AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ 10685/2018/01-02-03-04-05-06-07 Anexa 2 10686/2018/01-02-03-04-05-06 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Perindopril tosilat Teva 5 mg comprimate filmate Perindopril tosilat Teva 10 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Perindopril tosilat 5 mg Fiecare comprimat filmat conţine perindopril 3,408 mg corespunzător la perindopril tosilat 5 mg, convertit in situ la perindopril sare de sodiu. Excipient cu efect cunoscut: Fiecare comprimat filmat conține lactoză monohidrat 71,962 mg. 10 mg Fiecare comprimat filmat conţine perindopril 6,816 mg corespunzător la perindopril tosilat 10 mg, convertit in situ la perindopril sare de sodiu. Excipient cu efect cunoscut: Fiecare comprimat filmat conține lactoză monohidrat 143,924 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat 5 mg Comprimate filmate în formă de capsulă, biconvexe, de culoare verde deschis, de aproximativ 4 mm lăţime şi 8 mm lungime, marcate cu “T” pe o faţă, netede pe cealaltă faţă, cu linii de rupere pe ambele feţe. Comprimatul poate fi divizat în doze egale. 10 mg Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare verde, cu diametrul de aproximativ 8 mm, marcate cu “10” pe o faţă şi cu “T” pe cealaltă faţă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Hipertensiune arterială: Tratamentul hipertensiunii arteriale. [5 mg] Insuficienţă cardiacă: Tratamentul insuficienţei cardiace simptomatice. 1 Boală coronariană stabilă: Reducerea riscului de evenimente cardiace la pacienţii cu antecedente de infarct miocardic şi/sau revascularizare. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Doza trebuie individualizată în funcţie de starea clinică a pacientului (vezi pct. 4.4) şi de răspunsul valorilor tensiunii arteriale la tratament. Hipertensiune arterială: Perindoprilul tosilat Teva poate fi utilizat în monoterapie sau în asociere cu medicamente antihipertensive din alte clase terapeutice (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1). Doza iniţială recomandată este de 5 mg administrată o singură dată pe zi, dimineaţa. Pacienţii cu activitate crescută a sistemului renină – angiotensină – aldosteron (în special, cei cu hipertensiune renovasculară, depleţie de sare şi/sau volum, decompensare cardiacă sau hipertensiune arterială severă) pot prezenta o scădere excesivă a tensiunii arteriale după administrarea dozei iniţiale. La aceşti pacienţi, este recomandată o doză iniţială de 2,5 mg şi începerea tratamentului trebuie să se desfăşoare sub supraveghere medicală. Doza poate fi crescută la 10 mg o dată pe zi, după o lună de tratament. Hipotensiunea arterială simptomatică poate să apară după iniţierea tratamentului cu perindopril; aceasta este mai frecventă la pacienţi care sunt trataţi concomitent cu diuretice. Prin urmare, se recomandă precauţie, deoarece aceşti pacienţi pot prezenta depleţie volemică şi/sau electrolitică. Dacă este posibil, diureticul trebuie întrerupt cu 2–3 zile înainte de începerea tratamentului cu perindopril tosilat (vezi pct. 4.4). La pacienţii hipertensivi la care administrarea diureticului nu poate fi întreruptă, tratamentul cu perindopril tosilat trebuie început cu o doză de 2,5 mg. Trebuie monitorizate funcţia renală şi kaliemia. Următoarele doze de perindopril tosilat trebuie ajustate în funcţie de modificările valorilor tensiunii arteriale ca răspuns la tratament. Dacă este necesar, tratamentul diuretic poate fi reluat. La persoanele vârstnice, tratamentul trebuie iniţiat cu o doză de 2,5 mg care poate fi crescută progresiv la 5 mg după o lună de tratament, ulterior, dacă este necesar, la 10 mg, ţinând cont de funcţia renală (vezi tabelul de mai jos). [5 mg] Insuficienţă cardiacă simptomatică: Se recomandă ca tratamentul cu perindopril, în general asociat cu un diuretic care nu economiseşte potasiu şi/sau digoxină şi/sau beta-blocant, să fie iniţiat sub strictă supraveghere medicală cu o doză iniţială recomandată de 2,5 mg, administrată dimineaţa. Această doză poate fi crescută după 2 săptămâni până la 5 mg o dată pe zi, dacă este tolerată. Ajustarea dozei trebuie bazată pe răspunsul clinic al fiecărui pacient. În insuficienţa cardiacă severă şi la alţi pacienţi consideraţi a prezenta risc crescut (pacienţi cu insuficienţă renală şi cu o tendinţă de a prezenta tulburări electrolitice, pacienţi care urmează concomitent tratament cu diuretice şi/sau tratament cu medicamente vasodilatatoare), tratamentul trebuie început sub supraveghere atentă (vezi pct. 4.4). La pacienţii cu risc mare de hipotensiune arterială simptomatică, de exemplu pacienţi cu depleţie de sare cu sau fără hiponatriemie, pacienţi cu hipovolemie sau pacienţi cărora li s-a administrat tratament 2 diuretic susţinut, trebuie corectate aceste tulburări, dacă este posibil, înainte de iniţierea terapiei cu Perindopril tosilat Teva. Tensiunea arterială, funcţia renală şi kaliemia trebuie strict monitorizate, atât înaintea, cât şi în timpul tratamentului cu perindopril tosilat (vezi pct. 4.4). Boală coronariană stabilă: Tratamentul cu Perindopril tosilat Teva trebuie iniţiat cu o doză de 5 mg, o dată pe zi, timp de 2 săptămâni şi apoi doza trebuie crescută la 10 mg o dată pe zi, corespunzător funcţiei renale, cu condiţia ca doza de 5 mg să fie bine tolerată. Persoanelor vârstnice trebuie să li se administreze 2,5 mg o dată pe zi, timp de o săptămână, iar în următoarea săptămână li se va administra o doză de 5 mg, o dată pe zi, înainte de a creşte doza până la 10 mg o dată pe zi, corespunzător funcţiei renale (vezi Tabelul 1 – „Ajustarea dozei în insuficienţa renală”). Doza trebuie crescută numai dacă doza anterioară, mai mică, este bine tolerată. Grupe speciale de pacienţi Pacienții cu insuficienţa renală Dozele la pacienţii cu insuficienţă renală trebuie ajustate în funcţie de clearance–ul creatininei, aşa cum este descris în tabelul 1, prezentat de mai jos: Tabelul 1: Ajustarea dozei în insuficienţa renală Clearance-ul creatininei (ml/min) ClCR ≥ 60 30 < ClCR < 60 15 < ClCR < 30 Pacienţi care efectuează ședințe de hemodializă * ClCR < 15 Doza recomandată 5 mg pe zi 2,5 mg pe zi 2,5 mg la 2 zile 2,5 mg în ziua şedinţei de dializă *În condiţii de dializă, clearance-ul peridoprilat-ului este de 70 ml/min La pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă, doza trebuie administrată după şedinţa de dializă. Pacienții cu insuficienţa hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2) Copii şi adolescenţi Siguranţa și eficacitatea perindoprilului la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se pot face recomandări în privința dozelor. Prin urmare, utilizarea la copii și adolescenți nu este recomandată. Mod de administrare Administrare orală. Se recomandă ca administrarea Perindopril tosilat Teva să se facă o singură dată pe zi, dimineaţa, înaintea mesei. 4.3 Contraindicaţii • Hipersensibilitate la substanţa activă, la oricare dintre excipienţii enumerți la pct. 6.1, sau la oricare alt inhibitor al ECA; • Antecedente de angioedem asociat cu terapia anterioară cu inhibitori ai ECA (vezi pct 4.4); • Angioedem ereditar sau idiopatic; • Trimestrele al doilea și al treilea de sarcină (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.6) • Administrarea concomitentă a Perindopril tosilat Teva cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min/1,73 m2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1) 3 • Administrarea concomitentă cu terapia cu sacubitril/valsartan. Perindopril nu trebuie inițiat mai devreme de 36 ore de la ultima doză de sacrubil/valsartan (vezi și pct. 4.4 și 4.5). • Tratamente extracorporale care duc la contactul sângelui cu suprafețe încărcate negativ (vezi pct. 4.5) • Stenoza bilaterală semnificativă a arterei renale sau stenoza arterei la un singur rinichi funcțional (vezi pct. 4.4). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Boală coronariană stabilă Dacă în timpul primei luni de tratament cu perindopril apare un episod de angină pectorală instabilă (major sau nu), trebuie efectuată o evaluare atentă a raportului beneficiu/risc, înainte de continuarea tratamentului. Hipotensiune arterială Inhibitorii ECA pot determina o scădere a tensiunii arteriale. Hipotensiunea arterială simptomatică a fost rar semnalată la pacienţii cu hipertensiune arterială fără complicaţii şi este mult mai probabil să apară la pacienţii cu depleţie volemică determinată, de exemplu, de tratament cu diuretice, regim alimentar hiposodat, dializă, diareei sau vărsături sau la cei cu hipertensiune arterială severă dependentă de renină (vezi pct. 4.5 şi pct. 4.8). Hipotensiunea arterială simptomatică a fost observată la pacienţi cu insuficienţă cardiacă simptomatică, cu sau fără insuficienţă renală asociată. Cel mai probabil, aceasta apare la acei pacienţii cu grad mai sever de insuficienţă cardiacă, reflectat de administrarea unor doze mari de diuretice de ansă , hiponatremie sau insuficienţă renală funcţională. La pacienţii cu risc crescut de apariţie a hipotensiunii arteriale simptomatice, iniţierea tratamentului şi ajustarea dozelor trebuie strict monitorizate (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.8). Aceste recomandări sunt valabile şi pentru pacienţii cu ischemie miocardică sau cu boli vasculare cerebrale, la care o scădere excesivă a tensiunii arteriale poate determina un infarct miocardic sau un accident vascular cerebral. Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în clinostatism şi, dacă este necesar, trebuie să i se administreze o perfuzie intravenoasă cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Un răspuns hipotensiv tranzitor nu reprezintă o contraindicaţie pentru continuarea tratamentului, care poate fi administrat, de obicei, fără dificultate, odată ce tensiunea arterială a crescut după expansiunea volemică. La unii pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă, care au valori normale sau scăzute ale tensiunii arteriale, poate să apară o scădere suplimentară a tensiunii arteriale sistemice la administrarea perindopril. Acest efect este anticipat şi, de obicei, nu este un motiv pentru întreruperea tratamentului. Dacă hipotensiunea arterială devine simptomatică, poate fi necesară o reducere a dozei sau întreruperea tratamentului cu Perindopril tosilat Teva. Stenoză aortică şi mitrală/cardiomiopatie hipertrofică Similar altor inhibitori ai ECA, Perindoprilul tosilat Teva trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu stenoză mitrală şi obstrucţie a căii de ejecţie din ventriculul stâng, cum sunt stenoza aortică sau cardiomiopatia hipertrofică. Insuficienţă renală În cazurile de insuficienţă renală (clearance-ul creatininei < 60 ml/min), doza iniţială de perindopril trebuie ajustată în funcţie de clearance-ul creatininei (vezi pct. 4.2), şi apoi, în funcţie de răspunsul pacientului la tratament. Monitorizarea regulată a kaliemiei şi creatininemiei reprezintă o parte din conduita terapeutică pentru aceşti pacienţi (vezi pct. 4.8). La pacienţii cu insuficienţă cardiacă simptomatică, hipotensiunea arterială apărută după iniţierea tratamentului cu inhibitori ai ECA poate determina afectarea suplimentară a funcţiei renale. În această situaţie, a fost raportată insuficienţa renală acută, de obicei reversibilă. La unii pacienţi cu stenoză bilaterală a arterei renale sau stenoză a arterei renale pe rinichi unic funcțional, care au fost trataţi cu inhibitori ai ECA, au fost observate creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale ureei şi creatininei, reversibile, de obicei, după întreruperea tratamentului. Acest efect 4 apare în special la pacienţi cu insuficienţă renală. De asemenea, dacă hipertensiunea renovasculară este prezentă, există un risc crescut de apariţie a hipotensiunii arteriale severe şi a insuficienţei renale. La aceşti pacienţi, tratamentul trebuie început cu doze mici, care vor fi crescute cu atenţie, sub supraveghere medicală strictă. Deoarece tratamentul cu diuretice poate fi un factor favorizant în inducerea celor mai sus menţionate, acesta trebuie întrerupt, iar funcţia renală monitorizată în timpul primelor săptămâni de tratament cu perindopril tosilat. Unii pacienţi hipertensivi aparent fără afecţiuni vasculare renale pre-existente au prezentat o creştere uşoară şi tranzitorie a concentraţiilor plasmatice ale ureei şi creatininei, în special când perindoprilul a fost administrat concomitent cu un diuretic. Această situaţie este mai probabil să apară la pacienţi cu insuficienţă renală pre-existentă. Pot fi necesare reducerea dozei şi/sau întreruperea diureticului şi/sau a administrării de Perindopril tosilat Teva. Pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă La pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă, în cadrul cărora se utilizează membrane cu flux mare şi care sunt trataţi concomitent cu un inhibitor al ECA, au fost raportate reacţii anafilactoide. La aceşti pacienţi, trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană pentru dializă sau a unei alte clase de medicamente antihipertensive. Transplantul renal Nu există experienţă privind administrarea de perindopril la pacienţi cu transplant renal recent. Hipertensiunea renovasculară Există un risc crescut de hipotensiune arterială și