1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 8818/2016/01 Anexa 2 8819/2016/01 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI STIMULOTON 50 mg comprimate filmate STIMULOTON 100 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conţine sertralină 50 mg, respectiv 100 mg (sub formă de clorhidrat de sertralină 55,95 mg, respectiv 111,9 mg). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat. Stimuloton 50 mg Comprimat filmat alb sau aproape alb, fără miros, biconvex, oblong, având inscripţionat "E271" pe una din feţe şi o linie mediană pe cealaltă faţă. Comprimatul poate fi divizat în doze egale. Stimuloton 100 mg Comprimat filmat alb sau aproape alb, fără miros, biconvex, oblong, având inscripţionat "E272" pe una din feţe şi o linie mediană pe cealaltă faţă. Comprimatul poate fi divizat în doze egale. 4 DATE CLINICE 4.1. Indicaţii terapeutice Sertralina este indicată în tratamentul: Episoadelor depresive majore. Prevenţia recidivei episoadelor de depresie majoră. Tulburării de panică, cu sau fără agorafobie. Tulburării obsesiv-compulsive (TOC) la adulţi, copii și adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani. Tulburării de anxietate socială. Tulburării stresului post-traumatic (TSPT). 4.2. Doze şi mod de administrare Doze: Iniţierea tratamentului 2 Depresie şi TOC Tratamentul cu sertralină trebuie inițiat cu o doză de 50 mg pe zi. Tulburarea de panică, TSPT şi tulburarea de anxietate socială Tratamentul trebuie inițiat cu 25 mg sertralină pe zi. După o săptămână, doza trebuie crescută la 50 mg sertralină o dată pe zi. S-a demonstrat că această schemă de tratament reduce frecvența reacţiilor adverse caracteristice iniţierii tratamentului tulburării de panică. Stabilirea dozei Depresie, TOC, tulburarea de panică, tulburarea de anxietate socială şi TSPT Pacienţii care nu răspund la tratamenul cu doza de 50 mg sertralină pe zi pot prezenta efecte benefice ca urmare a creşterii dozei. Modificările de dozaj trebuie efectuate în etape de 50 mg la intervale de cel puţin o săptămână, până la doza maximă zilnică de 200 mg. Modificările de dozaj nu trebuie efectuate mai frecvent de o dată pe săptămână, având în vedere timpul de înjumătăţire prin eliminare plasmatică de 24 de ore al sertralinei. Instalarea efectului terapeutic se poate observa în decurs de 7 zile. Totuşi, de regulă, sunt necesare perioade mai lungi pentru a demonstra răspunsul terapeutic, mai ales în cazul TOC. Tratamentul de întreţinere În timpul tratamentului de lungă durată, trebuie administrată doza eficace minimă, cu ajustări ulterioare, în funcţie de răspunsul terapeutic. Depresie Pentru prevenirea recurenţei episoadelor de depresie majoră (EDM) poate fi adecvat tratamentul de lungă durată. În majoritatea cazurilor, doza recomandată în prevenirea recurenţei EDM este aceeaşi cu cea folosită în timpul episoadele curente. Pacienţii cu depresie trebuie trataţi pentru o perioadă suficientă de timp de cel puţin 6 luni pentru a se asigura că nu mai prezintă simptome. Tulburări de panică şi TOC Continuarea tratamentului tulburărilor de panică şi al TOC trebuie să fie evaluată cu regularitate, întucât prevenirea recidivei nu a fost demonstrată pentru aceste tulburări. Copii şi adolescenţi Copii şi adolescenţi cu diagnostic de tulburare obsesiv compulsivă Vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani: tratamentul se iniţiază cu 50 mg o dată pe zi. Vârsta cuprinsă între 6 şi 12 ani: tratamentul se iniţiază cu 25 mg sertralină o dată pe zi. Doza poate fi crescută la 50 mg sertralină pe zi după o săptămână. În lipsa unui răspuns satisfăcător, dozele ulterioare pot fi crescute în etape a 50 mg pe o perioadă de câteva săptămâni, după caz. Doza maximă este de 200 mg sertralină pe zi. Totuşi, atunci când se creşte doza de la 50 mg trebuie avut în vedere faptul că, în general, greutatea copiilor este mai mică decât cea a adulţilor. Modificările dozei nu trebuie făcute la intervale mai mici de o săptămână. Nu a fost demonstrată eficacitatea în tratamentul episoadelor de depresie majoră la copii și adolescenți. Nu sunt disponibile date pentru copii cu vârsta sub 6 ani (vezi pct 4.4). Vârstnici La vârstnici stabilirea dozei se va face cu atenţie, întrucât la vârstnici poate exista un risc mai mare de apariţie a hiponatremiei (vezi pct. 4.4). 3 Insuficienţă hepatică. Utilizarea sertralinei la pacienţii cu afecţiuni hepatice trebuie făcută cu precauţie. La pacienţii cu insuficienţă hepatică trebuie administrate doze mai mici sau la intervale de timp mai mari (vezi pct. 4.4). Sertralina nu trebuie utilizată în caz de insuficienţă hepatică severă, deoarece nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea (vezi pct. 4.4). Insuficienţă renală. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.4). Simptome de întrerupere apărute la oprirea utilizării sertralinei Trebuie evitată întreruperea bruscă a tratamentului. Când se opreşte tratamentul cu sertralină, doza trebuie redusă treptat într-o perioadă de cel puţin o săptămână până la două săptămâni, pentru a se reduce riscul apariţiei simptomelor de întrerupere (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Dacă apar simptome intolerabile ca urmare a scăderii dozei sau după întreruperea tratamentului, atunci poate fi luată în considerare reluarea utilizării dozei prescrise anterior. Ca urmare, medicul poate continua reducerea dozei dar în etape mai mici. Mod de administrare Pentru administrare orală. Stimuloton trebuie administrat o dată pe zi (dimineaţa sau seara). Absorbţia medicamentului nu este influenţată de ingerarea alimentelor astfel încât comprimatele pot fi administrate cu sau fără alimente. 4.3. Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Tratamentul concomitent cu inhibitori ireversibili de monoaminooxidază (IMAO) este contraindicat din cauza riscului de sindrom serotoninergic cu simptome cum sunt agitaţie, tremor şi hipertermie. Administrarea sertralinei nu trebuie să fie iniţiată timp de cel puţin 14 zile după întreruperea tratamentului cu un IMAO ireversibil. Administrarea sertralinei trebuie să fie întreruptă cu cel puţin 7 zile înainte de inițierea tratamentului cu un IMAO ireversibil (vezi pct. 4.5). Administrarea concomitentă cu pimozidă este contraindicată (vezi pct. 4.5). 4.4. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Sindromul serotoninergic (SS) sau Sindromul neuroleptic malign (SNM) În timpul tratamentului cu ISRS, inclusiv cu sertralină, a fost raportată apariţia unor sindroame care pot pune viaţa în pericol cum este sindromul serotoninergic (SS) sau sindromul neuroleptic malign (SNM). Riscul apariţiei SS sau SNM în timpul administrării ISRS este mai mare în cazul tratamentului concomitent cu substanțe active serotoninergice (incluzând alte antidepresive serotoninergice, triptani), cu substanțe active care reduc metabolizarea serotoninei (incluzând medicamente IMAO, de ex. albastru de metilen), antipsihotice şi alţi antagonişti dopaminergici și cu medicamente opioide. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor care caracterizează sindroamele SS sau SNM (vezi pct. 4.3). Trecerea de la terapia cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS), medicamente antidepresive sau antiobsesive Există o experienţă controlată limitată privind momentul optim de trecere de la terapia cu ISRS , substanțe active antidepresive sau antiobsesive, la terapia cu sertralină. Sunt necesare atenţie şi precauţie când se ia decizia trecerii la tratamentul cu sertralină, în special de la tratamentul cu medicamente cu acţiune prelungită, cum este fluoxetina. Alte substanțe active serotoninergice, de exemplu triptofan, fenfluramină şi agonişti ai 5-HT Administrarea concomitentă de sertralină cu alte medicamente care cresc efectul neurotransmisiei serotoninergice, cum sunt triptofan sau fenfluramină sau agonişti ai 5-HT, sau planta medicinală sunătoare (Hypericum perforatum), trebuie făcută cu precauţie sau evitată pe cât posibil, datorită potenţialului de interacţiuni farmacodinamice. Prelungirea intervalului QTc/ Torsada Vârfurilor (TV) 4 Cazuri de prelungire a intervalului QTc și de apariție a torsadei vârfurilor (TV) au fost raportate în timpul utilizării de după punerea pe piață a sertralinei. Majoritatea raportărilor au apărut la pacienți care prezentau și alți factori de risc pentru prelungirea intervalului QTc și TV. Prin urmare, sertralina trebuie utilizată cu precauție la pacienții cu factori de risc pentru prelungirea intervalului QTc. Activarea hipomaniei sau maniei Simptomele maniei/hipomaniei au fost raportate la un procent mic de pacienţi trataţi cu alte substanțe active antidepresive şi antiobsesive existente deja pe piaţă, inclusiv sertralină. De aceea, sertralina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii care prezintă istoric de manie/hipomanie. Se recomandă supravegherea atentă de către medic. Utilizarea sertralinei trebuie oprită la orice pacient care intră în faza de manie. Schizofrenia Pot fi agravate episoadele psihotice la pacienţii schizofrenici. Crize epileptice Crizele epileptice pot apărea în cazul tratamentului cu sertralină: sertralina trebuie evitată la pacienţii cu epilepsie instabilă, iar pacienţii cu epilepsie aflată sub control trebuie monitorizaţi cu atenţie. Tratamentul cu sertralină trebuie întrerupt la toţi pacienţii la care apar crize epileptice. Suicid/ideaţie suicidară/tentativă de suicid sau agravarea stării clinice Depresia se asociază cu creşterea riscului de ideaţie suicidară, autovătămare şi suicid (evenimente legate de suicid). Riscul se menţine până la apariţia unor semne consistente de remisiune. Dată fiind posibilitatea ca situaţia să nu se amelioreze în primele săptămâni de tratament, pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape, până la apariţia ameliorării. Experienţa clinică generală demonstrează că riscul de suicid se poate accentua în primele faze ale recuperării. Există şi alte afecţiuni psihice pentru care se prescrie sertralină şi care se pot şi ele asocia cu risc crescut de apariţie a unor evenimente legate de suicid. În plus, astfel de afecţiuni pot coexista cu tulburări depresive majore. Prin urmare tratamentul pacienţilor cu alte afecţiuni psihice trebuie să respecte aceleaşi precauţii ca şi în cazul tratamentului pacienţilor cu tulburare depresivă majoră. Este cunoscut faptul că pacienţii cu antecedente de evenimente legate de suicid sau cei cu manifestări semnificative de ideaţie suicidară anterior iniţierii tratamentului prezintă un risc mai accentuat de ideaţie suicidară sau tentativă de suicid, trebuind să fie monitorizaţi cu atenţie pe parcursul tratamentului. Rezultatele unei meta-analize a anumitor studii clinice controlate cu placebo efectuate cu substanțe active antidepresive la pacienţii adulţi cu tulburări psihice au arătat existenţa unui risc accentuat de comportament suicidar în cazul medicamentelor antidepresive comparativ cu placebo la pacienţi cu vârsta sub 25 de ani. Terapia medicamentoasă a pacienţilor, şi mai ales a celor aflaţ i în situaţie de risc accentuat, trebuie să fie însoţită de supraveghere atentă, cu precădere în etapele incipiente ale tratamentului şi după modificarea dozelor. Pacienţilor (şi celor care îi îngrijesc) trebuie să li se atragă atenţia cu privire la necesitatea monitorizării oricărei agravări a stării clinice, a apariţiei oricărui comportament sau ideaţii cu tentă de suicid precum şi la obligaţia de solicitare a sfatului medicului imediat după apariţia unor astfel de simptome. Copii şi adolescenţi Sertralina nu trebuie utilizată în tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani, exceptând pacienţii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani cu tulburări obsesiv compulsive. În studiile clinice, comportamente legate de suicid (tentativă de suicid şi ideaţie suicidală), ostilitate (predominant agresivă, comportament opozant şi furie) au fost mai frecvent observate la copiii şi adolescenţii trataţi cu antidepresive decât la cei la care s-a administrat placebo. Cu toate acestea, dacă decizia de a trata este luată în urma diagnosticării, pacientul trebuie monitorizat cu atenţie pentru apariţia simptomelor suicidare. În plus, nu sunt disponibile decât date clinice limitate privind siguranţa pe perioadă îndelungată la copii şi adolescenţi incluzând efectele asupra creşterii, maturizării sexuale şi dezvoltării comportamentale şi cognitive. După punerea pe piață au fost raportate câteva cazuri de creștere și pubertate întârziată. Relevanța clinică și cauzalitatea sunt încă neclare (vezi pct. 5.3 pentru date preclinice de siguranță corespunzătoare). Medicii trebuie să supravegheze cu atenţie pacienţii copii şi adolescenţi în tratament pe termen lung pentru identificarea acestor anomalii în ceea ce privește creșterea și dezvoltarea. 5 Sângerare anormală/hemoragie În cazul utilizării ISRS, au fost raportate cazuri de sângerări anormale incluzând sângerări la nivel cutanat (echimoze și purpură) şi alte evenimente hemoragice cum sunt sângerările gastro-intestinale sau ginecologice, inclusiv hemoragii letale. Se recomandă precauţie la pacienţii trataţi cu ISRS, în special în cazul utilizării concomitente cu medicamente cunoscute ca afectând funcţia plachetară (de exemplu anticoagulantele, antipsihoticele atipice şi fenotiazinele, cele mai multe dintre antidepresivele triciclice, acidul acetilsalicilic şi medicamentele antiiinflamatoare nesteroidiene (AINS)), precum şi la pacienţii cu antecedente de tulburări hemoragice (vezi pct. 4.5). Hiponatremia Hiponatremia poate apărea în urma tratamentului cu ISRS sau INRS, incluzând sertralina. În multe cazuri, hiponatremia apare ca urmare a unui sindrom de secreţie inadecvată de hormon antidiuretic (SIADH). Au fost raportate cazuri în care concentraţia plasmatică de sodiu a fost mai mică de 110 mmol/l. Pacienţii vârstnici prezintă un risc mai mare de a dezvolta hiponatremie în urma tratamentului cu ISRS şi INRS. De asemenea, pacienţii care utilizează diuretice sau cei cu depleţie de volum de altă cauză pot prezenta un risc mai mare (vezi pct. „Vârstnici”). La pacienţii cu hiponatremie simptomatică, ar trebui luată în considerare oprirea tratamentului cu sertralină şi instituirea de măsuri medicale adecvate. Semnele şi simptomele hiponatremiei includ cefalee, dificultăţi de concentrare, deteriorare a memoriei, confuzie, stare