AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 10424/2017/01-02 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Medabon pachet combinat de mifepristonă 200 mg comprimate şi misoprostol 4 x 0,2 mg comprimate vaginale. 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Un pachet de Medabon conţine un comprimat de mifepristonă şi patru comprimate vaginale de misoprostol. Fiecare comprimat de mifepristonă conţine mifepristonă 200 mg. Fiecare comprimat vaginal de misoprostol conţine misoprostol 0,2 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat. Comprimat vaginal. Comprimat de mifepristonă: comprimat rotund, biconvex, de culoare galben deschis, marcat cu „S” pe o faţă şi neted pe cealaltă faţă. Diametru: 11,0 mm Comprimat vaginal de misoprostol: comprimat vaginal de formă rectangulară, de culoare albă sau aproape albă, marcat pe o faţă cu câte un pătrat de o parte şi de alta liniei mediane şi neted pe cealaltă faţă. Dimensiuni: 11,6 x 6,3 mm Comprimatul vaginal nu trebuie divizat. 4. DATE CLINICE Medabon poate fi prescris şi administrat doar în conformitate cu legile şi regulamentele naţionale din fiecare ţară. 4.1 Indicaţii terapeutice Medabon este indicat pentru întreruperea medicamentoasă a unei sarcini intrauterine în evoluţie, până în a 63-a zi de amenoree. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Se administrează 200 mg de mifepristonă (un comprimat) într-o singură doză orală, urmată, 36 până la 1 48 de ore mai târziu, de administrarea a 800 micrograme de misoprostol (respectiv, 4 comprimate vaginale a 0,2 mg fiecare) pe cale vaginală într-o singură doză. Dacă pacienta prezintă vărsături la scurt timp după administrarea mifepristonei, aceasta trebuie să informeze medicul. Medabon a fost studiat doar la femei cu vârsta peste 18 ani. Copii şi adolescenţi Medicamentul nu este evaluat pentru utilizare la copii şi adolescenţi. Mod de administrare Comprimatele vaginale de misoprostol pot fi administrate de către un cadru medical (se plasează câte două comprimate pe fiecare parte a colului uterin în fornixul vaginal) sau de către pacientă însăşi. Pacienta trebuie instruită să se spele foarte bine pe mâini înainte de introducerea comprimatelor vaginale de misoprostol cât mai adânc în vagin şi să rămână în decubit dorsal timp de cel puţin 30 de minute. 4.3 Contraindicaţii Acest medicament NU TREBUIE NICIODATĂ prescris în următoarele situaţii: - - - - - - - - sarcină neconfirmată prin examen ginecologic, ecografie sau analize biologice, sarcină după a 63-a zi de amenoree, sarcină extrauterină confirmată sau suspectată, alergie cunoscută la prostaglandine în antecedente, astm bronşic sever necontrolat prin tratament, porfirie ereditară, insuficienţă suprarenală cronică, hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Atenţionări În absenţa unor studii specifice, se recomandă precauţie atunci când se are în vedere utilizarea Medabon la paciente cu: - - - insuficienţă renală insuficienţă hepatică malnutriţie. Pacientelor cu proteze valvulare cardiace sau care au avut în antecedente un episod de endocardită infecţioasă trebuie să li se administreze antibioterapie profilactică adecvată. - Această metodă necesită participarea activă a pacientei, care trebuie informată asupra cerinţelor metodei: - necesitatea de a utiliza cele două medicamente pe rând, respectiv să utilizeze mai întâi mifepristona, urmat de misoprostol, administrat după 36-48 de ore, necesitatea unei consultații de monitorizare în decurs de 14-21 de zile de la administrarea mifepristonei, pentru a verifica dacă s-a finalizat avortul, posibilitatea de eşec al metodei, ceea ce poate necesita întreruperea sarcinii printr-o metodă chirurgicală. - În cazul unei sarcini apărute în prezenţa unui dispozitiv intrauterin in situ, acest dispozitiv trebuie înlăturat înainte de administrarea mifepristonei. Expulzarea produsului de concepţie poate avea loc înainte de administrarea misoprostolului (în 1 până la 2% din cazuri). Acest fapt nu elimină necesitatea consultației de monitorizare pentru verificarea finalizării avortului. 