insuficiență renală atunci când pacientul cu stenoză arterială renală bilaterală sau stenoză a arterei la un singur rinichi funcțional este tratat cu inhibitori ECA (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu diuretice poate fi un factor cumulativ. Pierderea funcției renale poate apărea numai cu modificări minore ale creatininei serice chiar și la pacienții cu stenoză arterială renală unilaterală. Hipersensibilitate/angioedem Angioedem la nivelul feţei, extremităţilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei şi/sau laringelui a fost raportat rar, la pacienţii cărora li se administrează inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril (vezi pct. 4.8). Acesta poate să apară în orice moment în timpul tratamentului. În astfel de cazuri, trebuie întreruptă imediat administrarea perindoprilului şi trebuie instituită monitorizarea adecvată, până la dispariţia completă a simptomelor. În cazurile în care edemul a fost localizat doar la nivelul feţei şi buzelor, afecţiunea s-a remis, în general, fără tratament, cu toate că antihistaminicele au fost utile pentru ameliorarea simptomelor. Angioedemul asociat cu edem laringian poate fi letal. Când sunt implicate limba, glota sau laringele, care pot determina obstrucţia căilor respiratorii, trebuie instituit prompt tratament de urgenţă. Acesta poate include administrarea de adrenalină şi/sau menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii. Pacientul trebuie să se afle sub supraveghere medicală strictă până la remisiunea completă şi susţinută a simptomelor apărute. Pacienţii cu antecedente de angioedem, fără legătură cu terapia cu inhibitori ai ECA, pot prezenta un risc crescut de apariţie a angioedemului în timpul tratamentului cu inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.3). Angioedemul intestinal a fost raportat rar, la pacienţii cărora li se administrează inhibitori ai ECA. Aceşti pacienţi au prezentat dureri abdominale (însoţite sau nu de greaţă sau vărsături); în unele cazuri nu a existat angioedem facial anterior, iar concentraţiile plasmatice ale esterazei C-1 au fost normale. Angioedemul a fost diagnosticat prin tomografie abdominală, ecografie sau intervenţie chirurgicală, iar simptomele s-au remis după întreruperea administrării inhibitorului ECA. Angioedemul intestinal trebuie inclus în diagnosticul diferenţial al pacienţilor trataţi cu inhibitori ai ECA, care prezintă dureri abdominale. Combinația de perindopril cu sacubitril/valsartan este contraindicată datorită riscului crescut de angioedem (vezi pct. 4.3). Sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat până la 36 de ore după ultima doză de 5 perindopril. Dacă tratamentul cu sacubitril/valsartan este oprit, tratamentul cu perindopril nu trebuie inițiat până la 36 de ore după ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.5). Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu inhibitori ai NEP (de exemplu: racecadotril), inhibitori ai mTOR (de exemplu: sirolimus, everolimus, temsirolimus) și gliptine (de exemplu: linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) poate determina un risc crescut de angioedem (de exemplu: umflarea căilor respiratorii sau a limbii, cu sau fără tulburări respiratorii) (vezi pct. 4.5). Se recomandă prudență la inițierea racecadotrilului, inhibitorilor mTOR (de exemplu: sirolimus, everolimus, temsirolimus) și gliptine (de exemplu linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) la un pacient care deja ia un inhibitor ECA. Reacţii anafilactoide în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL) Rar, pacienţii cărora li s-au administrat inhibitori ai ECA în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL) efectuată cu dextran sulfat, au prezentat reacţii anafilactoide care au pus viaţa în pericol. Aceste reacţii au fost evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitori ai ECA, înainte de fiecare afereză. Reacţii anafilactoide în timpul desensibilizării Pacienţii cărora li s-au administrat inhibitori ai ECA în timpul tratamentului de desensibilizare (de exemplu, venin de himenoptere) au prezentat reacţii anafilactoide. La aceşti pacienţi, aceste reacţii au fost evitate prin suspendarea temporară a administrării inhibitorilor ECA, dar acestea au reapărut la reluarea neadecvată a administrării. Insuficienţă hepatică Rar, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu un sindrom care debutează cu icter colestatic şi progresează până la necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul acestui sindrom nu este cunoscut. Pacienţii cărora li se administrează inhibitori ai ECA şi care prezintă icter sau creşteri marcate ale valorilor serice ale enzimelor hepatice, trebuie să întrerupă administrarea inhibitorilor ECA şi să fie supravegheaţi medical în mod corespunzător (vezi pct. 4.8). Neutropenie/Agranulocitoză/Trombocitopenie/Anemie La pacienţii cărora li se administrează inhibitori ai ECA, a fost raportată apariţia neutropeniei/ agranulocitozei, trombocitopeniei şi anemiei. La pacienţii cu funcţie renală normală şi fără alţi factori favorizanţi, neutropenia apare rar. Perindoprilul trebuie administrat cu precauţie deosebită la pacienţii cu boli vasculare de colagen, la cei care urmează tratament imunosupresiv, tratament cu alopurinol sau procainamidă sau la cei care au o asociere a acestor factori, în special în cazul unei insuficienţe renale pre-existente. Unii dintre aceşti pacienţi au prezentat infecţii grave care, în câteva cazuri, nu au răspuns la tratamentul antibiotic intensiv. Dacă perindoprilul este administrat la aceşti pacienţi, se recomandă monitorizarea periodică a numărului leucocitelor, iar pacienţii trebuie instruiţi să raporteze orice semn de infecţie (cum sunt dureri în gât, febră). Rasa Inhibitorii ECA determină o frecvenţă mai mare de apariţie a angioedemului la pacienţii aparţinând rasei negre comparativ cu celelalte rase. Similar altor inhibitori ai ECA, perindoprilul poate fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale la pacienţii aparţinând rasei negre, comparativ cu celelalte rase, posibil din cauza unei prevalenţe mai mari a valorilor mici de renină la populaţia hipertensivă de rasă neagră. Tusea În timpul tratamentului cu inhibitori ai ECA a fost raportată tuse. În mod caracteristic, tusea este neproductivă, persistentă şi dispare la întreruperea tratamentului. Tusea indusă de inhibitori ai ECA trebuie luată în considerare în cadrul diagnosticului diferenţial al tusei. Intervenţie chirurgicală/Anestezie La pacienţii la care urmează să se efectueze intervenţii chirurgicale majore sau în timpul anesteziei cu