de slăbiciune, instabilitate posturală care poate duce la cădere. Semnele şi simptomele asociate cu cazuri acute şi/ sau mai severe includ halucinaţii, sincopă, convulsii, comă, stop respirator şi deces. Simptome de întrerupere apărute la oprirea tratamentului cu sertralină La oprirea tratamentului apar simptomele de întrerupere obişnuite, mai ales dacă oprirea se face brusc (vezi pct. 4.8). În studiile clinice, printre pacienţii trataţi cu sertralină, incidenţa reacţiilor de întrerupere raportate a fost de 23% la cei care au întrerupt tratamentul cu sertralină, comparativ cu 12% la cei care au continuat să utilizeze tratamentul cu sertralină. Riscul apariţiei simptomelor de întrerupere poate fi dependent de mai mulţi factori, incluzând durata şi doza tratamentului, precum şi rata reducerii dozei. Cele mai frecvente reacţii raportate sunt ameţeală, tulburări senzoriale (incluzând parestezii), tulburări ale somnului (incluzând insomnie şi vise agitate), agitaţie şi anxietate, greaţa şi/sau vărsături, tremor şi cefalee. În general, aceste simptome sunt uşoare până la moderate; totuşi, la unii pacienţi pot fi severe ca intensitate. Simptomele apar de obicei în primele zile de la întreruperea tratamentului, dar au fost raportate foarte rar simptome la pacienţi care au omis din greşeală o doză. În general, aceste simptome sunt autolimitate şi dispar de obicei în decurs de 2 săptămâni, totuşi la unii pacienţi pot fi prelungite (2 – 3 luni sau mai mult). De aceea, este recomandabil ca doza de sertralină, la întreruperea tratamentului, să fie redusă treptat pe o perioadă de câteva săptămâni sau luni, în funcţie de necesităţile pacientului (vezi pct. 4.2). Acatisie/agitaţie psihomotorie Utilizarea sertralinei a fost asociată cu apariţia acatisiei, caracterizată printr-o agitaţie subiectivă neplăcută sau dureroasă şi prin necesitatea de mişcare deseori însoţită de incapacitatea de a sta jos sau de a sta nemişcat. Această stare apare de cele mai multe ori chiar în primele săptămâni de tratament. La pacienţii la care apar aceste simptome, creşterea dozei poate fi nocivă. Insuficienţă hepatică Sertralina este metabolizată în proporţie mare în ficat. Un studiu farmacocinetic cu administrare de doze repetate la subiecţi cu ciroză uşoară compensată a arătat prelungirea timpului de înjumătăţire prin eliminare plasmatică şi creşterea de aproximativ trei ori a ASC şi C max în comparaţie cu subiecţii normali. Nu există diferenţe semnificative de legare a proteinelor plasmatice între cele două grupuri. Sertralina trebuie utilizată cu atenţie la pacienţii cu afecţiuni hepatice. La pacienţii cu insuficienţă hepatică trebuie administrate doze mai mici sau la intervale mai mari de timp. Sertralina nu trebuie utilizată la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2). Insuficienţă renală Sertralina este metabolizată în proporţie mare, iar excreţia prin urină a substanței active nemetabolizate reprezintă o cale minoră de eliminare. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance- 6 ul creatininei 30-60 ml/min) sau cu insuficienţă renală moderată până la severă (clearance-ul creatininei 10- 29 ml/min), în urma administrării de doze repetate, parametrii farmacocinetici (ASC 0-24 sau C max ) nu au prezentat modificări semnificative în comparaţie cu lotul martor. Nu este necesară ajustarea dozei de sertralină în funcţie de gradul insuficienţei renale. Vârstnici În studiile clinice au fost incluşi peste 700 de pacienţi vârstnici (> 65 de ani). Profilul şi incidenţa reacţiilor adverse apărute la vârstnici au fost similare cu cele de la pacienţii mai tineri. ISRS şi INRS, inclusiv sertralina, au fost totuşi asociaţi, cu unele cazuri de hiponatremie semnificativă clinic la pacienţi vârstnici, ce pot fi expuşi unui risc mai mare de apariţie a acestui eveniment advers (vezi pct. 4.4 Hiponatremia). Diabet zaharat La pacienţii cu diabet zaharat, tratamentul cu un ISRS poate modifica controlul glicemic. Poate fi necesară ajustarea dozei de insulină şi/sau de antidiabetice orale administrate concomitent. Terapia electroconvulsivantă Nu există studii clinice care să stabilească riscurile sau beneficiile asocierii terapiei electroconvulsivante cu sertralină. Suc de grepfrut Administrarea sertralinei concomitent cu sucul de grepfrut nu este recomandată (vezi pct. 4.5) Interferenţa cu testele de screening pentru urină Au fost raportate rezultate fals-pozitive la testele de screening prin imunoelectroforeză urinară pentru benzodiazepine, la pacienţii aflaţi în tratament cu sertralină. Acestea sunt determinate de lipsa de specificitate a testelor de screening. Rezultate fals-pozitive la aceste teste pot să apară în următoarele zile după întreruperea tratamentului cu sertralină. Teste de confirmare, cum este cromatografia/spectrometria de masă diferenţiază sertralina de benzodiazepine. Glaucom cu unghi închis ISRS inclusiv sertralina pot avea un efect asupra mărimii pupilei rezultând midriază. Acest efect de midriază are un potenţial de a îngusta unghiul ocular rezultând o creştere a tensiunii intraoculare şi glaucom cu unghi închis mai ales la pacienţii predispuşi. De aceea utilizarea sertralinei trebuie să se facă cu precauţie la pacienţii cu glaucom cu unghi închis sau cu glaucom în antecedente. 4.5. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Contraindicaţii Inhibitori de monoaminooxidază IMAO ireversibili (de exemplu selegilina) Sertralina nu trebuie utilizată în asociere cu IMAO ireversibili (non-selectivi), cum este selegilina. Tratamentul cu sertralină nu trebuie iniţiat cel puţin 14 zile după întreruperea tratamentului cu un IMAO ireversibil. Administrarea sertralinei trebuie să fie întreruptă timp de cel puţin 7 zile înainte de inițierea tratamentului cu un IMAO ireversibil (vezi pct. 4.3) Inhibitori MAO – A reversibili, selectivi (moclobemida) Din cauza riscului de sindrom serotoninergic, nu se recomandă asocierea de sertralină cu un IMAO reversibil şi selectiv, cum este moclobemida. După un tratament cu un inhibitor de MAO reversibil, poate fi utilizată o scurtă perioadă de întrerupere de 14 zile, înainte de iniţierea tratamentului cu sertralină. Se recomandă ca administrarea sertralinei să fie întreruptă cu cel puţin 7 zile înainte de inițierea tratamentului cu un IMAO reversibil (vezi pct. 4.3). IMAO reversibili, non-selectivi (linezolid) 7 Antibioticul linezolid este un slab IMAO reversibil şi non-selectiv şi nu trebuie administrat la pacienţii trataţi cu sertralină (vezi pct. 4.3). S-au raportat reacţii adverse severe la pacienţii la care a fost recent întrerupt tratamentul cu IMAO (de ex albastru de metilen) şi inițiat cel cu sertralină, sau care au avut întrerupt tratamentul cu sertralină, cu puţin înainte de iniţierea celui cu IMAO. Aceste reacţii au inclus tremor, mioclonii, diaforeză, greaţă, vărsături, eritem facial, ameţeli, hipertermie şi caracteristici similare cu sindromul neuroleptic malign, convulsii, şi deces. Pimozidă Într-un studiu clinic folosind o doză unică mică de pimozidă (2 mg), administrată concomitent cu sertralina, au fost observate concentraţii plasmatice crescute de pimozidă cu aproximativ 35%. Aceste concentraţii