmate de Myleran în siguranţă: vezi pct. 6.6 În studiile nonclinice s-a dovedit genotoxic. Mutagenitatea La nivelul celulelor pacienţilor care au primit Myleran, au fost observate diverse aberaţii cromozomiale. Carcinogenitatea Pe baza studiilor clinice, Myleran a fost clasificat ca având potenţial carcinogen. OMS a concluzionat că există o relaţie cauzală între expunerea la Myleran şi cancer. Displazia epitelială extinsă a fost observată în cazul pacienţilor care au primit tratament de lungă durată cu Myleran, unele modificări având aspect de leziuni pre-canceroase. A fost raportat un număr de tumori maligne printre pacienţii care au primit tratament cu Myleran. Există din ce în ce mai multe dovezi că Myleran, ca şi alţi agenţi alchilanţi, are potenţial leucemic. Într- un studiu prospectiv controlat, în care tratamentul cu Myleran a fost administrat pe o perioadă de doi ani ca terapie adjuvantă la tratamentul chirurgical al cancerului pulmonar, urmărirea pe termen lung a arătat o incidenţă crescută a leucemiei acute, comparativ cu grupul care a primit tratament placebo. Incidenţa tumorilor solide nu a fost mai mare. Deşi leucemia acută face parte probabil din evoluţia naturală a policitemiei vera, terapia îndelungată cu agenţi alchilanţi poate creşte incidenţa acesteia. Trebuie evaluată foarte atent decizia de a administra Myleran ca tratament în policitemia vera şi în trombocitemia esenţială, având în vedere potenţialul carcinogenic al medicamentului. Utilizarea Myleran în cadrul acestor indicaţii trebuie evitată la pacienţii tineri sau asimptomatici. Dacă medicamentul este considerat a fi necesar, curele de tratament ar trebui să fie cât mai scurte posibil. Ovogeneza și spermatogeneza Busulfanul interferă cu ovogeneza și spermatogeneza. Acesta poate cauza sterilitate la ambele sexe. Bărbații tratați cu busulfan trebuie să fie informați cu privire la conservarea spermei înainte de tratament (vezi pct. 4.6 și pct. 4.8). Excipienţi cu efect cunoscut Myleran conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. 4 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Vaccinuri vii/vii atenuate Vaccinarea cu preparate care conţin particule active nu este recomandată în cazul persoanelor imunocompromise (vezi pct. 4.4). Citostatice Efectele altor citotoxice producătoare de toxicitate pulmonară pot fi aditive (vezi pct. 4.8). La copii și adolescenți, s-a raportat că, în cazul utilizării combinației Busulfan-Melfalan (BuMel), administrarea melfalanului la mai puțin de 24 ore de la administrarea ultimei doze orale de busulfan poate influența dezvoltarea reacțiilor toxice. În cazul pacienţilor care au primit tratament cu doze crescute de Myleran şi ciclofosfamidă, atunci când prima doză de ciclofosfamidă a fost amânată cu mai mult de 24 ore după ultima doză de Myleran, s-a observat o incidenţă redusă a trombozei venoase hepatice, cât şi a altor reacţii toxice aflate în relaţie cu regimul terapeutic. Fenitoina Administrarea de fenitoină pacienţilor care primesc doze crescute de Myleran poate determina o scădere a efectului mieloablativ. Itraconazol/Fluconazol/Metronidazol În cazul pacienţilor care primesc doze crescute de Myleran s-a raportat că asocierea cu itraconazol reduce clearance-ul Myleran cu aproximativ 20%, determinând creşterea corespunzătoare a concentraţiei plasmatice de Myleran. În cazul administrării concomitente cu metronidazol (în doză de 1200 mg, administrată în prize a câte 400 mg, de trei ori pe zi), concentrațiile plasmatice ale busulfanului cresc cu aproximativ 80% (vezi pct. 4.4). Fluconazol nu are nici un efect asupra clearance-ului Myleran. Consecutiv, dozele crescute de Myleran administrate concomitent cu itraconazol sau metronidazol se asociază cu un risc crescut de toxicitate al Myleran (vezi pct. 4.8). Paracetamol Pentru paracetamol s-a descris efectul de scădere a concentraţiilor glutationului în sânge şi ţesuturi, ca urmare putând scădea clearance-ul busulfanului când este utilizat în asociere cu acesta. Deferasirox A fost observată creșterea expunerii la busulfan în cazul administrării concomitente de busulfan și deferasirox. Mecanismul acestei interacţiuni nu este pe deplin elucidat. Se recomandă monitorizarea regulată a concentrațiilor plasmatice ale busulfanului și, dacă este necesar, ajustarea dozei de busulfan la pacienții care sunt sau au fost tratați recent cu deferasirox. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Fertilitatea Myleran poate determina supresia funcţiei ovariene şi amenoree la femei, respectiv supresia spermatogenezei la bărbaţi. Acesta poate cauza sterilitate la ambele sexe. La femei busulfanul poate cauza insuficiență ovariană severă și persistentă, incluzând lipsa declanșării pubertății după administrarea în doză mare la fetele tinere și la pre-adolescenți. De asemenea, poate cauza infertilitate masculină, azoospermie și atrofie testiculară la pacienții de sex masculin care primesc tratament cu busulfan (vezi pct. 4.8 şi 5.3). Sarcina La fel ca pentru toate medicamentele citostatice, trebuie recomandate măsuri adecvate de contracepţie atunci când oricare dintre parteneri urmează tratament cu Myleran. 5 Dacă este posibil, Myleran nu trebuie administrat în timpul sarcinii, în special în primul trimestru. În orice situaţie, trebuie ca posibilele beneficii ale tratamentului pentru mamă să depăşească riscurile potenţiale pentru făt. S-au consemnat câteva cazuri de anomalii congenitale, nu neapărat datorate busulfanului, iar expunerea în trimestrul al treilea poate fi asociată cu afectarea creşterii intrauterine. Totuşi, au existat cazuri de copii care s-au născut aparent normali după expunerea in utero la Myleran, chiar şi în cursul primului trimestru. Studiile cu busulfan la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă busulfanul sau metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman. Mamele care urmează tratament cu Myleran nu trebuie să alăpteze. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu există date relevante privind efectul Myleran asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Pentru busulfan nu există o documentaţie clinică modernă care poate fi folosită ca bază pentru determinarea frecvenţei reacţiilor adverse. Reacţiile adverse pot varia ca incidenţă în funcţie de doza primită, dar şi atunci când este administrat în asociere cu alte medicamente. Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel A fost utilizată următoarea convenţie pentru clasificarea frecvenţei: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10.000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000) şi cu frecvență necunoscută (frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile). Următorul tabel prezintă reacţiile adverse rezultate din utilizarea busulfanului sau a busulfanului în asociere cu alte substanţe terapeutice. Frecvenţa Reacţii adverse Frecvente Leucemie secundară chimioterapia oncologică (vezi pct. 4.4) determinată de Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi) Tulburări limfatice hematologice şi Tulburări ale sistemului nervos Tulburări oculare Foarte frecvente Rare Rare Foarte rare Rare Tulburări cardiace Frecvente Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Foarte frecvente 6 cu doza, în special asociată leucopenie şi Insuficienţă medulară manifestată prin trombocitopenie Anemie aplastică La doze mari: convulsii (vezi pct. 4.4 şi 4.5) Miastenia gravis Afecţiuni ale cristalinului şi cataractă (care pot fi bilaterale), subţierea corneei (raportată după transplantul de măduvă osoasă precedat de tratamentul cu busulfan în doze mari) La doze mari: tamponadă cardiacă la pacienţii cu talasemie La doze mari: sindrom pneumonic idiopatic Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Frecvenţa Reacţii adverse Tulburări gastro-intestinale Tulburări hepatobiliare Frecvente Foarte frecvente Rare Boală pulmonară insterstiţială, pneumonită interstiţială în urma utilizării pe termen lung în doză convenţională La doze mari: greaţă, vărsături, diaree, ulceraţii bucale La doză convenţională: greaţă, vărsături, diaree, ulceraţii bucale în doză convenţională, reacţii care pot fi ameliorate prin utilizarea unor doze fracţionate. Xerostomie Necunoscută Hipoplazie dentară Foarte frecvente Rare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente Rare Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate Rare Rare Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări ale aparatului genital şi sânului Frecvente Foarte frecvente Mai frecvente puţin Foarte rare Rare Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Descrierea reacţiilor adverse selectate La doze mari: hiperbilirubinemie, icter, boală hepatică veno-ocluzivă (vezi pct. 4.4 şi 4.5) şi fibroză biliară cu atrofie şi necroză hepatică Icter şi funcţie hepatică anormală, la doză convenţională. Fibroză biliară la doze mari. Hiperpigmentarea Alopecie tegumentelor (vezi şi Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare) Alopecie la doză convenţională, reacţii cutanate inclusiv urticarie, eritem polimorf, eritem nodos, porfirie non-acută, erupţie cutanată, piele uscată şi fragilitatea pielii, cu anhidroză totală, cheiloză Sindrom Sjögren Leziunile cutanate cauzate de radiații sunt crescute la pacienții care primesc radioterapie la scurt timp după tratamentul cu busulfan în doză mare La doze mari: cistită hemoragică în combinație cu ciclofosfamidă Tulburare ovariană şi amenoree cu simptome de menopauză la pacientele în premenopauză, la insuficienţă ovariană severă şi doze mari; persistentă, lipsa pubertății după inclusiv administrarea la fete tinere şi preadolescente, la doze mari. Infertilitate masculină, azoospermie şi atrofie testiculară la pacienţii de sex masculin trataţi cu busulfan Tulburare ovariană şi amenoree cu simptome de menopauză la pacientele în premenopauză, la doză convenţională. Ginecomastie Displazie Tulburări hematologice şi limfatice Anemie aplastică (uneori ireversibilă) a fost raportată rar, de obicei ca urmare a dozelor convenţionale pe termen lung, dar şi dozelor crescute de Myleran. Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Toxicitatea pulmonară apărută după tratamentul fie cu doza crescută, fie cu doza convenţională se manifestă tipic prin tuse nespecifică, neproductivă, dispnee şi hipoxie cu fiziologie pulmonară anormală. 7 Alte medicamente citotoxice pot provoca toxicitate pulmonară suplimentară (vezi pct. 4.5). Radioterapia ulterioară poate amplifica afectarea pulmonară subclinică produsă de Myleran. Odată ce s-a instalat toxicitatea pulmonară, prognosticul este negativ în pofida întreruperii tratamentului cu Myleran, şi există puţine dovezi care să susţină că steroizii pot ajuta. Au fost raportate, de asemenea, osificarea pulmonară şi calcificarea distrofică. Sindromul de pneumonie idiopatică este o pneumonie difuză, non-infecţioasă, care apare de obicei în trei luni de la tratamentul adjuvant cu doze crescute de Myleran, anterior transplantului hematopoietic alogen sau autolog. Hemoragia alveolară difuză poate fi detectată în unele cazuri după lavajul bronşic. Radiografiile toracice sau CT evidenţiază infiltrate focale difuze sau non-specifice, iar biopsia arată pneumonită interstiţială şi afectare alveolară difuză, şi uneori, fibroză. Pneumonita interstiţială poate apare în urma utilizării de doze convenţionale pe termen lung şi poate duce la fibroză pulmonară, de obicei după tratament prelungit pe o perioadă de mai mulţi ani. Debutul este în mod obişnuit insidios, dar poate fi şi acut. Caracteristicile histologice cuprind modificări atipice la nivelul epiteliului alveolar şi bronşiolar şi prezenţa de celule gigante cu nuclei mari hipercromatici. Patologia pulmonară se poate complica prin suprapunerea unei infecţii. Tulburări hepatobiliare În general, Myleran nu este considerat a fi un medicament cu hepatotoxicitate semnificativă la doze terapeutice normale. Totuşi, o analiză retrospectivă a rapoartelor post mortem asupra pacienţilor care au primit tratament cu doze scăzute de Myleran pe o perioadă de cel puţin doi ani pentru leucemie mieloidă cronică, au evidenţiat aspecte de fibroză centrolobulară sinusoidală. Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Hiperpigmentarea apare, în special, la cei cu tenul de culoare mai închisă. Frecvent este mai intensă la nivelul gâtului, trunchiului superior, mameloanelor, abdomenului şi pliurilor palmare. Acestea pot apărea şi ca parte a unui sindrom clinic (vezi Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare). Tulburări ale aparatului genital şi sânului Studiile efectuate la animale tratate cu Myleran au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). În cazuri foarte rare, a fost raportată recuperarea funcţiei ovariene la continuarea tratamentului. Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Sindrom clinic similar insuficienţei glandei medulosuprarenale (boala Addison): slăbiciune, oboseală extremă, anorexie, scădere ponderală, greaţă şi vărsături şi hiperpigmentare cutanată, dar fără dovezile de laborator ale inhibiţiei suprarenale; hiperpigmentarea membranelor mucoase sau căderea părului au fost constatate în câteva cazuri, în urma terapiei prelungite cu busulfan. Sindromul s-a remis uneori după întreruperea tratamentului; s-au observat anomalii epiteliale tranzitorii după tratamentul pe termen scurt cu doze mari. S-au observat multiple modificări histologice şi citologice: displazie de col uterin, bronşică, etc. Cele mai multe rapoarte se referă la tratamentul de lunga durată, însă s-au observat anomalii epiteliale tranzitorii după tratamentul pe termen scurt cu doze mari. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro 8 Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Semne şi simptome Toxicitatea acută limitantă a dozei este supresia medulară. Efectul principal al supradozajului cronic este depresia medulară şi pancitopenia. Tratament Nu există un antidot cunoscut. Dializa trebuie luată în considerare în gestionarea unui supradozaj, deoarece există raportată o dializă de succes. Pe parcursul perioadei de toxicitate hematologică trebuie administrat tratament de susţinere. Întrucât busulfanul este metabolizat prin conjugare cu glutationul, poate fi luată în considerare administrarea de glutation. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice şi imunomodulatoare: antineoplazice agenţi alchilanţi: alchil- sulfone, codul ATC: L01AB01 Mecanism de acţiune Busulfanul (1,4-butanediol dimetansulfonat) este un agent alchilant bifuncţional. Se consideră că legarea lui la ADN joacă un rol în mecanismul său de acţiune, iar derivaţii bi-guanil au fost izolaţi, dar link-area încrucişată intercatenară nu a fost demonstrată concludent. Efectul selectiv unic al busulfanului asupra granulocitopoiezei nu este complet înţeles. Deşi nu vindecă, busulfanul este eficace în reducerea masei granulocitare totale, ameliorând simptomatologia bolii şi îmbunătăţind starea clinică a pacientului. S-a demonstrat că busulfanul este superior iradierii splinei atunci când comparaţia s-a făcut în funcţie de numărul de supravieţuiri şi de menţinerea concentraţiei hemoglobinei, şi este la fel de eficace în ce priveşte controlul dimensiunii splinei. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Biodisponibilitatea orală medie a busulfanului la adulţi este 68%. Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) şi concentraţia plasmatică maximă (Cmax) a busulfanului au demonstrat a fi dependente de doză în mod linear. În urma administrării unei singure doze orale de 2 mg busulfan, ASC şi Cmax pentru busulfan au fost de 125 ± 17 ng.h/ml, respectiv 28 ± 5 ng.h/ml. A fost raportată o perioadă de latenţă între administrarea de busulfan şi detectarea sa la nivel plasmatic de până la 2 ore. Tratamentul cu doze crescute Medicamentul a fost evaluat, fie utilizând cromatografie cu gaz lichefiat cu detectare prin captură de electroni, fie prin cromatografie lichidă de înaltă performanţă (HPLC). În urma administrării orale de doze mari de busulfan (1 mg/kg la 6 ore, timp de 4 zile), ASC şi Cmax adulţi au prezentat variaţii largi, dar au fost de aproximativ 8260 ng.h/ml (cu valori între 2484 şi 21090), respectiv 1047 ng.h/ml (cu valori între 295 şi 2558) atunci când au fost măsurate prin HPLC şi 6135 ng.h/ml (cu valori între 3978 şi 12304), respectiv 1980 ng.h/ml (cu valori între 894 şi 3800) atunci când s-a folosit cromatografia cu gaz. Distribuţie S-a raportat că busulfanul are un volum de distribuţie de 0,64 ± 0,12 l/kg la adulţi. Myleran administrat în doze crescute, ajunge la nivelul lichidului cefalo-rahidian (LCR), în concentraţii comparabile cu cele descoperite la nivel plasmatic, cu un raport LCR : plasmă de 1,3:1. Raportul de distribuţie salivă : plasmă pentru busulfan este de 1,1 : 1. 9 Procentul de busulfan care se leagă reversibil de proteinele plasmatice a fost raportat cu valori variabile, între insignifiant şi aproximativ 55%. Legarea ireversibilă a medicamentului de celulele sanguine sau proteinele plasmatice a fost raportată a fi de 47%, respectiv 32%. Metabolizare Metabolizarea busulfanului implică o reacţie cu glutationul, care are loc pe calea hepatică şi este mediată de către glutation-S-transferaza. Metaboliţii urinari ai busulfanului au fost identificaţi ca fiind 3-hidroxisulfolan, tetrahidrotiofen 1-oxid şi sulfolan, în cazul pacienţilor care au primit tratament cu doze crescute de busulfan. Eliminare Busulfanul are un timp mediu de înjumătăţire plasmatica prin eliminare, între 2,3 şi 2,8 ore. Pacienţii adulţi au demonstrat un clearance al busulfanului de 2,4 până la 2,6 ml/min/kg. Timpul de înjumătăţire plasmatica al busulfanului se pare că scade în urma administrării repetate, ceea ce sugerează că Myleran are potenţialul de a-şi creşte singur metabolizarea. Foarte puţin (1 până la 2%) din busulfan este excretat nemodificat prin urină. Grupe speciale de pacienţi Copii şi adolescenţi Biodisponibilitatea orală a busulfanului prezintă largi variaţii între indivizi, în medie 80% în cazul copiilor. Clearance-ul plasmatic s-a raportat a fi de 2 până la 4 ori mai mare la copii decât la adulţi, atunci când s-a administrat 1mg/kg la 6 ore, timp de 4 zile. Dozarea la copii în funcţie de suprafaţa corporală a arătat valori ale ASC şi Cmax similare cu cele observate la adulţi. ASC a fost jumătate din cea calculată la adulţi, în cazul copiilor cu vârste sub 15 ani şi un sfert din cea calculată la adulţi, în cazul copiilor cu vârste sub 3 ani. Busulfanul are un volum de distribuţie de 1,15 ± 0,52 l/kg la copii. Atunci când busulfanul se administrează în doze de 1 mg/kg la 6 ore, timp de 4 zile, raportul LCR : plasmă a fost de 1,02 : 1. Totuşi, atunci când s-a administrat o doză de 37,5 mg/m2 la 6 ore timp de 4 zile, raportul a fost de 1,39 : 1. Pacienţii obezi S-a raportat că obezitatea creşte clearance-ul busulfanului. La persoanele obeze trebuie luată în considerare dozarea în funcţie de suprafaţa corporală sau ajustarea greutăţii corporale ideale. 5.3 Date preclinice de siguranţă Carcinogeneză, mutageneză S-a demonstrat că Myleran este mutagen pe diverse sisteme experimentale, inclusiv bacterii (test Ames, Salmonella), fungi, Drosophila şi culturi din celule limfomatoase de şoarece. Studiile citogenetice efectuate in vivo la rozătoare, au arătat o incidenţă crescută a aberaţiilor cromozomiale atât la celulele germinative, cât şi la cele somatice, după tratamentul cu Myleran. Dovezile referitoare la potenţialul carcinogen al busulfanului la animale sunt limitate. Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere Există dovezi din studiile efectuate la animale, că Myleran determină anomalii ale fătului şi reacţii adverse asupra lui, inclusiv defecte ale sistemului musculo – scheletal, reducerea greutăţii şi înălţimii, afectarea dezvoltării gonadelor şi afectarea fertilităţii. Myleran afectează spermatogeneza la animalele de experienţă. Studii limitate efectuate la femele, indică un efect marcat şi ireversibil al Myleran asupra fertilităţii, prin depleţie ovocitară. 10 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Lactoză anhidră Amidon pregelatinizat Stearat de magneziu Opadry White OY-S-7322: hipromeloză, dioxid de titan (E 171) şi triacetină 6.2. Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalaj original. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu un flacon din sticlă brună, prevăzut cu sistem de închidere securizat pentru copii, a 25 comprimate filmate. Cutie cu un flacon din sticlă brună, prevăzut cu sistem de închidere securizat pentru copii, a 100 comprimate filmate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Manevrarea în siguranţă a comprimatelor filmate de Myleran Comprimatele filmate nu trebuie împărţite; dacă învelişul exterior este intact nu există riscuri în manevrarea comprimatelor filmate de Myleran. Persoanele care folosesc aceste comprimate filmate trebuie să urmeze instrucţiunile de utilizare ale medicamentelor citotoxice, conform recomandărilor locale şi/sau reglementărilor în vigoare. Eliminarea Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ ASPEN PHARMA TRADING LIMITED 3016 Lake Drive, Citywest Business Campus Dublin 24, Irlanda 8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 546/2008/01-02 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: - Februarie 2008 11 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Octombrie 2023 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro. 12