medicamente care determină hipotensiune arterială, perindoprilul poate bloca formarea angiotensinei 6 II, secundar eliberării compensatorii de renină. Tratamentul trebuie întrerupt cu o zi înaintea intervenţiei chirurgicale. Dacă apare hipotensiune arterială şi se consideră că este din cauza acestui mecanism, aceasta poate fi corectată prin expansiune volemică. Hiperkaliemie La unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, incluzând perindopril, au fost observate creșteri ale potasiului seric, inhibitorii ECA pot provoca hiperkalemie deoarece inhibă eliberarea aldosteronului. Efectul nu este de obicei semnificativ la pacienții cu funcție renală normală. Factorii de risc pentru apariţia hiperkaliemiei includ pacienţii cu insuficienţă renală, degradare a funcţiei renale, vârstnici (>70 ani), diabet zaharat, evenimente intercurente, în special deshidratare, decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică şi pacienţi care utilizează concomitent diuretice care economisesc potasiu (de ex. spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid), suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu; sau acei pacienţi care utilizează alte medicamente asociate cu creşterea concentraţiilor plasmatice ale potasiului (de exemplu heparină, co-trimoxazol, cunoscut și sub numele de trimetoprim / sulfametoxazol) și în special antagoniști ai aldosteronului sau blocantelor receptorilor de angiotensină. Administrarea suplimentelor de potasiu, a diureticelor care economisesc potasiu sau a substituenţilor de sare care conţin potasiu, în special de către pacienţii cu insuficienţă renală, poate determina o creştere semnificativă a potasiului seric. Hiperkaliemia poate determina aritmii grave, uneori letale. Diureticele care economisesc potasiul și blocantele receptorilor pentru angiotensină ar trebui utilizate cu prudență la pacienții cărora li se administrează ECA, iar nivelului de potasiu seric și funcția renală trebuie monitorizată. Dacă este necesară administrarea concomitentă a substanţelor menţionate mai sus, administrarea trebuie efectuată cu precauţie şi cu monitorizarea frecventă a potasiului seric (vezi pct. 4.5). Pacienţi cu diabet zaharat La pacienţii cu diabet zaharat cărora li se administrează antidiabetice orale sau insulină, valoarea glicemiei trebuie monitorizată strict în prima lună de tratament cu un inhibitor al ECA (vezi pct. 4.5). Litiu În general, nu se recomandă administrarea concomitentă a litiului cu perindopril (vezi pct. 4.5). Diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu În general, nu este recomandată administrarea concomitentă a perindoprilului cu diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu (vezi pct. 4.5). Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1). Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. Aldosteronism primar Pacienții cu hiperaldosteronism primar, în general, nu vor răspunde la medicamentele antihipertensive care acționează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. Prin urmare, utilizarea acestui produs nu este recomandată. Sarcina Tratamentul cu inhibitori ai ECA nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia cazurilor în care continuarea tratamentului cu inhibitori ai ECA este considerată esenţială, pacientele care doresc să rămână gravide trebuie trecute la alt tratament antihipertensiv, al cărui profil de siguranţă pentru utilizare în cursul sarcinii este bine stabilit. Când sarcina este confirmată, tratamentul cu inhibitori ai 7 ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este necesar, trebuie iniţiată o terapie alternativă (vezi pct. 4.3 şi 4.6). Excipienţi: Lactoză Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Sodiu Acest medicament conține mai puțin de 1mmol sodiu (23 mg) per comprimat, adică practic “nu conține sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină- angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1). Medicamente care cresc riscul de angioedem Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată deoarece crește riscul de angioedem (vezi pct. 4.3 și 4.4). Sacubitril/valsartan nu trebuie început până la 36 ore după administrarea ultimei doze de tratament cu perindopril. Terapia cu perindopril nu trebuie începută până la 36 ore după administrarea ultimei doze de tratament cu sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.4). Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu racecadotril, inhibitori ai mTOR (de exemplu: sirolimus, everolimus, temsirolimus) și gliptine (de exemplu linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) poate determina un risc crescut de angioedem (vezi pct. 4.4). Medicamente care induc hiperkaliemie Deși potasiul seric rămâne, de obicei, în limite normale, hiperkaliemia poate să apară la unii pacienți tratați cu perindopril. Unele medicamente sau clase terapeutice pot stimula apariția hiperkaliemiei: aliskiren, săruri de potasiu, diuretice care economisesc potasiul (de ex. spironolactona, triamterene, amilorid), inhibitori ECA, antagoniști ai receptorilor angiotensinei II, AINS, heparine, agenți imunosupresori cum ar fi ciclosporin sau tacrolimus, trimetoprim și cotrimoxazolul (trimetoprim/sulfametoxazol), deoarece trimetoprimul este cunoscut că acționează ca un diuretic care economisește potasiu cum ar fi amiloridul. Combinația acestor medicamente crește riscul de hiperkaliemie. Prin urmare, nu se recomandă combinarea perindoprilului cu medicamentele menționate mai sus. Dacă este indicată utilizarea concomitentă, acestea trebuie utilizate cu prudență și cu monitorizare frecventă a potasiului seric. Asocieri contraindicate (vezi pct. 4.3) Aliskiren La pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală, din cauza riscului de hiperkaliemie, agravare a funcţiei renale şi creştere a morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare. Tratamente extracorporale Tratamente extracorporale care duc la contactul sângelui cu suprafețe încărcate negativ, cum ar fi dializa sau hemofilizarea cu anumite membrane cu flux ridicat (de exemplu, membrane de poliacrilonitril) și afereza lipoproteinelor cu densitate scăzută cu sulfat de dextran, din cauza riscului crescut de reacții anafilactoide severe (vezi pct 4.3). Dacă este necesar un astfel de tratament, trebuie să se ia în considerare utilizarea unui alt tip de membrană de dializă sau a unei clase diferite de agenți 8 antihipertensivi. Asocieri nerecomandate (vezi pct. 4.4) Aliskiren La pacienţii fără diabet zaharat sau insuficienţă renală, din cauza creșterii riscului de hiperkaliemie, agravare a funcţiei renale şi creştere a morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare. Terapia concomitentă cu inhibitor ECA și blocant al receptorilor de angiotensină S-a raportat în literatura de specialitate că la pacienții cu boală aterosclerotică stabilită, insuficiență cardiacă sau cu diabet zaharat cu afectare în stadiu terminal ale organelor interne, terapia concomitentă cu un inhibitor ECA și un blocant al receptorilor de angiotensină este asociată cu o frecvență mai mare de hipotensiune arterială, sincopă, hiperkaliemie, și agravarea funcției renale (inclusiv insuficiența renală acută) în comparație cu utilizarea unui singur agent al sistemului renină-angiotensină- aldosteron. Blocarea dublă (de exemplu, prin combinarea unui inhibitor ECA cu un antagonist al receptorilor de angiotensină II) trebuie limitată la cazuri definite individual, cu monitorizarea atentă a funcției renale, a nivelurilor de potasiu și a tensiunii arteriale. Estramustină Risc crescut de reacții adverse, cum ar fi edem angioneurotic (angioedem). Diuretice care economisesc potasiul (de exemplu triamteren, amiloridă,...), săruri de potasiu Hiperkaliemie (potențial letală), în special în asociată cu insuficiență renală (efect hiperkaliemic aditiv). Combinația de perindopril cu medicamentele menționate mai sus nu este recomandată (vezi pct 4.4). Dacă se indică totuși utilizarea concomitentă, acestea trebuie utilizate cu prudență și cu monitorizarea frecventă a potasiului seric. Pentru utilizarea spironolactonei în insuficiența cardiacă, vedeți mai jos. Litiu În timpul administrării concomitente de litiu cu inhibitori ai ECA au fost raportate creşteri reversibile ale concentraţiilor plasmatice şi toxicităţii litiului. Nu se recomandă administrarea concomitentă a perindoprilului cu litiu, dar dacă această asociere se dovedeşte a fi necesară, trebuie efectuată monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice ale litiului (vezi pct. 4.4). Utilizare concomitentă ce necesită o atenție deosebită Medicamente antidiabetice (insulină, agenți hipoglicemianți) Studiile epidemiologice au sugerat că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a medicamentelor antidiabetice (insulină, agenți hipoglicemianți) poate să determine un efect mai puternic de scădere a glicemiei, cu risc de hipoglicemie. Acest fenomen este mai probabil să apară în primele săptămâni de tratament asociat şi în special la pacienţi cu insuficienţă renală. Baclofen Potenţarea efectului antihipertensiv. Trebuie monitorizată tensiunea arterială şi, dacă este necesar, adaptarea dozei medicamentului antihipertensiv. Diureticele care nu economisesc potasiul La pacienţii cărora li se administrează diuretice şi în special la cei cu depleţie volemică şi/sau electrolitică, după iniţierea terapiei cu un inhibitor ECA, poate să apară o scădere marcată a tensiunii arteriale. Posibilitatea apariţiei efectelor hipotensive poate fi redusă prin întreruperea administrării diureticului, prin creşterea aportului de lichide sau de sare, înainte de iniţierea terapiei cu doze mici şi crescute progresiv de perindopril. În cazul hipertensiunii arteriale, când terapia diuretică anterioară poate să fi produs hipovolemie/depleție salină, fie trebuie întrerupt diureticul înainte de inițierea administrării inhibitorului ECA, caz în care poate fi apoi reintrodus un diuretic care nu economisește potasiu fie inhibitorul ECA trebuie inițiat cu o doză mică și crescut progresiv. 9 În caz de insuficiență cardiacă congestivă tratată cu diuretice, inhibitorul ECA trebuie inițiat cu o doză foarte mică, posibil după reducerea dozei de diuretic care nu economiseste potasiu. În toate cazurile, funcția renală (creatininemia) trebuie monitorizată în primele săptămâni de tratament cu inhibitori ECA. Diuretice care economisesc potasiul (eplerenonă, spironolactonă) Cu eplerenonă sau spironolactonă la doze de 12,5 mg până la 50 mg pe zi și cu doze mici de inhibitori ECA: În tratamentul insuficienței cardiace clasa NYHA II-IV cu o fracție de ejecție <40% și tratată anterior cu inhibitori ECA și diuretice de ansă, riscul de hiperkaliemie, cu potențial letal, apare în special în cazul nerespectării recomandărilor privind prescrierea aceastei combinații. Înainte de a iniția asocierea, este necesară verificarea absenței hiperkaliemiei și a insuficienței renale. În prima lună de tratament se recomandă monitorizarea atentă a kaliemiei și a creatinemiei, la început - o dată pe săptămână și ulterior - lunar Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv acidul acetilsalicilic ≥ 3 g/zi La administrarea unui inhibitor al ECA concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (de exemplu acid acetilsalicilic în doze antiinflamatoare, inhibitori de COX-2 şi AINS neselective), poate să apară scăderea efectului antihipertensiv. Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a AINS poate determina un risc crescut de deteriorare a funcţiei renale, inclusiv posibilitatea apariţiei insuficienţei renale acute şi creşterea kaliemiei, în special la pacienţii cu funcţia renală afectată. Asocierea trebuie administrată cu precauţie, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi în mod corespunzător, iar funcţia renală trebuie monitorizată după iniţierea terapiei asociate şi ulterior, în mod periodic. Utilizare concomitentă care necesită precauție Medicamente antihipertensive şi vasodilatatoare Administrarea concomitentă a acestor medicamente poate creşte efectele hipotensive ale perindoprilului. Administrarea concomitentă cu nitroglicerina, alţi nitraţi sau alte medicamente vasodilatatoare poate reduce suplimentar tensiunea arterială. Antidepresive triciclice/Antipsihotice/Anestezice Utilizarea concomitentă a anumitor medicamente anestezice, antidepresive triciclice şi antipsihotice cu inhibitori ai ECA poate determina o reducere suplimentară a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4). Simpatomimetice Simpatomimeticele pot să reducă efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA. Aur Reacţiile de tip nitric (cu simptome care includ eritem tranzitor al feţei şi gâtului, greaţă, vărsături şi hipotensiune arterială) au fost raportate rar la pacienţii cărora li s-a administrat aur injectabil (aurotiomalat de sodiu) concomitent cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea inhibitorilor ECA este contraindicată în timpul trimestrului al doilea şi al treilea de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Confirmarea epidemiologică privind riscul de teratogenitate, după expunerea la inhibitori ai ECA în timpul primului trimestru de sarcină, nu a fost convingătoare; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o creştere uşoară a riscului. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu inhibitor al ECA 10 este considerată esenţială, pacientele care planifică să rămână gravide trebuie trecute la tratamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguranţă stabilit pentru utilizare în sarcină. Atunci când este constatată prezenţa sarcinii, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este necesar, se iniţiază terapia alternativă. Este cunoscut faptul că expunerea la inhibitori ai ECA în timpul trimestrului al doilea şi al treilea de sarcină induce fetotoxicitate la om (funcţie renală redusă, oligohidramnios, întârzierea osificării craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi pct.5.3). Dacă a avut loc expunerea la inhibitori ai ECA în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă verificarea prin ecografie a funcţiei renale şi a craniului. Sugarii ai căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie monitorizaţi strict pentru hipotensiune arterială (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Alăptarea Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea perindoprilului în timpul alăptării, nu este recomandată administrarea perindoprilului şi sunt de preferat tratamente alternative, cu profile de siguranţă mai bine stabilite pentru utilizare în timpul alăptării, în special în cazul alăptării unui nou- născut sau a unui sugar născut prematur. Fertilitatea Nu au existat efecte asupra performanței reproductive sau fertilității. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Perindoprilul nu are sau are influenţă directă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje dar, la unii pacienţi, pot să apară reacţii individuale legate de scăderea tensiunii arteriale, în special la începutul tratamentului sau în asociere cu alte tratamente antihipertensive. În consecinţă, capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje poate fi afectată. 4.8 Reacţii adverse Rezumat al profilului de siguranță Profilul de siguranță al perindoprilului este în concordanță cu profilul de siguranță al inhibitorilor ECA: Cele mai frecvente evenimente adverse raportate în studiile clinice și observate cu perindopril sunt: amețeli, dureri de cap, parestezie, vertij, tulburări vizuale, tinitus, hipotensiune arterială, tuse, dispnee, dureri abdominale, constipație, diaree, dyspepsia, greață, vărsături, prurit, erupții cutanate, crampe musculare, și astenie. În timpul studiilor clinice și/sau post-autorizare cu perindopril au fost observate următoarele reacţii adverse şi clasificate după frecvenţă astfel: Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100, <1/10); mai puţin frecvente(≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10000, <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). MedDRA Aparate, sisteme Reacții adverse Frecvență și organe Tulburări hematologice și limfatice Eozinofilie Mai puțin frecvente* Agranulocitoză sau pancitopenie Foarte rare Valori ale hemoglobinei şi hematocritului scăzute Leucopenie/neutropenie Foarte rare Foarte rare 11 Anemie hemolitică la pacienţii cu deficit congenital de G-6PDH Trombocitopenie Tulburări endocrine Sindromul secreţiei inadecvate de hormon antidiuretic (SIADH) Foarte rare Foarte rare Rare Tulburări metabolice și de nutriție Hipoglicemie (vezi pct 4.4 și 4.5) Mai puțin frecvente* Hiperkaliemie, reversibilă la întreruperea tratamentului Mai puțin frecvente* (vezi pct. 4.4) Hiponatriemie (vezi pct. 4.4) Mai puțin frecvente* Depresie Tulburări psihice Afectare a dispoziţiei Tulburări ale somnului Tulburări ale sistemului nervos Amețeli Cefalee Paraestezii Vertij Somnolență Sincope Confuzie Tulburări oculare Afectare a vederii Tulburări acustice și vestibulare Tinitus Palpitații Tahicardie Mai puțin frecvente* Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente* Mai puțin frecvente* Foarte rare Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente* Mai puțin frecvente* Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări Angină pectorală (vezi pct. 4.4) Aritmie Infarct miocardic, posibil secundar hipotensiunii arteriale excesive la pacienţii cu risc crescut (vezi pct. 4.4) Hipotensiune arterială (şi efecte aflate în raport cu hipotensiunea arterială) (vezi pct. 4.4) Foarte rare Foarte rare Foarte rare Frecvente Vasculită Mai puțin frecvente* Înroșire trecătoare a feței și gâtului Rare* Accident vascular cerebral, posibil secundar hipotensiunii arteriale marcate la pacienţii cu risc crescut (vezi pct. 4.4) Fenomen Raynaud Tuse Dispnee Foarte rare Cu frecvență necunoscută Frecvente Frecvente respiratorii, Bronhospasm Mai puțin frecvente toracice Pneumonie eozinofilică Rinită Tulburări gastro- Dureri abdominale Foarte rare Foarte rare Frecvente 12 intestinale Constipaţie Diaree Disgeuzie Dispepsie Greață Vomă Xerostomie Pancreatită Tulburări hepatobiliare Hepatită atât citolitică, cât și colestatică (vezi pct. 4.4) Prurit Erupţie cutanată tranzitorie Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Foarte rare Foarte rare Frecvente Frecvente Urticarie (vezi pct. 4.4) Mai puțin frecvente Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Angioedem al feţei, extremităţilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei şi/sau laringelui (vezi pct. 4.4) Reacţii de fotosensibilitate Pemfigoid Hiperhidroză Agravare a psoriazisului Eritem polimorf Crampe musculare Artralgii Mialgii Insuficienţă renală Insuficienţă renală acută Anurie/oligurie Astenie Dureri toracice Stare generală de rău Edem periferic Pirexie Creştere a uremiei Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări ale aparatului genital sânului Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Disfuncţii erectile Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente* Mai puțin frecvente* Mai puțin frecvente Rare* Foarte rare Frecvente Mai puțin frecvente* Mai puțin frecvente* Mai puțin frecvente Rare Rare* Frecvente Mai puțin frecvente* Mai puțin frecvente* Mai puțin frecvente* Mai puțin frecvente* Mai puțin frecvente* Mai puțin frecvente* Rare Rare Investigații diagnostice Creştere a creatininemiei Creştere a valorilor serice ale bilirubinei Creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate Căderi Mai puțin frecvente* * Frecvenţa calculată din studiile clinice pentru evenimentele adverse detectate în urma raportărilor spontane 13 Studii clinice: În timpul perioadei de randomizare a studiului EUROPA, au fost înregistrate numai evenimentele adverse grave. Câţiva pacienţi au prezentat evenimente adverse grave: 16 (0,3%) din 6122 pacienţi la care s-a administrat perindopril şi 12 (0,2%) din 6107 pacienţi la care s-a administrat placebo. În cazul pacienţilor la care s-a administrat perindopril, la 6 pacienţi a fost observată hipotensiune arterială, la 3 pacienţi a fost observat angioedem şi la 1 pacient a fost observat stop cardiac. Comparativ cu placebo, mai mulţi pacienţi din grupul de tratament cu perindopril au întrerupt tratamentul din cauza apariţiei tusei, hipotensiunii arteriale sau altor intoleranţe, 6,0% (n=366) comparativ cu 2,1% (n=129). Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Sunt disponibile date limitate privind supradozajul la om. Simptomele asociate cu supradozajul cu inhibitori ai ECA pot include hipotensiune arterială, şoc circulator, tulburări electrolitice, insuficienţă renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeli, anxietate şi tuse. Tratamentul recomandat în caz de supradozaj constă în administrarea unei perfuzii intravenoase de soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în decubit dorsal cu membrele inferioare ridicate. Dacă este posibil, poate fi luată în considerare şi administrarea angiotensinei II în perfuzie şi/sau catecolamine intravenos. Perindoprilul poate fi eliminat din circulaţia sistemică prin hemodializă (vezi pct. 4.4). Implantarea unui pacemaker este indicată în cazul bradicardiei rezistente la tratament. Trebuie monitorizate continuu semnele vitale, valorile serice ale electroliţilor şi creatininemia. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai ECA, codul ATC: C09A A04 Mecanism de acţiune Perindoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie care transformă angiotensina I în angiotensină II (enzima de conversie a angiotensinei ECA). Enzima de conversie sau kinaza este o exopeptidază care determină conversia angiotensinei I în angiotensină vasoconstrictoare II, dar produce şi degradarea bradikininei, cu proprietăţi vasodilatatoare, la o heptapeptidă inactivă. Inhibarea ECA determină o reducere a concentraţiilor plasmatice ale angiotensinei II, ceea ce va determina creşterea activităţii reninei plasmatice (prin inhibarea feedback-ului negativ al eliberării de renină) şi scăderea secreţiei de aldosteron. Deoarece ECA inactivează bradikinina, inhibarea ECA determină, de asemenea, o creştere a activităţii sistemelor kalikreină-kinină tisulare şi plasmatice (şi astfel activarea sistemului prostaglandinelor). Este posibil ca acest mecanism să contribuie la efectul de scădere a tensiunii arteriale al inhibitorilor ECA şi să fie parţial responsabil pentru apariţia anumitor reacţii adverse (de exemplu: tuse). Perindoprilul acţionează prin intermediul metabolitului său activ, perindoprilat. In vitro, ceilalţi metaboliţi nu prezintă inhibarea activităţii ECA. 14 Eficacitate şi siguranţă clinică Hipertensiunea arterială: Perindoprilul este eficace în tratamentul hipertensiunii arteriale, indiferent de gradul acesteia: uşoară, moderată sau severă; se observă o reducere a tensiunii arteriale sistolice şi diastolice, atât în clinostatism, cât şi în ortostatism. Perindoprilul reduce rezistenţa vasculară periferică, determinând scăderea tensiunii arteriale. În consecinţă, creşte fluxul sanguin periferic, fără efect asupra frecvenţei cardiace. De regulă, fluxul sanguin renal creşte, în timp ce rata de filtrare glomerulară (RFG) rămâne, de obicei, nemodificată. Efectul antihipertensiv este maxim între 4 şi 6 ore după administrarea unei doze unice şi este menţinut pentru cel puţin 24 ore: efectele terapeutice remanente reprezintă aproximativ 87-100% din efectul maxim. Scăderea tensiunii arteriale apare rapid. La pacienţii care răspund la tratament, normalizarea tensiunii arteriale este obţinută în decurs de o lună şi se menţine fără apariţia tahifilaxiei. Întreruperea tratamentului nu determină efect de rebound. Perindoprilul reduce hipertrofia ventriculului stâng. La om, s-a demonstrat existenţa proprietăţilor vasodilatatoare ale perindoprilului. Acesta îmbunătăţeşte elasticitatea arterelor mari şi scade raportul medie/lumen la nivelul arterelor mici. Terapia asociată cu un diuretic tiazidic determină un efect sinergic de tip aditiv. Asocierea dintre un inhibitor al ECA şi un diuretic de tip tiazidă scade, de asemenea, riscul de hipokaliemie indus de tratamentul diuretic. Insuficienţa cardiacă: Perindoprilul reduce efortul cardiac prin reducerea pre-sarcinii şi post-sarcinii. Studiile efectuate la pacienţi cu insuficienţă cardiacă au demonstrat: - reducerea presiunii de umplere a ventriculului stâng şi drept, - reducerea rezistenţei vasculare periferice totale, - creşterea fracţiei cardiace de ejecţie şi îmbunătăţirea indexului cardiac. În studii comparative, la pacienţi cu insuficienţă cardiacă uşoară până la moderată, administrarea primei doze de perindopril arginină 2,5 mg nu a fost asociată cu o scădere semnificativă a tensiunii arteriale, comparativ cu placebo. Pacienţi cu boală coronariană stabilă: Studiul EUROPA a fost un studiu clinic multicentric, internaţional, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 4 ani. În studiu au fost incluşi douăsprezece mii două sute optsprezece (12218) pacienţi, cu vârsta peste 18 ani, la care s-a administrat randomizat perindopril terţ-butilamină 8 mg (echivalent cu perindopril tosilat 10 mg) ( n=6110) sau placebo (n=6108). Pacienţii incluşi în studiu prezentau boală coronariană, fără semne clinice de insuficienţă cardiacă. Global, 90% dintre pacienţi au avut în antecedente un infarct miocardic şi/sau revascularizare coronariană. La majoritatea pacienţilor s-a administrat pe lângă medicamentul aflat în studiu, tratamentul standard, inclusiv antiagregante plachetare, hipolipemiante şi beta-blocante. 15 Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost compus din mortalitatea cardiovasculară, infarctul miocardic non-letal şi/sau stopul cardiac cu resuscitare reuşită. Tratamentul cu perindopril terţ- butilamină 8 mg (echivalent cu perindopril tosilat 10 mg), o dată pe zi, a determinat o reducere absolută semnificativă a criteriului principal de evaluare de 1,9% (echivalentă cu o reducere din punct de vedere al riscului relativ cu 20%, (IÎ 95% [ 9,4; 28,6] - p<0,001). La pacienţii cu antecedente de infarct miocardic şi/sau revascularizare coronariană, s-a observat o reducere absolută de 2,2% a criteriului principal de evaluare, corespunzătoare unei reduceri a riscului relativ (RRR) cu 22,4% (IÎ 95% [12,0; 31,6] – p<0,001), comparativ cu placebo. Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) Două studii extinse, randomizate, controlate [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)] au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II. ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică. Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II. Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo. Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea perindoprilului la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Într-un studiu clinic non-comparativ, deschis, efectuat la 62 de copii cu vârste între 2 și 15 ani, cu hipertensiune arterială și rată de filtrare glomerulară> 30 ml/min/1,73 m2, pacienților li s-a administrat perindopril în doză medie de 0,07 mg/kg. Doza a fost individualizată în funcție de profilul pacientului și răspunsul tensiunii arteriale, până la o doză maximă de 0,135 mg /kg/zi. 59 de pacienți au încheiat perioada de trei luni, iar 36 de pacienți au încheiat perioada de prelungire a studiului, adică au fost urmăriți cel puțin 24 de luni (durata medie a studiului: 44 de luni). Tensiunea arterială sistolică și cea diastolică au rămas stabile de la includere până la ultima evaluare, la pacienții tratați anterior cu alte tratamente antihipertensive și au scăzut la pacienții fără tratament anterior. 16 Mai mult de 75% dintre copii au avut tensiunea arterială sistolică și cea diastolică sub a 95-a percentilă la ultima evaluare. Siguranța a fost în concordanță cu profilul de siguranță cunoscut al perindoprilului. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie După administrarea orală, absorbţia perindoprilului este rapidă şi concentraţia plasmatică maximă este atinsă în decurs de 1 oră. Pentru perindopril, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 1 oră. Perindoprilul este un promedicament. Douăzeci şi şapte de procente din cantitatea totală de perindopril administrată ajung în fluxul sanguin sub formă de metabolit activ, perindoprilat. În afară de perindoprilatul activ, perindoprilul mai are cinci metaboliţi, toţi inactivi. Concentraţia plasmatică maximă a perindoprilatului este atinsă în decurs de 3 până la 4 ore. Deoarece ingestia de alimente scade conversia perindoprilului la perindoprilat şi, prin urmare, biodisponibilitatea, perindoprilul arginină trebuie administrat oral, în doză unică zilnică, dimineaţa, înainte de masă. S-a demonstrat o relaţie liniară între doza de perindopril şi expunerea sa plasmatică. Distribuţie Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilatul liber. Legarea de proteinele plasmatice a perindoprilatului este de 20%, în principal de enzima de conversie a angiotensinei, dar este dependentă de concentraţie. Eliminare Perindoprilatul este eliminat pe cale urinară, iar timpul terminal de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fracţiunii libere este de aproximativ 17 ore, atingând starea de echilibru în decurs de 4 zile. Grupe speciale de pacienți Excreţia perindoprilatului este scăzută la vârstnici, dar şi la pacienţii cu insuficienţă cardiacă sau renală. În caz de insuficienţă renală, se recomandă ajustarea dozelor în funcţie de severitatea insuficienţei renale (clearance-ul creatininei). În condiţii de dializă, clearance-ul perindoprilatului este de 70 ml/min. Farmacocinetica perindoprilului este modificată la pacienţii cu ciroză hepatică: clearance-ul hepatic al substanţei nemodificate este redus la jumătate. Cu toate acestea, cantitatea de perindoprilat rezultată din metabolizare nu este redusă şi, ca urmare, nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2 şi 4.4). 5.3 Date preclinice de siguranţă În studiile de toxicitate după administrarea orală de doze repetate (efectuate la şobolan şi maimuţă), organul ţintă a fost rinichiul, care prezintă leziuni reversibile. Studiile in vitro sau in vivo nu au evidenţiat potenţial mutagen. Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (efectuate la şobolan, şoarece, iepure şi maimuţă) nu au evidenţiat efect embriotoxic sau teratogen. Cu toate acestea, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, ca şi clasă terapeutică, au demonstrat că determină reacţii adverse în timpul ultimului stadiu de dezvoltare fetală, determinând deces fetal şi anomalii congenitale la rozătoare şi iepuri: au fost observate leziuni renale şi creşterea mortalităţii peri- şi postnatale. Fertilitatea nu a fost afectată la șobolani de sex masculin sau feminin. La şobolan şi şoarece, în studiile de lungă durată, nu s-a observat efect carcinogen. 17 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu: Lactoză monohidrat Amidon de porumb Hidrogenocarbonat de sodiu Amidon de porumb pregelatinizat Povidonă K30 Stearat de magneziu Film: Alcool polivinilic – parţial hidrolizat Dioxid de titan (E171) Macrogol 3350 Talc Indigotină (E132) Albastru strălucitor FCF (E133) Oxid galben de fer (E172) Galben de chinolină (E104) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 28 luni. A se utiliza în termen de 100 de zile de la deschidere. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Păstraţi flaconul bine închis pentru a fi protejat de lumină şi de umiditate. Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale pentru depozitare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Perindopril tosilat Teva 5 mg - Flacoane din polipropilenă, opace, de culoare albă, cu desicant, prevăzut cu un compensator din polietilenă şi cu capac din polietilenă, opac, de culoare albă şi care conţine 10, 30, 60, 90, 90 (3x30), 100 sau 120 (2x60) comprimate filmate. Perindopril tosilat Teva 10 mg - Flacoane din polipropilenă, opace, de culoare albă, cu desicant, prevăzut cu un compensator din polietilenă şi cu capac din polietilenă, opac, de culoare albă şi care conţine 30, 60, 90, 90 (3x30), 100 sau 120 (2x60) comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 18 Teva Pharmaceuticals SRL Bulevardul Ion Mihalache nr. 11-13, Corp C1, parter, Biroul P30, Sector 1, București Romania 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 10685/2018/01 ambalaj cu 10 comprimate filmate 10685/2018/02 ambalaj cu 30 comprimate filmate 10685/2018/03 ambalaj cu 60 comprimate filmate 10685/2018/04 ambalaj cu 90 comprimate filmate 10685/2018/05 ambalaj cu 90 (3x30) comprimate filmate 10685/2018/06 ambalaj cu 100 comprimate filmate 10685/2018/07 ambalaj cu 120 (2x60) comprimate filmate 10686/2018/01 ambalaj cu 30 comprimate filmate 10686/2018/02 ambalaj cu 60 comprimate filmate 10686/2018/03 ambalaj cu 90 comprimate filmate 10686/2018/04 ambalaj cu 90 (3x30) comprimate filmate 10686/2018/05 ambalaj cu 100 comprimate filmate 10686/2018/06 ambalaj cu 120 (2x60) comprimate filmate 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Aprilie 2018 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Septembrie 2024 19