crescute nu au fost asociate cu nicio modificare a ECG. Deoarece nu se cunoaşte mecanismul de producere al acestei interacţiuni, datorită indicelui terapeutic îngust al pimozidei, administrarea concomitentă de sertralină şi pimozidă este contraindicată (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă cu sertralina nu este recomandată Medicamente cu acţiune inhibitorie asupra sistemului nervos central şi alcool etilic Administrarea concomitentă de sertralină 200 mg pe zi nu a potenţat efectele etanolului, carbamazepinei, haloperidolului sau fenitoinei asupra performanţei cognitive şi psihomotorii la subiecţii normali; cu toate acestea, nu se recomandă administrarea concomitentă de sertralină şi alcool etilic. Alte medicamente serotoninergice Vezi pct. 4.4. Se recomandă de asemenea precauţie la administrarea fentanilului (utilizat în anestezia generală sau în tratamentul durerii cronice), a altor substanțe active serotoninergice (incluzând alte antidepresive serotoninergice, triptani) şi a altor substanțe active opioide. Precauţii speciale Medicamente care prelungesc intervalul QT Riscul de prelungire a intervalului QTc și/sau de apariție de aritmii ventriculare (de ex. de tipul TV) poate fi crescut în cazul utilizării concomitente a altor medicamente care prelungesc intervalul QTc (de exemplu unele antipsihotice și antibiotice) (vezi pct. 4.4). Litiu Într-un studiu clinic controlat cu placebo efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de sertralină şi litiu nu a modificat semnificativ farmacocinetica litiului, dar a avut ca rezultat o creştere a incidenţei tremorului în comparaţie cu placebo, indicând o posibilă interacţiune farmacodinamică. Se recomandă monitorizarea atentă a pacienţilor la care se administrează concomitent sertralină şi litiu. Fenitoină Într-un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi, controlat cu placebo, se sugerează că administrarea cronică de sertralină 200 mg pe zi nu determină inhibarea semnificativă clinic a metabolizării fenitoinei. Totuşi, au fost raportate câteva cazuri de pacienţi în tratament cu sertralină cu expunere mare la fenitoină; ca urmare, după iniţierea tratamentului cu sertralină se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice de fenitoină în vederea ajustării corespunzătoare a dozelor de fenitoină. În plus, administrarea concomitentă de fenitoină poate determina scăderea concentraţiei plasmatice de sertralină. Nu se poate exclude probabilitatea ca şi alte medicamente inductoare CYP3A4 cum sunt fenobarbitalul, carbamazepina, sunătoarea, rifampicina să determine o scădere a concentraţiei plasmatice de sertralină. Triptani După punerea pe piaţă, rareori au fost raportate cazuri de pacienţi care au prezentat slăbiciune, hiperreflexibilitate, incoordonare, confuzie, anxietate şi agitaţie după administrarea de sertralină în asociere cu sumatriptan. Simptome ale sindromului serotoninergic pot apărea şi la administrarea altor medicamente 8 din aceeaşi clasă (triptani). Dacă asocierea de sertralină şi triptani este absolut necesară, se recomandă supravegherea atentă a pacientului (vezi pct 4.4). Warfarină Administrarea concomitentă de sertralină 200 mg pe zi şi warfarină a avut ca rezultat o creştere mică, dar semnificativă statistic a timpului de protrombină, care în câteva cazuri rare a dezechilibrat valoarea INR. Având în vedere acest lucru, se recomandă monitorizarea atentă a timpului de protrombină când se iniţiază sau se întrerupe tratamentul cu sertralină. Alte interacţiuni medicamentoase, digoxină, atenolol, cimetidină Administrarea concomitentă cu cimetidina a determinat o scădere substanţială a clearance-ului de sertralină. Semnificaţia clinică a acestor modificări nu este încă cunoscută. Sertralina nu are niciun efect asupra capacităţii de beta-blocare adrenergică a atenololului. Nu s-a observat niciun fel de interacţiune la administrarea concomitentă a 200 mg sertralină zilnic cu digoxină. Substanțe active care afectează funcţia plachetară La administrarea concomitentă de ISRS, inclusiv sertralină, şi medicamente cu acţiune asupra funcţiei plachetare (de ex. AINS, acidul acetilsalicilic şi ticlopidina) sau alte medicamente care pot creşte riscul sângerărilor, poate creşte riscul sângerării (vezi pct. 4.4). Blocante neouro-musculare ISRS pot reduce activitatea colinesterazei plasmatice determinând o prelungire a acţiunii neuroblocante a mivacuriului sau altor blocante neuro-musculare. Substanțe active metabolizate de citocromul P450 Sertralina poate acţiona ca un inhibitor uşor-moderat al CYP 2D6. Administrarea cronică de sertralină 50 mg pe zi a arătat o creştere moderată (în medie 23% - 37%) a concentraţiilor plasmatice la starea de echilibru ale desipraminei (un marker al activităţii izoenzimei CYP 2D6). Interacţiuni clinice relevante pot să apară cu alte substraturi ale CYP 2D6 cu un indice terapeutic îngust, care includ clasa 1C de antiaritmice cum sunt propafenona şi flecainida, antidepresivele triciclice şi antipsihoticele tipice, în special la doze mai mari de sertralină. Sertralina nu acţionează ca un inhibitor al CYP 3A4, CYP 2C9, CYP 2C19 şi CYP 1A2 la un nivel semnificativ clinic. Acest lucru a fost confirmat de studii de interacţiune in vivo, cu substraturi ale CYP3A4 (cortizolul endogen, carbamazepina, terfenadina, alprazolamul), cu substratul CYP2C19 (diazepam) şi substraturile CYP2C9 (tolbutamida, glibenclamida și fenitoina). Studiile in vitro indică faptul că sertralina are un potenţial mic sau nu are potenţial de a inhiba CYP 1A2. Într-un studiu clinic încrucişat desfăşurat la opt voluntari japonezi sănătoşi, care au primit zilnic trei pahare de suc de grepfrut, concentraţia plasmatică a sertralinei a cre scut până la aproximativ 100%. De aceea consumul de suc de grepfrut trebuie evitat în timpul tratamentului cu sertralină (vezi pct. 4.4). Pe baza studiului de interacţiune cu sucul de grepfrut, nu poate fi exclusă o creştere a expunerii la sertralină la administrarea concomitentă a sertralinei cu inhibitori potenți CYP3A4 cum sunt inhibitorii de protează, ketoconazolul, itraconazolul, posaconazolul, voriconazolul, claritromicina, telitromicina şi nefazodona. De asemenea acest lucru se referă şi la inhibitorii moderaţi CYP3A4 cum sunt aprepitant, eritromicina, fluconazolul, verapamilul şi diltiazemul. Administrarea inhibitorilor potenți CYP3A4 trebuie evitată în timpul tratamentului cu sertralină. Concentraţiile plasmatice ale sertralinei cresc cu aproximativ 50% în cazul metabolizatorilor enzimatici lenţi pentru CYP2C19, comparativ cu metabolizatorii enzimatici rapizi (vezi pct. 5.2). Nu poate fi exclusă interacţiunea cu inhibitorii puternici de CYP2C19 cum sunt omeprazolul, lansoprazolul, pantoprazolul, rabeprazolul, fluoxetina, fluvoxamina. Copii şi adolescenţi Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi. 9 4.6. Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu există studii adecvate, controlate la femei gravide. Totuşi, cantitatea mare de date nu a evidenţiat inducerea de către sertralină a malformaţiilor congenitale. Studiile la animale au arătat prezenţa unor efecte asupra reproducerii, datorate probabil toxicităţii materne cauzate de acţiunea farmacodinamică a substanţei şi/ sau acţiunea farmacodinamică directă a substanţei asupra fetusului (vezi pct. 5.3). S-a raportat faptul că utilizarea sertralinei în timpul sarcinii determină simptome similare simptomelor de întrerupere, la unii nou-născuţi, ale căror mame au fost tratate cu sertralină. Acest fenomen a fost observat şi la celelalte antidepresive ISRS. Administrarea sertralinei nu este recomandată în sarcină, decât dacă starea clinică a mamei este de aşa natură încât beneficiile estimate depăşesc riscul potenţial. Dacă utilizarea de către mamă continuă în ultimele stadii de sarcină, în special în al treilea trimestru, nou- născuţii trebuie ţinuţi sub supraveghere. Următoarele simptome pot apărea la nou-născutul a cărui mamă a utilizat sertralină în ultimele stadii de sarcină: sindrom de detresă respiratorie, cianoză, apnee, convulsii, temperatură instabilă, alăptare dificilă, vărsături, hipoglicemie, hipertonie, hipotonie, hiperreflexie, tremor, agitație, iritabilitate, letargie, plâns constant, somnolenţă şi tulburări de somn. Aceste simptome pot apărea datorită altor efecte serotoninergice sau simptomelor de întrerupere. Complicaţiile apar imediat sau foarte curând (<24 ore) după naştere, în majoritatea cazurilor. Studiile epidemiologice au sugerat că utilizarea ISRS în timpul sarcinii, în special în ultimul trimestru de sarcină, poate creşte riscul de hipertensiune pulmonară persistentă la nou-născut (HPPN). Riscul a fost constatat în aproximativ 5 cazuri din 1000 de sarcini. La nivelul populaţiei generale, HPPN apare la 1 - 2 cazuri din 1000 de sarcini. Alăptarea Datele publicate referitoare la concentraţia sertralinei în lapte au arătat că mici cantităţi de sertralină şi de N- desmetilsertralină, metabolitul sertralinei, au fost excretate în lapte. În general, concentraţiile plasmatice ale sugarului au fost neglijabile sau nedetectabile, cu o singură excepţie a unui sugar la care concentraţia plasmatică a atins aproximativ 50% din concentraţia plasmatică maternă (dar fără a avea un efect notabil asupra sănătății sugarului). Până la această dată, nu au fost raportate reacţii adverse asupra sănătăţii sugarilor alăptaţi de mame aflate în tratament cu sertralină, dar riscul nu poate fi exclus. Administrarea sertralinei mamelor care alăptează nu este recomandată, decât dacă, în urma deciziei medicului, beneficiile depăşesc riscul potenţial. Fertilitatea Datele din studiile la animale nu au pus în evidenţă vreun efect al sertralinei asupra parametrilor de fertilitate (vezi pct. 5.3) Unele cazuri raportate la om pentru unele medicamente ISRS au demonstrat că efectul asupra calităţii spermei este reversibil. Până în prezent nu a fost observat impactul asupra fertilităţii umane. 4.7. Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Studiile clinice farmacologice au arătat că sertralina nu are niciun efect asupra performanţelor psihomotorii. Totuşi, deoarece medicamentele psihotrope pot diminua capacitatea fizică sau mintală necesară îndeplinirii unor activităţi potenţial riscante, cum sunt conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor, pacientul trebuie avertizat în consecinţă. 4.8. Reacţii adverse Greaţa este reacţia adversă cea mai frecvent întâlnită. În tratamentul tulburărilor de anxietate socială, disfuncţia sexuală (eşecul ejaculării) la bărbaţi a fost întâlnită la 14% din pacienţii trataţi cu sertralină comparativ cu 0% la cei cu placebo. Aceste reacţii adverse sunt dependente de doză şi sunt tranzitorii adeseori pe parcursul continuării tratamentului. 10 Profilul reacţiilor adverse cel mai frecvent observate în studii dublu-orb controlate cu placebo, la pacienţii cu TOC, tulburare de panică, TSPT şi tulburare de anxietate socială a fost similar cu cel observat în studiile clinice la pacienţii cu depresie. În Tabelul 1, sunt prezentate reacţiile adverse apărute după punerea pe piaţă (frecvenţă necunoscută) şi din studiile clinice controlate cu placebo (la un număr total de 2542 pacienţi în tratament cu sertralină şi 2145 pacienţi cu placebo) pentru depresie, TOC, tulburări de panică, TSPT şi tulburare de anxietate socială. Unele din reacţiile adverse prezentate în Tabelul 1 pot scădea în intensitate şi frecvenţă odată cu continuarea tratamentului şi, în general, nu duc la oprirea tratamentului. Tabelul 1: reacţii adverse Frecvenţa reacţiilor adverse observate în studiile clinice controlate cu placebo în depresie, TOC, tulburări de panică, TSPT şi tulburare de anxietate socială. Analiză globală şi experienţă după punerea pe piaţă (frecvenţă necunoscută). Foarte frecvente (≥1/10) Frecvente (≥1/100 până la <1/10) Mai puţin frecvente (≥1/1000 până la <1/100) Rare (≥1/10000 până la <1/1000) Foarte rare (<1/10000) Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) Infecţii şi infestări Faringită Infecţii ale tractului respirator superior, Rinită Diverticulită, Gastroenterită, Otită medie Tumori benigne, maligne şi nespecifice (incluzând chisturi şi polipi) Neoplasm† Tulburări hematologice şi limfatice Limfadenopatie Leucopenie, Trombocitopenie Tulburări ale sistemului imunitar Hipersensibilitat e Reacție anafilactică Alergie Tulburări endocrine Hipotiroidism Hiperprolactinem ie, sindrom de secreţie inadecvată de ADH 11 Foarte frecvente (≥1/10) Frecvente (≥1/100 până la <1/10) Mai puţin frecvente (≥1/1000 până la <1/100) Rare (≥1/10000 până la <1/1000) Foarte rare (<1/10000) Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) Tulburări metabolice şi de nutriţie Apetit alimentar scăzut, Apetit alimentar crescut* Diabet zaharat, Hipercolesterolemie, Hipoglicemie Hiponatremie, Hiperglicemie Tulburări psihice Insomnie (19%) Depresie*, Depersonalizare, Coşmaruri, Anxietate*, Agitaţie*, Nervozitate, Libidou scăzut*, Bruxism Halucinaţii*, Agresivitate*, Stare euforică*, Apatie, Gândire anormală Tulburări de conversie, Dependenţă de medicamente, Psihoze*, Paranoia, Ideaţie suicidară/Comportame nt suicidar***, Somnambulism, Ejaculare prematură Paronirie Tulburări ale sistemului nervos Ameţeli (11%), Somnolen ţă (13%), Cefalee (21%)* Parestezie*, Tremor, Hipertonie, Disgeuzie, Tulburări de atenţie Convulsii*, Contracţii musculare involuntare*, Coordonare anormală, Hiperkinezie, Amnezie, Hipoestezie*, Tulburări de vorbire, Ameţeli posturale, Sincopă Migrenă* Comă*, Coreoatetoză, Diskinezie, Hiperestezie, Tulburări senzoriale Tulburări de motilitate (incluzând simptome extrapiramidale cum sunt hiperkinezie, hipertonie, distonie, bruxism sau tulburări de mers). De asemenea, au fost raportate semne şi simptome asociate sindromului serotoninergic sau sindromului neuroleptic malign: în unele situaţii asociate administrării concomitente de medicamente serotoninergice, 12 Foarte frecvente (≥1/10) Frecvente (≥1/100 până la <1/10) Mai puţin frecvente (≥1/1000 până la <1/100) Rare (≥1/10000 până la <1/1000) Foarte rare (<1/10000) Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) care includ agitaţie, confuzie, diaforeză, diaree, pirexie, hipertensiune arterială, rigiditate şi tahicardie. Acatisie şi agitaţie psihomotorie (vezi pct. 4.4). Spasme cerebrovasculare (incluzând sindromul de vasoconstricţie