AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 10064/2017/01-02-03-04-05-06-07-08 Anexa 2 NR. 10065/2017/01-02-03-04-05-06-07-08 NR. 10066/2017/01-02-03-04-05-06-07-08 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Canzeno 8 mg comprimate Canzeno 16 mg comprimate Canzeno 32 mg comprimate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat conţine candesartan cilexetil 8 mg. Fiecare comprimat conţine candesartan cilexetil 16 mg. Fiecare comprimat conţine candesartan cilexetil 32 mg. Excipient(ţi) cu efect cunoscut: lactoză monohidrat şi sodiu. Canzeno 8 mg: Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 129,80 mg şi sodiu maximum 00,36 mg. Canzeno 16 mg: Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 121,80 mg şi sodiu maximum 00,36 mg. Canzeno 32 mg: Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 243,60 mg şi sodiu maximum 00,73 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, diametrul de aproximativ 8 mm, prevăzute cu o linie mediană pe una dintre feţe şi marcate cu C/8 pe aceeaşi faţă. Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, diametrul de aproximativ 8 mm, prevăzute cu o linie mediană pe una dintre feţe şi marcate cu C/16 pe aceeaşi faţă. Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, diametrul de aproximativ 10,5 mm, prevăzute cu o linie mediană pe una dintre feţe şi marcate cu C/32 pe aceeaşi faţă. Comprimatul poate fi divizat în doze egale. 1 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Canzeno este indicat pentru: - - tratamentul hipertensiunii arteriale esențiale la adulţi. tratamentul pacienţilor adulţi cu insuficienţă cardiacă şi disfuncţie sistolică ventriculară stângă (fracţia de ejecţie ventriculară stângă ≤ 40%), atunci când inhibitorii ECA nu sunt toleraţi sau ca tratament adăugat la terapia cu inhibitori ai ECA la pacienţii cu insuficienţă cardiacă simptomatică, în ciuda tratamentului optim, atunci când antagoniştii receptorilor pentru mineralocorticoizi nu sunt toleraţi (vezi pct. 4.2, 4.4, 4.5 şi 5.1). tratamentul hipertensiunii arteriale la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și 18 ani. - 4.2 Doze şi mod de administrare Doze în tratamentul hipertensiunii arteriale Doza iniţială recomandată precum şi doza uzuală de întreţinere pentru Canzeno este de 8 mg o dată pe zi. Majoritatea efectului antihipertensiv este obţinut după 4 săptămâni. La unii pacienţi, a căror tensiune arterială nu este controlată corespunzător, doza poate fi crescută până la 16 mg, o dată pe zi şi până la maximum 32 mg, o dată pe zi. Tratamentul trebuie ajustat în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale. Canzeno poate fi administrat, de asemenea, în asociere cu alte medicamente antihipertensive (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1). S-a demonstrat că adăugarea hidroclorotiazidei la diferite doze de Canzeno are un efect antihipertensiv aditiv. Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale la pacienţii vârstnici. Hipovolemie intravasculară Administrarea unei doze iniţiale de 4 mg poate fi luată în considerare la pacienţii cu risc de hipotensiune arterială, cum sunt pacienţii cu hipovolemie posibilă (vezi pct. 4.4). Insuficienţă renală Doza iniţială recomandată la pacienţii cu insuficienţă renală este de 4 mg, incluzând pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă. Doza trebuie ajustată în funcţie de răspunsul terapeutic. Există experienţă limitată la pacienţii cu insuficienţă renală foarte severă sau în stadiul terminal (Clcreatinină < 15 ml/min) (vezi pct. 4.4). Insuficienţă hepatică Administrarea unei doze iniţiale de 4 mg, o dată pe zi este recomandată la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Doza poate fi ajustată în funcţie de răspunsul terapeutic. Canzeno este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă şi/sau colestază (vezi pct. 4.3 şi 5.2). Pacienţii aparţinând rasei negre Efectul antihipertensiv al candesartanului este mai puţin pronunţat la pacienţii aparţinând rasei negre, comparativ cu pacienţii aparţinând altor rase. Prin urmare, pot fi necesare mai frecvent creşterea dozei de Canzeno şi tratament concomitent pentru controlul tensiunii arteriale la pacienţii aparţinând rasei negre, comparativ cu pacienţii aparţinând altor rase (vezi pct. 5.1). Copii și adolescenți Copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și 18 ani: Doza inițială recomandată este de 4 mg, o dată pe zi. - Pentru pacienții cu greutatea < 50 kg: la pacienții a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat, doza poate fi crescută până la un maxim de 8 mg o dată pe zi. 2 - Pentru pacienții cu greutatea ≥ 50 kg: la pacienții a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat, doza poate fi crescută la 8 mg o dată pe zi și apoi la 16 mg o dată pe zi, dacă este necesar (vezi pct. 5.1). Dozele mai mari de 32 mg nu au fost studiate la copii și adolescenți. Cele mai multe dintre efectele antihipertensive sunt obținute în decurs de 4 săptămâni. La copiii și adolescenții cu posibilă depleție a volumului intravascular (de exemplu, pacienții tratați cu diuretice, în special cei cu insuficiență renală), tratamentul cu Canzeno trebuie inițiat sub supraveghere medicală atentă și trebuie luată în considerare administrarea unei doze inițiale mai mici decât doza inițială generală recomandată mai sus (vezi pct. 4.4). Canzeno nu a fost studiat la copii și adolescenți cu rata de filtrare glomerulara mai mică de 30 ml/min/1,73m2 (vezi pct. 4.4). Copii si adolescenţi aparţinând rasei negre Efectul antihipertensiv al candesartanului este mai puţin pronunţat la pacienţii aparţinând rasei negre, comparativ cu pacienţii aparţinând altor rase (vezi pct. 5.1). Copii cu vârsta sub 1 an până la 6 ani Nu a fost stabilită siguranța și eficacitatea la copiii cu vârsta de la 1 la 6 ani. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele. Canzeno este contraindicat la copii cu vârsta sub 1 an (vezi pct. 4.3). Doze în tratamentul insuficienţei cardiace Doza iniţială uzuală recomandată de Canzeno este de 4 mg, o dată pe zi. Creşterea dozei până la doza ţintă de 32 mg, o dată pe zi (doza maximă) sau până la doza maximă tolerată se realizează prin dublarea dozei la interval de cel puţin 2 săptămâni (vezi pct. 4.4). Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie să includă întotdeauna evaluarea funcţiei renale, inclusiv monitorizarea creatininemiei şi a potasemiei. Canzeno poate fi administrat împreună cu alte tratamente pentru insuficienţa cardiacă, incluzând inhibitori ai ECA, beta-blocante, diuretice şi glicozide digitalice sau cu o asociere a acestor medicamente. Canzeno poate fi administrat în asociere cu un inhibitor al ECA la pacienţii cu insuficienţă cardiacă simptomatică, în ciuda tratamentului optim standard pentru insuficienţa cardiacă, atunci când antagoniştii receptorilor pentru mineralocorticoizi nu sunt toleraţi. Asocierea Canzeno cu un inhibitor al ECA și cu un diuretic care economiseşte potasiul nu este recomandată şi trebuie luată în considerare numai după o evaluare atentă a potenţialelor beneficii şi riscuri (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1). Grupe speciale de pacienţi Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale la pacienţii vârstnici sau la pacienţii cu hipovolemie intravasculară sau insuficienţă renală sau insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea Canzeno la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani nu au fost stabilite în cazul tratamentului insuficienţei cardiace. Nu există date disponibile. Mod de administrare Administrare orală. Canzeno trebuie administrat o dată pe zi, cu sau fără alimente. Biodisponibilitatea candesartanului nu este influenţată de alimente. 4.3 Contraindicaţii - Hipersensibilitate la substanţa activă sau oricare dintre excipienţi enumeraţi la pct. 6.1. - Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6). - Insuficienţă hepatică severă şi/sau colestază. 3 - Copii cu vârsta sub 1 an (vezi pct. 5.3). - Administrarea concomitentă a Canzeno cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului este asociată cu incidenţa crescută a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi afectării funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1). Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. Insuficienţă renală Similar altor medicamente care inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron, modificările funcţiei renale pot fi anticipate la pacienţii susceptibili, trataţi cu Canzeno. Atunci când se administrează Canzeno la pacienţii cu hipertensiune arterială şi insuficienţă renală concomitentă, se recomandă monitorizarea periodică a potasemiei şi creatininemiei. Există o experienţă limitată la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau în stadiu terminal (Clcreatinină < 15 ml/min). La aceşti pacienţi, doza de Canzeno trebuie crescută treptat, cu atenţie, monitorizându-se îndeaproape tensiunea arterială. Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie să includă evaluări periodice ale funcţiei renale, în special la pacienţii cu vârsta de 75 ani şi peste, şi la pacienţii cu disfuncţie renală. În timpul creşterii treptate a dozei de Canzeno se recomandă monitorizarea creatininemiei şi potasemiei. Studiile clinice privind insuficienţa cardiacă nu au inclus pacienţi cu valori ale creatinemiei > 265 µmoli/l (> 3 mg/dl). Copii și adolescenţi, inclusiv pacienţi cu insuficienţă renală Candesartan cilexetil nu a fost studiat la copii și adolescenți cu rata de filtrare glomerulară mai mică decât 30 ml/min/1,73 m2 (vezi pct. 4.2). Administrarea concomitentă cu un inhibitor al ECA în tratamentul insuficienţei cardiace Riscul de apariţie a reacţiilor adverse, în special hipotensiune arterială, hiperkalemie şi scădere a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală), poate creşte atunci când este utilizat Canzeno în asociere cu un inhibitor al ECA. Tripla combinaţie dintre un inhibitor al ECA, un agonist al receptorilor mineralocorticoizi şi candesartan este, de asemenea, nerecomandată. Utilizarea acestor combinaţii trebuie efectuată sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi a tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. Hemodializă În timpul dializei, tensiunea arterială poate fi în mod special sensibilă la blocarea receptorului AT1, ca urmare a reducerii volumului plasmatic şi a activării sistemului renină-angiotensină-aldosteron. Ca urmare, la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă, doza de Canzeno trebuie crescută treptat şi cu precauţie, cu monitorizarea atentă a tensiunii arteriale. Stenoză a arterei renale Medicamentele care influenţează sistemul renină-angiotensină-aldosteron, incluzând antagoniştii receptorilor angiotensinei II (ARA II), pot creşte concentraţia serică a ureei şi creatininemia la pacienţii cu stenoză bilaterală de arteră renală sau cu stenoză a arterei renale pe rinichi unic. 4 Transplant renal La pacienţii cărora li s-a efectuat un transplant renal datele clinice disponibile privind utilizarea candesartan cilexetil sunt limitate . Hipotensiune arterială În timpul tratamentului cu Canzeno, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă poate să apară hipotensiune arterială. Aceasta poate apărea, de asemenea, la pacienţii hipertensivi cu hipovolemie intravasculară, cum sunt cei cărora li se administrează doze mari de diuretice. Este necesară prudenţă la iniţierea tratamentului şi trebuie încercată corectarea hipovolemiei. Pentru copiii și adolescenții cu posibilă depleţie de volum intravasculară (de exemplu, pacienţi trataţi cu diuretice, în special cei cu insuficienţă renală), tratamentul cu Canzeno trebuie iniţiat sub strictă supraveghere medicală şi trebuie avută în vedere o doză iniţială mai mică (vezi pct. 4.2). Anestezie şi intervenţii chirurgicale În timpul anesteziei şi intervenţiilor chirurgicale, la pacienţii trataţi cu antagonişti ai angiotensinei II poate apărea hipotensiunea arterială, ca urmare a blocării sistemului renină-angiotensină. Foarte rar, hipotensiunea arterială poate fi atât de severă încât poate impune administrarea intravenoasă de lichide şi/sau medicamente vasopresoare. Stenoză de valvă aortică şi stenoză de valvă mitrală (cardiomiopatie hipertrofică obstructivă) Similar altor medicamente vasodilatatoare, este indicată o atenţie deosebită la pacienţii cu stenoză de valvă aortică sau stenoză de valvă mitrală semnificative din punct de vedere hemodinamic sau cardiomiopatie hipertrofică obstructivă. Hiperaldosteronism primar Pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu vor răspunde, în general, la administrarea de medicamente antihipertensive care acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron. Ca urmare, utilizarea Canzeno nu este recomandată la aceşti pacienţi. Hiperpotasemie Utilizarea concomitentă de Canzeno şi diuretice care economisesc potasiul, suplimente conţinând potasiu sau substituenţi de sare alimentară care conţin potasiu sau alte medicamente care pot creşte potasemia (de exemplu heparină, co-trimoxazol cunoscut și sub numele de trimetoprim/sulfametoxazol) poate determina creşterea concentraţiei plasmatice de potasiu la pacienţi cu hipertensiune arterială. Monitorizarea potasemiei trebuie realizată corespunzător. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă trataţi cu Canzeno, poate să apară hiperpotasemie. Se recomandă monitorizarea periodică a potasemiei. Asocierea Canzeno cu un inhibitor al ECA și cu un diuretic care economiseşte potasiul (de exemplu spironolactonă) nu este recomandată şi trebuie luată în considerare numai după o evaluare atentă a potenţialelor beneficii şi riscuri. Generale La pacienţii la care tonusul vascular şi funcţia renală depind predominant de activitatea sistemului renină-angiotensină-aldosteron (de exemplu pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă severă sau boală renală preexistentă, incluzând stenoza de arteră renală), tratamentul cu alte medicamente care influenţează acest sistem a fost asociat cu hipotensiune arterială acută, azotemie, oligurie sau, rareori, insuficienţă renală acută. Posibilitatea apariţiei unor efecte similare nu poate fi exclusă în cazul ARA II. Similar oricărui medicament antihipertensiv, scăderea excesivă a tensiunii arteriale la pacienţii cu cardiopatie ischemică sau cu boală cerebrovasculară ischemică poate provoca infarct miocardic sau accident vascular cerebral. Efectul antihipertensiv al candesartanului poate fi accentuat de alte medicamente cu proprietăţi de scădere a tensiunii arteriale, indiferent dacă sunt pentru tratamentul hipertensiunii arteriale sau sunt administrate pentru alte indicaţii terapeutice. Atenţionare cu privire la excipienţi 5 Canzeno conţine lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conţine sodiu”. Sarcina Tratamentul cu ARA II nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia cazurilor în care continuarea tratamentului cu ARA II este considerată esenţială, pacientele care intenţionează să rămână gravide trebuie să treacă la un tratament antihipertensiv alternativ, cu medicamente care au un profil de siguranţă cunoscut pentru utilizarea în sarcină. Atunci când este diagnosticată prezenţa sarcinii, tratamentul cu ARA II trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, trebuie iniţiat un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6). La adolescentele aflate în perioada post-menarhă, posibilitatea de apariţie a sarcinii trebuie evaluată în mod regulat. Este necesară furnizarea de informații adecvate și / sau luarea de măsuri pentru a preveni riscul de expunere în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3 și 4.6). 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină- angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi disfuncţie renală (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1). Substanțele active care au fost investigate în studiile clinice de farmacocinetică includ hidroclorotiazida, warfarina, digoxina, contraceptivele orale (adică etinilestradiol/levonorgestrel), glibenclamida, nifedipina şi enalaprilul. Nu au fost identificate interacţiuni farmacocinetice semnificative cu aceste medicamente. Utilizarea concomitentă cu diuretice care economisesc potasiul, suplimente conţinând potasiu, substituenţi de sare alimentară care conţin potasiu sau cu alte medicamente care pot creşte potasemia (de exemplu heparină), poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice de potasiu. Monitorizarea potasemiei trebuie realizată corespunzător (vezi pct. 4.4). În timpul administrării concomitente de litiu cu inhibitori ai ECA s-au raportat creşteri reversibile ale litemiei şi ale toxicităţii litiului. Un efect similar poate apărea în cazul ARA II. Nu se recomandă utilizarea candesartanului concomitent cu litiu. Dacă această administrare concomitentă se dovedeşte a fi necesară, se recomandă monitorizarea atentă a valorilor litemiei. Atunci când ARA II se administrează concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) [adică inhibitori selectivi ai COX-2, acid acetilsalicilic (> 3 g pe zi) şi AINS neselective], poate apărea atenuarea efectului antihipertensiv. Similar inhibitorilor ECA, utilizarea concomitentă de ARA II şi AINS poate determina un risc crescut de deteriorare a funcţiei renale, incluzând o posibilă insuficienţă renală acută şi o creştere a potasemiei, în special la pacienţii cu disfuncţie renală preexistentă. Această asociere trebuie administrată cu prudenţă, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi corespunzător şi trebuie acordată atenţie monitorizării funcţiei renale după iniţierea tratamentului concomitent şi, periodic, după aceea. Copii și adolescenți Studiile de interacțiune au fost efectuate numai la adulți. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea 6 Sarcina Utilizarea antagoniştilor receptorilor angiotensinei II (ARA II) nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4).Utilizarea ARA II în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Dovezile epidemiologice privind riscul de teratogenitate în urma expunerii la inhibitori ai ECA în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. Deşi nu există date epidemiologice provenite din studii controlate privind riscul tratamentului cu ARA II, riscuri similare pot exista pentru această clasă de medicamente. Cu excepţia cazurilor în care continuarea tratamentului cu ARA II este considerată esenţială, pacientele care intenţionează să rămână gravide trebuie să treacă la un tratament antihipertensiv alternativ cu medicamente care au un profil de siguranţă cunoscut pentru utilizarea în sarcină. Când este diagnosticată sarcina, trebuie oprit imediat tratamentul cu ARA II şi, dacă este cazul, trebuie instituit un tratament alternativ. Se cunoaşte că expunerea la ARA II în timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de sarcină induce toxicitate fetală la om (diminuare a funcţiei renale, oligoamnios, întârziere a osificării craniene) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi şi pct. 5.3). În cazul în care expunerea la ARA II a avut loc începând cu cel de-al doilea trimestru de sarcină, se recomandă verificarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului. Sugarii ale căror mame au utilizat ARA II trebuie monitorizaţi atent din punct de vedere al apariţiei hipotensiunii arteriale (vezi şi pct. 4.3 şi 4.4). Alăptarea Deoarece nu sunt disponibile informaţii privind utilizarea candesartan cilexetil în timpul alăptării, nu se recomandă utilizarea Canzeno, fiind preferabil un alt tratament, cu un profil de siguranţă mai bine stabilit în ceea ce priveşte utilizarea în timpul alăptării, în special dacă este vorba de alăptarea unui nou-născut sau a unui sugar născut prematur. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii privind efectele candesartanului asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate acestea, trebuie luat în calcul faptul că în timpul tratamentului cu Canzeno pot apărea, ocazional, ameţeli sau oboseală. 4.8 Reacţii adverse Tratamentul hipertensiunii arteriale În studiile clinice controlate, reacţiile adverse au fost uşoare şi tranzitorii. Incidenţa globală a evenimentelor adverse nu a relevat nicio asociere cu doza sau vârsta. Întreruperile tratamentului ca urmare a evenimentelor adverse au fost similare în cazul tratamentului cu candesartan cilexetil (3,1%) şi în cazul administrării placebo (3,2%). Într-o analiză cumulată a datelor din studiile clinice efectuate la pacienţi cu hipertensiune arterială, reacţiile adverse la candesartan cilexetil au fost definite pe baza unei incidenţe a evenimentelor adverse la candesartan cilexetil cu cel puţin 1% mai mare decât incidenţa în cazul administrării placebo. Conform acestei definiţii, cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost ameţeli/vertij, cefalee şi infecţie respiratorie. Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse provenite din studiile clinice şi din experienţa de după punerea pe piaţă. Frecvenţele utilizate în tabelele de la pct. 4.8 sunt: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile). 7 . Aparate, sisteme şi organe Infecţii şi infestări Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări ale sistemului nervos Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastrointestinale Tulburări hepatobiliare Frecvenţă Frecvente Foarte rare Foarte rare Frecvente Foarte rare Reacţie adversă Infecţie respiratorie Leucopenie, neutropenie şi agranulocitoză Hiperpotasemie, hiponatremie Ameţeli/vertij, cefalee Tuse Foarte rare Greaţă Cu frecvenţă necunoscută Diaree Foarte rare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Foarte rare Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări renale şi ale căilor urinare Foarte rare Foarte rare Concentraţii plasmatice crescute ale enzimelor hepatice, disfuncţie hepatică sau hepatită Angioedem, erupţie cutanată tranzitorie, urticarie, prurit Durere la nivelul spatelui, artralgie, mialgie Disfuncţie renală, incluzând insuficienţă renală la pacienţii susceptibili (vezi pct. 4.4) Investigaţii de laborator În general, nu au existat influenţe clinice importante ale administrării de candesartan cilexetil asupra analizelor de laborator de rutină. Similar altor inhibitori ai sistemului renină-angiotensină-aldosteron, s-au observat scăderi mici ale valorilor hemoglobinei. De regulă, nu este necesară monitorizarea de rutină a rezultatelor de laborator la pacienţii cărora li se administrează Canzeno. Cu toate acestea, la pacienţii cu insuficienţă renală se recomandă monitorizarea periodică a concentraţiilor plasmatice de potasiu şi creatinină. Copii și adolescenți Siguranța la administrarea de candesartan cilexetil a fost monitorizată la 255 de copii și adolescenți cu hipertensiune arterială, cu vârsta cuprinsă între 6 și 18 ani, în timpul unui studiu de eficacitate clinică cu durata de 4 săptămâni și un studiu deschis cu durata de 1 an ( vezi pct. 5.1 ). În aproape toate clasele de diferite aparate, organe și sisteme, frecvența evenimentelor adverse la copii și adolescenți este situată în intervalul frecvente / mai puțin frecvente. Deși natura și severitatea evenimentelor adverse sunt similare cu cele observate la adulți ( vezi tabelul de mai sus ), frecvențele tuturor evenimentelor adverse sunt mai mari la copii și adolescenți , în special în ceea ce privește: - Cefaleea, amețelile și infecțiile tractului respirator superior sunt " foarte frecvente " ( adică ≥ 1/10 ) la copii și adolescenţi și frecvente (≥ 1/100 la < 1/10 ) la adulți . Tusea este " foarte frecventă " ( adică ≥ 1/10 ) la copii și adolescenţi și foarte rară ( < 1/10000) Erupţia cutanată este " frecventă " ( adică ≥ 1/100 la < 1/10 ) la copii și adolescenţi și " foarte rară " ( < 1/10000 ) la adulți. Hiperkaliemia, hiponatremia și disfuncția hepatică sunt mai puțin frecvente ( ≥ 1/1000 și < 1/100) la copii și adolescenţi și foarte rare ( < 1/10000 ) la adulți. Aritmia sinusală, rinofaringita, febra sunt "frecvente " ( adică ≥ 1/100 și < 1/10 ) iar durerea orofaringiană este " foarte frecventă " ( adică ≥ 1/10 ) la copii și adolescenţi, dar niciuna nu - la adulți. - - - 8 este raportată la adulți. Cu toate acestea, simptomele sunt temporare și răspândite pe scară largă în bolile copilăriei. Profilul general de siguranță pentru candesartan cilexetil la copii și adolescenți nu diferă semnificativ de profilul de siguranță la adulți . Tratamentul insuficienţei cardiace Profilul evenimentelor adverse la candesartan cilexetil la pacienţii adulţi cu insuficienţă cardiacă a fost concordant cu farmacologia medicamentului şi starea de sănătate a pacienţilor. În programul clinic CHARM, care a comparat utilizarea de candesartan cilexetil în doze de până la 32 mg (n = 3803) cu administrarea placebo (n = 3796), 21,0% dintre pacienţii din grupul de tratament cu candesartan cilexetil şi 16,1% dintre pacienţii din grupul la care s-a administrat placebo au întrerupt tratamentul din cauza evenimentelor adverse. Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate au fost hiperpotasemia, hipotensiunea arterială şi insuficienţa renală. Aceste evenimente au fost mai frecvente la pacienţii cu vârsta peste 70 ani, pacienţii cu diabet zaharat sau subiecţii cărora li s-au administrat alte medicamente care influenţează sistemul renină-angiotensină-aldosteron, în special un inhibitor al ECA şi/sau spironolactonă. Tabelul de mai jos prezintă reacţii adverse provenite din studii clinice şi din experienţa de după punerea pe piaţă. Aparate, sisteme şi organe Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări ale sistemului nervos central Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastrointestinale Tulburări hepatobiliare Frecvenţă Foarte rare Frecvente Foarte rare Foarte rare Frecvente Foarte rare Reacţie adversă Leucopenie, neutropenie, agranulocitoză Hiperpotasemie Hiponatremie Ameţeli, cefalee Hipotensiune arterială Tuse Greaţă Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută Diaree Foarte rare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Foarte rare Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări renale şi ale căilor urinare Foarte rare Foarte rare Concentraţii serice crescute ale enzimelor hepatice, disfuncţie hepatică sau hepatită Angioedem, erupţie cutanată tranzitorie, urticarie, prurit Durere la nivelul spatelui, artralgie, mialgie Disfuncţie renală, incluzând insuficienţă renală la pacienţii susceptibili (vezi pct. 4.4) Investigaţii de laborator Hiperpotasemia sau insuficienţa renală sunt frecvente la pacienţii trataţi cu candesartan cilexetil pentru indicaţia de insuficienţă cardiacă. Se recomandă monitorizarea periodică a concentraţiilor plasmatice de creatinină şi potasiu (vezi pct. 4.4). Raportarea reacţiilor adverse suspectate 9 Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro 4.9 Supradozaj Simptome Pe baza consideraţiilor farmacologice, este posibil ca principalele manifestări ale unui supradozaj să fie hipotensiunea arterială simptomatică şi ameţelile. În cazurile individuale de supradozaj raportate (de până la 672 mg candesartan cilexetil), recuperarea pacientului adult s-a desfăşurat fără evenimente. Abordare terapeutică Dacă apare hipotensiune arterială simptomatică, trebuie instituit tratament simptomatic şi trebuie monitorizate semnele vitale. Pacientul trebuie poziţionat în decubit dorsal, cu picioarele ridicate. Dacă această măsură nu este suficientă, volumul plasmatic trebuie crescut prin perfuzarea, de exemplu, de soluţie salină izotonă. Se pot administra medicamente simpatomimetice, dacă măsurile anterior menţionate nu sunt suficiente. Candesartanul nu este eliminat prin hemodializă. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: medicamente care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină, antagonişti ai angiotensinei II, codul ATC: C09CA06. Mecanism de acţiune Angiotensina II este principalul hormon vasoactiv al sistemului renină-angiotensină-aldosteron şi are un rol în fiziopatologia hipertensiunii arteriale, insuficienţei cardiace şi altor afecţiuni cardiovasculare. De asemenea, are un rol în patogeneza hipertrofiei şi leziunilor de organ. Principalele efecte fiziologice ale angiotensinei II, cum sunt vasoconstricţia, stimularea secreţiei de aldosteron, reglarea homeostaziei sării şi apei şi stimularea creşterii celulare, sunt mediate prin intermediul receptorului de tip 1 (AT1). Efecte farmacodinamice Candesartan cilexetil este un precursor adecvat pentru utilizare orală. Este rapid convertit la substanţa activă, candesartan, prin hidroliză esterică în timpul absorbţiei din tractul gastrointestinal. Candesartanul este un ARA II selectiv pentru receptorii AT1, legându-se puternic şi disociindu-se lent de receptor. Nu are activitate agonistă. Candesartanul nu inhibă ECA, enzima care transformă angiotensina I în angiotensină II şi care degradează bradikinina. Nu există niciun efect asupra ECA şi nicio potenţare a bradikininei sau substanţei P. În studiile clinice controlate care compară utilizarea de candesartan cu administrarea de inhibitori ai ECA, incidenţa tusei a fost mai mică la pacienţii cărora li s-a administrat candesartan cilexetil. Candesartanul nu se leagă şi nu blochează alţi receptori hormonali sau canale ionice cunoscute ca fiind importante pentru reglarea cardiovasculară. Antagonizarea receptorilor angiotensinei II (AT1) determină creşteri dependente de doză ale concentraţiilor plasmatice de renină, angiotensină I şi angiotensină II şi scăderi ale concentraţiei plasmatice de aldosteron. Eficacitate și siguranţă clinică Hipertensiune arterială 10 În tratamentul hipertensiunii arteriale, candesartanul determină o scădere de lungă durată, dependentă de doză, a tensiunii arteriale. Acţiunea antihipertensivă este datorată scăderii rezistenţei vasculare periferice sistemice, fără creşterea reflexă a frecvenţei cardiace. Nu există niciun indiciu de hipotensiune arterială gravă sau exagerată după administrarea primei doze sau de efect de rebound după întreruperea tratamentului. După administrarea unei doze unice de candesartan cilexetil, debutul efectului antihipertensiv survine, în general, în decurs de 2 ore. În cazul tratamentului continuu, cea mai mare parte a efectului de reducere a tensiunii arteriale, în cazul administrării oricărei doze, se obţine, în general, în decurs de 4 săptămâni şi este menţinută în timpul tratamentului de lungă durată. Conform unei meta-analize, scăderea medie suplimentară a tensiunii arteriale după o creştere a dozei de la 16 mg la 32 mg, o dată pe zi, a fost mică. Având în vedere variabilitatea interindividuală, la unii pacienţi se aşteaptă o scădere a tensiunii arterile peste medie. Administrarea de candesartan cilexetil o dată pe zi determină o reducere efectivă şi lentă a tensiunii arteriale pe durata a 24 ore, cu o diferenţă mică între efectele maxim şi minim în timpul intervalului dintre administrări. Efectul antihipertensiv şi tolerabilitatea candesartanului şi losartanului au fost comparate în două studii randomizate, dublu-orb, care au inclus un total de 1268 pacienţi cu hipertensiune arterială uşoară până la moderată. Reducerea minimă a tensiunii arteriale (sistolică/diastolică) a fost de 13,1/10,5 mm Hg în cazul administrării de candesartan cilexetil 32 mg o dată pe zi şi de 10,0/8,7 mm Hg în cazul administrării de losartan potasic 100 mg o dată pe zi (diferenţa în ceea ce priveşte reducerea tensiunii arteriale 3,1/1,8 mm Hg, p < 0,0001/p < 0,0001). Atunci când candesartanul cilexetil este utilizat în asociere cu hidroclorotiazidă, reducerea tensiunii arteriale este aditivă. Un efect antihipertensiv crescut este observat şi în cazul în care candesartanul cilexetil este asociat cu amlodipina sau felodipina. Medicamentele care blochează sistemul renină-angiotensină-aldosteron au efect antihipertensiv mai puţin pronunţat la pacienţii aparţinând rasei negre (populaţie care prezintă, de regulă, o concentraţie plasmatică mică de renină), faţă de pacienţii aparţinând altor rase. Acest lucru este valabil şi în cazul candesartanului. Într-un studiu clinic deschis, care a inclus un număr de 5156 pacienţi cu hipertensiune arterială diastolică, reducerea tensiunii arteriale în timpul tratamentului cu candesartan a fost semnificativ mai mică la pacienţii aparţinând rasei negre, comparativ cu cei aparţinând altor rase (14,4/10,3 mm Hg faţă de 19,0/12,7 mm Hg, p < 0,0001/p < 0,0001). Candesartanul determină creşterea fluxului sanguin renal şi, fie nu are niciun efect, fie creşte rata filtrării glomerulare, în timp ce rezistenţa vasculară renală şi fracţia de filtrare sunt reduse. Într-un studiu clinic cu durată de 