2 Înainte de administrarea Medabon unei femei care a suferit mutilare genitală feminină (MGF), trebuie efectuat un examen fizic de către un membru calificat şi instruit al personalului medical, pentru a exclude eventualele obstacole anatomice din calea avortului medicamentos. Expunerea fătului la misoprostol sau mifepristonă creşte riscul de dezvoltare a sindromului Moebius şi/sau a sindromului de bridă amniotică și/sau a anomaliilor la nivelul sistemului nervos central (vezi pct. 4.6). Se va avea în vedere o a doua procedură de întrerupere a sarcinii. În cazul continuării sarcinii, o monitorizare atentă prin examen ecografic trebuie efectuată în centre specializate. Reacții adverse cutanate severe, inclusiv necroliză epidermică toxică și pustuloză exantematică generalizată acută, au fost raportate în asociere cu mifepristona (vezi pct. 4.8). La pacientele care manifestă reacții adverse cutanate severe, nu se recomandă reluarea tratamentului cu mifepristonă. Deoarece este important să existe acces la asistenţă medicală adecvată în caz de urgenţă, procedura terapeutică trebuie efectuată doar în situaţiile în care pacienta are acces la unităţi medicale care dispun de echipamente pentru efectuarea tratamentului chirurgical pentru avort incomplet sau pentru transfuzie de sânge sau resuscitare de urgenţă în perioada cuprinsă între prima vizită şi data externării de către cadrul medical calificat care administrează tratamentul. • - Riscuri asociate metodei Eşecuri Din cauza riscului non-neglijabil de eşec, care apare în 4,5 până la 7,8% din cazuri, consultația de monitorizare este obligatorie, pentru a se verifica finalizarea avortului. Pacienta trebuie informată că este posibil să fie necesar tratament chirurgical pentru realizarea unui avort complet. - Hemoragie Pacienta trebuie informată asupra apariţiei sângerărilor vaginale prelungite (în medie, de aproximativ 13 zile de la administrarea mifepristonei până la trei săptămâni la unele femei). În câteva cazuri, sângerările abundente pot necesita evacuarea chirurgicală a uterului. Hemoragia nu reprezintă în niciun fel dovada întreruperii sarcinii, întrucât aceasta se produce şi în majoritatea cazurilor de eşec. Pacienta trebuie informată că nu trebuie să călătorească la mare distanţă de centrul care prescrie tratamentul, atât timp cât nu a fost confirmată expulzia completă. Pacienta trebuie să fie instruită precis cu privire la persoana pe care trebuie să o contacteze şi instituţia căreia trebuie să i se adreseze în cazul apariţiei oricăror probleme sau urgenţe, în special în caz de sângerări vaginale foarte abundente. O consultație de monitorizare trebuie să aibă loc în decursul unei perioade de 14-21 de zile de la administrarea mifepristonei pentru a se verifica prin mijloace adecvate (examen clinic, ecografie sau măsurarea concentraţiilor plasmatice de beta-hCG) dacă s-a finalizat avortul şi dacă sângerarea vaginală s-a oprit sau s-a redus semnificativ. În caz de sângerare persistentă (chiar şi uşoară) după consultația de monitorizare, dispariţia acesteia trebuie verificată câteva săptămâni mai târziu. Dacă se suspectează continuarea sarcinii, este posibil să fie necesară efectuarea unei ecografii ulterioare pentru a evalua viabilitatea acesteia. Persistenţa sângerărilor vaginale în această fază poate însemna un avort incomplet sau o sarcină extrauterină neobservată şi trebuie avute în vedere investigaţii/tratamente corespunzătoare. În cazul unei sarcini în evoluţie diagnosticate la consultația de monitorizare, pacientei trebuie să i se propună întreruperea sarcinii printr-o altă metodă. 3 Întrucât sângerarea abundentă care necesită chiuretaj hemostatic se produce în 0,2 până la 1,8% din cazuri în timpul metodei medicamentoase de întrerupere a sarcinii, trebuie să se acorde atenţie specială pacientelor cu tulburări hemostatice cu hipocoagulabilitate sau cu anemie. Decizia de a utiliza metoda medicamentoasă sau metoda chirurgicală trebuie luată împreună cu consultanţi specializaţi, în funcţie de tipul de tulburare hemostatică şi de nivelul anemiei. - Infecţie Tractul genital este mai predispus la infecţie ascendentă atunci când colul uterin este dilatat în urma avortului sau naşterii. Există puţine date cu privire la incidenţa infecţiei pelvine clinic semnificative în urma avortului