1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 11887/2019/01-02 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI SALAZIDIN 500 mg comprimate gastrorezistente 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Un comprimat gastrorezistent conţine sulfasalazină 500 mg. Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat gastrorezistent. SALAZIDIN se prezintă sub formă de comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare galben- portocalie. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice SALAZIDIN 500 mg este indicat pentru: a) tratarea şi prevenirea recidivelor de colite ulcerative; tratamentul bolii Crohn active. b) tratamentul artritei reumatoide care nu răspunde la tratamentul cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS). 4.2 Doze și mod de administrare Se recomandă administrarea comprimatelor gastrorezistente la pacienţii cu toleranță gastrică diminuată. Tratamentul se individualizează dependent de severitatea afecţiunii, toleranţa şi răspunsul pacientului. a) Colita ulcerativă Adulţi Atacuri severe şi moderate: 2 - 4 comprimate gastrorezistente de SALAZIDIN 500 mg, de 4 ori pe zi (pot fi administrate în asociere cu steroizi). Intervalul perioadei nocturne dintre doze nu trebuie să depăşească 8 ore. Atacuri uşoare: 2 comprimate gastrorezistente de 4 ori pe zi, asociate sau nu cu steroizi. 2 Terapie de întreţinere: doza poate fi redusă treptat până la 4 comprimate gastrorezistente pe zi, pe o perioadă nedeterminată. Întreruperea totală a tratamentului poate fi asociată cu un risc crescut de până la 4 ori al recidivei chiar şi la câţiva ani de la atacul sever. Copii Doza este redusă proporţional cu greutatea corpului. Atacuri acute sau recidive: 40- 60 mg/kg pe zi; Doza de menţinere: 20 – 30 mg/kg pe zi. b) Boala Crohn În boala Crohn activă SALAZIDIN 500 mg se va administra la fel ca în atacurile colitei ulcerative. c) Artrita reumatoidă Întrucât pacienţii cu artrită reumatoidă, ca şi cei trataţi o perioadă îndelungată cu AINS pot avea sensibilitate gastrică se recomandă utilizarea de comprimate gastrorezistente de SALAZIDIN 500 mg după următoarea schemă: Tratamentul trebuie început cu un comprimat gastrorezistent pe zi, mărind apoi doza cu câte un comprimat pe zi în fiecare săptămână, până la doza de un comprimat gastrorezistent de patru ori pe zi (sau în 2-3 prize), în funcţie de toleranţa şi răspunsul fiecăruia. Efectul apare lent, iar un efect semnificativ apare după 6 săptămâni de tratament. Reducerea valorilor proteinei C reactive şi a vitezei de sedimentare a hematiilor (VSH) însoţesc de regulă îmbunătăţirea mobilităţii articulare. Tratamentul cu SALAZIDIN 500 mg poate fi asociat cu antiinflamatoare nesteroidiene de tipul aspirinei, ibuprofenului, piroxicamului, ketoprofenului, naproxenului, coxibe etc. Vârstnici: nu sunt necesare precauţii speciale. 4.3 Contraindicații Sulfasalazina este contraindicată la: -Pacienţii cu hipersensibilitate la sulfasalazină şi/sau alte ingrediente din compoziţia medicamentului, la sulfonamide sau la salicilaţi; -Copii cu vârsta mai mică de 2 ani. -Pacienţii care prezintă porfirie. 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Pot apărea efecte hematologice şi hepatice pe parcursul tratamentului. Analiza pe fiecare serie a globulelor albe, roşii şi a plachetelor sanguine (formula leucocitară, hematocrit, trombocite) ar trebui să se realizeze periodic, la începutul tratamentului şi ulterior cel puţin în primele trei luni de tratament. Pacienţii trebuie sfătuiţi să anunţe imediat medicul dacă au dureri în gât, febră, stare generală proastă, paloare, purpură, sau boli nespecifice, neaşteptate. Tratamentul va fi întrerupt dacă există suspiciuni sau rezultate de laborator care indică o posibilă discrazie sanguină. Teste ale funcţiei hepatice trebuie realizate lunar, cel puţin în primele trei luni de tratament. Pacienţii cu boli hepatice trebuie trataţi cu atenţie sporită. După primele trei luni, monitorizarea trebuie efectuată conform indicaţiei clinice. Funcţia rinichilor trebuie verificată de asemenea la începutul tratamentului şi la intervale regulate în timpul tratamentului. Sulfasalazina trebuie administrată cu prudenţă la pacienţii cu alergie severă sau astm bronşic. 