3 luni, efectuat la pacienţi hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 şi microalbuminurie, tratamentul antihipertensiv cu candesartan cilexetil a scăzut eliminarea urinară de albumină (raport albumină/creatinină, media 30%, IÎ 95% 15-42%). Nu există în prezent date privind efectul candesartanului asupra progresiei nefropatiei diabetice. Efectele candesartanului cilexetil administrat în doze cupinse între 8 şi 16 mg (doza medie de 12 mg), o dată pe zi, asupra morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare au fost evaluate într-un studiu clinic randomizat, efectuat la 4937 pacienţi vârstnici (cu vârsta cuprinsă între 70 şi 89 ani; 21% cu vârsta de 80 ani sau peste) cu hipertensiune arterială uşoară până la moderată, urmăriţi pe o perioadă medie de 3,7 ani (Studiul capacităţii cognitive şi prognosticului la vârstnici – Study on COgnition and Prognosis in the Elderly). Pacienţilor li s-a administrat candesartan cilexetil sau placebo, cu alte tratamente antihipertensive adăugate la nevoie. Tensiunea arterială a fost redusă de la 166/90 la 145/80 mm Hg în grupul de tratament cu candesartan şi de la 167/90 la 149/82 mm Hg în grupul de control. Nu a existat nicio diferenţă semnificativă statistic în ceea ce priveşte criteriul de evaluare final principal, adică evenimentele cardiovasculare majore (mortalitate de cauză cardiovasculară, accident vascular cerebral neletal şi infarct miocardic neletal). Au existat 26,7 evenimente la 1000 pacienţi-ani în grupul tratat cu candesartan faţă de 30,0 evenimente la 1000 pacienţi-ani în grupul de control (risc relativ 0,89, IÎ 95% 0,75-1,06, p = 0,19). Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiul global privind administrarea continuă a 11 telmisartan în monoterapie şi în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/ Nefropatia diabetică Veterans Affairs)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II. ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică. Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II. Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s- a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo. Copii și adolescenți - hipertensiune arterială Efectele antihipertensive ale candesartanului au fost evaluate la copii hipertensivi cu vârsta de la 1 la < 6 ani și la copii și adolescenți hipertensivi cu vârsta de 6 până la 17 ani, în două studii randomizate, multicentrice, dublu - orb, cu durata de 4 săptămâni, cu doze variate . În grupul care a inclus copiii cu vârsta de la 1 la 6 ani , 93 de pacienți , dintre care 74% au avut boli renale , au fost randomizați pentru a li se administra oral o doză de candesartan cilexetil sub formă de suspensie orală, în doze de 0,05 , 0,20 sau 0,40 mg / kg, o dată pe zi . Principala metodă de analiză a fost panta de modificare a tensiunii arteriale sistolice (TAS ) în funcție de doză . TAS si tensiunea arterială diastolică ( TAD ) au scăzut cu 6.0/5.2 la 12.0/11.1 mm Hg față de valoarea inițială, în subgrupele tratate cu cele trei doze de candesartan cilexetil . Cu toate acestea , deoarece nu a existat niciun grup la care să se administreze placebo , adevărata amploare a efectului antihipertensiv rămâne incertă , ceea ce face dificilă o evaluare concludentă a raportului beneficiu-risc la această grupă de vârstă . În grupul care a inclus copii și adolescenți cu vârsta între 6 și 17 ani , 240 de pacienți au fost randomizați pentru a li se administra fie placebo fie doze mici , medii sau mari de candesartan cilexetil într- un raport de 1 : 2 : 2 : 2 . La copiii și adolescenții cu greutatea < 50 kg , dozele de candesartan cilexetil au fost de 2 , 8 , sau 16 mg, o dată pe zi. La copiii și adolescenții cu greutatea > 50 kg , dozele de candesartan cilexetil au fost de 4 , 16 sau 32 mg, o dată pe zi. Candesartan la doze cumulate a redus tensiunea arterială sistolică cu 10,2 mmHg ( p <0,0001 ) și tensiunea arterială diastolică ( p = 0,0029 ), cu 6,6 mmHg , comparativ cu valoarea inițială. De asemenea, în grupul la care s-a administrat placebo, s-a constatat o reducere de 3,7 mmHg a tensiunii arteriale sistolice ( p = 0,0074 ) și de 1,80 mmHg pentru tensiunea arterială diastolică ( p = 0,0992 ), comparativ cu valoarea inițială. În pofida efectului placebo mare , toate dozele de candesartan individuale ( și toate dozele cumulate ) au fost semnificativ superioare, comparativ cu placebo . Răspunsul maxim în reducerea tensiunii arteriale la copiii și adolescenții cu greutatea sub și peste 50 kg, a fost atins la dozele de 8 mg și, respectiv 16 mg, iar efectul a intrat în faza de platou după acel punct . Dintre pacienții incluși în studii, 47 % aparțineau rasei negre și 29 % au fost fete, vârsta medie + / - DS a fost de 12,9 + / - 2,6 ani . La copii și adolescenți cu vârsta între 6 și <17 ani a existat o tendință pentru un efect mai redus asupra tensiunii arteriale la pacienții aparținând rasei negre, comparativ cu pacienţii aparţinând –altor rase . Insuficienţa cardiacă 12 Tratamentul cu candesartan cilexetil reduce mortalitatea, reduce spitalizările ca urmare a insuficienţei cardiace şi ameliorează simptomele la pacienţii cu disfuncţie sistolică ventriculară stângă, aşa cum a evidenţiat programul Candesartanul în insuficienţa cardiacă – Evaluarea reducerii mortalităţii şi morbidităţii (CHARM - Candesartan in Heart failure – Assessment of Reduction in Mortality and morbidity). Acest program de studiu dublu-orb, controlat placebo, efectuat la pacienţi cu insuficienţă cardiacă cronică (ICC), clasa funcţională NYHA II-IV a constat în trei studii separate: CHARM-Alternative (n = 2028) efectuat la pacienţi cu FEVS ≤ 40%, netrataţi cu un inhibitor al ECA din cauza intoleranţei (în principal din cauza tusei, 72%), CHARM-Added (n = 2548) efectuat la pacienţi cu FEVS ≤ 40% şi trataţi cu un inhibitor al ECA şi CHARM-Preserved (n = 3023) efectuat la pacienţi cu FEVS > 40%. Pacienţii cu tratament optim al ICC la momentul iniţial au fost repartizaţi randomizaţi să li se administreze placebo sau candesartan cilexetil (creştere treptată a dozei de la 4 mg sau 8 mg o dată pe zi la 32 mg o dată pe zi sau la cea mai mare doză tolerată, doza medie fiind de 24 mg) şi urmăriţi o perioadă mediană de 37,7 luni. După 6 luni de tratament, 63% dintre pacienţii care încă luau candesartan cilexetil (89%), utilizau doza ţintă de 32 mg. În studiul CHARM-Alternative, criteriul de evaluare final mixt format din mortalitatea de cauză cardiovasculară sau prima spitalizare pentru ICC, a fost semnificativ redus în cazul candesartanului comparativ cu placebo, riscul relativ (RR) 0,77 (IÎ 95%: 0,67-0,89, p < 0,001). Aceasta corespunde unei reduceri a riscului relativ de 23%. 33,0% dintre pacienţii trataţi cu candesartan (IÎ 95%: 30,1 până la 36,0) şi 40,0% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo (IÎ 95%: 37,0-43,1) au întrunit acest criteriu final de evaluare, diferenţa absolută fiind de 7,0% (IÎ 95%: 11,2-2,8). Paisprezece pacienţi au necesitat tratament pe durata studiului pentru a preveni decesul din cauza unui eveniment cardiovascular sau spitalizare pentru tratament în caz de insuficienţă cardiacă. Criteriul final de evaluare mixt format din mortalitatea de orice cauză sau prima spitalizare pentru ICC a fost, de asemenea, semnificativ redus în cazul candesartanului RR 0,80 (IÎ 95%: 0,70-0,92, p = 0,001). 36,6% dintre pacienţii trataţi cu candesartan (ÎI 95%: 33,7-39,7) şi 42,7% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo (IÎ 95%: 39,6-45,8) au întrunit acest criteriu, diferenţa absolută fiind de 6,0% (IÎ 95%: 10,3-1,8). Ambele componente ale acestui criteriu final de evaluare mixt, mortalitatea şi morbiditatea (spitalizare pentru ICC), au contribuit la efectele favorabile ale candesartanului. Tratamentul cu candesartan cilexetil a dus la ameliorarea clasei funcţionale NYHA (p = 0,008). În studiul CHARM-Added, criteriul de evaluare final mixt format din mortalitatea de cauză cardiovasculară sau prima spitalizare pentru ICC, a fost redus semnificativ în cazul tratamentului cu candesartan comparativ cu administrarea placebo, RR 0,85 (IÎ 95%: 0,75-0,96, p = 0,011). Aceasta corespunde unei reduceri a riscului relativ de 15%. 37,9% dintre pacienţii trataţi cu candesartan (IÎ 95%: 35,2-40,6) şi 42,3% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo (IÎ 95%: 39,6-45,1) au întrunit acest criteriu final de evaluare, diferenţa absolută fiind de 4,4% (IÎ 95%: 8,2-0,6). Douăzeci şi trei de pacienţi au necesitat tratament pe durata studiului pentru a preveni decesul din cauza unui eveniment cardiovascular sau spitalizare pentru tratament în caz de insuficienţă cardiacă. Criteriul de evaluare final mixt format din mortalitatea de orice cauză sau prima spitalizare pentru ICC a fost, de asemenea, redus semnificativ în cazul tratamentului cu candesartan, RR 0,87 (IÎ 95%: 0,78-0,98, p = 0,021). 42,2% dintre pacienţii trataţi cu candesartan (IÎ 95%: 39,5-45,0) şi 46,1% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo (IÎ 95%: 43,4-48,9) au întrunit acest criteriu final de evaluare, diferenţa absolută fiind de 3,9% (IÎ 95%: 7,8-0,1). Ambele componente ale acestui criteriu de evaluare final mixt, mortalitatea şi morbiditatea (spitalizare pentru ICC), au contribuit la efectele favorabile ale candesartanului. Tratamentul cu candesartan cilexetil a dus la ameliorarea clasei funcţionale NYHA (p = 0,020). În CHARM-Preserved, nu s-a obţinut nicio reducere semnificativă statistic în ceea ce priveşte criteriul de evaluare final mixt format din mortalitatea de cauză cardiovasculară sau prima spitalizare pentru tratamentul ICC, RR 0,89 (IÎ 95%: 0,77-1,03, p = 0,118). Mortalitatea de orice cauză nu a fost influenţată semnificativ statistic atunci când a fost evaluată separat în fiecare dintre aceste trei studii CHARM. Cu toate acestea, mortalitatea de orice cauză a fost, 13 de asemenea, evaluată în populaţiile reunite, CHARM-Alternative şi CHARM-Added, RR 0,88 (IÎ 95%: 0,79-0,98, p = 0,018) şi pentru toate cele trei studii, RR 0,91 (IÎ 95%: 0,83-1,00, p = 0,055). Efectele benefice ale candesartanului au fost constante, indiferent de vârstă, sex şi medicaţia concomitentă. Candesartanul a fost eficace şi la pacienţii trataţi concomitent cu beta-blocante şi inhibitori ai ECA iar beneficiul s-a obţinut, indiferent dacă pacienţii utilizau sau nu inhibitori ai ECA, pentru doza ţintă recomandată de ghidurile terapeutice. La pacienţii cu ICC şi disfuncţie sistolică a ventriculului stâng (fracţia de ejecţie a ventriculului stâng, FEVS ≤ 40%), candesartanul scade rezistenţa vasculară sistemică şi presiunea capilară pulmonară, creşte activitatea reninei plasmatice şi concentraţia de angiotensină II şi scade concentraţiile plasmatice de aldosteron. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie şi distribuţie După administrarea pe cale orală, candesartanul cilexetil este convertit în substanţa activă candesartan. Biodisponibilitatea absolută a candesartanului este de aproximativ 40% după administrarea unei soluţii orale de candesartan cilexetil. Biodisponibilitatea relativă a comprimatelor care conţin candesartan, comparativ cu soluţia orală care conține aceeaşi doză este de aproximativ 34%, cu foarte mici variaţii. Biodisponibilitatea absolută estimată pentru comprimat este, astfel, de 14%. Valoarea medie a concentraţiei plasmatice maxime (Cmax) este atinsă la 3-4 ore după administrarea comprimatului. Concentraţiile plasmatice de candesartan cresc liniar cu creşterea dozelor, în intervalul dozelor terapeutice. Nu s-au observat diferenţe legate de sex în ceea ce priveşte farmacocinetica candesartanului. Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a candesartanului nu este influenţată semnificativ de alimente. Candesartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (mai mult de 99%). Volumul aparent de distribuţie al candesartanului este de 0,1 l/kg. Biodisponibilitatea candesartanului nu este influenţată de alimente. Metabolizare şi eliminare Candesartanul se elimină, în principal, nemodificat prin urină şi bilă şi numai într-o mică măsură se elimină prin metabolizare hepatică (CYP2C9). Studiile disponibile referitoare la interacţiuni indică lipsa efectului asupra izoenzimelor CYP2C9 şi CYP3A4. Pe baza datelor obţinute in vitro, nu este de aşteptat apariţia unor interacţiuni in vivo cu medicamentele a căror metabolizare este dependentă de izoenzimele citocromului P450, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 sau CYP3A4. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al candesartanului este de aproximativ 9 ore. Nu se produce acumulare după administrarea de doze repetate. Clearance-ul plasmatic total al candesartanului este de aproximativ 0,37 ml/min şi kg, cu un clearance renal de aproximativ 0,19 ml/min şi kg. Eliminarea renală a candesartanului se realizează atât prin filtrare glomerulară cât şi prin secreţie tubulară activă. După administrarea orală a unei doze de candesartan cilexetil marcat cu 14C, aproximativ 26% din doză se elimină în urină sub formă de candesartan şi 7% sub formă de metabolit inactiv, în timp ce aproximativ 56% din doză este recuperată în materiile fecale sub formă de candesartan şi 10% sub forma metabolitului inactiv. Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi La vârstnici (cu vârsta peste 65 ani) Cmax şi ASC ale candesartanului cresc cu aproximativ 50%, respectiv 80%, comparativ cu subiecţii tineri. Cu toate acestea, răspunsul tensiunii arteriale şi incidenţa evenimentelor adverse sunt similare după administrarea unei doze date de candesartan cilexetil la pacienţii tineri şi vârstnici (vezi pct. 4.2). La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, Cmax şi ASC ale candesartanului au crescut în timpul administrării de doze repetate cu aproximativ 50% şi, respectiv 70%, dar t½ nu s-a modificat, comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală. Modificările corespunzătoare la pacienţii cu 14 insuficienţă renală severă au fost de aproximativ 50% şi, respectiv 110%. t½ prin eliminare al candesartanului a fost de aproximativ două ori mai mare la pacienţii cu insuficienţă renală severă. ASC a candesartanului la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă a fost similară cu cea observată la pacienţii cu insuficienţă renală severă. În două studii, ambele incluzând pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, a existat o creştere a valorii medii a ASC a candesartanului de aproximativ 20% într-unul dintre studii şi de 80% în celălalt studiu (vezi pct. 4.2). Nu există experienţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Copii și adolescenți Proprietățile farmacocinetice ale candesartanului cilexetil au fost evaluate la copii hipertensivi cu vârsta de la 1 la 6 ani și la copii și adolescenți cu vârsta de 6 până la 17 ani, în două studii de farmacocinetică cu doză unică. În grupul care a inclus copii cu vârsta de la 1 la 6 ani, la 10 copii cu greutate de 10 până la <25 kg s-a administrat o doză unică de 0,2 mg / kg, sub formă de suspensie orală. Nu a fost găsită nicio corelație între Cmax și ASC cu vârsta sau greutatea. Nu au fost colectate date asupra clearance-ului; prin urmare, posibilitatea unei corelații între clearance-ul și greutatea / vârsta la această grupă de vârstă nu este cunoscută. În grupul care a inclus copii și adolescenți cu vârsta între 6 și 17 ani, la 22 de copii și adolescenți s-a administrat o doză unică de 16 mg sub formă de comprimat. Nu a fost găsită nici o corelatie între Cmax și ASC cu vârsta. Totuși greutatea pare a fi corelată semnificativ cu Cmax (p = 0,012) și ASC (p = 0,011). Nu există date colectate asupra clearance-ului, prin urmare, posibilitatea de corelare între clearance și greutate / vârstă la această grupă de vârstă nu este cunoscută. Copiii și adolescenții cu vârsta peste 6 ani au avut o expunere similară cu cea observată la adulți, la administrarea aceleiași doze. Farmacocinetica candesartanului cilexetil nu a fost investigată la sugarii sub 1 an. 5.3 Date preclinice de siguranţă Nu a existat nicio dovadă de toxicitate de organ ţintă sau de toxicitate sistemică anormală la dozele utilizate în clinică. În studiile preclinice privind evaluarea siguranţei, candesartanul a avut efecte asupra rinichilor şi parametrilor eritrocitari în cazul administrării de doze mari la şoareci, şobolani, câini şi maimuţe. Candesartanul a provocat o scădere a parametrilor eritrocitari (eritrocite, hemoglobină, hematocrit). Efectele asupra rinichilor (cum sunt nefrita interstiţială, distensia tubulară, tubuli bazofilici; concentraţii plasmatice crescute de uree şi creatinină) au fost induse de candesartan, putând fi secundare efectului hipotensiv care duce la modificări ale perfuziei renale. În plus, candesartanul a indus hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare. Aceste modificări au fost considerate ca fiind secundare acţiunii farmacologice a candesartanului. Pentru dozele terapeutice de candesartan utilizate la om, hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare renale nu pare să fie semnificativă. S-a observat fetotoxicitate în cazul administrării în stadiile tardive ale gestaţiei (vezi pct. 4.6). Datele provenite din testele de mutagenitate efectuate in vivo şi in vivo indică faptul că nu vor apărea efecte mutagene sau clastogene în cazul utilizării clinice a candesartanului. Nu a existat nicio dovadă de carcinogenitate. În studiile preclinice la șobolani nou-născuți și pui normotensivi, candesartanul a determinat o reducere a greutății corporale și a greutăţii inimii. Ca și la animalele adulte, aceste efecte sunt considerate ca rezultând din acțiunea farmacologică a candesartanului. La cea mai mică doză de candesartan administrată de 10 mg / kg, expunerea a fost de 12 până la 78 de ori mai mare, comparativ cu expunerea obținută la copii cu vârsta de la 1 până la 6 ani tratați cu o doză de candesartan cilexetil de 0,2 mg / kg și de 7 până la 54 de ori mai mare față de expunerea obținută la copii și adolescenți cu 15 vârsta de la 6 până la 17 ani tratați cu o doză de candesartan cilexetil de 16 mg. Cum în aceste studii nu a fost identificată o valoare a dozei la care nu se observă reacții adverse, marja de siguranță pentru efectele asupra greutății inimii și relevanța clinică a acestei constatări nu este cunoscută. Sistemul renină-angiotensină-aldosteron joacă un rol critic în dezvoltarea rinichilor în uter. S-a demonstrat că blocarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron duce la dezvoltarea anormală a rinichilor la şoarecii foarte tineri. Administrarea medicamentelor care acționează direct asupra sistemului renină-angiotensină-aldosteron poate modifica dezvoltarea renală normală. Prin urmare, la copiii cu vârsta sub 1 an nu trebuie să se administreze Canzeno (vezi pct. 4.3). 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Lactoză monohidrat Amidon de porumb Hidroxipropilceluloză Croscarmeloză sodică Stearat de magneziu Trietilcitrat 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Blister din PVC-PVdC/Aluminiu Mărimi de ambalaj: cutii cu 7, 14, 28, 30, 56, 70, 90, 98 comprimate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comecializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Zentiva, k.s. U kabelovny 130, 102 37 Praga 10 Dolní Měcholupy Republica Cehă 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 10064/2017/01-08 10065/2017/01-08 16 10066/2017/01-08 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Autorizare – Decembrie 2011 Reînnoirea autorizaţiei – Iunie 2017 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Februarie 2019 17