AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 10329/2017/01-02-03-04-05-06-07-08 Anexa 2 NR. 10330/2017/01-02-03-04-05-06-07-08 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI CANZENO HCT 8 mg/12,5 mg comprimate CANZENO HCT 16 mg/12,5 mg comprimate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ < CANZENO HCT 8 mg/12,5 mg comprimate > Fiecare comprimat conţine candesartan cilexetil 8 mg şi hidroclorotiazidă 12,5 mg. < CANZENO HCT 16 mg/12,5 mg comprimate > Fiecare comprimat conţine candesartan cilexetil 16 mg şi hidroclorotiazidă 12,5 mg. Excipient cu efect cunoscut: CANZENO HCT 8 mg/12,5 mg comprimate conţine lactoză 111,43 mg. CANZENO HCT 16 mg/12,5 mg comprimate conţine lactoză 103,83 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat < CANZENO HCT 8 mg/12,5 mg> Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, cu diametrul de aproximativ 8 mm, prevăzute cu o linie mediană pe una dintre feţe şi marcate cu CH/8 pe aceeași faţă. Comprimatul poate fi divizat în două doze egale. < CANZENO HCT 16 mg/12,5 mg> Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, cu diametrul de aproximativ 8 mm, prevăzute cu o linie mediană pe una dintre feţe şi marcate cu CH/16 pe aceeași faţă. Comprimatul poate fi divizat în două doze egale. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice CANZENO HCT este indicat pentru: - Tratamentul hipertensiunii arteriale primare insuficient controlată prin monoterapia cu candesartan cilexetil sau hidroclorotiazidă. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Doza recomandată de CANZENO HCT este de un comprimat, o dată pe zi. 1 Se recomandă stabilirea treptată a dozelor pentru fiecare substanţă activă în parte (candesartan cilexetil şi hidroclorotiazidă). Atunci când este adecvat din punct de vedere clinic, poate fi luată în considerare trecerea de la monoterapie la administrarea CANZENO HCT. Se recomandă stabilirea treptată a dozei de candesartan cilexetil, atunci când se face trecerea de la monoterapia cu hidroclorotiazidă. CANZENO HCT poate fi administrat pacienţilor a căror tensiune arterială nu este controlată optim prin monoterapia cu candesartan cilexetil, hidroclorotiazidă sau prin administrarea de CANZENO HCT care conţine substanţele active la cele mai mici doze. Cea mai mare parte a efectului antihipertensiv se obţine, de regulă, după 4 săptămâni de la iniţierea tratamentului (vezi pct 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1). Grupe speciale de pacienţi Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici. Depleţie volemică Se recomandă stabilirea treptată a dozei de candesartan cilexetil la pacienţii cu risc de hipotensiune arterială, cum sunt pacienţii cu suspiciune de depleţie volemică (pentru aceşti pacienţi, se poate lua în considerare o doză iniţială de 4 mg candesartan cilexetil). Insuficienţă renală La pacienții cu insuficienţă renală uşoară şi moderată (clearance al creatininei de 30-80 ml/min/1,73 m2 suprafaţă corporală (SC)), este recomandată creșterea treptată a dozei. CANZENO HCT este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min şi 1,73 m² suprafaţă corporală) (vezi pct. 4.3). Insuficienţă hepatică La pacienţii cu insuficienţă hepatică cronică uşoară până la moderată se recomandă ca doza de candesartan cilexetil să fie crescută treptat. CANZENO HCT este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă şi/sau colestază (vezi pct. 4.3). Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea CANZENO HCT nu au fost stabilite la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani. Nu sunt disponibile date. Mod de administrare Administrare orală CANZENO HCT poate fi administrat cu sau fără alimente. Biodisponibilitatea candesartanului nu este influenţată de alimente. Nu există interacţiuni clinic semnificative între hidroclorotiazidă şi alimente. 4.3 Contraindicaţii - - - - - - - Hipersensibilitate la substanţele active, la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 sau la derivaţii de sulfonamidă. Hidroclorotiazida este un derivat de sulfonamidă. Trimestrele al doilea şi al treilea de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6) Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min şi 1,73 m² suprafaţă corporală) Insuficienţă hepatică severă şi/sau colestază Hipopotasemie şi hipercalcemie refractare la tratament Gută Administrarea concomitentă a CANZENO HCT împreună cu medicamente ce conţin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG <60 ml/min/1,73m2)(vezi pct 4.5 şi 5.1). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare 2 Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului este asociată cu incidenţa crescută a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi afectării funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1). Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. Insuficienţă renală Similar altor medicamente care inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron, se pot anticipa modificări ale funcţiei renale la pacienţii susceptibili trataţi cu Canzeno HCT (vezi pct. 4.3). Transplant renal Experienţa clinică legată de administrarea candesartan cilexetil/hidroclorotiazidă la pacienţii cărora li s-a efectuat un transplant renal este limitată. Stenoză de arteră renală Medicamentele care influenţează sistemul renină-angiotensină-aldosteron, incluzând antagoniştii receptorilor angiotensinei II (ARA II), pot determina o creştere a concentraţiilor plasmatice ale ureei şi creatininei la pacienţii cu stenoză bilaterală de arteră renală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic. Depleţie volemică intravasculară La pacienţii cu depleţie volemică intravasculară şi/sau depleţie de sodiu poate apărea hipotensiune arterială simptomatică, ca şi în cazul altor substanţe care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină-aldosteron. Ca urmare, nu se recomandă administrarea CANZENO HCT până când depleţia volemică şi/sau depleţia de sodiu nu au fost corectate. Anestezie şi intervenţii