AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 12283/2019/01-14 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ MEDICAMENTULUI MONOPOST 50 micrograme/ml picături oftalmice, soluţie în recipient unidoză 2. COMPOZIŢIE CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Un mililitru picături oftalmice, soluţie conţine latanoprost 50 micrograme. O picătură conţine latanoprost aproximativ 1,5 micrograme. Excipient cu efect cunoscut: un mililitru picături oftalmice, soluţie conţine macrogolglicerol hidroxistearat 40 (ulei de ricin polioxihidrogenat) 50 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Picături oftalmice, soluţie în recipient unidoză. Soluţia are o culoare uşor gălbuie, opalescentă. pH: 6,5 – 7,5 Osmolalitate: 250 – 310 mosmol/kg 4. DATE CLINICE 4.1. Indicaţii terapeutice Scăderea presiunii intraoculare crescute la pacienţii cu glaucom cu unghi deschis şi hipertensiune intraoculară. 4.2. Doze şi mod de administrare Doze Doza recomandată la adulţi (inclusiv vârstnici): Doza recomandată este câte o picătură în fiecare ochi afectat, o dată pe zi. Efectul optim se obţine atunci când MONOPOST este administrat seara. Administrarea MONOPOST nu trebuie făcută mai mult de o dată pe zi, deoarece s-a demonstrat că administrarea prea frecventă poate duce la diminuarea efectului antihipertensiv ocular. În cazul omiterii unei doze, tratamentul va continua prin administrarea dozei următoare, conform programului normal. Copii şi adolescenţi: Nu sunt disponibile date privind medicamentul MONOPOST. Mod de administrare Administrare oftalmică. Ca şi în cazul altor picături oftalmice, pentru a reduce posibilitatea absorbţiei sistemice se recomandă ca sacul lacrimal să fie presat la nivelul cantusului median (ocluzie punctiformă) timp de un minut. Această manevră trebuie efectuată imediat după instilarea fiecărei picături. 1 Lentilele de contact trebuie îndepărtate înainte de administrarea picăturilor şi pot fi reinserate după 15 minute. Dacă se utilizează mai mult de un medicament oftalmic local, medicamentele trebuie administrate la interval de cel puţin 5 minute. O doză unică conţine suficiente picături oftalmice pentru tratarea ambilor ochi. Destinat unei singure utilizări. Acest medicament se prezintă sub forma unei soluţii sterile, fără conservanţi. Soluţia dintr-un recipient unidoză trebuie utilizată imediat după deschidere, prin administrare în ochiul (ochii) afectat (afectaţi). Deoarece sterilitatea nu poate fi menţinută după deschiderea recipientului unidoză, orice cantitate de soluţie rămasă trebuie aruncată imediat după administrare. Pacienţii trebuie instruiţi să: - - evite contactul vârfului picurător cu ochiul sau pleoapa utilizeze picăturile oftalmice imediat după prima deschidere a recipientului unidoză şi să arunce recipientul după utilizare. 4.3. Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. 4.4. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Prin creşterea cantităţii de pigment brun din iris, latanoprostul poate provoca modificarea treptată a culorii ochilor. Înaintea iniţierii tratamentului, pacienţii trebuie avertizaţi asupra posibilităţii modificării permanente a culorii ochilor. Tratamentul unilateral poate produce heterocromie permanentă. Modificarea culorii ochilor a fost observată cu precădere la pacienţii cu ochi de culoare mixtă, adică albaştri-căprui, gri-căprui, galbeni-căprui sau verzi-căprui. În cadrul studiilor efectuate cu latanoprost, debutul modificării apare de regulă în decursul primelor 8 luni de tratament, în cazuri rare în al doilea sau al treilea an de tratament şi nu a fost observat după al patrulea an de tratament. Viteza de progresie a pigmentării irisului scade în timp şi este stabilă pe o perioadă de 5 ani. Efectul accentuării pigmentării nu a fost evaluat pe o perioadă mai mare de 5 ani. Într-un studiu de siguranţă, deschis, cu durata de 5 ani, în care s-a administrat latanoprost, 33% dintre pacienţi au prezentat pigmentarea irisului (vezi pct. 4.8). De cele mai multe ori, modificarea culorii irisului este minoră