3 Deoarece sulfasalazina poate determina o anemie hemolitică, ar trebui să fie utilizată cu atenţie la pacienţii cu deficienţă de G-6-PD. Modificările tabloului hematologic (de exemplu macrocitoză şi pancitopenie) datorate deficienţei de acid folic pot fi normalizate prin administrarea de acid folic sau acid folinic (leucovorină). Având în vedere faptul că sulfasalazina poate să determine cristalurie şi litiază la nivelul rinichilor, se recomandă administrarea unei cantităţi adecvate de lichide pe perioada tratamentului. La bărbaţii trataţi cu sulfasalazină pot să apară oligospermie şi infertilitate. La întreruperea tratamentului aceste reacţii sunt însă reversibile după o perioadă de 2 – 3 luni. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Administrarea concomitentă a sulfasalazinei cu digoxină şi folat poate conduce la reducerea absorbţiei acestora (valori serice subterapeutice). Un aport suficient de lichide şi evitarea acidifierii urinei (ca în terapia concomitentă cu metenamină) poate minimaliza cristaluria şi formarea de calculi. Sulfonamidele au anumite similarităţi chimice cu unele medicamente hipoglicemiante. Ca urmare poate apărea hipoglicemia la pacienţii trataţi cu sulfonamide. De aceea, pacienţii trataţi cu sulfasalazină şi medicamente hipoglicemiante trebuie monitorizaţi cu atenţie. Datorită inhibării de către sulfasalazină a tiopurin metiltransferazei (TPMT), s-a raportat apariţia supresiei medulare şi leucopenie atunci când tiopurin-6-mercaptopurina sau medicamentul corespunzător, azatioprina şi sulfasalazina au fost administrate concomitent pe cale orală; Administrarea concomitentă de sulfasalazină şi metotrexat în cazul pacienţilor cu artrită reumatoidă nu a afectat disponbilitatea farmacocinetică a celor două medicamente. S-a raportat însă o creştere a incidenţei reacţiilor adverse de natură gastrointestinală, în special greaţă, în cazul administrării concomitente. 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Studiile de reproducere efectuate la şobolani şi iepuri nu au relevat nicio dovada de afectare a fătului. Datele publicate cu privire la utilizarea sulfasalazinei la femeile gravide nu au evidenţiat riscuri de teratogenitate. Sulfasalazina administrată oral inhibă absorbţia şi metabolizarea acidului folic şi poate cauza deficit de acid folic. Deoarece posibilitatea de afectarea a fătului nu poate fi complet exclusă, sulfasalazina ar trebui să fie utilizată în timpul sarcinii numai dacă este absolut necesar şi după evaluarea raportului risc/beneficiu. Sulfasalazina şi sulfapiridina se găsesc în concentraţii scăzute în laptele matern. Precauţii sunt necesare în special în cazul în care sunt alăptaţi nou-născuţii prematur sau cei cu deficit de G-6-PD. 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje SALAZIDIN 500 mg nu influenţează capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacții adverse Aproximativ 75 % dintre reacţiile adverse apar în primele trei luni de la iniţierea terapiei şi peste 90 % dintre acestea apar în primele 6 luni. Unele reacţii adverse sunt dependente de doză şi simptomele pot fi adeseori uşurate prin reducerea dozei. 4 General Sulfasalazina este metabolizată de către flora bacteriană intestinală la sulfapiridină şi acid 5- aminosalicilic (mesalazină), astfel încât cele mai multe reacţii adverse raportate au fost cele atribuite acestora, în special sulfapiridinei. Pacienţii acetilatori lenţi, sunt mult mai susceptibili la reacţiile adverse datorate sulfapiridinei. Cele mai frecvente reacţii adverse întâlnite sunt greaţă, cefalee, erupţii cutanate, diminuarea apetitului alimentar şi creşterea temperaturii. Specific Reacţiile adverse observate în timpul studiilor clinice efectuate cu sulfasalazină sunt prezentate mai jos în funcție de sisteme şi organe şi de frecvenţă (foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (1/100 la <1/10); mai puţin frecvente (1/1000 la <1/100). În cazul în care o reacţie adversă a fost observat la frecvenţe diferite, în studiile clinice, aceasta a fost repartizată la cea mai mare frecvenţă la care a fost raportată. Reacţii suplimentare raportate din experienţa după punerea pe piață sunt incluse în lista de mai jos ca fiind cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile). Au fost raportate următoarele reacţii adverse: Infecţii şi infestări Cu frecvenţă necunoscută: colită pseudomembranoasă Tulburări hematologice şi limfatice Frecvente: leucopenie Mai puţin frecvente: trombocitopenie Cu frecvenţă necunoscută: agranulocitoză, anemie aplastică, anemie hemolitică, anemie cu corpi Heinz, hipoprotrombinemie, limfadenopatie, macrocitoză, anemie megaloblastică, methemoglobinemie, neutropenie, pancitopenie. Tulburări ale sistemului imunitar Cu frecvenţă necunoscută: anafilaxie, poliarterită nodoasă, boala serului Tulburări metabolice şi de nutriţie Cu frecvenţă necunoscută: pierderea apetitului alimentar Tulburări psihice Frecvente: insomnie Mai puţin frecvente: depresie Cu frecvenţă necunoscută: halucinaţii Tulburări ale sistemului nervos Frecvente: ameţeli, cefalee, tulburări de gust Mai puţin frecvente: convulsii Cu frecvenţă necunoscută: meningita aseptică, ataxie, encefalopatie, neuropatie periferică, tulburări de miros Tulburări acustice şi vestibulare Frecvente: tinitus Mai puţin frecvente: vertij Tulburări oculare Frecvente: infecţii conjunctivale şi sclerale Tulburări cardiace Cu frecvenţă necunoscută: miocardită alergică, cianoză, pericardită 5 Tulburări vasculare Mai puţin frecvent: vasculită Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Frecvent: tuse Mai puţin frecvent: dispnee Cu frecvenţă necunoscută: alveolita fibrozantă, infiltrare eozinofilică, boală pulmonară interstiţială Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente: disconfort gastric, greaţă Frecvente: dureri abdominale, diaree, vărsături, stomatită Cu frecvenţă necunoscută: agravarea colitei ulcerative, pancreatită, parotidită Tulburări hepatobiliare Cu frecvenţă necunoscută: insuficienţă hepatică, hepatită fulminantă, hepatită Tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente: prurit Mai puţin frecvente: alopecie, urticarie Cu frecvenţă necunoscută: necroliză epidermică (sindrom Lyell), sindrom Stevens-Johnson, erupţie cutanată medicamentoasă cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS), pustulodermie toxică, eritem, exantem, dermatita exfoliativă, edem periorbital, lichen plan, fotosensibilitate Tuburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Frecvent: artralgie Cu frecvenţă necunoscută: lupus eritematos sistemic Tulburări renale şi ale căilor urinare Frecvent: proteinurie Cu frecvenţă necunoscută: sindrom nefrotic, nefrită interstiţială, cristalurie, hematurie Tulburări ale aparatului genital şi sânului Cu frecvenţă necunoscută: oligospermie reversibilă Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvent: febră Mai puţin frecvent: edem facial Cu frecvenţă necunoscută: modificări de culoare în galben a pielii şi a lichidelor organismului Investigaţii diagnostice Mai puţin frecvent: creşterea enzimelor hepatice Cu frecvenţă necunoscută: inducerea de autoanticorpi. Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro. 4.9 Supradozaj 6 Sulfasalazina are o toxicitate acută scăzută în urma administrării orale, cu excepţia cazurilor de hipersensibilizare. Nu există antidot specific şi tratamentul trebuie să fie simptomatic. 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antiinflamatoare intestinale, acid aminosalicilic şi agenţi similari, codul ATC: A07EC01. Aproximativ 90 % dintr-o doză de sulfasalzină ajunge până la nivelul colonului, unde bacteriile descompun sulfasalazina în sulfapiridină şi mesalazină (metaboliţi activi). Sulfasalazina netransformată este, de asemenea, activă pe o varietate de simptome. Cea mai mare parte din sulfapiridină este absorbită, hidroxilată sau glucuronidată. În urină apare un amestec de sulfapiridină netransformată şi respectiv metabolizată. O parte din mesalazină este acetilată în pereţii colonului. Sulfasalazina nemetabolizată este excretată sub formă nemodificată prin bilă şi urină. Per ansamblu, sulfasalazina şi metaboliţii săi exercită efecte imunomodulatorii, antibacteriene, efecte asupra cascadei acidului arahidonic şi alterarea activitãţii anumitor enzime. Rezultatul clinic este o reducere a activităţii inflamatorii de la nivelul intestinului. În artrita reumatoidă, efectul de modificare a bolii este evident după 1-3 luni de tratament, cu scăderea valorii proteinei C reactive şi a altori indicatori ai proceselor inflamatorii. Mesalazina nu se consideră a fi responsabilă pentru acest efect. Studiile radiografice arată o reducere marcantă a progresiei bolii, în comparaţie cu placebo sau cu utilizarea de hidroxiclorochină pe o perioadă mai mare de 2 ani. După întreruperea tratamentului, beneficiile terapeutice ale sulfasalazinei par a fi menţinute. 5.2 Proprietăți farmacocinetice Studiile efectuate asupra comprimatelor gastrorezistente conţinând sulfasalazină nu arată o diferenţă semnificativă statistic în parametrii de bază, comparativ cu o doză echivalentă de sulfasalazină sub formă de pulbere. Valorile plasmatice ale sulfapiridinei peste 50 μg/ml sunt asociate cu un risc substanţial de efecte adverse. Pentru sulfasalazina administrată ca o doză orală unică de 3 g, valorile serice terapeutice au apărut la 3-5 ore, T ½ fiind de 5,7 ± 0,7 ore, iar timpul de latenţă 1,5 ore. Pe durata tratamentului de întreţinere, clearance-ul renal al sulfasalazinei a fost de 7,3 ± 1,7 ml/min, pentru sulfapiridinã 9,9 ± 1,9, iar pentru acetil-mesalazină 100 ± 20 ml/min. Sulfapiridina liberă apare în plasmă la 4,3 ore după o doză unică şi are un timp de înjumătăţire al concentraţiei de 2,7 ore. Referitor la mesalazină, în urină a fost evidenţiată doar acetil-mesalazina (nu şi mesalazina liberă), acetilarea realizându-se probabil în mucoasa colonului. După administrarea a 3 g de sulfasalazină, timpul de latenţă a fost de 6,1 ± 2,3 ore, iar valorile plasmatice de mesalazină totală s-au menţinut sub 2 μg/ml, timpul de înjumătăţire plasmatic fiind de 6,0 ± 3,1 ore. Clearance-ul renal a fost constant (de 125 ml/min), corespunzând ratei de filtrare glomerulară. În ceea ce priveşte administrarea sulfasalazinei în tratamentul artritei reumatoide, nu există date care să sugereze o farmacocinetică diferită de cea prezentată mai sus. 5.3 Date preclinice de siguranță În studiile de carcinogeneză efectuate timp de 2 ani pe şobolani şi şoareci, s-a evidenţiat un caracter carcinogen al sulfasalazinei. La şobolani s-a evidenţiat o uşoară creştere a incidenţei papiloamelor cu celule de tranziţie în vezica urinară şi rinichi. S-a considerat că tumorile ar fi fost induse mai degrabă mecanic de calculii formaţi în urină, decât printr-un mecanism direct genotoxic. În studiile realizate pe şoareci s-a evidenţiat o creştere semnificativă a incidenţei adenoamelor şi carcinoamelor hepatocelulare. Mecanismul de inducere a neoplaziei hepatocelulare a fost investigat şi atribuit efectelor specifice de specie, irelevante prin urmare la om. 7 Sulfasalazina nu a prezentat caracter mutagen în testul Ames sau în testul efectuat pe limfoame celulare la şoareci. Nu s-a observat inducerea de schimb genetic între cromatide surori sau aberaţii cromozomiale în culturile de celule ovariene provenite de la hamsteri. De asemenea, testul in vivo de aberaţii cromozomiale la nivelul măduvei osoase la şoareci a fost negativ. Totuşi, sulfasalazina a manifestat răspunsuri mutagene pozitive sau echivoce în testele cu micronuclei la şoareci şi şobolani. Pe baza informaţiilor din studiile preclinice, se consideră că sulfasalazina nu prezintă nici un risc carcinogenic la om. În studiile epidemiologice umane, sulfasalazina nu a fost asociată cu dezvoltarea neoplasmului. 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Nucleu Amidon de porumb Amidon pregelatinizat Polividonă K 30 Stearat de magneziu Dioxid de siliciu coloidal anhidru Film Acryl-eze Yellow 93O22225, care conţine: Copolimer de acid metacrilic tip C Talc Dioxid de titan (E171) Oxid galben de fer (E172) Citrat de trietil (E1505) Dioxid de siliciu coloidal anhidru Hidrogenocarbonat de sodiu Laurilsulfat de sodiu 6.2 Incompatibilități Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauții speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original. 6.5. Natura și conținutul ambalajului Cutie cu un blister din PVC/Al a 10 comprimate gastrorezistente Cutie cu 5 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate gastrorezistente. 6.5 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerințe speciale. 8 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ S.C. AC Helcor Pharma S.R.L. Str. Victor Babeș nr. 50, Baia Mare, Jud. Maramures, România Tel.: 0362401206 Fax.: 0362401207 e-mail: office@achelcor.ro 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 11887/2019/01-02 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data ultimei reînnoiri a autorizației: Mai 2019 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Mai 2019 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .