AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 5234/2012/01 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI innohep 10000 UI anti-Xa/ml soluţie injectabilă în flacoane 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Un ml soluţie injectabilă conţine 10000 UI antifactor Xa. Excipienți cu efect cunoscut: Alcool benzilic 10 mg/ml și sodiu (în total < 23 mg/ml) Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie injectabilă Soluţie limpede, incoloră sau slab colorată în galben 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Profilaxia trombembolismului venos la pacienţii adulți supuşi unor intervenţii chirurgicale, în special ortopedice, generale sau de chirurgie oncologică. Profilaxia trombembolismului venos la pacienții adulți cu afecțiuni ne-chirurgicale, imobilizați datorită unei afecțiuni medicale acute care includ: insuficiența cardiacă acută, insuficiența respiratorie acută, infecții severe, cancer activ, precum și exacerbarea bolilor reumatismale. Prevenirea coagulării în circuitele extracorporale în cursul hemodializei și hemofiltrării la adulți. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Profilaxia evenimentelor tromboembolice la adulți: Administrarea se face prin injecție subcutanată. Pacienți chirurgicali cu risc moderat de evenimente tromboembolice: 3500 UI anti-Xa în injecţie subcutanată cu 2 ore înaintea intervenţiei chirurgicale şi apoi o dată pe zi, atât timp cât pacientul este considerat ca având risc de TEV. 1 Pacienții chirurgicali cu risc mare de evenimente tromboembolice de ex. supuși unor operații ortopedice sau oncologice: 4500 UI anti-Xa în injecţie subcutanată cu 12 ore înaintea intervenţiei chirurgicale și apoi o dată pe zi, atât timp cât pacientul este considerat ca având risc de TEV. Pacienții ne-chirurgicali imobilizați datorită unor afecțiuni medicale acute: 3500 UI anti-Xa în injecţie subcutanată o dată pe zi la pacienții cu risc moderat de TEV sau 4500 UI anti-Xa în injecţie subcutanată o dată pe zi la pacienții cu risc înalt de TEV. Administrarea trebuie să continue , atât timp cât pacientul este considerat ca având risc de TEV. Anestezia neuraxială Se recomandă prudență când se efectuează anestezie neuraxială sau puncție lombară la pacienții care primesc doze profilactice de innohep, vezi Pct. 4.4 Anestezia neuraxială. Dacă se planifică anestezie neuraxială, un interval de minimum 12 ore trebuie lăsat între ultima doză profilactică și inserarea acului sau a cateterului. innohep nu trebuie să fie administrat până cel puțin 4-6 ore după administrarea anesteziei spinale sau după îndepărtarea cateterului. Prin urmare, inițierea tromboprofilaxiei preoperatorii cu innohep cu 2 ore înaintea intervenției chirurgicale este incompatibilă cu anestezia neuraxială. Hemodializa și hemofiltrarea la adulți: Cu durată de 4 ore sau mai puțin: Se administrează în bolus 2000 până la 2500 UI anti-Xa la începutul dializei. Cu durată de mai mult de 4 ore: Se administrează în bolus o doză de 2500 UI anti-Xa, la începutul dializei/filtrării, urmată apoi în perfuzie de 750 UI anti-Xa/oră. Ajustarea dozei Creşterea sau scăderea dozei în bolus, dacă este necesară, se face treptat cu câte 500 UI anti-Xa până la obţinerea unui răspuns satisfăcător. Doza uzuală este între 2000-4500 UI anti-Xa. În caz de transfuzii concomitente de sânge sau de masă eritrocitară, se poate administra în bolus o doză suplimentară de 500-1000 UI anti-Xa. Monitorizarea dozei: Determinarea activităţii plasmatice anti-Xa poate fi folosită pentru monitorizarea dozelor de innohep în timpul hemodializei/hemofiltrării. Nivelul activității plasmatice anti-Xa trebuie să fie de aproximativ 0,5 anti-Xa UI/ml la o oră după administrare. Interschimbabilitate Pentru posibilitatea de interschimbabilitatea cu alte heparine cu greutate moleculară mică, a se vedea Pct. 4.4. Populații speciale Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea utilizării innohep la copiii și adolescenții sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la punctul. 