şi nu se observă clinic. Incidenţa acestui fenomen în rândul pacienţilor cu irisuri de culoare mixtă a fost cuprinsă între 7% şi 85%, fiind cea mai crescută la pacienţii cu iris galben-căprui. La pacienţii cu ochi de culoare albastru omogen nu s-a înregistrat nicio modificare, iar la cei cu ochi de culoare omogenă gri, verde sau căprui, fenomenul a fost rar. Modificarea culorii este determinată de creşterea conţinutului de melanină din melanocitele prezente în stroma iridiană, şi nu de creşterea numărului de melanocite. În ochii afectaţi, pigmentarea brună din jurul pupilei se răspândeşte, de regulă, concentric către periferie, însă este posibil ca întreg irisul sau porţiuni ale acestuia să devină mai căprui. După oprirea tratamentului nu s-au mai înregistrat creşteri ulterioare ale cantităţii de pigment brun la nivelul irisului. Până în prezent, fenomenul colorării irisului nu s-a însoţit de simptome sau modificări patologice în studiile clinice. Nici nevii, nici pistruii de la nivelul irisului nu au fost influenţaţi de tratament. În studiile clinice nu s-a constatat acumularea pigmentului în reţeaua trabeculară sau în altă regiune a camerei anterioare. Pe baza experienţei clinice de 5 ani, creşterea pigmentării irisului nu s-a dovedit a avea urmări clinice negative, astfel că tratamentul cu latanoprost poate fi continuat chiar şi în cazul apariţiei pigmentării irisului. Cu toate acestea, pacienţii trebuie monitorizaţi în mod regulat, iar în cazul în care contextul clinic o impune, tratamentul cu latanoprost poate fi întrerupt. Experienţa tratamentului cu latanoprost în glaucomul cronic cu unghi închis, glaucomul cu unghi deschis la pacienţii cu pseudofakie şi în glaucomul pigmentar este limitată. Nu există informaţii privind tratamentul cu latanoprost în cazurile de glaucom inflamator sau neovascular, în afecţiunile 2 oculare inflamatorii sau la pacienţii cu glaucom congenital. Latanoprostul are un efect foarte scăzut sau absent asupra pupilei, însă nu există informaţii privind administrarea sa în episoadele acute de glaucom cu unghi închis. Prin urmare, se recomandă ca, până la acumularea de noi date, latanoprostul să fie utilizat cu prudenţă în aceste afecţiuni. Datele din studiile clinice privind administrarea de latanoprost în perioada peri-operatorie a intervenţiilor pentru cataractă sunt limitate. La aceşti pacienţi, latanoprost trebuie administrat cu prudenţă. Latanoprostul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu antecedente de keratită herpetică şi trebuie evitat în cazul prezenţei keratitei active determinate de virusul herpes simplex şi la pacienţii cu antecedente de keratită herpetică recurentă asociată în mod direct cu utilizarea analogilor prostaglandinelor. Există raportări de apariţie a edemului macular (vezi pct. 4.8) în special la pacienţii cu afakie, la cei cu pseudofakie şi ruptură a capsulei posterioare a cristalinului sau a lentilelor camerei anterioare, precum şi la pacienţii cu factori de risc cunoscuţi pentru apariţia edemului macular cistoid (ca de exemplu, retinopatie diabetică şi ocluzie de venă retiniană). Latanoprostul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu afakie, la cei cu pseudofakie cu ruptură a capsulei posterioare sau cu luxații ale lentilelor din camera anterioară, sau la pacienţii cu factori de risc cunoscuţi pentru edem macular cistoid. La pacienţii predispuşi la irită/uveită, latanoprostul poate fi utilizat cu prudenţă. Există date limitate privitoare la pacienţii cu astm bronşic, dar unele cazuri de exacerbări ale astmului bronşic şi/sau dispnee au fost raportate din datele obţinute după punerea pe piaţă. De aceea, pacienţii cu astm bronșic trebuie trataţi cu prudenţă, deoarece nu există suficientă experienţă (vezi şi secţiunea 4.8). A fost observată şi modificarea culorii tegumentului periorbitar, majoritatea cazurilor fiind raportate la pacienţi japonezi. Experienţa acumulată până în prezent arată că modificarea culorii tegumentului periorbitar nu are caracter permanent, în unele cazuri fenomenul fiind reversibil chiar în timpul tratamentului cu latanoprost. Latanoprostul poate modifica treptat genele de la nivelul ochiului tratat şi părul fin din zona înconjurătoare; aceste modificări includ creşterea genelor în lungime, grosime, creșterea numărului genelor, accentuare a pigmentării genelor, creștere a numărului de fire de păr şi creşterea într-o direcţie greşită a genelor. Modificările genelor sunt reversibile după întreruperea tratamentului. MONOPOST conţine macrogolglicerol hidroxistearat (ulei de ricin polioxihidrogenat) care poate cauza reacţii cutanate. În prezent, nu sunt disponibile date privind siguranţa utilizării pe termen lung a acestui excipient. 4.5. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Nu sunt disponibile date definitive referitoare la interacţiunile medicamentoase. Au fost raportate creşteri paradoxale ale tensiunii intraoculare după administrarea oftalmică concomitentă a doi analogi de prostaglandine. De aceea, nu este recomandată utilizarea a două sau mai multe prostaglandine, analogi de prostaglandină sau derivaţi de prostaglandină. 4.6. Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Fertilitatea Nu s-a identificat niciun efect al latanoprostului asupra fertilității la masculi și la femele în studiile efectuate la animale (vezi pct. 5.3). Sarcina Siguranţa utilizării acestui medicament în timpul sarcinii la om nu a fost stabilită. Medicamentul are efecte farmacologice potenţial nocive asupra evoluţiei sarcinii, fătului şi nou-născutului. Prin urmare, MONOPOST nu trebuie utilizat în timpul sarcinii. 3 Alăptarea Latanoprost şi metaboliţii săi pot fi eliminaţi în laptele matern; prin urmare, MONOPOST nu trebuie utilizat la femeile care alăptează, sau alăptarea trebuie întreruptă. 4.7. Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu au fost efectuate studii privind efectul acestui medicament asupra capacităţii de a conduce vehicule. Ca şi în cazul altor medicamente oftalmice, instilaţiile cu picături oftalmice pot provoca înceţoşarea tranzitorie a vederii. Pacienţii nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje, până la dispariţia acestor reacţii. 4.8. Reacţii adverse a) Rezumatul profilului de sigurnata Majoritatea reacțiilor adverse observate sunt legate de sistemul ocular. Într-un studiu de siguranţă, deschis, cu durata de 5 ani, în care s-a administrat latanoprost, 33% dintre pacienţi au prezentat pigmentarea irisului (vezi pct. 4.4). Alte reacţii adverse oculare sunt, în general, tranzitorii şi apar la administrarea dozei. b) Lista tabelară a reacțiilor adverse Reacţiile adverse şi frecvenţele lor, prezentate mai jos, sunt cele descrise pentru medicamentul de referinţă. Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile). Aparate, sisteme şi organe Infecţii şi infestări Tulburări ale sistemului nervos Tulburări oculare Mai puţin frecvente ≥ 1/1000 şi < 1/100 Ameţeli*; Cefalee* Edem palpebral; xeroftalmie; keratită*; vedere înceţoşată*; edem macular, inclusiv edem macular cistoid*; uveită* Rare ≥1/10000 şi <1/1000 Foarte rare <1/10000 Keratită herpetică*§ Modificări periorbitale şi la nivelul pleoapei care determină adâncirea şanţului palpebral* Irită*; edem cornean*; eroziune corneană*; edem periorbital; trichiază*; distichiază; chist la nivelul irisului*§; reacţii cutanate localizate la nivelul pleoapelor; închidere a culorii tegumentului palpebral Foarte frecvente ≥1/10 Frecvente ≥1/100 şi <1/10 Keratită punctiformă; blefarită; durere oculară; fotofobie; conjunctivită*; Hiperpigmentare a irisului; hiperemie conjunctivală uşoară până la moderată; iritaţie oculară (arsură, prurit, înţepături sau senzaţie de corp străin intraocular); modificări la nivelul genelor şi firelor de păr de tip lanugo (creştere în lungime, în grosime, hiperpigmentare şi creştere a numărului de gene) Tulburări cardiace Angină Angină 4 Mai puţin frecvente ≥ 1/1000 şi < 1/100 pectorală; palpitaţii* Astm bronşic*; dispnee* Rare ≥1/10000 şi <1/1000 Foarte rare <1/10000 pectorală instabilă* Exacerbare a astmului bronşic Prurit Aparate, sisteme şi organe Foarte frecvente ≥1/10 Frecvente ≥1/100 şi <1/10 Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastrointestinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare *Reacţie adversă identificată după punerea pe piaţă §Reacţie adversă a cărei frecvenţă a fost estimată utilizând „Regula lui 3” Greață*, vărsături* Erupţie cutanată tranzitorie Mialgie*; artralgie* Durere toracică* c)Descrierea reacțiilor adverse selectate Nu sunt furnizate informații d. Copii și adolescenți Nu exista date disponibile cu MONOPOST Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9. Supradozaj Exceptând iritaţia oculară şi hiperemia conjunctivală, nu se cunosc alte reacţii adverse în cazul supradozajului cu MONOPOST. Următoarele informaţii pot fi utile în cazul ingerării accidentale de MONOPOST: un recipient unidoză conţine latanoprost 10 micrograme. Peste 90% este metabolizat la primul pasaj hepatic. Perfuzia i.v. cu 3 micrograme/kg la voluntarii sănătoşi a produs concentraţii plasmatice medii de 200 de ori mai mari decât cele din studiile clinice şi nu au provocat niciun simptom, însă o doză de 5,5 – 10 micrograme/kg a provocat greaţă, dureri abdominale, ameţeli, astenie, bufeuri şi transpiraţii. La maimuţe, latanoprost a fost injectat intravenos în doze de până la 500 micrograme/kg, fără a se înregistra efecte cardiovasculare majore. 5 Administrarea intravenoasă a latanoprostului la maimuţă s-a asociat cu o bronhoconstricţie pasageră. Totuşi, administrarea oculară locală de latanoprost în doze de şapte ori mai mari decât doza clinică de MONOPOST la pacienţii cu forme moderate de astm bronşic nu a provocat bronhoconstricţie. În caz de supradozaj cu MONOPOST, se va institui un tratament simptomatic. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1. Proprietăţi farmacodinamice Grupă farmacoterapeutică: medicamente antiglaucomatoase şi miotice, analogi de prostaglandine, codul ATC: S01E E01 Mecanism de acţiune: Substanţa activă – latanoprost – este un analog al prostaglandinei F2α şi reprezintă un agonist selectiv al receptorului prostanoidic FP, care scade presiunea intraoculară prin creşterea fluxului de eliminare a umorii apoase. Studiile efectuate la animale şi la om arată că principalul mecanism de acţiune este reprezentat de creşterea eliminării pe cale uveosclerală, deşi la om s-a raportat şi o oarecare creştere a eliminării umorii apoase pe calea trabeculară (prin scăderea rezistenţei). Efecte farmacodinamice: La om, această scădere a presiunii intraoculare debutează după aproximativ 3-4 ore de la administrare, iar efectul maxim este atins după 8-12 ore. Scăderea presiunii se menţine timp de cel puţin 24 de ore. Studiile pivot au demonstrat eficacitatea latanoprostului administrat sub formă de monoterapie. În plus, au fost efectuate studii clinice care au investigat utilizarea medicamentului în diverse asocieri şi care au arătat că latanoprost este eficace în asociere cu un antagonist beta-adrenergic (timolol). De asemenea, studiile pe termen scurt (1 sau 2 săptămâni) sugerează faptul că latanoprostul are un efect de tip aditiv atunci când se administrează în asociere cu agonişti adrenergici (di-pivalil adrenalină) şi inhibitori ai anhidrazei carbonice cu administrare orală (acetazolamidă) şi un efect cel puţin parţial aditiv atunci când este administrat în asociere cu agonişti colinergici (pilocarpină). Studiile clinice au mai arătat că latanoprost nu are un efect important asupra producerii umorii apoase. De asemenea, latanoprostul nu are efect asupra barierei sânge-umoare apoasă. Atunci când latanoprostul a fost administrat în doze clinice în cadrul studiilor efectuate la maimuţă nu a avut sau a avut un efect neglijabil asupra circulaţiei sanguine intraoculare. Totuşi, în timpul tratamentului topic poate surveni hiperemie conjunctivală sau episclerală uşoară sau moderată. Tratamentul cronic ocular cu latanoprost la maimuţe cărora li s-a efectuat extracţia extracapsulară a cristalinului nu a afectat vasele sanguine retiniene, fapt demonstrat cu ajutorul angiografiei cu