chirurgicale Ca urmare a blocării sistemului renină-angiotensină-aldosteron, în timpul anesteziei şi intervenţiilor chirurgicale la pacienţii trataţi cu antagonişti de angiotensină II poate să apară hipotensiune arterială. Foarte rar, hipotensiunea arterială poate fi atât de severă încât este necesară administrarea intravenoasă de lichide şi/sau vasopresoare. Insuficienţă hepatică Tiazidele trebuie administrate cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau boală hepatică progresivă, deoarece în astfel de cazuri chiar şi modificări minore ale echilibrului hidroelectrolic pot cauza coma hepatică. Nu există experienţă clinică în ceea ce priveşte utilizarea candesartan cilexetil/hidroclorotiazidă la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Stenoză a valvei aortice şi mitrale/cardiomiopatie hipertrofică obstructivă Similar altor vasodilatatoare, se recomandă atenţie deosebită în cazul pacienţilor cu stenoză a valvei aortice sau mitrale cu semnificaţie hemodinamică sau în cazul pacienţilor cu cardiomiopatie hipertrofică obstructivă. Hiperaldosteronism primar În general, pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu vor răspunde la tratamentul cu medicamente antihipertensive care acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron. Ca urmare, utilizarea CANZENO HCT nu este recomandată la această grupă de pacienţi. Dezechilibru electrolitic Valorile electroliţilor serici trebuie determinate periodic şi la intervale adecvate. 3 Tiazidele, incluzând hidroclorotiazida, pot determina dezechilibru hidric şi electrolitic (hipercalcemie, hipopotasemie, hiponatremie, hipomagnezemie şi alcaloză hipocloremică). Diureticele tiazidice pot reduce excreţia renală de calciu şi pot cauza creşterea intermitentă şi uşoară a calcemiei. Hipercalcemia semnificativă poate fi un semn de hiperparatiroidie latentă. Tratamentul cu tiazide trebuie întrerupt înainte de verificarea funcţiei paratiroidiene. Excreţia renală de potasiu creşte în mod dependent de doza de hidroclorotiazidă, ceea ce poate duce la hipopotasemie. Acest efect al hidroclorotiazidei pare să fie mai puţin evident atunci când se administrează în asociere cu candesartan cilexetil. Riscul de hipopotasemie poate fi crescut la pacienţii cu ciroză hepatică, la cei care urmează un tratament de diureză forţată, în cazul administrării orale necorespunzătoare de electroliţi şi la pacienţii cărora li se administrează concomitent corticosteroizi sau hormon adrenocorticotrop (ACTH). Administrarea de candesartan cilexetil poate cauza hiperpotasemie, în special în caz de insuficienţă cardiacă şi/sau insuficienţă renală preexistentă. Administrarea concomitentă de CANZENO HCT cu inhibitori ECA, aliskiren, diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu, substituenţi de sare care conţin potasiu sau alte medicamente care pot creşte potasemia (de exemplu, heparină sodică, co-trimoxazol cunoscut și sub numele de trimetoprim/sulfametoxazol) poate determina creşterea potasemiei. Este necesară monitorizarea regulată a potasemiei. S-a observat că tiazidele cresc excreţia renală de magneziu, fapt care poate determina hipomagnezemie. Efecte metabolice şi endocrine Tratamentul cu diuretice tiazidice poate modifica toleranţa la glucoză. Poate fi necesară ajustarea dozei de medicamente antidiabetice, incluzând insulina. În timpul tratamentului cu tiazide, diabetul zaharat latent poate deveni manifest. Tratamentul cu diuretice tiazidice a fost asociat cu creşteri ale colesterolemiei şi trigliceridemiei. La dozele conţinute în CANZENO HCT, s-au observat doar efecte minimale cu privire la acest aspect. Diureticele tiazidice cresc concentraţiile plasmatice de acid uric şi pot precipita guta la pacienţii susceptibili. Fotosensibilitate În timpul utilizării diureticelor tiazidice s-au raportat reacţii de fotosensibilitate (vezi pct. 4.8). Dacă apar reacţii de fotosensibilitate, se recomandă oprirea tratatamentului. În cazul în care reluarea administrării tratamentului este considerată esenţială, se recomandă protejarea zonelor expuse la soare sau la radiaţii artificiale de tip UVA. Cancer cutanat de tip non-melanom A fost observat un risc crescut de cancer cutanat de tip non-melanom (non-melanoma skin cancer – NMSC) [carcinom cu celule bazale (BCC) și carcinom cu celule scuamoase (SCC)] asociat cu expunerea la creșterea dozei cumulative de hidroclorotiazidă (HCTZ) în două studii epidemiologice bazate pe Registrul național de cancer din Danemarca. Efectele de fotosensibilizare ale HCTZ ar putea constitui un mecanism posibil pentru NMSC. Pacienții tratați cu HCTZ trebuie să fie informați cu privire la riscul de NMSC și să li se recomande să își examineze regulat pielea pentru depistarea oricăror leziuni noi și să raporteze imediat orice leziuni cutanate suspecte. Pentru a minimiza riscul de cancer cutanat, pacienților trebuie să li se recomande posibilele măsuri preventive, cum ar fi expunerea limitată la lumina solară și la razele UV și, în cazul expunerii, utilizarea unei protecții adecvate. Leziunile cutanate suspecte trebuie examinate imediat, examinarea putând include investigații histologice și biopsii. De asemenea, poate fi necesară reconsiderarea utilizării HCTZ la pacienții diagnosticați anterior cu NMSC (vezi și pct. 4.8). Efuziune coroidiană, miopie acută și glaucom cu unghi îngust secundar Sulfonamida sau derivaţii de sulfonamidă pot cauza o reacţie idiosincrazică ce duce la efuziune coroidiană cu defect de câmp vizual, miopie tranzitorie și glaucom acut cu unghi închis. Simptomele includ debutul acut al unei scăderi a acuităţii vizuale sau durere oculară şi, în mod tipic, au apărut într-un interval de câteva ore până la săptămâni de la iniţierea tratamentului. 