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele. Insuficiența renală Dacă se suspectează insuficiența renală, trebuie evaluată funcția renală folosind o formulă bazată pe creatinina serică, pentru estimarea valorii clearance-ului creatininei. Nu este recomandată administrarea la pacienții cu clearance-ul creatininei < 30 ml/min pentru că nu au fost stabilite dozele pentru acești pacienți. Dovezile disponibile nu au arătat acumularea la pacienții cu valoarea clearance-ului creatininei sub 20 ml/min. Dacă este necesar la acești pacienți, poate fi inițiată administrarea innohep cu monitorizarea activității anti Xa, dacă beneficiile depășesc riscurile (vezi pct. 4.4 Insuficiența renală). 2 Vârstnici innohep trebuie folosit în doze standard la vârstnici. Se recomandă prudență în tratamentul pacienților vârstnici cu insuficiență renală. Dacă se suspectează insuficiența renală, vezi pct. 4.2. Insuficiență renală și pct. 4.4. Insuficiența renală. Greutate Pentru pacienții cu greutate corporală foarte mică sau foarte mare, doza de 50 UI anti-Xa pe kg de greutate corporală administrată o dată pe zi poate fi considerată ca o alternativă la doza fixă. Pentru pacienții chirurgicali prima doză se administrează subcutanat cu 2 ore înaintea intervenției chirurgicale. Administrarea trebuie continuată o dată pe zi atât timp cât pacientul este considerat ca având risc de TEV. Mod de administrare Medicamentele parenterale trebuie inspectate vizual înainte de administrare. Nu utilizați dacă se observă că lichidule este tulbure sau cu precipitate. Lichidul poate deveni gălbui în timpul depozitării dar este încă utilizabil. Administrarea se face prin injecție subcutanată atunci când se administrează pentru profilaxia evenimentelor tromboembolice la adulți. Aceasta se poate face în pielea de pe abdomen, de pe fața supero-laterală a coapsei, partea inferioară a spatelui, partea superioară a piciorului sau brațului. Nu injectați în zona din imediata vecinătate a ombilicului, lângă cicatrici sau răni. Pentru injectarea abdominală, pacientul trebuie să stea culcat pe spate, alternând injecțiile pe partea stângă și pe cea dreaptă. Bula de aer din seringă nu trebuie eliminată. În timpul injectării, pielea trebuie ținută sub forma unui pliu. Pentru hemodializă, doza de innohep trebuie administrată în linia arterială a dializorului sau intravenos. Dializorul poate fi amorsat prin spălare cu 500-1000 ml de clorură de sodiu izotonă (9 mg/ml) care conține 5000 UI anti-Xa innohep pe litru. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la tinzaparină sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. Trombocitopenie mediată imun (tip II) indusă de heparină, în timpul tratamentului sau în antecedente vezi pct. 4.4.; Hemoragii acute severe sau afecțiuni care predispun la hemoragii severe, definite ca hemoragii care îndeplinesc oricare unul dintre următoarele trei criterii: a) apar într-o zonă critică sau organ critic (de exemplu intracranial, intraspinal, intraocular, retroperitoneal, intraarticular sau pericardial, intrauterin sau intramuscular cu sindrom de compartimentare), b) determină scăderea valorii hemoglobinei cu 20 g/L (1,24 mmol/L) sau mai mult, c) determină transfuzia a două sau mai multe unități de sânge total sau masă eritrocitară. Endocardită septică. Flacoanele multidoză de innohep 10000 UI anti-Xa /ml soluţie injectabilă conţin conservantul alcool benzilic 10 mg/ml. Această formulare nu trebuie administrată la prematuri și nou-născuţi datorită riscului de sindrom Gasping. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Anestezia neuraxială Se recomandă prudență când se efectuează anestezie neuraxială sau puncție lombară la pacienții care primesc doze profilactice de innohep, datorită riscului de hematoame spinale care pot duce la paralizie prelungită sau permanentă. Un interval de minimum 12 ore trebuie lăsat între ultima doză profilactică și inserarea acului sau a cateterului. Pentru tehnicile continue, o întârziere similară trebuie asigurată înainte de îndepărtarea cateterului. Mai mult, innohep nu trebuie să fie administrat până cel puțin 4-6 ore după administrarea 3 anesteziei spinale sau după îndepărtarea cateterului. Pacienții trebuie monitorizați atent pentru semnele și simptomele de leziune neurologică. Hemoragie Se recomandă prudență când innohep este administrat pacienților cu risc de hemoragie. Pentru pacienții cu risc de hemoragii majore vezi pct. 4.3. Asocierea cu medicamente care afectează funcția plachetară sau sistemul de coagulare trebuie evitată sau monitorizată cu atenție (vezi pct. 4.5). Injecțiile intramusculare innohep nu trebuie administrat prin injecție intramusculară datorită riscului de hematom. Datorită riscului de hematom, în timpul tratamentului cu innohep trebuie evitat tratamentul intramuscular cu alte medicamente. Trombocitopenia indusă de heparină Datorită riscului de trombocitopenie mediată imun indusă de heparină (tip II), se recomandă numărătoarea trombocitelor înaintea începerii tratamentului cu tinzaparină și periodic după aceea. Administrarea innohep trebuie întreruptă la pacienții care dezvoltă trombocitopenie mediată imun indusă de heparină (tip II) (vezi pct. 4.3 și 4.8). Numărul de trombocite se va normaliza în mod obișnuit între 2 și 4 săptămâni de la întreruperea tratamentului. Hiperpotasemia Medicamentele heparinice pot determina supresia secreției adrenale de aldosteron, având drept rezultat hiperpotasemia. Factorii de risc includ diabetul zaharat, insuficiența renală cronică, acidoza metabolică preexistentă, valoarea crescută a potasiului seric înainte de tratament, terapia concomitentă cu medicamente care cresc valorile serice ale potasiului și utilizarea innohep pe termen lung. La pacienții cu risc, concentrația potasiului trebuie măsurată înaintea începerii tratamentului cu innohep și monitorizată periodic ulterior. Hiperpotasemia determinată de heparină este, de obicei, reversibilă după oprirea tratamentului, totuși, dacă tratamentul cu innohep este considerat neapărat necesar, se pot lua în considerare și alte măsuri (scăderea aportului de potasiu, întreruperea administrării altor medicamente care afectează balanța potasiului). Proteze valvulare La momentul actual nu există studii adecvate care să evalueze eficacitatea şi siguranţa utilizării innohep în prevenire trombozelor valvulare la pacienţii cu proteze valvulare. De aceea nu este recomandată utilizarea innohep în acest scop. Insuficiența renală Nu este recomandată administrarea la pacienții cu clearance-ul creatininei < 30 ml/min pentru că nu au fost stabilite dozele pentru acești pacienți. Dovezile disponibile nu au arătat acumularea la pacienții cu valoarea clearance-ului creatininei sub 20 ml/min. Dacă este necesar la acești pacienți, tratamentul cu innohep poate fi administrat cu precauție, cu monitorizarea activității anti-factor Xa, dacă beneficiile depășesc riscurile (vezi pct. 4.2.). Deși monitorizarea anti-Xa reprezintă un predictor slab al riscului de hemoragie, este cea mai adecvată metodă de a măsura efectul farmacodinamic al innohep. Vârstnici Vârstnicii sunt mult mai susceptibili să aibă funcția renală scăzută (vezi pct. 4.4. Insuficiența renală); de aceea este necesară prudență când se prescrie innohep pacienților vârstnici. Interschimbabilitate Heparinele cu greutate moleculară mică nu trebuie utilizate în mod interschimbabil din cauza diferențelor de farmacocinetica și de activitate biologică. Trecerea la o heparină cu greutate moleculară mică alternativă, în special în timpul administrării prelungite, trebuie efectuată cu prudență și trebuie respectate instrucțiunile de dozare specifice pentru fiecare medicament. Atenționări privind excipienții: Flacoanele multidoză de innohep conțin 10 mg/ml alcool benzilic. Alcoolul benzilic poate provoca reacții alergice. Alcoolul benzilic poate provoca reacţii toxice şi anafilactoide la sugari şi copii sub 3 ani. Volumele mari trebuie utilizate cu precauție și numai dacă este necesar, în special la pacienții cu insuficiență hepatică sau renală, din cauza riscului de acumulare și toxicitate (acidoză metabolică). 4 innohep 10000 UI anti-Xa/ml soluţie injectabilă conţine mai puțin de 1 mmol (23 mg) sodiu pe ml, adică practic “nu conține sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Efectul anticoagulant al innohep poate fi crescut de alte medicamente care influenţează hemostaza, cum sunt cele care inhibă funcția plachetară (acidul acetil salicilic și alte antiinflamatoare nesteroidiene), trombolitice, antagoniştii de vitamina K, proteina C activată, inhibitori de factor anti Xa și anti IIa. Astfel de combinații trebuie evitate sau monitorizate cu atenție (vezi pct. 4.4). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Tratamentul anticoagulant al femeilor gravide necesită implicarea medicului specialist. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Conform unui număr mare de date privind femeile gravide (peste 2200 de rezultate obținute din sarcini) nu s- au evidențiat efecte malformative sau efecte toxice feto/neo-natale ale tinzaparinei.. Tinzaparina nu traversează placenta. innohep poate fi administrat pe parcursul tuturor trimestrelor de sarcină dacă este necesar din punct de vedere clinic. Anestezia epidurală Datorită riscului de hematom spinal, dozele terapeutice de innohep (175 UI/kg) sunt contraindicate la pacientele care primesc anestezie neuraxială. Prin urmare, anestezia epidurală la gravide trebuie întotdeauna amânată cel puțin 24 de ore după administrarea ultimei doze terapeutice de innohep. Dozele profilactice pot fi utilizate atâta timp cât se asigura un interval minim de 12 ore între ultima administrare de innohep și inserarea acului sau a cateterului (vezi pct. 4.4). Femeile gravide cu valve cardiace prostetice Au fost raportate eşecuri terapeutice la femeile gravide cu valve cardiace prostetice la administrarea de tinzaparină în doze terapeutice anticoagulante, sau a altor heparine cu greutate moleculară mică. Nu este recomandată utilizarea tinzaparinei la această populaţie. Excipienți innohep flacoane conține alcool benzilic. Deoarece acesta poate să traverseze placenta și poate să determine acumulare și toxicitate (acidoză metabolică), trebuie folosite în timpul sarcinii formulările de innohep fără alcool benzilic (seringile). Alăptarea Datele la animale arată că excreția innohep în laptele matern este minimă. Nu se cunoaște dacă tinzaparina se excretă în laptele uman. Deși absorbția orală a heparinelor cu greutate moleculară mică este improbabilă, nu se poate exclude un risc la nou-născuți/sugari. La pacienții cu risc, incidența tromboembolismului venos este în special ridicată în timpul primelor 6 săptămâni după naștere. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu innohep având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie. Excipienți innohep flacoane conține alcool benzilic. Din cauza unui risc de acumulare și toxicitate (acidoză metabolică), formulările de innohep fără alcool benzilic (seringile) trebuie folosite în timpul alăptării. Fertilitate Nu sunt disponibile studii clinice cu innohep referitoare la fertilitate. 5 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje innohep nu are nicio influență sau are o influență neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Cele mai frecvent raportate reacții adverse sunt evenimentele hemoragice, anemia secundară hemoragiilor și reacțiile la locul de injectare. Hemoragiile pot fi prezente în orice organ și au diferite grade de severitate. Complicațiile pot să apară mai ales când sunt administrate doze mari. Deși sângerările majore sunt neobișnuite, au fost raportate în câteva cazuri decesul sau dizabilitatea permanentă. Trombocitopenia mediată imun indusă de heparină (tip II) în mare măsură se manifestă intre zilele 5 și 14 de la administrarea primei doze. Mai mult, a fost descrisă o formă cu debut rapid la pacienții expuși anterior la heparină. Trombocitopenia mediată imun indusă de heparină (tip II) se poate asocia cu tromboză arterială și venoasă. Administrarea innohep trebuie întreruptă în toate cazurile de trombocitopenie mediată imun indusă de heparină (vezi pct. 4.4). În cazuri rare innohep poate determina hiperpotasemie datorită hipoaldosteronismului. Pacienții cu risc sunt cei cu diabet zaharat sau insuficiență renală (vezi pct. 4.4). Reacții alergice grave pot să apară uneori. Acestea includ cazuri rare de necroză cutanată, erupție cutanată toxică (de exemplu sindrom Stevens-Johnson), angioedem și anafilaxie. Tratamentul trebuie întrerupt imediat la cea mai mică suspiciune a unor astfel de reacții severe. Estimarea frecvenței reacțiilor adverse se bazează pe analiza datelor cumulate din studiile clinice și raportările spontane. Reacțiile adverse sunt prezentate conform clasificării MedDRA System Organ Class iar reacțiile adverse individuale sunt prezentate începând cu reacția raportată cel mai frecvent. În cadrul fiecărei grupări în funcţie de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare 1/10 1/100 și <1/10 1/1000 și <1/100 1/10000 și <1/1000 <1/10000 Tulburări hematologice și limfatice Frecvente 1/100 și <1/10 Mai puţin frecvente 1/1000 și <1/100 Rare 1/10000 și <1/1000 Tulburări ale sistemului imunitar Mai puţin frecvente 1/1000 și <1/100 Rare 1/10000 și <1/1000 Tulburări metabolice și de nutriție Rare 1/10000 și <1/1000 Tulburări vasculare Frecvente 1/100 și <1/10 Anemie (inclusiv scăderea hemoglobinei) Trombocitopenie (tip I) (inclusiv scăderea numărului de trombocite) Trombocitopenie indusă de heparină (tip II) trombocitoză Hipersensibilitate Reacție anafilactică Hiperpotasemie Hemoragii Hematom 6 Mai puţin frecvente 1/1000 și <1/100 Tulburări hepatobiliare Mai puţin frecvente 1/1000 și <1/100 Echimoze și purpură Creșterea enzimelor hepatice (inclusiv creșterea transaminazelor, ALT, AST și GGT) Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Mai puţin frecvente 1/1000 și <1/100 Rare 1/10000 și <1/1000 Dermatită (inclusiv dermatită alergică și buloasă) Erupție tranzitorie cutanată Prurit Erupție cutanată toxică (inclusiv sindrom Stevens-Johnson) Necroză cutanată Angioedem Urticarie Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Rare 1/10000 și <1/1000 Osteoporoză (în legătură cu tratamentul pe termen lung) Tulburări ale aparatului genital şi sânului Rare 1/10000 si <1/1000 Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente 1/100 și <1/10 Priapism Reacții la locul de injectare (inclusiv hematom la locul de administrare, hemoragie, durere, prurit, noduli, eritem și extravazare) Copii și adolescenți Date limítate provenite dintr-un studiu clinic și postmarketing arată că modelul reacțiilor adverse la copii și adolescenți este comparabil cu al adulților. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Hemoragia este complicația principală a supradozajului. Datorită perioadei de injumătățire relativ scurte a innohep (vezi capitolul 5.2) hemoragiile minore pot fi tratate conservator după întreruperea tratamentului. Hemoragiile grave pot necesita administrarea antidotului sulfat de protamină. Pacienții trebuie supravegheați cu atenție. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: agenți antitrombotici, grupul heparinei, codul ATC: B01AB10 Mecanism de acțiune Tinzaparina sodică este o heparină cu greutate moleculară mică, de origine porcină, cu un raport anti- Xa/anti-IIa între 1,5 şi 2,5. Tinzaparina sodică este produsă prin depolimerizarea enzimatică a heparinei nefracţionate convenţionale. Ca şi heparina convenţională, tinzaparina sodică acţionează ca anticoagulant 7 prin potenţarea inhibării de către antitrombina III a factorilor de coagulare activaţi, în primul rând a factorului Xa. Activitatea biologică a tinzaparinei sodice este standardizată în raport cu primul "standard internaţional pentru heparinele cu greutate moleculară mică" şi exprimată în unităţi internaţionale anti-Xa (UI). Activitatea anti-Xa a tinzaparinei sodice nu este mai mică de 70 şi mai mare de 120 UI/mg. Activitatea anti-IIa a tinzaparinei sodice este de aproximativ 55 UI/mg. Valoarea caracteristică a masei moleculare medii a tinzaparinei sodice este de aproximativ 6500 Daltoni. Efecte farmacodinamice Tinzaparina are o activitate antitrombină ridicată (anti-IIa), un raport anti-Xa/anti-IIa scăzut și o inhibare a formării trombinei cu aproape aceeași potență ca heparina nefracționată. În plus față de activitatea sa anti-Xa/IIa, la pacienți a fost identificată inducerea TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor). Eficacitate și siguranță clinică Profilaxia tromboembolismului venos în chirurgia cu risc moderat Într-un studiu dublu-orb, multicentric, care a inclus 1290 de pacienți supuși unei intervenții chirurgicale generale, pacienții au fost repartizați aleatoriu în grupuri care au primit fie două doze de tinzaparină (2500 UI; n = 431 sau 3500 UI; n = 430), fie o doză în bolus de heparină 5000 UI (n = 429), pentru a preveni tromboza venoasă profundă (TVP). Tipul de intervenție chirurgicală a fost în principal abdominală (71%), ginecologică (13%) și urologică (10%), iar 57% din totalul pacienților aveau vârsta > 60 de ani. Tratamentele au fost administrate subcutanat cu 2 ore înainte de operație și au continuat timp de 7 până la 10 zile, iar pacienții care au necesitat profilaxie pe termen lung au continuat cu heparină după 10 zile. Incidența TVP înainte de ziua 8 a fost de 3,7% (2500 UI), 1,6% (3500 UI) și 1,6% (heparină). În timpul perioadei de urmărire de 1 lună, a existat o incidență semnificativ mai mare a trombozei venoase superficiale și/sau profunde în grupul cu 2500 UI tinzaparină (6%) comparativ cu grupul cu 3500 UI (2,6%) și cu grupul cu heparină (3,5%). Toate tipurile de sângerări au apărut la aproximativ 10% din fiecare grup în timpul spitalizării și la 3% de la externare și după 1 lună, fără diferențe statistic semnificative între cele trei grupuri. Profilaxia tromboembolismului venos în chirurgia cu risc ridicat Într-un studiu randomizat, dublu-orb, care a inclus 440 de pacienți supuși unei intervenții chirurgicale de înlocuire totală a șoldului, pacienții au fost repartizați aleatoriu în grupuri care au primit fie enoxaparină (4000 UI o dată pe zi), fie tinzaparină (4500 UI o dată pe zi) timp de 15 zile, cu prima injecție cu 12 ore înainte de intervenție. Incidența TVP a fost de 20,1% (44/219) la pacienții cu enoxaparină și de 21,7% (48/221) la pacienții cu tinzaparină. TVP proximală a apărut la 10,5% (23/219) dintre pacienții cărora li s-a administrat enoxaparină și la 9,5% (21/221) dintre pacienții cărora li s-a administrat tinzaparină. Sângerarea severă a fost observată numai în legătură cu leziunea chirurgicală (4 pacienți în grupul cu enoxaparină și 2 în grupul cu tinzaparină). La 21 de pacienți din grupul cu enoxaparină și la 13 pacienți din grupul cu tinzaparină au apărut sângerări nesevere. Profilaxia la pacienții hemodializați Un studiu deschis, pe termen lung, care a inclus 1429 de ședințe de hemodializă cu 52 de pacienți, a arătat absența trombozei sau tromboză minimă în 92,8% (1326/1429) și un efect anticoagulant satisfăcător în 96% (1370/1427) dintre ședințe, atunci când tinzaparina a fost administrată ca o singură doză în bolus. Doza medie de tinzaparină a fost de 2139 UI în timpul primelor sesiuni și de 2186 UI în timpul ultimelor sesiuni ale studiului. S-au observat hemoragii la nivelul pielii sau al membranelor mucoase în 27/1408 (1,9%) din sesiunile de dializă. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Biodisponibilitatea absolută pe baza activității anti-Xa după administrarea subcutanată este de aproximativ 90%, iar durata pentru obținerea activității maxime este de 4-6 ore. Timpul de înjumătăţire terminal de eliminare este de 3,7 ore. 8 Tinzaparina sodică suferă o metabolizare minoră în ficat prin depolimerizare și este excretată pe cale renală sub formă neschimbată sau aproape neschimbată. Populații speciale de pacienți Femei gravide Proprietăţile farmacocinetice ale tinzaparinei au fost studiate în timpul sarcinii. Datele rezultate din monitorizarea farmacocinetică secvenţială a 55 sarcini sugerează că proprietăţile farmacocinetice nu diferă faţă de statutul de non-sarcină. Insuficiență renală Tinzaparina are o greutate moleculară medie mare și există dovezi clinice și preclinice privind eliminarea non-renală semnificativă a tinzaparinei. Timpul de înjumătățire observat al unui bolus injectabil intravenos care a fost administrat pacienților dializați este mai scurt decât administrarea subcutanată la voluntari sănătoși (aproximativ 2,5 ore față de aproximativ 3,7 ore). Într-un studiu deschis, randomizat, comparativ, farmacocinetic s-a investigat dacă a apărut vreo acumulare după administrarea repetată de doze profilactice zilnice de tinzaparină (4500 UI) sau enoxaparină (4000 UI) timp de 8 zile la pacienții vârstnici (> 75 de ani) cu insuficiență renală (CrCl: 20 până la 50 ml/min) și o greutate corporală < 65 kg. 55 de pacienți au fost incluși în analiză. Activitatea medie anti-Xa a crescut semnificativ în grupul cu enoxaparină (de la 0,55 în ziua 1 la 0,67 în ziua 8; p < 0,001), dar nu și în grupul cu tinzaparină (de la 0,44 în ziua 1 la 0,46 în ziua 8; p = 0,296). Nu au apărut evenimente TEV. Cinci cazuri de sângerare, dintre care două au fost severe, au apărut în grupul cu tinzaparină și patru cazuri de sângerare, dintre care unul a fost sever, au apărut în grupul cu enoxaparină. Într-un studiu prospectiv, observațional, cu doze multiple a fost evaluată bioacumularea tinzaparinei. Studiul a inclus 28 de pacienți internați cărora li s-a prescris tinzaparină pentru profilaxia trombozei nechirurgicale și cu o rată de filtrare glomerulară estimată ≤ 30 ml/min/1,73 m² (eGFR medie la momentul inițial 20 ml/min/1,73 m²). Pacienții au primit 3500 UI o dată pe zi, cu o scădere la 2500 UI o dată pe zi dacă greutatea corporală a acestora era < 40 kg sau cu o creștere la 4500 UI o dată pe zi cu un IMC ≥ 30 kg/m². Vârful median al nivelurilor anti-Xa (interval) a fost măsurat la ora 4 în ziua 2 la 0,07 (0-0,24) UI/ml, 0,11 (0,07-0,25) UI/ml în ziua 5 și 0,09 (0,07-0,31) UI/ml în ziua 8. Nu a existat o creștere semnificativă din punct de vedere statistic a nivelurilor de vârf anti-Xa în timp între ziua 2 și ziua 5. Intervalul de variație pentru nivelurile de vârf anti-Xa a fost comparabil cu datele publicate anterior pentru pacienții chirurgicali cu funcție renală normală, care au primit 3500 UI tinzaparină. Toate vârfurile anti-Xa au rămas sub 0,4 UI/ml, iar nivelurile minime anti-Xa nu au fost detectabile, indicând absența bioacumulării. Niciun pacient nu a prezentat complicații trombotice sau evenimente hemoragice severe. Copii și adolescenți Datele preliminare privind utilizarea tinzaparinei sugerează că la copiii mai mici, inclusiv la nou-născuți și sugari, tinzaparina se elimină mai repede și, de aceea, pot necesita doze mai mari decât copiii mai mari. Totuși, nu sunt date suficiente pentru a permite o recomandare de doză, vezi punctul 4.2. 5.3 Date preclinice de siguranţă În general, heparinele nu sunt toxice, ceea ce este valabil și pentru innohep. Cea mai importantă reacţie adversă observată în studiul toxicităţii acute, subacute şi cronice, cât şi referitor la funcţia de reproducere şi la riscul mutagen a fost hemoragia determinată de dozele foarte mari. După administrare intramusculară a heparinelor cu masă moleculară mică la animale a fost observată apariţia hematomelor necrotizante. Intr-un studiu cu durată de 12 luni, la şobolan, a fost observată apariţia osteoporozei. Studiile cu heparina cu masă moleculară mică în doze până la 25 mg/kg, la şobolan şi iepure, nu au evidenţiat un potenţial teratogen. Fetuşii expuşi prenatal la doze de 10 mg/kg au avut o greutate corporală mică. 9 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Acetat de sodiu trihidrat Alcool benzilic Hidroxid de sodiu Acid clorhidric, concentrat Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilităţi innohep se administrează în injecţii subcutanate (cu excepţia dializei) şi nu trebuie amestecat cu altă soluţie injectabilă. innohep este compatibil cu soluţia izotonică de clorură de sodiu (0,9%) sau soluţia izotonică de glucoză 5%. Nu se va administra împreună cu altă soluţie perfuzabilă. 6.3 Perioada de valabilitate După ambalarea pentru comercializare - 3 ani După prima deschidere a flaconului - maxim 28 zile la 30°C S-a demonstrat stabilitatea fizică și chimică în timpul utilizării pentru o perioadă de 28 de zile la 30°C. Din punct de vedere microbiologic, odată deschis, medicamentul poate fi păstrat maxim 28 de zile la 30°C. Păstrarea în timpul utilizării în alte condiții de temperatură și de timp este responsabilitatea utilizatorului. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu 10 flacoane din sticlă incoloră a 2 ml (20000 UI anti Xa) soluţie injectabilă, cu dop de cauciuc de culoare cenuşie deschis, armătură de etanşare din Al lăcuit în auriu şi capsă de siguranţă din PP de culoare portocalie 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ LEO Pharma A/S, Industriparken 55, DK – 2750 Ballerup Danemarca 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 5234/2012/01 10 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Reînnoirea autorizaţiei-Decembrie 2012 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Iunie 2025 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro. 11