fluoresceină. Pe parcursul tratamentului de scurtă durată, latanoprostul nu a provocat scurgeri de fluoresceină în segmentul posterior al ochiului pseudofak la om. S-a demonstrat că în doze clinice, latanoprostul nu are efecte farmacologice semnificative la nivelul sistemului cardiovascular şi respirator. Eficacitate şi siguranţă clinică MONOPOST a fost evaluat în cadrul unui studiu clinic randomizat, orb pentru investigator, cu durata de trei luni, care a comparat MONOPOST fără conservanți cu medicamentul de referinţă care conține latanoprost 0,005% și conservanți la 404 pacienţi cu hipertensiune oculară sau glaucom. Criteriul 6 principal de evaluare a eficacității a fost reprezentată de modificarea presiunii oculare între valoarea iniţială şi cea la Ziua 84. La Ziua 84, reducerea presiunii intraoculare indusă de MONOPOST a fost de -8,6 mmHg adică de 36%. Aceasta a fost similară cu cea indusă de medicamentul de referinţă care conține latanoprost 0,005% și conservanți. Ochiul cel mai afectat (populaţie medie în intenţie de tratament Valori iniţiale (Z 0) Z 84 Modificare medie (Z 0- Z 84) Analiză statistică n Medie ±DS n Medie ±DS n Medie ±DS [IÎ 95%] E (ES) [IÎ 95%] Monopost Medicament de referinţă 189 24,1 ± 1,8 185 15,4 ± 2,3 185 -8,6 ± 2,6 [-9,0 ; -8,3] 0,417 ± 0,215 [-0,006 ; 0,840] 164 24,0 ± 1,7 162 15,0 ± 2,0 162 -9,0 ± 2,4 [-9,4 ; -8,7] Acest studiu clinic cu durata de trei luni, a demonstrat următoarele reacţii adverse la MONOPOST şi, respectiv, la medicamentul de referinţă pentru latanoprost: senzaţie de iritaţie/arsură/înţepături după instilare (la Ziua 84, 6,8% pentru MONOPOST şi 12,9% pentru medicamentul de referinţă pentru latanoprost) şi hiperemie conjunctivală (la Ziua 84, 21,4% pentru MONOPOST şi 29,1% pentru medicamentul de referinţă pentru latanoprost). Din punctul de vedere al reacţiilor adverse sistemice, nu au fost observate diferenţe majore între cele două grupe de tratament. 5.2. Proprietăţi farmacocinetice Latanoprostul (GM = 432,58) este un pro-medicament sub formă de ester izopropilic care este inactiv ca atare, dar devine biologic activ după hidroliză, cu formarea consecutivă de latanoprost forma acidă. Absorbţie: Pro-medicamentul se absoarbe rapid prin cornee, întreaga cantitate de medicament care pătrunde în umoarea apoasă fiind hidrolizată în timpul trecerii prin cornee. Distribuţie: Studiile efectuate la om arată că atingerea concentraţiei maxime în umoarea apoasă are loc la aproximativ 2 ore după administrarea locală. Consecutiv administrării topice la maimuţă, latanoprostul se distribuie în cea mai mare parte în segmentul anterior, la nivelul conjunctivelor şi pleoapelor, în segmentul posterior ajungând numai cantităţi infime de medicament. În cadrul unui studiu clinic încrucişat, randomizat, cu durata de trei luni efectuat la 30 de pacienţi cu hipertensiune oculară sau glaucom, au fost măsurate valorile concentraţiilor plasmatice de latanoprost iar la 30 de minute de la instilare, aproape toţi pacienţii au prezentat valori care s-au situat sub limita de detecţie (40 pg/ml). Metabolizare şi eliminare: Metabolizarea latanoprostului în forma acidă la nivelul ochiului este practic inexistentă, metabolizarea principală având loc în cea mai mare parte în ficat. La om, timpul de înjumătăţire plasmatică este de 17 minute. În studiile efectuate la animale s-a arătat că principalii metaboliţi ai latanoprostului în forma acidă, 1,2-dinor şi 1,2,3,4tetranor, au activitate biologică foarte redusă sau absentă şi se excretă în cea mai mare parte prin urină. 5.3 Date preclinice de siguranţă 7 Toxicitatea oculară şi sistemică a latanoprostului a fost testată la mai multe specii de animale. În general, latanoprostul este bine tolerat, având o marjă mare de siguranţă între doza terapeutică administrată ocular şi toxicitatea sistemică, de cel puţin 1000 ori. Dozele mari de latanoprost, de aproximativ 100 de ori mai mari decât doza clinică/kg corp, administrate intravenos la maimuţe neanesteziate au crescut frecvenţa respiratorie, fenomen ce reprezintă probabil expresia bronhoconstricţiei de scurtă durată. Studiile efectuate la animale au arătat că latanoprostul nu are proprietăţi sensibilizante. La nivel ocular, efectele toxice au fost absente după doze de până la 100 micrograme/ochi şi zi administrate la iepure sau maimuţă (doza clinică este de aproximativ 1,5 micrograme/ochi şi zi). Totuşi, la maimuţă, latanoprostul a produs hiperpigmentarea irisului. Se pare că hiperpigmentarea este consecinţa stimulării sintezei de melanină în melanocitele irisului, modificările proliferative fiind absente. Modificarea culorii irisului poate fi permanentă. În studiile de toxicitate oculară cronică, administrarea de latanoprost în doză de 6 micrograme/ochi şi zi a determinat o creştere a fisurilor palpebrale. Acest efect este reversibil şi survine la doze superioare celor clinice. Efectul nu a fost observat şi la om. Potenţialul mutagen al latanoprostului a fost investigat în testele revers-mutaţiei la bacterii, mutaţiei cromozomiale în celulele limfomului de şoarece şi testul micronucleilor la şoarece: rezultatele au fost negative. Aberaţii cromozomiale au existat in vitro pe limfocitele umane, iar efecte similare au fost observate şi cu prostaglandina F2 α, o prostaglandină naturală, indicând faptul că este vorba de un efect de clasă. Alte studii de mutagenitate, care au utilizat sinteza ADN neprogramată in vitro/in vivo la şobolan, au avut rezultate negative, ceea ce arată că latanoprostul nu are potenţial mutagen. Studiile de carcinogenitate efectuate la şoarece şi şobolan au fost negative. Studiile efectuate la animale au arătat că latanoprostul nu are efect asupra fertilităţii la masculi sau femele. În studiul de toxicitate embrionară efectuat la şobolan, nu a fost observată embriotoxicitate la administrarea intravenoasă (5, 50 şi 250 micrograme/kg şi zi) de latanoprost. Totuşi, latanoprostul a indus efecte embrioletale la iepure la doza de 5 micrograme/kg şi zi şi peste. Doza de 5 micrograme/kg şi zi (de aproximativ 100 de ori mai mare decât doza clinică) a provocat fenomene semnificative de toxicitate embriofetală, caracterizate prin creşterea incidenţei resorbţiei şi avortului tardiv, precum şi prin greutate scăzută a fătului. Nu s-a observat potenţial teratogen. Toxicitate oculară Administrarea oftalmică de MONOPOST picături oftalmice la animale, de două ori pe zi, timp de 28 de zile nu a demonstrat niciun efect toxic local sau sistemic. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1. Lista excipienţilor Macrogolglicerol hidroxistearat 40 Sorbitol Carbomer 974P Macrogol 4000 Edetat disodic Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului) Apă pentru preparate injectabile 8 6.2. Incompatibilităţi Nu este cazul 6.3. Perioada de valabilitate 2 ani în ambalajul secundar. După prima deschidere a plicului, utilizați recipientele unidoză în termen de 10 zile. După prima deschidere a recipientului unidoză: A se utiliza imediat şi a se arunca recipientul unidoză după utilizare. 6.4. Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25°C. Pentru condiţii de păstrare după prima deschidere a ambalajului medicamentului, vezi pct. 6.3. 6.5. Natura şi conţinutul ambalajului 5 sau 10 recipiente unidoză (PEJD) a câte 0,2 ml picături oftalmice, soluţie sunt ambalate în plicuri (copolimer/aluminiu/polietilenă/hârtie sau PE/aluminiu/polietilenă/PET). O cutie conţine 5 (1 x 5), 10 (2 x 5), 10 ( 1 x 10), 30 (6 x 5), 30 ( 3 x 10) , 90 (18 x 5) sau 90 ( 9 x 10 ) recipiente unidoză. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6. Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Laboratoires Thea 12 Rue Louis Bleriot 63017 Clermont-Ferrand Cedex 2 Franţa 8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 12283/2019/01-14 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Reînnoirea autorizaţiei – August 2019 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI August 2022 9 Informații detaliate despre acest medicament sunt disponibile pe site-ul web al Agenției Naționale a Medicamentului și Dispozitivelor Medicale din România, www.anm.ro. 10