4 Glaucomul acut cu unghi îngust, netratat, poate conduce la cecitate. Tratamentul principal constă în oprirea administrării medicamentului cât mai repede posibil. Trebuie luat în considerare tratamentul medical sau chirurgical prompt dacă presiunea intraoculară rămâne necontrolată. Factorii de risc pentru dezvoltarea glaucomului acut cu unghi îngust pot include antecedente de alergie la sulfonamidă sau penicilină (Vezi pct. 4.8). Generalităţi La pacienţii cu tonus vascular şi funcţie renală dependente în mod predominant de activitatea sistemului renină-angiotensină-aldosteron (de exemplu, pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă sau boală renală preexistentă, incluzând stenoza de arteră renală), tratamentul cu medicamente care acţionează asupra acestui sistem incluzând ARA II, a fost asociat cu hipotensiune arterială acută, azotemie, oligurie sau, rareori, insuficienţă renală acută. Similar oricărui medicament antihipertensiv, scăderea marcată a tensiunii arteriale la pacienţii cu boală cardiacă ischemică sau boală cerebrovasculară aterosclerotică poate duce la infarct miocardic sau accident vascular cerebral. Reacţiile de hipersensibilitate la hidroclorotiazidă pot apărea la pacienţi cu sau fără antecedente de alergii sau astm bronşic. În timpul tratamentului cu diuretice tiazidice s-a observat exacerbarea sau activarea lupusului eritematos sistemic. Efectul antihipertensiv al CANZENO HCT poate fi exacerbat de administrarea concomitentă cu alte medicamente antihipertensive. Toxicitate respiratorie acută După administrarea de hidroclorotiazidă au fost raportate cazuri grave foarte rare de toxicitate respiratorie acută, inclusiv sindrom de detresă respiratorie acută (ARDS). Edemele pulmonare apar de obicei în decurs de câteva minute până la câteva ore de la administrarea de hidroclorotiazidă. La debut, simptomele includ dispnee, febră, deteriorare pulmonară și hipotensiune. Dacă se suspectează diagnosticul de ARDS, trebuie retras CANZENO HCT și trebuie administrat tratament adecvat. Hidroclorotiazida este contraindicată la pacienți cu ARDS anterior în urma administrării de hidroclorotiazidă. Sarcina Antagoniştii receptorilor pentru Angiotensină II (ARAII) Tratamentul cu ARA II nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia cazurilor în care continuarea tratamentului cu ARA II este considerată esenţială, pacientele care intenţionează să rămână gravide trebuie să treacă la un tratament antihipertensiv alternativ cu medicamente care au un profil de siguranţă cunoscut pentru utilizarea în sarcină. Când este diagnosticată sarcina, trebuie oprit imediat tratamentul cu ARA II şi, dacă este cazul, trebuie instituit un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6). Sportivi Sportivii trebuie avertizaţi că acest medicament conţine hidroclorotiazidă, o substanţă activă care poate determina reacţii pozitive la testele antidoping. Excipienţi Acest medicament conţine excipientul lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, deci practic „nu conţine sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină- angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului, este asociată cu frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi funcţia renală afectată (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1). 5 În studiile clinice de farmacocinetică, s-au testat în vederea evaluării posibilelor interacţiuni următoarele substanţe: warfarină, digoxină, contraceptive orale (adică etinilestradiol/levonorgestrel), glibenclamidă şi nifedipină. În aceste studii nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice cu semnificaţie clinică. Efectul de depleţie a potasiului determinat de hidroclorotiazidă poate fi potenţat de alte medicamente care au capacitatea de a cauza pierderi de potasiu şi hipopotasemie (de exemplu alte diuretice care duc la creşterea excreţiei de potasiu, laxative, amfotericină, carbenoxolonă, penicilină G sodică, derivaţi de acid salicilic, corticosteroizi, ACTH). Administrarea concomitentă de CANZENO HCT cu diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu, substituenţi de sare care conţin potasiu sau alte medicamente care pot creşte potasemia (de exemplu heparină sodică, co-trimoxazol, cunoscut și sub numele de trimetoprim/sulfametoxazol) poate duce la creşteri ale potasemiei. Potasemia trebuie monitorizată corespunzător (vezi pct. 4.4). Hipopotasemia şi hipomagnezemia induse de diuretice reprezintă factori de susceptibilitate pentru posibilele efecte cardiotoxice ale glicozidelor digitalice şi ale medicamentelor antiaritmice. Se recomandă monitorizarea periodică a potasemiei atunci când CANZENO HCT este administrat concomitent cu astfel de medicamente, precum şi cu următoarele medicamente care pot induce torsada vârfurilor: • • • antiaritmice clasa Ia (de exemplu chinidină, hidrochinidină, disopiramidă) antiaritmice clasa III (de exemplu amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă) unele antipsihotice (de exemplu tioridazină, clorpromazină, levomepromazină, trifluoperazină, ciamemazină, sulpiridă, sultopridă, amisulpridă, tiapridă, pimozidă, haloperidol, droperidol) alte medicamente (de exemplu bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină i.v., halofantrină, ketanserină, mizolastin, pentamidină, sparfloxacină, terfenadină, vincamină i.v.) • S-au raportat creşteri reversibile ale concentraţiei plasmatice a litiului şi ale toxicităţii litiului în cazul administrării concomitente de litiu cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) sau hidroclorotiazidă. Un efect similar a fost raportat şi în cazul ARA II. Utilizarea candesartanului şi hidroclorotiazidei concomitent cu litiu nu este recomandată. În cazul în care utilizarea concomitentă se dovedeşte a fi necesară, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice de litiu. Atunci când ARA II sunt administraţi concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) (adică inhibitori selectivi COX-2, acid acetilsalicilic (> 3 g pe zi) şi antiinflamatoare nesteroidiene neselective), se poate produce atenuarea efectului antihipertensiv. Similar inhibitorilor ACE, utilizarea concomitentă a ARA II şi AINS poate duce la un risc crescut de deteriorare a funcţiei renale, incluzând posibilă insuficienţă renală acută şi la o creştere a potasemiei, în special la pacienţii cu disfuncţie renală preexistentă. Administrarea concomitentă trebuie efectuată cu prudenţă, în special la pacienţii vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi corespunzător şi trebuie să se ia în considerare monitorizarea funcţiei renale la începutul tratamentului concomitent şi, ulterior, periodic. Efectele diuretic, natriuretic şi antihipertensiv ale hidroclorotiazidei sunt atenuate de AINS. Absorbţia hidroclorotiazidei este redusă de colestipol şi colestiramină. Efectul relaxantelor musculare nedepolarizante (de exemplu tubocurarină) poate fi potenţat de către hidroclorotiazidă. Diureticele tiazidice pot creşte calcemia ca urmare a excreţiei renale reduse. În cazul în care trebuie prescrise suplimente de calciu sau vitamina D, trebuie monitorizată calcemia, iar doza trebuie să fie ajustată corespunzător. Efectul hiperglicemic al beta-blocantelor şi diazoxidei poate fi accentuat de către tiazide. 6 Medicamentele anticolinergice (de exemplu atropină, biperiden) pot creşte biodisponibilitatea diureticelor tiazidice, prin reducerea motilităţii gastrointestinale şi a vitezei de golire gastrică. Tiazidele pot creşte riscul de reacţii adverse la amantadină. Tiazidele pot reduce excreţia renală a medicamentelor citotoxice (de exemplu ciclofosfamidă, metotrexat), crescând astfel efectul mielosupresor al acestora. Hipotensiunea arterială ortostatică poate fi agravată de consumul concomitent de alcool etilic sau utilizarea concomitentă de barbiturice sau anestezice. Tratamentul cu diuretice tiazidice poate modifica toleranţa la glucoză. Poate fi necesară ajustarea dozei medicamentelor antidiabetice, incluzând insulina. Metformina trebuie utilizată cu precauţie din cauza riscului de acidoză lactică, indusă de posibila insuficienţă renală funcţională legată de administrarea de hidroclorotiazidă. Hidroclorotiazida poate determina scăderea răspunsului arterial la aminele vasopresoare (de exemplu adrenalină), însă nu suficient pentru a exclude un efect hipertensiv. Hidroclorotiazida poate creşte riscul de insuficienţă renală acută, în special în cazul administrării concomitente de doze mari de substanţe de contrast care conţin iod. Tratamentul concomitent cu ciclosporină poate creşte riscul de hiperuricemie şi complicaţii de tip gutos. Tratamentul concomitent cu baclofen, amifostin, antidepresive triciclice sau neuroleptice poate duce la accentuarea efectului antihipertensiv şi poate provoca hipotensiune arterială. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Antagonişti ai receptorilor angiotensinei II (ARA II) Utilizarea antagoniştilor receptorilor angiotensinei II (ARA II) nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea ARA II în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Dovezile epidemiologice privind riscul de teratogenitate în urma expunerii la inhibitori ai ECA în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. Deşi nu există date epidemiologice provenite din studii controlate privind riscul tratamentului cu ARA II, riscuri similare pot exista pentru această clasă de medicamente. Cu excepţia cazurilor în care continuarea tratamentului cu ARA II este considerată esenţială, pacientele care intenţionează să rămână gravide trebuie să treacă la un tratament antihipertensiv alternativ cu medicamente care au un profil de siguranţă cunoscut pentru utilizarea în sarcină. Când este diagnosticată sarcina, trebuie oprit imediat tratamentul cu ARA II şi, dacă este cazul, trebuie instituit un tratament alternativ. Se cunoaşte că expunerea la ARA II în timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de sarcină induce toxicitate fetală la om (diminuare a funcţiei renale, oligoamnios, întârziere a osificării craniene) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi şi pct. 5.3). În cazul în care expunerea la ARA II a avut loc începând cu cel de-al doilea trimestru de sarcină, se recomandă verificarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului. Sugarii ai căror mame au utilizat ARA II trebuie monitorizaţi atent din punct de vedere al apariţiei hipotensiunii arteriale (vezi şi pct. 4.3 şi 4.4). Hidroclorotiazidă 7 Există o experienţă limitată în ceea ce priveşte administrarea hidroclorotiazidei în timpul sarcinii, în special în primul trimestru de sarcină. Datele provenite din studii la animale sunt insuficiente. Hidroclorotiazida traversează bariera feto-placentară. Pe baza mecanismului farmacologic de acţiune al hidroclorotiazidei, utilizarea sa în timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de sarcină poate compromite circulaţia fetoplacentară şi poate determina efecte fetale şi neonatale, cum sunt icter, tulburări electrolitice şi trombocitopenie. Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată pentru tratamentul edemelor gestaţionale, hipertensiunii arteriale gestaţionale sau preeclampsiei din cauza riscului de scădere a volumului plasmatic şi de hipoperfuzie placentară, fără niciun efect benefic asupra evoluţiei bolii. Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată pentru tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la gravide, cu excepţia cazurilor rare în care nu poate fi utilizat un alt tratament. Alăptarea Antagonişti ai receptorilor angiotensinei II (ARA II) Deoarece nu sunt disponibile informaţii privind utilizarea de candesartan cilexetil/hidroclorotiazidă în timpul alăptării, nu se recomandă utilizarea CANZENO HCT, fiind preferabil un alt tratament, cu un profil de siguranţă mai bine stabilit în ceea ce priveşte utilizarea în timpul alăptării, în special dacă este vorba de alăptarea unui nou-născut sau a unui sugar născut prematur. Hidroclorotiazidă Hidroclorotiazida se elimină în cantităţi mici în laptele uman. În doze mari, tiazidele determină un efect diuretic intens, putând inhiba secreţia lactată. Nu se recomandă utilizarea CANZENO HCT în timpul alăptării. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Atunci când pacienţii conduc vehicule sau folosesc utilaje, trebuie avut în vedere faptul că în timpul administrării CANZENO HCT pot să apară, ocazional, ameţeli sau oboseală. 4.8 Reacţii adverse În studiile clinice controlate în care s-a administrat candesartan cilexetil/hidroclorotiazidă, reacţiile adverse au fost uşoare şi tranzitorii. Întreruperile tratamentului ca urmare a evenimentelor adverse au fost similare în cazul tratamentului cu candesartan cilexetil/hidroclorotiazidă (2,3-3,3%) şi în cazul administrării placebo (2,7-4,3%). În studiile clinice în care s-a administrat candesartan cilexetil/hidroclorotiazidă, reacţiile adverse s-au limitat la cele raportate anterior la candesartan cilexetil şi/sau hidroclorotiazidă. În tabelul de mai jos sunt prezentate reacţiile adverse la candesartan cilexetil, raportate în studii clinice şi după punererea pe piaţă. În urma analizei bazei de date a studiilor clinice efectuate la pacienţi cu hipertensiune arterială, reacţiile adverse la candesartan cilexetil au fost definite pe baza unei incidenţe a evenimentelor adverse la candesartan cilexetil cu cel puţin 1% mai mare decât incidenţa observată în cazul placebo. Frecvenţele utilizate în tabelele de la pct. 4.8 sunt foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Infecţii şi infestări Frecvenţă Reacţie adversă Frecvente Infecţie respiratorie Tulburări hematologice şi limfatice Foarte rare Leucopenie, neutropenie şi agranulocitoză 8 Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte rare Hiperpotasemie, hiponatremie Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Ameţeli/vertij, cefalee Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastrointestinale Foarte rare Tuse Foarte rare Greaţă Tulburări hepatobiliare Cu frecvenţă necunoscută Foarte rare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări renale şi ale căilor urinare Foarte rare Foarte rare Foarte rare Diaree Valori serice crescute ale enzimelor hepatice, disfuncţie hepatică sau hepatită Angioedem, erupţii cutanate tranzitorii, urticarie, prurit Durere la nivelul spatelui, artralgie, mialgie Disfuncţie renală, incluzând insuficienţă renală la pacienţii cu predispoziţie (vezi pct. 4.4). În tabelul de mai jos sunt prezentate reacţiile adverse la hidroclorotiazidă administrată în monoterapie, care apar în mod obişnuit la doze de 25 mg sau mai mari. Frecvenţă Reacţie adversă Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Tumori benigne, maligne și nespecificate (incluzând chisturi și polipi) Tulburări hematologice şi limfatice Cu frecvenţă necunoscută Rare Cancer cutanat de tip non-melanom (carcinom cu celule bazale și carcinom cu celule scuamoase) Leucopenie, neutropenie/agranulocitoză, trombocitopenie, anemie aplastică supresie medulară, anemie hemolitică Reacţii anafilactice Hiperglicemie, hiperuricemie, tulburări electrolitice (incluzând hiponatremia şi hipopotasemie) Tulburări ale somnului, depresie, nelinişte Stare de confuzie, vertij Tulburări ale sistemului imunitar Rare Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente Tulburări psihice Rare Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Tulburări oculare Tulburări cardiace Tulburări vasculare Rare Parestezii Rare Cu frecvenţă necunoscută Rare Mai puţin frecvente Rare 9 Vedere înceţoşată temporar Miopie acută, glaucom acut cu unghi închis secundar, efuziune coroidiană Aritmii cardiace Hipotensiune arterială ortostatică Angeită necrozantă (vasculită, vasculită cutanată) Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Rare Tulburări gastrointestinale Tulburări hepatobiliare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Foarte rare Mai puţin frecvente Rare Rare Mai puţin frecvente Rare Detresă respiratorie (incluzând pneumonită şi edem pulmonar) Sindrom de detresă respiratorie acută (ARDS) (vezi punctul 4.4) Anorexie, pierdere a apetitului alimentar, iritaţie gastrică, diaree, constipaţie Pancreatită Icter (icter colestatic intrahepatic) Erupţie cutanată tranzitorie, urticarie, reacţii de fotosensibilitate Necroliză epidermică toxică Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Cu frecvenţă necunoscută Rare Lupus eritematos sistemic, lupus eritematos cutanat Spasm muscular Frecvente Glucozurie Rare Frecvente Disfuncţie renală şi nefrită interstiţială Slăbiciune Rare Febră Investigaţii diagnostice Frecvente Rare Creşteri ale colesterolemiei şi trigliceridemiei Creşteri ale ureei sanguine şi a creatininemiei Descrierea reacțiilor adverse selectate Cancer cutanat de tip non-melanom: Pe baza datelor disponibile obținute din studiile epidemiologice, a fost observată o asociere între HCTZ și NMSC dependentă de doza cumulativă (vezi și pct. 4.4 și 5.1). Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Simptome Pe baza considerentelor farmacologice, principalele manifestări ale supradozajului cu candesartan cilexetil sunt cel mai probabil hipotensiunea arterială simptomatică şi ameţelile. În raportările individuale ale unor cazuri de supradozaj (cu doze de până la 672 mg candesartan cilexetil), starea pacienţilor s-a ameliorat fără evenimente. 10 Manifestarea principală a supradozajului cu hidroclorotiazidă este pierderea acută de lichide şi electroliţi. De asemenea, au fost observate simptome cum sunt ameţeli, hipotensiune arterială, sete, tahicardie, aritmii ventriculare, sedare/afectare a stării de conştienţă şi crampe musculare. Abordare terapeutică Nu sunt disponibile informaţii specifice cu privire la tratamentul supradozajului cu candesartan cilexetil/hidroclorotiazidă. Cu toate acestea, în caz de supradozaj, se recomandă următoarele măsuri. Atunci când este indicat, trebuie să se ia în considerare inducerea emezei şi lavajul gastric. În cazul apariţiei hipotensiunii arteriale simptomatice, trebuie instituit tratamentul simptomatic şi monitorizate semnele vitale. Pacientul trebuie aşezat în clinostatism cu picioarele ridicate. Dacă această măsură nu este suficientă, trebuie mărit volumul plasmatic prin administrarea în perfuzie a unei soluţii saline izotone. Trebuie monitorizaţi electroliţii serici şi echilibrul acido-bazic şi trebuie luate măsuri de corectare, în cazul în care acest lucru este necesar. Se pot administra medicamente simpatomimetice, dacă măsurile terapeutice prezentate mai sus nu sunt suficiente. Candesartanul nu poate fi îndepărtat din organism prin hemodializă. Nu se cunoaşte în ce măsură hidroclorotiazida este eliminată prin hemodializă. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: agenţi cu acţiune asupra sistemului renină-angiotensină, blocanți ai receptorilor angiotensinei II (BRA) şi diuretice, codul ATC: C09DA06. Mecanism de acţiune Angiotensina II este principalul hormon vasoactiv al sistemului renină-angiotensină-aldosteron şi are un rol determinant în fiziopatologia hipertensiunii arteriale şi a altor afecţiuni cardiovasculare. De asemenea, are un rol în patogeneza hipertrofiei de organ şi determină leziuni asupra organelor ţintă. Principalele efecte fiziologice ale angiotensinei II, cum sunt vasoconstricţia, stimularea secreţiei de aldosteron, reglarea homeostaziei saline şi lichidiene şi stimularea proliferării celulare, sunt mediate prin intermediul receptorilor de tip 1 (AT1). Efecte farmacodinamice Candesartan cilexetil este un precursor care este convertit rapid la metabolitul său activ farmacologic, candesartan, prin hidroliză esterică în timpul absorbţiei din tractul gastrointestinal. Candesartanul este un ARA II, cu selectivitate pentru receptorii AT1, de care se leagă puternic şi se disociază lent. Nu prezintă activitate agonistă. Candesartanul nu influenţează ECA sau alte sisteme enzimatice asociate în mod obişnuit cu utilizarea inhibitorilor ECA. Deoarece nu au niciun efect asupra degradării kininelor sau asupra metabolizării altor substanţe, cum este substanţa P, este puţin probabil ca ARA II să fie asociaţi cu apariţia tusei. În studiile clinice controlate care au comparat candesartanul cilexetil cu inhibitorii ECA, incidenţa tusei a fost mai mică la pacienţii cărora li s-a administrat candesartan cilexetil. Candesartanul nu se leagă de alţi receptori hormonali şi nici nu blochează alţi receptori hormonali sau canale ionice importante în reglarea cardiovasculară. Blocarea receptorilor AT1 determină o creştere dependentă de doză a concentraţiilor plasmatice ale reninei, angiotensinei I şi angiotensinei II, precum şi o scădere a concentraţiilor plasmatice de aldosteron. Eficacitate şi siguranţă clinică Efectele administrării o dată pe zi a unei doze de candesartan cilexetil cuprinsă între 8 şi 16 mg (doza medie 12 mg) asupra morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare au fost evaluate într-un studiu clinic randomizat desfăşurat pe o perioadă medie de 3,7 ani (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly), efectuat la un număr de 4937 pacienţi vârstnici (cu vârsta cuprinsă între 70-89 ani, 21% cu vârsta de 80 ani sau peste) cu hipertensiune arterială uşoară până la moderată. Pacienţilor li s-a administrat candesartan cilexetil sau placebo, în asociere cu alte medicamente antihipertensive, 11 adăugate după cum a fost necesar. Tensiunea arterială a fost scăzută de la 166/90 la 145/80 mmHg în grupul de tratament cu candesartan şi de la 167/90 la 149/82 mmHg în grupul de control. Nu a existat nicio diferenţă semnificativă statistic în ceea ce priveşte criteriul de evaluare final principal - evenimentele cardiovasculare majore (mortalitate cardiovasculară, accident vascular cerebral non-letal şi infarct miocardic non-letal). În grupul de tratament cu candesartan au existat 26,7 evenimente la 1000 pacient-ani, comparativ cu 30 evenimente la 1000 pacient-ani în grupul de control (risc relativ 0,89, IÎ 95% 0,75 până la 1,06, p = 0,19). Hidroclorotiazida inhibă reabsorbţia activă a sodiului, în principal în tubii renali distali şi facilitează excreţia de sodiu, clor şi apă. Excreţia renală de potasiu şi magneziu creşte în mod dependent de doză, în timp ce calciul este reabsorbit în proporţie mare. Hidroclorotiazida reduce volumul plasmatic şi cantitatea de lichid extracelular, reduce travaliul cardiac şi scade tensiunea arterială. În cadrul tratamentului de lungă durată, rezistenţa periferică redusă contribuie la scăderea tensiunii arteriale. Studii clinice ample au arătat faptul că tratamentul pe termen lung cu hidroclorotiazidă reduce riscul morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare. Candesartanul şi hidroclorotiazida au efecte antihipertensive aditive. La pacienţii cu hipertensiune arterială, utilizarea combinaţiei candesartan cilexetil/hidroclorotiazidă determină o reducere de lungă durată, dependentă de doză a tensiunii arteriale, fără o creştere reflexă a frecvenţei cardiace. Nu au fost înregistrate hipotensiune arterială gravă sau excesivă după administrarea primei doze sau efecte de rebound după întreruperea tratamentului. După administrarea unei doze unice de candesartan cilexetil/hidroclorotiazidă, debutul efectului antihipertensiv apare, în general, după 2 ore. Prin continuarea tratamentului, cea mai mare parte a efectului de reducere a tensiunii arteriale este atins după 4 săptămâni şi se menţine pe perioada tratamentului de lungă durată. Combinaţia candesartan cilexetil/hidroclorotiazidă administrată o dată pe zi determină o scădere eficace şi lină a tensiunii arteriale timp de 24 ore, existând o mică diferenţă între efectul maxim şi minim în cursul intervalului de administrare a dozelor. Într-un studiu dublu-orb randomizat, administrarea combinaţiei candesartan/hidroclorotiazidă în doza de 16 mg/12,5 mg o dată pe zi a redus semnificativ mai mult tensiunea arterială şi a controlat terapeutic un număr semnificativ mai mare de pacienţi, comparativ cu administrarea combinaţiei losartan/hidroclorotiazidă în doza de 50 mg/12,5 mg o dată pe zi. Într-un studiu dublu-orb randomizat, incidenţa evenimentelor adverse, în special tusea, a fost mai mică în timpul tratamentului cu candesartan cilexetil/hidroclorotiazidă, comparativ cu administrarea combinaţiei de inhibitori ai ECA şi hidroclorotiazidă. În două studii clinice (randomizate, de tip dublu-orb, placebo controlate, cu grupuri paralele) în care au fost repartizaţi randomizat 275 pacienţi trataţi cu combinaţia candesartan cilexetil/hidroclorotiazidă în doza de 32 mg/12,5 mg, respectiv 1524 pacienţi trataţi cu combinaţia candesartan cilexetil/hidroclorotiazidă în doza de 32 mg/25 mg, s-a obţinut o reducere a tensiunii arteriale de 22/15 mm Hg, respectiv 21/14 mm Hg, utilizarea combinaţiei dovedindu-se mult mai eficace comparativ cu administrarea componentelor în monoterapie. Într-un studiu dublu-orb, randomizat, cu grupuri paralele, în care au fost incluşi 1975 pacienţi necontrolaţi terapeutic optim cu candesartan cilexetil 32 mg administrat o dată pe zi, adăugarea unei doze de 12,5 mg sau 25 mg hidroclorotiazidă a determinat o reducere suplimentară a tensiunii arteriale. Administrarea combinaţiei candesartan cilexetil/hidroclorotiazidă în doza de 32 mg/25 mg a fost semnificativ mai eficace comparativ cu utilizarea combinaţiei candesartan cilexetil/hidroclorotiazidă la doza de 32 mg/12,5 mg, iar reducerea totală a tensiunii arteriale a fost de 16/10 mm Hg, respectiv 13/9 mm Hg. Două studii majore, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiul cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/ Evaluarea Nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, 12 efectuată de Departamentul pentru Veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi unui blocant al receptorilor de angiotensină II. ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică. Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II. Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu privind aliskiren administrat pentru tratarea diabetului zaharat de tip 2, utilizând criterii de evaluare finale cardiovasculare şi criterii privind afectarea renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesele din cauze cardiovasculare şi accident vascular cerebral au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi disfuncţie renală) fiind raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo. Eficacitatea combinaţiei candesartan cilexetil/hidroclorotiază nu este influenţată de vârsta sau sexul pacienţilor. În prezent, nu există date cu privire la utilizare combinaţiei candesartan cilexetil/hidroclorotiazidă la pacienţii cu boală renală/nefropatie renală, funcţie redusă a ventriculului stâng/insuficienţă cardiacă congestivă şi insuficienţă cardiacă post infarct miocardic. Cancer cutanat de tip non-melanom: Pe baza datelor disponibile obținute din studiile epidemiologice, a fost observată o asociere între HCTZ și NMSC, dependentă de doza cumulativă. Un studiu a inclus o populație care a constat din 71 533 de cazuri de BCC și din 8 629 de cazuri de SCC, corespunzând unei populații de control de 1 430 833 și respectiv 172 462. Dozele mari de HCTZ (≥ 50 000 mg cumulativ) au fost asociate cu un RR ajustat de 1,29 (IÎ 95 %: 1,23-1,35) pentru BCC și de 3,98 (IÎ 95 %: 3,68-4,31) pentru SCC. A fost observată o relație clară doză cumulativă-răspuns, atât pentru BCC, cât și pentru SCC. Un alt studiu a indicat o posibilă asociere între cancerul de buză (SCC) și expunerea la HCTZ: 633 de cazuri de cancer de buză au corespuns unei populații de control de 63 067, folosind o strategie de eșantionare din grupul expus riscului. A fost demonstrată o relație clară doză cumulativă- răspuns, cu un RR de 2,1 (IÎ 95 %: 1,7-2,6) care a crescut la un RR de 3,9 (3,0-4,9) pentru doze mari (~25 000 mg) și RR de 7,7 (5,7-10,5) pentru doza cumulativă cea mai mare (~100 000 mg) (vezi și pct. 4.4) 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Administrarea concomitentă de candesartan cilexetil şi hidroclorotiazidă nu are nici un efect clinic semnificativ asupra profilului farmacocinetic al niciunuia dintre medicamente. Absorbţie şi distribuţie Candesartan cilexetil După administrarea orală, candesartanul cilexetil este convertit la substanţa activă candesartan. Biodisponibilitatea absolută a soluţiei orale de candesartan cilexetil este de aproximativ 40%. Biodisponibilitatea relativă a comprimatelor care conţin candesartan cilexetil, comparativ cu aceeaşi soluţie orală, este de aproximativ 34%, cu foarte mici variaţii. Valoarea medie a concentraţiei 13 plasmatice maxime (Cmax) este atinsă după 3-4 ore de la administrarea comprimatului. Concentraţiile plasmatice de candesartan cresc liniar cu creşterea dozelor, în intervalul de doze terapeutice. Nu s-au observat diferenţe în funcţie de sex, în ceea ce priveşte farmacocinetica candesartanului. Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) pentru candesartan nu este influenţată în mod semnificativ de alimente. Candesartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (mai mult de 99%). Volumul aparent de distribuţie al candesartanului este de 0,1 l/kg. Hidroclorotiazidă Hidroclorotiazida este absorbită rapid din tractul gastrointestinal, având o biodisponibilitate absolută de aproximativ 70%. Consumul concomitent de alimente creşte absorbţia cu aproximativ 15%. Biodisponibilitatea poate scădea la pacienţii cu insuficienţă cardiacă şi edeme semnificative. Hidroclorotiazida se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 60%. Volumul de distribuţie aparent al hidroclorotiazidei este de 0,8 l/kg. Metabolizare şi eliminare Candesartan cilexetil Candesartanul se elimină în principal sub formă nemodificată prin urină şi bilă, numai un mic procent din substanţă fiind metabolizat la nivel hepatic (CYP2C9). Studiile de interacţiune disponibile nu indică efecte asupra CYP2C9 sau CYP3A4. Pe baza datelor in vitro colectate, nu sunt de aşteptat interacţiuni in vivo cu medicamentele a căror metabolizare depinde de izoenzimele CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 sau CYP3A4 ale citocromului P450. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t½) al candesartanului este de aproximativ 9 ore. Nu există acumulări după administrarea de doze repetate. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al candesartanului rămâne neschimbat (aproximativ 9 ore) după administrarea în combinaţie cu hidroclorotiazida. Nu există acumulări suplimentare ale candesartanului după administrarea combinaţiei, comparativ cu administrarea în monoterapie. Clearance-ul plasmatic total al candesartanului este de aproximativ 0,37 ml/min şi kg, cu un clearance renal de aproximativ 0,19 ml/min şi kg. Eliminarea pe cale renală a candesartanului se face atât prin filtrare glomerulară cât şi prin secreţie tubulară activă. După administrarea pe cale orală a unei doze de candesartan cilexetil marcat 14C, aproximativ 26% din doză se elimină sub formă de candesartan şi aproximativ 7% din doză se elimină ca metabolit inactiv în urină, în timp ce aproximativ 56% din doză se regăseşte sub formă de candesartan şi 10% sub formă de metabolit inactiv în materiile fecale. Hidroclorotiazidă Hidroclorotiazida nu se metabolizează şi este eliminată aproape în întregime sub formă nemodificată prin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară activă. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare t½ al hidroclorotiazidei este de aproximativ 8 ore. Aproximativ 70% dintr-o doză administrată pe cale orală este eliminată în decurs de 48 ore prin urină. Timpul de înjumătăţire plasmatică al hidroclorotiazidei rămâne nemodificat (aproximativ 8 ore) în cazul administrării combinaţiei cu candesartan cilexetil. În comparaţie cu monoterapia, nu există acumulare suplimentară de hidroclorotiazidă în cazul administrării repetate a respectivei combinaţii. Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi Candesartan cilexetil La pacienţii vârstnici (cu vârsta peste 65 ani), Cmax şi ASC pentru candesartan cresc cu aproximativ 50% şi, respectiv 80%, comparativ cu pacienţii tineri. Cu toate acestea, răspunsul în ceea ce priveşte tensiunea arterială şi incidenţa evenimentelor adverse sunt similare după administrarea aceleiaşi doze de candesartan cilexetil/hidroclorotiazidă la pacienţii tineri şi la vârstnici (vezi pct. 4.2). La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, Cmax şi ASC pentru candesartan au crescut în timpul administrării de doze repetate cu aproximativ 50% şi, respectiv 70%, comparativ cu pacienţii 14 cu funcţie renală normală, însă timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu s-a modificat. Modificările corespunzătoare la pacienţii cu insuficienţă renală severă au fost de aproximativ 50%, respectiv 110%. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru candesartan a fost aproximativ de două ori mai mare la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Farmacocinetica la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă a fost similară cu cea a pacienţilor cu insuficienţă renală severă. În două studii, ambele incluzând pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, s-a observat o creştere a valorii medii a ASC pentru candesartan cu aproximativ 20% într-unul dintre studii şi cu 80% în celălalt studiu (vezi pct. 4.2). Nu există experienţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Hidroclorotiazidă Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t½) al hidroclorotiazidei este prelungit la pacienţii cu insuficienţă renală. 5.3 Date preclinice de siguranţă Faţă de componentele individuale, nu au existat efecte toxice noi din punct de vedere calitativ, în ceea ce priveşte combinaţia. În cadrul studiilor preclinice de siguranţă efectuate la şoareci, şobolani, câini şi maimuţe, administrarea candesartanulului în monoterapie a avut efecte asupra rinichilor iar administrarea candesartanulului în doze mari a avut efect şi asupra parametrilor eritrocitari. Candesartanul a determinat scăderea parametrilor eritrocitari (eritrocite, hemoglobină, hematocrit). Candesartanul a avut efecte asupra rinichilor (cum sunt regenerare, dilatare şi bazofilie tubulară; creştere a concentraţiilor plasmatice ale ureei şi a creatininei), efecte ce ar putea reprezenta reacţii secundare ale efectului hipotensiv, care determină modificări ale perfuziei renale. Adăugarea hidroclorotiazidei potenţează nefrotoxicitatea candesartanului. În plus, candesartanul induce hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare. Se presupune că aceste modificări sunt urmarea efectului farmacologic al candesartanului şi prezintă relevanţă scăzută din punct de vedere clinic. În cazul administrării de candesartan în ultima parte a gestaţiei, s-a observat un efect toxic asupra fetusului. Adăugarea hidroclorotiazidei nu a avut efecte semnificative asupra rezultatului studiilor cu privire la dezvoltarea fetusului efectuate la şobolani, şoareci şi iepuri (vezi pct. 4.6). Atât candesartanul cât şi hidroclorotiazida prezintă activitate genotoxică la doze/concentraţii foarte mari. Datele obţinute in vitro şi in vivo din cadrul testelor de genotoxicitate arată faptul că, în condiţii clinice, este puţin probabil să apară efecte mutagene sau clastogene în urma administrării de candesartan. Nu a existat nici un indiciu de carcinogenitate pentru niciuna dintre cele două componente ale combinaţiei. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Lactoză monohidrat Amidon de porumb Hidroxipropilceluloză Croscarmeloză sodică Stearat de magneziu Trietil citrat 6.2 Incompatibilităţi 15 Nu este cazul 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Blistere din PVC/PVdC-Aluminiu Mărimi de ambalaj: 7, 14, 28, 30, 56, 70, 90, 98 comprimate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comecializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Zentiva, k.s. U kabelovny 130, 102 37 Praga 10 Dolní Měcholupy Republica Cehă 8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 10329/2017/01-08 10330/2017/01-08 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Autorizare – Februarie 2012 Reînnoirea autorizației – Noiembrie 2017 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI August 2024 16