medicamentos, dar aceasta pare să fie rară şi probabil se produce mai puţin frecvent decât în urma avortului prin aspiraţie vacuum. Multe dintre simptomele infecţiei pelvine, cum este durerea, sunt adesea nespecifice şi, prin urmare, stabilirea unui diagnostic precis este dificilă. În cazul femeilor care prezintă semne clinice, cum sunt durere pelvină, sensibilitate abdominală sau anexială, secreţii vaginale şi febră, trebuie să se suspecteze o infecţie pelvină şi să se administreze tratament adecvat. S-au raportat cazuri foarte rare de şoc toxic fatal sau grav cauzat de agenţi patogeni precum Clostridium sordellii care cauzează endometrită, Escherichia coli, cu simptomatogie clinică prin febră sau fără febră sau alte simptome evidente de infecţie, în urma avortului medicamentos prin administrarea a 200 mg de mifepristonă, urmată de administrarea vaginală neautorizată a comprimatelor de misoprostol pentru administrare orală. Nu se poate exclude faptul că această infecţie se poate produce, de asemenea, cu misoprostol pentru administrare vaginală ca în Medabon. Clinicienii trebuie să ţină cont de această complicaţie potenţial fatală. • Alte riscuri Simptomele asociate sarcinii, cum sunt greaţa şi vărsăturile, se pot intensifica după administrarea de mifepristonă şi într-o măsură şi mai mare după administrarea de misoprostol şi se vor ameliora şi dispărea în timpul procesului de avort. Durerile şi crampele în partea inferioară a abdomenului sunt cele mai frecvente simptome şi sunt asociate administrării de misoprostol şi procesului de avort. În cazul în care durerea persistă după expulzia produselor de concepţie, trebuie să se investigheze originea acesteia. Diareea este cea mai frecventă reacţie adversă proporţională cu doza, asociată utilizării de misoprostol şi, în mod normal, nu necesită tratament. De asemenea, unele femei raportează frisoane, tremor şi/sau creşterea temperaturii după administrarea de misoprostol. În ceea ce priveşte determinarea factorului Rhesus şi prevenirea aloimunizării în sistem Rh, în cazul avortului medicamentos se aplică aceleaşi măsuri generale ca în cadrul oricărei întreruperi de sarcină. Orice infecţii ale aparatului reproducător trebuie tratate înainte de administrarea schemei de tratament asociată avortului medicamentos. În timpul studiilor clinice, s-au înregistrat sarcini între avort şi reluarea menstruaţiei. Pentru a evita potenţiala expunere a unei sarcini ulterioare la mifepristonă, se recomandă evitarea raporturilor sexuale neprotejate până la apariţia primei menstruaţii după avort. Prin urmare, se impune iniţierea unor metode contraceptive sigure cât mai curând după administrarea de misoprostol. Precauţii pentru utilizare În caz de insuficienţă suprarenală acută suspectată, se recomandă administrarea de dexametazonă. 1 mg de dexametazonă antagonizează o doză de 400 mg de mifepristonă. Din cauza activităţii antiglucocorticoide a mifepristonei, eficacitatea tratamentului corticosteroid pe termen lung, incluzând corticosteroizi inhalatori administraţi pacienţilor cu astm bronşic, poate scădea în cursul a 3 până la 4 zile în urma administrării de mifepristonă. Tratamentul trebuie ajustat. 4 O scădere a eficacităţii metodei se poate produce, teoretic, din cauza proprietăţilor antiprostaglandinice ale medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), incluzând aspirina (acidul acetilsalicilic). Dovezi limitate sugerează că administrarea concomitentă de AINS în ziua administrării de misoprostol nu influenţează negativ efectele mifepristonei sau misoprostolului şi nu reduce eficacitatea clinică a întreruperii medicamentoase a sarcinii. S-au raportat accidente cardiovasculare rare, dar grave (stop cardiac, infarct miocardic și/sau spasm al arterelor coronare și hipotensiune arterială severă) în urma administrării de misoprostol. Din acest motiv, femeile cu factori de risc pentru boală cardiovasculară (de exemplu, vârsta peste 35 de ani și fumătoare cronică, hiperlipidemie, diabet) sau cu boală cardiovasculară confirmată trebuie tratate cu prudenţă. Mod de administrare a misoprostolului În timpul administrării şi timp de trei ore după administrare, pacienta trebuie monitorizată în centrul de tratament, pentru a nu se omite posibilele efecte acute ale administrării de misoprostol. La momentul externării din centrul de tratament, pacienta trebuie să primească medicamente adecvate, în funcţie de necesităţi, şi trebuie pe deplin instruită cu privire la semnele şi simptomele probabile pe care le poate prezenta şi să aibă acces direct la centrul de tratament prin telefon sau acces local. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile având în vedere administrarea în doză unică. Având în vedere metabolizarea mifepristonei de către izoenzima CYP3A4, este posibil ca ketoconazolul, itraconazolul, eritromicina şi sucul de grepfrut să inhibe metabolizarea acestuia (crescând concentraţiile plasmatice de mifepristonă). De asemenea, rifampicina, dexametazona, sunătoarea şi anumite anticonvulsivante (fenitoină, fenobarbital, carbamazepină) pot induce metabolizarea mifepristonei (scăzând concentraţiile plasmatice de mifepristonă). Pe baza informaţiilor privind inhibarea in vitro, administrarea concomitentă a mifepristonei poate duce la o creştere a concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor care sunt substraturi ale izoenzimei CYP3A4. Din cauza eliminării lente a mifepristonei din organism, o astfel de interacţiune poate fi observată pe o perioadă prelungită de timp după administrarea acesteia. Prin urmare, trebuie dat dovadă de prudenţă atunci când mifepristona este administrată concomitent cu medicamente care sunt substraturi ale izoenzimei CYP3A4 şi care au un indice terapeutic îngust, cum sunt ciclosporină, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamină, ergotamină, fentanil şi chinidină sau unele medicamente utilizate în timpul anesteziei generale. Antiacidele care conţin magneziu pot agrava diareea indusă de misoprostol. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea La animale (vezi pct. 5.3 Date preclinice de siguranţă), efectul abortiv al mifepristonei împiedică evaluarea adecvată a oricărui efect teratogen al moleculei. La doze sub-abortive, se observă cazuri izolate de malformaţii la iepuri, dar nu şi la şobolani sau şoareci, iar acestea sunt prea puţine pentru a fi considerate semnificative sau pentru a putea fi puse pe seama mifepristonei. La om, cele câteva cazuri raportate de malformaţii nu permit o evaluare a cauzalităţii pentru mifepristonă administrată în monoterapie sau în asociere cu prostaglandină. Prin urmare, datele sunt prea limitate pentru a putea stabili dacă molecula este un teratogen uman. Studiile efectuate la animale nu au evidenţiat teratogenitatea misoprostolului, dar au demonstrat fetotoxicitatea acestuia la doze ridicate. 5 Eșecul întreruperii sarcinii (sarcină în evoluţie) a fost asociat cu creșterea de 3 ori a riscului de defecte/malformaţii congenitale pentru sarcinile în evoluţie expuse la mifepristonă şi misoprostol sau doar la misoprostol, comparativ cu grupul de control (circa 2%). În mod particular, expunerea prenatală la misoprostol a fost asociată cu sindrom Moebius (paralizie facială congenitală ce poate duce la hipomimie, tulburări ale suptului și ale deglutiției și tulburări ale mișcărilor oculare, cu sau fără malformaţii ale membrelor) şi cu sindrom de bridă amniotică (deformări/amputații ale membrelor, în special picior varus, acheirie, oligodactilie, gură de lup) și anomalii ale sistemului nervos central (anomalii cerebrale și craniene, cum sunt anencefalia, hidrocefalia, hipoplazia cerebeloasă, defecte ale tubului neural). În consecinţă: - Pacientele care au în vedere întreruperea pe cale medicamentoasă a sarcinii trebuie informate complet în legătură cu riscurile pentru făt în cazul în care se produce un eşec al avortului şi nu se doreşte o a doua procedură de întrerupere a sarcinii. Pacientele trebuie informate că, din cauza riscului de eşec al metodei medicamentoase de întrerupere a sarcinii şi din cauza riscului necunoscut pentru făt, consultația de monitorizare este obligatorie (vezi pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare). În cazul diagnosticării unui eşec al metodei la vizita de control (continuarea unei sarcini viabile) şi dacă pacienta este în continuare de acord, întreruperea sarcinii trebuie finalizată printr-o altă metodă. În cazul în care pacienta doreşte să continue sarcina, o monitorizare ecografică atentă a sarcinii trebuie instituită într-un centru specializat, cu o atenţie specială asupra membrelor și a capului. - - - Alăptarea Mifepristona este un compus lipofil şi poate fi, teoretic, eliminat în laptele matern la om. Cu toate acestea, nu sunt disponibile date. În consecinţă, utilizarea Medabon trebuie evitată în timpul alăptării. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Mifepristona şi misoprostol pot cauza ameţeli, ceea ce poate avea un efect asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Foarte frecvente (≥ 1/10) Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) Mai puţin frecvente (≥ 1/1 000 şi < 1/100) Rare (≥ 1/10 000 şi < 1/1 000) Foarte rare (< 1/10 000) Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Tulburări vasculare Rare: Tulbuări cardiace Cu frecvență necunoscută: Tulburări gastro-intestinale Frecvente: Hipotensiune arterială. Arteriospasm coronarian** Infarct miocardic** Stop cardiac** Crampe, uşoare sau moderate. Greaţă, vărsături, diaree (aceste reacţii gastro- intestinale sunt asociate cu utilizarea 6 Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Mai puţin frecvente: Rare Cu frecvență necunoscută Tulburări ale aparatului genital şi sânului Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Rare Leziuni, intoxicații și complicații legate de procedurile utilizate Rare misoprostolului). Hipersensibilitate: erupţii cutanate tranzitorii. Urticarie, eritrodermie, eritem nodos, necroliză epidermică. Pustuloză exantematică generalizată acută Contracţii sau crampe uterine (până la 70-80%) în orele următoare administrării de misoprostol. Malformații fetale Hemoragiile abundente apar în până la 5% din cazuri şi pot necesita chiuretaj hemostatic şi transfuzie de sânge în până la 1,8% din cazuri. Infecţie în urma avortului: S-au raportat infecţii suspectate sau confirmate (endometrită, boală inflamatorie pelvină) la mai puţin de 1% dintre femei. Cefalee, stare generală de rău, simptome vagale (s-au raportat bufeuri de căldură, ameţeli, frisoane) şi febră. Ruptura uterină * * Ruptura uterină a fost raportată mai puțin frecvent după administrarea de prostaglandine pentru inducerea întreruperii de sarcină în cel de-al doilea trimestru sau pentru inducerea travaliului în caz de deces fetal in utero în cel de-al treilea trimestru de sarcină. Rupturile uterine au apărut în special la femeile multipare sau la femeile cu cicatrice rezultată în urma operației de cezariană. ** Au fost raportate cazuri de arteriospasm coronarian și infarct miocardic, care pot duce la stop cardiac, în principal la femei cu factori de risc pentru boli cardiovasculare (vezi pct. 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare). S-au raportat cazuri foarte rare de şoc toxic fatal cauzat de endometrită cauzată de Clostridium sordellii, prezentându-se fără febră sau alte simptome evidente de infecţie. Clinicienii trebuie să ţină cont de această complicaţie potenţial fatală (vezi pct. 4.4. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare). Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Nu s-a raportat niciun caz de supradozaj. 7 În cazul ingerării masive accidentale, pot apare semne de insuficienţă suprarenală. Semnele de intoxicaţie acută pot necesita tratament specializat, incluzând administrarea de dexametazonă. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Agenţia Europeană a Medicamentelor a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Medabon la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în avortul medicamentos (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi). Mifepristonă Grupa farmacoterapeutică: Alţi hormoni sexuali şi modulatori ai sistemului genital, Antiprogestogeni: codul ATC: G03XB51. Mifepristona este un steroid sintetic cu acţiune antiprogestaţională ca urmare a competiţiei cu progesteronul la nivelul receptorilor progesteronici. La doze cuprinse între 3 şi 10 mg/kg administrate pe cale orală, acesta inhibă acţiunea progesteronului endogen sau exogen la diferite specii de animale (şobolani, şoareci, iepuri şi maimuţe). Această acţiune se manifestă sub forma întreruperii gestaţiei la rozătoare. La femei, la doze mai mari decât sau egale cu 1 mg/kg, mifepristona antagonizează efectele endometriale şi miometriale ale progesteronului. În timpul sarcinii, aceasta sensibilizează miometrul la acţiunea prostaglandinelor de inducere a contracţiilor. Efectul maxim se obţine atunci când prostaglandina este administrată la 36 până la 48 de ore după mifepristonă. Mifepristona induce relaxarea şi dilatarea colului uterin; relaxarea şi dilatarea s-au dovedit a fi detectabile începând de la 24 de ore după administrarea mifepristonei, acestea crescând până la punctul maxim la aproximativ 36-48 de ore după administrare. Mifepristona se leagă de receptorul glucocorticoid. La animale, la doze de la 10 până la 25 mg/kg, aceasta inhibă acţiunea dexametazonei. La om, acţiunea antiglucocorticoidă se manifestă la o doză egală cu sau mai mare decât 4,5 mg/kg printr-o creştere compensatorie a ACTH şi a cortizolului. Bioactivitatea glucocorticoidă (BAG) poate fi deprimată timp de mai multe zile în urma administrării unice a 200 mg mifepristonă pentru întreruperea sarcinii. Implicaţiile clinice ale acestui lucru sunt neclare, însă este posibil ca vărsăturile şi greaţa să se intensifice la femeile susceptibile. Mifepristona prezintă o acţiune antiandrogenică slabă, care apare doar la animale în timpul administrării prelungite a unor doze foarte ridicate. Misoprostol Grupa farmacoterapeutică: Oxitocice, Prostaglandine: cod ATC: G02AD06. Misoprostol este un analog sintetic al prostaglandinei E1. La dozele recomandate, misoprostolul induce contracţiile muşchiului neted din miometru şi relaxarea colului uterin. Proprietăţile uterotonice ale misoprostolului ar trebui să faciliteze deschiderea cervicală şi evacuarea produsului de concepţie. În cazul administrării pe cale vaginală, creşterea tonusului uterin începe după aproximativ 20 de minute şi atinge punctul maxim după 46 de minute. Contractilitatea uterină creşte continuu timp de patru ore în urma administrării vaginale. Administrarea vaginală a misoprostolului induce contracţii mult mai puternice şi regulate decât administrarea orală. 8 În cazul întreruperii premature a sarcinii, combinaţia unui analog prostaglandinic utilizat în regim secvenţial după mifepristonă determină expulzia produsului de concepţie. În studiile clinice, rata de succes este de aproximativ 95%, atunci când se asociază 200 mg mifepristona cu misoprostol 800 micrograme administrat pe cale vaginală, până în a 63-a zi de amenoree. Tabelul indică rezultatele tratamentului în ceea ce priveşte avortul complet, avortul incomplet/reţinut şi continuarea sarcinii, în funcţie de durata amenoreei, din studiul pivot efectuat de OMS. Zile de amenoree <49 50-57 >57-<63 Avort complet N 214 227 249 % 95,5 93,0 92,2 Avort incomplet % N 2,2 5 4,5 11 5,6 15 Avort reţinut N 0 0 0 % 0 0 0 Continuarea sarcinii N 2 0 0 % 0,9 0 0 Rezultat nedeterminat N 3 6 6 % 1,3 2,5 2,5 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Mifepristonă Absorbţie În urma administrării orale a unei singure doze de 600 mg, mifepristona se absoarbe rapid. Concentraţia plasmatică maximă de 1,98 mg/l este atinsă după 1,30 de ore (medie de 10 subiecţi). Distribuţie Există un raport doză/răspuns neliniar în cazul dozelor de 100 mg şi mai mari. În urma unei faze de distribuţie, eliminarea este la început lentă, concentraţia plasmatică scăzând la jumătate între 12 şi 72 de ore şi apoi mai rapid, rezultând un timp de înjumătăţire prin eliminare de 18 ore. Prin tehnici de testare cu radioreceptori, timpul de înjumătăţire prin eliminare este de până la 90 de ore, incluzând toţi metaboliţii mifepristonei capabili să se lege de receptorii progesteronici. Metabolizare În urma administrării unor doze scăzute de mifepristonă (20 mg pe cale orală sau intravenoasă), biodisponibilitatea absolută este de 69%. În plasmă, mifepristona se leagă în proporţie de 98% de proteinele plasmatice: albumină şi, în principal, alfa-1-acid glicoproteină (AAG), de care gradul de legare este saturabil. Datorită acestei legări specifice, volumul de distribuţie şi clearance-ul plasmatic al mifepristonei sunt invers proporţionale cu concentraţia plasmatică de AAG. N-demetilarea şi hidroxilarea terminală a catenei de 17-propinil reprezintă căi metabolice primare ale metabolismului oxidativ hepatic. Eliminare Mifepristona se excretă în principal în materiile fecale. În urma administrării unei doze marcate de 600 mg, 10% din radioactivitatea totală se elimină în urină şi 90% în materiile fecale. Misoprostol Absorbţie În cazul administrării vaginale, concentraţiile plasmatice de acid misoprostolic (respectiv, metabolitul său farmacologic activ) ating valoarea maximă în 1-2 ore, după care scad lent, determinând concentraţii plasmatice de durată de până la 4 ore. Ficatul este principalul loc al metabolizării, mai puţin de 1% din acidul misoprostolic excretându-se în urină. 9 Rata şi gradul de absorbţie a comprimatelor vaginale de misoprostol din formula Medabon sunt cu aproximativ 70% mai ridicate în comparaţie cu Cytotec®, o formulă de misoprostol deja comercializată. Eliminare Metaboliţii acidului misoprostolic sunt inactivi, iar majoritatea dozei se excretă sub formă de metaboliţi ai misoprostolului şi acidului misoprostolic în urină. Gradul de legare de proteinele plasmatice al acidului misoprostolic este de aproximativ 90% şi este independent de concentraţia plasmatică la dozele terapeutice. 5.3 Date preclinice de siguranţă Mifepriston Mifepristona s-a dovedit a nu avea potenţial mutagen şi niciun efect toxic la doze de până la 1 000 mg/kg în cadrul administrării acute efectuate la şoareci şi şobolani. În studiile toxicologice efectuate la şobolani şi maimuţe cu o durată de până la 6 luni, mifepristona a produs efecte asociate cu activitatea sa antihormonală (antiprogesteronică, antiglucocorticoidă şi antiandrogenică). În studiile de toxicologie privind funcţia de reproducere, mifepristona acţionează ca puternic abortiv. Nu s-a observat niciun efect teratogen al mifepristonului la şobolanii şi şoarecii care au supravieţuit expunerii fetale. La iepurii care au supravieţuit expunerii fetale însă, s-au produs cazuri izolate de anomalii severe (la nivelul bolţii craniene, al creierului şi al măduvei spinării). Numărul de anomalii fetale nu a fost statistic semnificativ şi nu s-a observat niciun efect în funcţie de doză. La maimuţe, numărul de fetuşi care au supravieţuit acţiunii abortive a mifepristonei nu a fost suficient pentru a permite o evaluare concludentă. Misoprostol Studiile de toxicitate la administrarea unei doze unice efectuate la rozătoare şi nerozătoare indică o marjă de siguranţă de cel puţin 500 până la 1000 de ori mai mare între dozele letale la animale şi dozele terapeutice la om. Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la animale au indicat embriotoxicitate la doze ridicate. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Comprimat de mifepristonă: dioxid de siliciu coloidal anhidru amidon de porumb celuloză microcristalină (E460) povidonă K30 stearat de magneziu (E470b) Comprimat vaginal de misoprostol: hipromeloză (E464) celuloză microcristalină (E460) amidonglicolat de sodiu (tip A) ulei de ricin hidrogenat 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 10 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25ºC. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului O cutie de carton tipărită care include o singură folie blister (OPA-Al-PVC/Al) cu folie de acoperire detaşabilă, conţinând 1 comprimat de mifepristonă 200 mg şi 4 comprimate vaginale de misoprostol 0,2 mg. Fiecare blister este ambalat într-o pungă din aluminiu împreună cu un desicant silicagel în plic. Mărimea ambalajului: - - 1 comprimat de mifepristonă şi 4 comprimate vaginale de misoprostol 30 x (1 comprimat de mifepristonă şi 4 comprimate vaginale de misoprostol) (pentru utilizare în spital) Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Procedura terapeutică trebuie explicată pe deplin şi înţeleasă în întregime de pacientă. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87 2132 JH Hoofddorp Țările de Jos 8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 10424/2017/01-02 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Decembrie 2017 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Februarie 2025 11