cerebrală reversibilă şi sindromul Call- Fleming) Tulburări oculare Tulburări vizuale Midriază* Glaucom, Tulburări lacrimale, Scotom, Diplopie, Fotofobie, Hifema Tulburări de vedere, Pupile inegale Tulburări acustice şi vestibulare Tinitus* Dureri auriculare Tulburări cardiace Palpitaţii* Tahicardie Infarct miocardic, Bradicardie, Tulburări cardiace Prelungirea intervalului QT, Torsada Vârfurilor Tulburări vasculare Bufeu * Hipertensiune arterială*, Eritem facial Ischemie periferică, Hematurie Sângerări anormale (cum sunt hemoragii gastro- intestinale) 13 Foarte frecvente (≥1/10) Frecvente (≥1/100 până la <1/10) Mai puţin frecvente (≥1/1000 până la <1/100) Rare (≥1/10000 până la <1/1000) Foarte rare (<1/10000) Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Căscat* Bronhospasm*, Dispnee, Epistaxis Laringospasm, Hiperventilaţie, Hipoventilaţie, Stridor, Disfonie, Singultus Afecțiune pulmonară interstițială Tulburări gastro-intestinale Diaree (18%), Greaţă (24%), Xerostomi e (14%) Dureri abdominale* Vărsături*, Constipaţie* Dispepsie, Flatulenţă Esofagită, Disfagie, Hemoroizi, Hipersecreţie salivară, Tulburări linguale, Eructaţie Melenă, Hematochezie, Stomatită, Ulceraţii ale limbii, Tulburări dentare, Glosită, Ulceraţii ale cavității bucale Pancreatită Tulburări hepatobiliare Disfuncţie hepatică Evenimente hepatice severe (incluzând hepatită, icter şi insuficienţă hepatică) Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Erupţii cutanate tranzitorii*, Hiperhidroză Edem periorbitar*, Edem facial, Purpură*, Alopecie*, Transpiraţie rece, Xerodermie, Urticarie* Dermatită, Dermatită factică, Erupţie tranzitorie cutanată foliculară, Textură anormală a părului, Miros anormal al pielii Rare rapoarte de reacţii adverse cutanate severe (RACS) de exemplu, sindrom Stevens- Johnson şi necroliză epidermică, Angioedem Edem facial, Fotosensibilitate, Reacţii cutanate, Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Artralgie, Mialgie Osteoartrită, Slăbiciune musculară, Dorsalgii, Spasme musculare Tulburări osoase Crampe musculare Tulburări renale şi ale căilor urinare 14 Foarte frecvente (≥1/10) Frecvente (≥1/100 până la <1/10) Mai puţin frecvente (≥1/1000 până la <1/100) Rare (≥1/10000 până la <1/1000) Foarte rare (<1/10000) Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) Nicturie, Retenţie urinară*, Poliurie, Polakiurie, Tulburări de micţiune, Incontinenţă urinară* Oligurie, Ezitare la micțiune Tulburări ale aparatului genital şi sânului ** Insuficien ţa ejaculării (14%) Disfuncţie erectilă Hemoragie vaginală, Disfuncţie sexuală, Disfuncţie sexuală feminină, Menstruaţii neregulate Menoragie, Vulvovaginită atrofică, Balanopostită, Secreţii genitale, Priapism*, Galactoree* Ginecomastie, Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Oboseală (10%)* Dureri toracice*, Indispoziție* Edem periferic, Frisoane, Pirexie*, Astenie*, Sete Hernie, Toleranţă scăzută la medicamente, Tulburări de mers, Investigaţii diagnostice Creşteri ale concentraţiei alanin aminotransfera zei * şi aspartat aminotransfera zei*. Scăderi ponderale*, Creşteri ponderale* Spermă anormală, creșteri ale concentrației de colesterol din sânge Rezultate anormale ale testelor de laborator, Alterări ale funcţiei plachetare Leziuni şi intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate Leziuni Proceduri medicale şi chirurgicale Vasodilataţie procedurală 15 Foarte frecvente (≥1/10) Frecvente (≥1/100 până la <1/10) Mai puţin frecvente (≥1/1000 până la <1/100) Rare (≥1/10000 până la <1/1000) Foarte rare (<1/10000) Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) Dacă evenimentul advers a apărut în depresie, TOC, tulburări de panică, TSPT şi tulburare de anxietate socială, termenul folosit a fost reclasificat prin termenul folosit în studiile de depresie † Un caz de neoplasm a fost raportat la un pacient care a fost tratat cu sertralină comparativ cu niciun caz la grupul placebo. * aceste reacţii adeverse au apărut, de asemenea, şi în studiile de după punerea pe piaţă ** numitorul foloseşte numărul de pacienţi din grupuri mixte: sertralină (1118 bărbaţi, 1424 femei) placebo (926 bărbaţi, 1219 femei) Pentru TOC, numai studii pe perioadă scurtă, de 1-12 săptămâni *** În timpul sau la scurt timp după încetarea tratamentului cu sertralină, s-au raportat cazuri de ideaţie suicidară şi comportamente de tip suicidar (vezi pct. 4. 4) Simptome de întrerupere apărute la oprirea tratamentului cu sertralină Întreruperea tratamentului cu sertralină (mai ales dacă se face brusc) conduce în mod obişnuit la simptome de întrerupere. Cele mai frecvent raportate reacţii sunt ameţeala, tulburările senzoriale (incluzând parestezia), tulburări ale somnului (incluzând insomnia şi visele agitate), agitaţia sau anxietatea, greaţa şi/ sau vărsăturile, tremorul şi cefaleea. În general, aceste evenimente sunt uşoare până la moderate şi autolimitate; cu toate acestea, la unii pacienţi pot fi severe şi/sau prelungite. De aceea, este recomandabil ca atunci când tratamentul nu mai este necesar, doza de sertralină să fie redusă treptat (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Vârstnici ISRS şi INRS, inclusiv sertralina, au fost asociaţi cu unele cazuri de hiponatremie semnificativă clinic la pacienţi vârstnici, ce pot fi expuşi unui risc mai mare de apariţie a acestui eveniment advers (vezi pct. 4.4). Copii şi adolescenţi În studiile clinice în care au fost incluşi peste 600 de pacienţi copii şi adolescenţi trataţi cu sertralină, profilul general al reacţiilor adverse a fost similar cu cel din studiile la pacienţi adulţi. Următoarele reacţii adverse au fost raportate din studiile controlate (n = 281 pacienţi trataţi cu sertralină): Foarte frecvente (≥1/10): cefalee (22%), insomnie (21%), diaree (11%) şi greaţă (15%) Frecvente (≥1/100 şi <1/10): dureri toracice, manie, pirexie, vărsături, anorexie, labilitate afectivă, agresivitate, agitaţie, nervozitate, tulburări de atenţie, ameţeli, hiperkinezie, migrenă, somnolenţă, tremor, tulburări vizuale, xerostomie, dispepsie, coşmar, fatigabilitate, incontinenţă urinară, erupţii cutanate tranzitorii, acnee, epistaxis, flatulenţă. Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100): ECG cu interval QT prelungit, tentativă de suicid, convulsii, tulburări extrapiramidale, parestezii, depresie, halucinaţii, purpură, hiperventilaţie, anemie, alterări ale funcţiei hepatice, valori ale alanin aminotransferazei crescute, cistită, herpes simplex, otită externă, otalgii, dureri oculare, midriază, stare generală de rău, hematurie, erupţii tranzitorii cutanate pustuloase, rinită, leziuni, greutate scăzută, spasme musculare, vise anormale, apatie, albuminurie, polakiurie, poliurie, dureri ale sânului, tulburări menstruale, alopecie, dermatită, modificări cutanate, miros anormal al pielii, urticarie, bruxism, eritem facial. Cu frecvenţă necunoscută: enurezis Efecte de clasă Studiile epidemiologice desfăşurate în majoritatea lor la pacienţi cu vârsta de 50 de ani şi peste arată o creştere a riscului de apariţie a fracturilor la pacienţii trataţi cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) şi antidepresivele triciclice (ATC). Mecanismul care conduce la acest risc este necunoscut. Raportarea reacţiilor adverse suspectate 16 Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro. 4.9. Supradozaj Toxicitate Sertralina a demonstrat o marjă de siguranţă dependentă de populaţia de pacienţi şi/sau de medicaţia concomitentă. S-au raportat decese în cazul supradozajului sertralinei, în monoterapie sau în cazul asocierii cu alte medicamente şi/sau alcool etilic. În consecinţă, orice supradozaj trebuie tratat intensiv. Simptomatologie Simptomele supradozajului constau în efectele mediate de serotonină, cum sunt somnolenţă, tulburări gastro- intestinale (cum sunt greaţă şi vărsături), tahicardie, tremor, agitaţie şi ameţeli. Mai puţin frecvent a fost raportată coma. Supradozajul cu sertralină poate determina prelungirea intervalului QTc/Torsada Vârfurilor; prin urmare, se recomandă monitorizarea ECG în toate cazurile de supradozaj prin ingestie de sertralină. Tratament Nu există nici un antidot specific pentru sertralină. Se recomandă asigurarea funcţionării căilor respiratorii, și dacă este necesar se asigură oxigenarea şi ventilaţia adecvată. Cărbunele activat, care poate fi folosit împreună cu un purgativ, poate fi la fel sau chiar mai eficace decât lavajul gastric şi trebuie luat în considerare în tratamenul supradozajului. Inducerea emezei nu este recomandată. Se recomandă de asemenea monitorizarea cardiacă (de ex. ECG) şi a semnelor vitale, în paralel cu tratamentul simptomatic general şi de susţinere. Datorită volumului mare de distribuţie al sertralinei este improbabil ca diureza forţată, dializa, hemoperfuzia sau exsanguinotransfuzia să ofere vreun beneficiu. Copii şi adolescenţi Nu există date disponibile. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1. Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Antidepresive, Inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS), codul ATC: N06AB06. Mecanism de acţiune şi efecte farmacodinamice In vitro, sertralina este un inhibitor puternic şi selectiv al captării neuronale de serotonină (5-HT), ceea ce are ca rezultat potenţarea efectelor 5-HT la animale. Sertralina are efecte foarte slabe asupra recaptării neuronale de noradrenalină şi dopamină. La doze clinice, sertralina blochează captarea de serotonină în trombocitele umane. La animale este lipsită de activitate stimulantă, sedativă sau anticolinergică şi nu este cardiotoxică. În studii controlate la voluntari sănătoşi, sertralina nu a produs sedare şi nu a interferat cu performanţa psihomotorie. În concordanţă cu inhibarea selectivă a captării de 5-HT, sertralina nu creşte activitatea catecolaminergică. Sertralina nu are afinitate pentru receptorii muscarinici (colinergici), serotoninergici, dopaminergici, adrenergici, histaminergici, GABA-ergici (acid gama amino butiric) sau benzodiazepinici. Administrarea cronică de sertralină la animale s-a asociat cu scăderea funcţiei receptorilor cerebrali noradrenergici, aşa cum s-a observat şi la alte medicamente antidepresive și antiobsesive eficace clinic. Nu s-a demonstrat că sertralina prezintă potenţial de dependenţă. Într-un studiu la subiecţi umani, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, ce compara potenţialul de apariţie al abuzului la sertralină, alprazolam sau d-amfetamină, s-a observat că sertralina nu produce efecte subiective pozitive indicatoare ale unui potenţial de dependenţă. Pe de altă parte, la subiecţii care au fost trataţi cu alprazolam şi amfetamină s-a 17 observat o rată a fenomenelor de dependenţă, euforie sau potenţial de dependenţă semnificativ mai mare decât cea la grupul placebo. Sertralina nu determină nici apariţia fenomenelor de stimulare şi anxietate, ce sunt asociate administrării de d-amfetamină, nici a fenomenelor de sedare şi alterarea funcţiei psihomotorii, ce sunt asociate administrării de alprazolam. Sertralina nu are acţiune stimulantă asupra maimuţelor Rhesus care sunt dresate să-şi administreze cocaină şi nici nu poate substitui d-amfetamina sau pentobarbitalul ca stimul discriminativ la maimuţele Rhesus. Eficacitate şi siguranţă clinică Tulburări depresive majore Un studiu clinic cu sertralină 50-200 mg pe zi a înrolat pacienţi cu depresie trataţi în ambulator şi care au prezentat un răspuns terapeutic la sârşitul unei faze iniţiale de tratament deschis de 8 săptămâni. Aceşti pacienţi (N=295) au fost randomizaţi pentru continuarea tratamentului timp de 44 săptămâni în cadrul unui studiu dublu-orb cu sertralină 50-200 mg pe zi sau placebo. Rata de recăderi a fost statistic semnificativ mai mică la pacienţii trataţi cu sertralină, decât în cazul grupului cu placebo. Doza medie pentru cei care au terminat tratamentul a fost de 70 mg pe zi. Procentul de pacienţi care au răspuns la tratament (definit ca fiind acei pacienţi care nu au prezentat recăderi) pentru grupul cu sertralină şi cel cu placebo a fost de 83,4%, şi respectiv 60,8%. Tulburare de stres post traumatic (TSPT) Date combinate din 3 studii privind TSPT în populaţia generală, au arătat că bărbaţii au o rată de răspuns mai mică decât femeile. În două dintre aceste studii generale, ratele de răspuns la sertralină versus placebo la bărbaţi şi femei au fost similare (femei: 57,2% comparativ cu 34,5%; bărbaţi: 53,9% comparativ cu 38,2%). Numărul de bărbaţi şi de femei din populaţia generală sumată din studii a fost de 184, respectiv 430, şi de aceea rezultatele la femei sunt mai robuste, cele de la bărbaţi au fost asociate cu alte variabile iniţiale (abuzul mai mare de medicaţie, durata mai lungă, surse de traumă etc) care sunt corelate cu efectul redus. Copii şi adolescenţi TOC la copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea sertralinei (50 – 200 mg pe zi) au fost evaluate în tratamentele copiilor (cu vârsta cuprinsă între 6 şi 12 ani) şi adolescenţilor (13 – 17 ani) nedepresivi ambulatori cu tulburare obsesiv compulsivă (TOC). După o săptămână de introducere într-un studiu clinic singur-orb placebo, pacienţii au fost randomizaţi la douăsprezece săptămâni de tratament cu doză flexibilă fie cu sertralină, fie cu placebo. Copii (6-12 ani) au început inițial cu o doză de 25 mg. Pacienţii selectaţi pentru grupul tratat cu sertralină au arătat o ameliorare semnificativ mai mare decât cei din grupul placebo în ceea ce priveşte scorurile Children`s Yale Brown Obsessive Compulsive Scale CY-BOCS (p = 0,005), NIMH Global Obsessive Compulsive Scale (p = 0,019), CGI Improvement (p = 0.002). În plus, s-a observat o tendinţă mai mare de ameliorare în grupul cu sertralină comparativ cu grupul placebo pe scala CGI Severity (p = 0,089). Pentru CY-BOCS, scorurile medii iniţiale şi modificarea faţă de scorurile iniţiale pentru grupul cu placebo a fost de 22,25 ± 6,15, respectiv -3,4 ± 0,82, în timp ce pentru grupul cu sertralină, acestea au fost de 23,36 ± 4,56, respectiv -6,8 ± 0,87. Într-o analiză ulterioară studiului, cei care au răspuns la tratament, definiţi ca pacienţi cu o scădere mai mare de 25% pe scala CY-BOCS (măsură a eficacităţii principale) de la valoarea iniţială la valoarea finală, au fost 53% din grupul de pacienţi trataţi cu sertralină comparativ cu 37% din grupul de pacienţi cu placebo (p = 0,03). Datele privind siguranţa pe termen lung şi eficacitatea nu sunt disponibile pentru populaţia de copii şi adolescenţi. Nu există date disponibile pentru copii cu vârsta sub 6 ani. 5.2. Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie La bărbaţi, în urma administrării unei doze orale unice zilnice de 50 până la 200 mg timp de 14 zile, concentraţiile plasmatice maxime ale sertralinei (C max ) sunt atinse la 4,5 până la 8,4 ore după administrarea zilnică a medicamentului. Alimentaţia nu modifică semnificativ biodisponibilitatea sertralinei din comprimatele filmate. 18 Distribuţie Aproximativ 98% din medicamentul aflat în circulaţie este legat de proteinele plasmatice. Metabolizare Sertralina suferă o metabolizare intensă la primul pasaj hepatic. Pe baza datelor clinice şi a celor in vitro se poate trage concluzia că sertralina este metabolizată pe multiple căi, incluzând CYP3A4, CYP2C19 (vezi pct. 4.5) şi CYP2B6. Sertralina şi metabolitul său principal desmetilsertralina sunt de asemenea substrat in vitro pentru glicoproteina-P. Eliminare Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică al sertralinei este de aproximativ 26 ore (interval 22-36 ore). În concordanţă cu timpul de înjumătăţire prin eliminare plasmatică, se produce o acumulare aproximativ dublă până la atingerea concentraţiei constante, care apare după o săptămână de administrare a unei doze unice zilnice. Timpul de înjumătăţire al N-desmetilsertralinei este de 62 până la 104 ore. Atât sertralina, cât şi N- desmetilsertralina sunt metabolizate în proporţie mare la om, iar metaboliţii rezultaţi sunt excretaţi în fecale şi urină în cantităţi egale. Doar o mică parte ( 0,2%) de sertralină nemetabolizată este excretată prin urină. Farmacocinetica la grupuri speciale de pacienţi Pacienţi copii şi adolescenţi cu TOC Farmacocinetica sertralinei a fost studiată la 29 pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 12 ani şi la 32 pacienţi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani. Pacienţilor le-a fost crescută treptat doza până la 200 mg pe zi în 32 zile, fie li s-a administrat o doză iniţială de 25 mg crescută treptat, fie li s-a administrat o doză iniţială de 50 mg crescută treptat. Dozajul de 25 mg şi cel de 50 mg a fost tolerat în egală măsură. La atingerea concentraţiei constante pentru doza de 200 mg, concentraţia plasmatică a sertralinei la grupul de vârstă 6 – 12 ani a fost mai mare cu 35% comparativ cu cel de vârstă 13 – 17 ani şi cu 21% mai mare decât la grupul adult de referinţă. Nu au existat diferenţe semnificative privind clearance-ul între băieţi şi fete. Ca urmare, la copii sunt recomandate o doză de iniţiere mică şi paşi de titrare de 25 mg, mai ales la cei cu greutate corporală mică. Doza pentru adolescenţi poate fi aceeaşi ca la adulţi. Adolescenţi şi vârstnici Profilul farmacocinetic la adolescenţi sau persoane vârstnice nu este diferit semnificativ de cel al adulţilor cu vârsta cuprinsă între 18 şi 65 de ani. Insuficienţă hepatică La pacienţi cu afectare hepatică, timpul de înjumătăţire al sertralinei este prelungit şi ASC creşte de aproximativ trei ori (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Insuficienţă renală La pacienţii cu insuficienţă renală moderat-severă, nu a fost demonstrată o acumulare semnificativă de sertralină. Linearitate/non-linearitate Sertralina prezintă o farmacocinetică proporţională cu doza, în intervalul de dozaj cuprins între 50 şi 200 mg. Farmacogenomica Concentraţiile plasmatice ale sertralinei au fost cu aproximativ 50% mai mari în cazul metabolizatorilor enzimatici lenţi pentru CYP2C19, comparativ cu metabolizatorii rapizi. Însemnătatea clinică nu este clară, pacienţii trebuind să primească doze stabilite pe baza răspunsului clinic. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi carcinogenitatea. 19 Studiile de toxicitate asupra reproducerii la animale au arătat că nu este nicio dovadă de teratogenitate sau reacții adverse asupra fertilității masculine. Fetotoxicitatea observată se datorează probabil toxicităţii materne. Supravieţuirea postnatală a puilor şi greutatea corporală au scăzut doar în primele zile după naştere. S-a demonstrat că mortalitatea postnatală iniţială se datorează expunerii in-utero începând din ziua a 15-a a sarcinii. Întârzierile identificate în dezvoltarea postnatală a puilor din femele tratate se datorează probabil efectelor asupra femelelor şi, prin urmare, nu sunt relevante pentru om. Datele din studiile la animalele rozătoare şi nerozătoare nu evidenţiază efecte asupra fertilităţii. Studii pe animale tinere S-a efectuat un studiu de toxicologie juvenilă la șobolani, în care a fost administrată sertralină pe cale orală la șobolani masculi și femele aflate în perioada postnatală Ziua 21 – Ziua 56 (la doze de 10, 40 sau 80 mg/kg/zi), urmată de o perioadă de recuperare fără tratament până la Ziua 196 postnatală. Au avut loc întârzieri în maturizarea sexuală la masculi și femele la doze diferite (masculi la 80 mg/kg și la femele la ≥ 10 mg/kg), dar, în ciuda acestui fapt, nu au apărut efecte ale sertralinei asupra criteriilor finale de evaluare legate de reproducere la masculi și femele. În plus, în perioada postnatală Ziua 21-56 au fost observate: deshidratare, rinoree cu secreții pigmentate și creștere în greutate redusă. Toate efectele mai sus menționate atribuite administrării de sertralină, au disparut la un moment dat în timpul fazei de recuperare fără tratament a studiului. Relevanța clinică a acestor efecte observate la șobolanii la care s-a administrat sertralină nu a fost stabilită. Evaluarea riscului de mediu (ERM) Utilizarea Stimuloton, în conformitate cu informaţiile privind produsul nu este de natură să conducă la un impact inacceptabil asupra mediului. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Stimuloton 50mg comprimate filmate Nucleu : Stearat de magneziu Hidroxipropilceluloză Amidon glicolat de sodiu (tip A) Hidrogenofosfat de calciu dihidrat Celuloză microcristalină PH 101 Film : Macrogol 6000 Dioxid de titan (E171) Hipromeloză Stimuloton 100mg comprimate filmate Nucleu: Stearat de magneziu Hidroxipropilceluloză Amidon glicolat de sodiu (tip A) Hidrogenofosfat de calciu dihidrat Celuloză microcristalină PH 101 Film : Macrogol 6000 Dioxid de titan (E171) Hipromeloză 6.2 Incompatibilităţi 20 Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 5 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25 o C, în ambalajul original. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Stimuloton 50 mg Cutie cu 3 blistere din PVC-PVdC/Al a câte 10 comprimate filmate. Stimuloton 100 mg Cutie cu 2 blistere din PVC-PVdC/Al a câte 14 comprimate filmate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare Fără cerinţe speciale. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Egis Pharmaceuticals PLC, Keresztúri út 30-38, H - 1106, Budapesta, Ungaria 8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Stimuloton 50 mg 8818/2016/01 Stimuloton 100 mg 8819/2016/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Aprilie 2016 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Noiembrie 2017 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .