AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 9983/2017/01-02 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI MORFINĂ ZENTIVA 20 mg/ml soluţie injectabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare ml soluţie injectabilă conţine clorhidrat de morfină anhidru 20,00 mg corespunzător la clorhidrat de morfină trihidrat 23,3530 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor vezi pct 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie injectabilă. Soluţie limpede, incoloră până la slab gălbuie. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tratamentul durerilor acute: • - dureri post-operatorii; - edem pulmonar acut; - infarct miocardic (cu prudenţă): indicaţie relativă (efectele hemodinamice sunt favorabile, dar efectele hipotensoare pot fi nocive); - fracturi costale, pneumotorax sub tensiune, infarct pulmonar, anevrism de aortă: cazuri în care acţiunea analgezică şi cea antitusivă sunt necesare; • Tratamentul durerilor cronice (în special cele neoplazice). Se utilizează în special la adult şi excepţional la copii (3 - 15 ani), în cazuri de extremă necesitate. 4.2 Doze şi mod de administrare Relaţia doză – eficacitate – toleranţă este foarte variabilă de la un pacient la altul. Este foarte important să se evalueze frecvent eficacitatea şi toleranţa şi să se ajusteze progresiv doza, în funcţie de nevoile pacientului. Pentru a putea controla reacţiile adverse nu trebuie administrată doza maximă. Tratamentul durerilor acute: - administrată subcutanat, la 4 – 6 ore. adulţi: doza recomandată este de 5 – 10 mg morfină (0,25 – 0,5 ml soluţie injectabilă) 1 copii: doza recomandată este de 0,1 – 0,2 mg morfină/Kg la fiecare 4 ore, fără a depăşi 15 - mg morfină (0,75 ml soluţie injectabilă) pe doză. Tratamentul durerilor cronice: Raportat la greutate, dozele administrate la adulţi şi copii sunt echivalente. La pacienţii care nu necesită tratament prealabil cu morfină pe cale orală, doza iniţială recomandată este de 0,5 mg morfină/kg şi zi (doza uzuală la adult este de 30 mg morfină pe zi, administrată fracţionat la 4 – 6 ore). La pacienţii care necesită tratament prealabil cu morfină pe cale orală, doza iniţială zilnică pentru soluţia injectabilă trebuie să fie jumătate din doza administrată pe cale orală. Ajustarea dozelor: - frecvenţa evaluării (gradul ameliorării durerii, prezenţa reacţiilor adverse): nu trebuie insistat pe o doză care s-a dovedit ineficace. Pacientul trebuie deci urmărit îndeaproape, în special la începutul tratamentului, până când durerile nu mai sunt controlate. - creşterea dozei: dacă durerile nu mai sunt controlate, doza zilnică de morfină trebuie crescută cu aproximativ 30 – 50%. În timpul ajustării dozei, pentru a putea controla reacţiile adverse, nu trebuie atinsă doza maximă. Obiectivele și întreruperea tratamentului Înainte de începerea tratamentului cu MORFINĂ ZENTIVA, trebuie convenite împreună cu pacientul o strategie de tratament care să includă durata și obiectivele tratamentului, precum și un plan de terminare a tratamentului, în conformitate cu ghidurile de gestionare a durerii. În timpul tratamentului, ar trebui să existe un contact frecvent între medic și pacient pentru a evalua necesitatea continuării tratamentului, pentru a lua în considerare întreruperea acestuia și pentru a ajusta dozele, dacă este necesar. Când pacientul nu mai necesită terapia cu MORFINĂ ZENTIVA, se poate recomanda micșorarea treptată a dozei pentru a se preveni simptomele de sevraj. În absența unui control adecvat al durerii, trebuie luată în considerare posibilitatea apariției hiperalgeziei, toleranței și progresiei bolii subiacente (vezi pct. 4.4). Durata tratamentului MORFINĂ ZENTIVA nu trebuie utilizat mai mult decât este necesar. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la morfină, la derivaţi morfinici sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct.6.1. Astm bronşic, stază bronşică cu bronhoree (prin efect antitusiv şi prin inhibarea motilităţii ciliare se îngreunează eliminarea expectoraţiei). Insuficienţă respiratorie decompensată (în absenţa respiraţiei asistate). Insuficienţă hepatocelulară severă (cu encefalopatie). Abdomen acut, pancreatită, ileus paralitic. Rectocolită ulcerohemoragică (poate determina dilataţia toxică a colonului). Subocluzie şi ocluzie intestinală. Traumatism cranian acut cu hipertensiune intracraniană în absenţa respiraţiei asistate. Epilepsie necontrolată terapeutic. Tratament concomitent cu buprenorfină, nalbufină şi pentazocină. Hipotensiune arterială prin hipovolemie, leziuni spinale sau şoc endotoxinic. Insuficienţă renală. Hipertrofie de prostată. Copii cu vârsta sub 3 ani. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Morfina trebuie utilizată cu prudenţă în următoarele situaţii: - infarct miocardic acut (efectele hemodinamice sunt favorabile, dar efectele hipotensoare pot fi dăunătoare). 2 - - - - - - - - - - - - sindrom toracic acut la pacienții cu siclemie: din cauza unei posibile asocieri între sindromul toracic acut și utilizarea morfinei la pacienții tratați cu morfină în timpul unei crize vaso-ocluzive, se justifică monitorizarea atentă pentru depistarea simptomelor sindromului toracic acut. hipovolemie: morfina poate determina colaps circulator. Se recomandă corectarea hipovolemiei înaintea tratamentului cu morfină. insuficienţă renală: eliminarea pe care renală a morfinei, sub forma unui metabolit activ, impune iniţierea tratamentului cu o doză mică, ajustată în timpul tratamentului. Dozele şi frecvenţa de administrare depind de starea clinică a pacientului. insuficiență suprarenală: analgezicele opioide pot cauza insuficiență suprarenală reversibilă care necesită monitorizare și terapie de substituție cu glucocorticoizi. Simptomele insuficienței suprarenale pot include de exemplu greață, vărsături, lipsa poftei de mâncare, oboseală, slăbiciune, amețeală sau tensiune arterială scăzută. tratament etiologic: deoarece etiologia durerilor este tratată concomitent, dozele de morfină trebuie ajustate în funcţie de rezultatele tratamentului aplicat. insuficienţă respiratorie: frecvenţa respiratorie trebuie monitorizată frecvent. Instalarea somnolenţei constituie un semnal de alarmă (decompensare respiratorie). Dacă se asociază şi alte antialgice cu acţiune centrală, creşte riscul de apariţie bruscă a unei insuficienţe respiratorii. insuficienţă hepatică: se recomandă prudenţă la administrarea de morfină şi supraveghere clinică. scăderea nivelurilor de hormoni sexuali și creșterea nivelurilor de prolactină: utilizarea de lungă durată a analgezicelor opioide poate fi asociată cu scăderea nivelurilor de hormoni sexuali și creșterea nivelurilor de prolactină. Simptomele includ scăderea libidoului, impotență sau amenoree. pacienţi vârstnici: sensibilitatea lor particulară la efectele antialgice, dar şi la reacţiile adverse de tip central (confuzie) sau de natură digestivă, la care se adaugă, frecvent, alterări ale funcţiei renale, patologie uretro-prostatică (risc de retenţie urinară), administrarea concomitentă de antidepresive, impune prudenţă sporită şi scăderea dozelor (în special scăderea dozei iniţiale la jumătate). copii: în general, copiii tolerează rău morfina. Morfina poate determina la unii copii reacţii idiosincrazice la doze mici, cu paralizia centrilor respiratori. constipaţie: aceasta trebuie investigată şi diferenţiată de un sindrom ocluziv, înaintea şi în timpul tratamentului cu morfină. hipertensiune intracraniană: utilizarea morfinei în afecţiuni dureroase cronice trebuie făcută cu prudenţă. Hiperalgezia care nu răspunde la o creștere suplimentară a dozei de morfină poate apărea în special la doze mari. Poate fi necesară reducerea dozei de morfină sau schimbarea opioidului. Riscul asociat cu utilizarea concomitentă cu medicamente sedative, precum benzodiazepine sau medicamente înrudite: Utilizarea concomitentă a MORFINĂ ZENTIVA cu medicamente sedative, precum benzodiazepine sau medicamente înrudite, poate cauza sedare, detresă respiratorie, comă și deces. Din cauza acestor riscuri, prescrierea concomitentă cu aceste medicamente sedative trebuie rezervată pentru pacienții pentru care nu sunt posibile opțiuni alternative de tratament. Dacă se ia decizia de prescriere concomitentă a MORFINĂ ZENTIVA cu medicamente sedative, trebuie utilizată cea mai mică doză eficace, iar durata tratamentului trebuie să fie cât mai scurtă posibil. Pacienții trebuie să fie atent monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor de detresă respiratorie și de sedare. În acest sens, se recomandă cu insistență ca pacienții să fie informați și îngrijitorii acestora să cunoască aceste simptome (vezi pct. 4.5). 3 Tulburări respiratorii în timpul somnului Opioidele pot cauza tulburări respiratorii în timpul somnului, inclusiv apnee în somn de tip central (CSA) și hipoxemie legată de somn. Consumul de opioide crește riscul de CSA independent de doză. La pacienții care se confruntă cu CSA, luați în considerare reducerea dozei totale de opioide. Reacții adverse cutanate severe (RACS) Pustuloza exantematică generalizată acută (PEGA), care poate pune în pericol viața sau poate fi fatală, a fost raportată în asociere cu tratamentul cu morfină. Majoritatea acestor reacții au apărut în primele 10 zile de tratament. Pacienții trebuie informați cu privire la semnele și simptomele PEGA și trebuie sfătuiți să solicite asistență medicală în cazul în care se confruntă cu astfel de simptome. În cazul în care apar semne și simptome care sugerează aceste reacții cutanate, ar trebui să se renunțe la morfină și trebuie luat în considerare un tratament alternativ. Tulburări hepatobiliare Morfina poate cauza disfuncția și spasmul sfincterului Oddi, crescând astfel presiunea intrabiliară și riscul de simptome ale afecțiunilor tractului biliar și de pancreatită. Tulburare asociată consumului de opioide (abuz și dependență) Toleranța și dependența fizică și/sau psihologică se pot dezvolta după administrarea repetată de opioide, precum MORFINĂ ZENTIVA. Utilizarea repetată a MORFINĂ ZENTIVA poate duce la apariția tulburării asociate consumului de opioide (TCO). O doză mai mare și o durată mai lungă a tratamentului cu opioide pot crește riscul de apariție a TCO. Abuzul sau utilizarea greșită deliberată a MORFINĂ ZENTIVA poate duce la supradozaj și/sau deces. Riscul de apariție a TCO este crescut la pacienții cu antecedente personale sau familiale (părinți sau frați/surori) de tulburări asociate consumului de substanțe (inclusiv tulburarea asociată consumului de alcool), la fumătorii activi sau la pacienții cu antecedente personale de alte tulburări psihice (de exemplu, depresie majoră, anxietate și tulburări de personalitate). Înainte de începerea tratamentului cu MORFINĂ ZENTIVA și în timpul tratamentului, obiectivele tratamentului și un plan de întrerupere trebuie convenite cu pacientul (vezi pct. 4.2). Înainte și în timpul tratamentului, pacientul trebuie informat și cu privire la riscurile și semnele de TCO. Dacă apar aceste semne, pacienții trebuie sfătuiți să se adreseze medicului. Pacienții vor avea nevoie de monitorizare pentru a observa semne ale comportamentului specific dependenților de anumite substanțe (de exemplu, dacă solicită prea devreme rezerve noi). Aceasta include evaluarea medicamentelor opioide și a medicamentelor psihoactive administrate concomitent (cum ar fi benzodiazepinele). Pentru pacienții cu semne și simptome de TCO, trebuie avută în vedere consultarea unui specialist în dependență. În contextul tratamentului durerilor, creşterea dozelor chiar şi a celor deja crescute, nu relevă cel mai adesea un proces de dependenţă. Starea pacientului trebuie reevaluată frecvent pentru a depista precoce un eventual comportament de dependenţă. Aceasta arată cel mai adesea o reală nevoie de analgezie, care nu trebuie confundată cu comportamentul de dependenţă. Morfina este un stupefiant care poate da dependenţă, în afară de utilizarea în tratamentul durerilor, în utilizarea în alte scopuri decât cele terapeutice: dependenţa fizică şi psihică poate fi de asemenea observată, deci toleranţa (dependenţa) se poate dezvolta la administrare repetată. Antecedentele de toxicomanie nu contraindică medicamentul atunci când acesta este absolut necesar. Morfina are un potențial de abuz asemănător celorlalte opioide agoniste puternice și trebuie utilizată cu deosebită prudență la pacienții cu antecedente de abuz de alcool sau medicamente. În funcţie de durata tratamentului, de doza administrată şi de evoluţia durerii, întreruperea tratamentului cu morfină trebuie realizată progresiv, pentru a evita sindromul de sevraj. Acesta constă în: anxietate, iritabilitate, insomnie, căscat, frisoane, midriază, senzaţie de căldură, hipersudoraţie, lăcrimare, rinoree, greaţă, vărsături, anorexie, crampe abdominale, diaree, mialgii, artralgii. În timpul tratamentului se recomandă monitorizarea intensităţii durerii, atenţiei şi funcţiei respiratorii. Somnolenţa este un semn de decompensare respiratorie. Pentru simptome individuale, vezi pct. 4.8. 4 Concentrațiile plasmatice de morfină pot fi reduse de rifampicină. Efectul analgezic al morfinei trebuie monitorizat și dozele de morfină trebuie ajustate în timpul tratamentului cu rifampicină și după acesta. A se administra în doze reduse și cu maximă prudență la pacienții care sunt tratați și cu alte medicamente narcotice, sedative și antidepresive triciclice și inhibitori ai MAO (vezi și pct. 4.2) Terapia antitrombocitară orală cu inhibitori ai P2Y12 În prima zi de administrare a tratamentului concomitent cu un inhibitor al P2Y12 și morfină, s-a observat o reducere a eficacității tratamentului cu inhibitor al P2Y12 (vezi pct. 4.5). Trebuie să se utilizeze numai cu prudență la pacienții din grupurile cu risc înalt, cum ar fi pacienții cu epilepsie și boală hepatică. Sportivi Sportivii trebuie atenţionaţi că morfina poate determina pozitivarea testelor antidoping. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Agonişti – antagonişti de tip morfinic (buprenorfină, pentazocină, nalbufină): asocierea cu morfina este contraindicată, deoarece scade efectul antialgic prin blocarea competitivă a receptorilor, cu riscul apariţiei sindromului de sevraj. Alcool etilic: creşte efectele sedative ale analgezicelor morfinice. Se recomandă evitarea consumului de alcool etilic sau de medicamente care conţin alcool etilic. Rifampicină: scade concentraţiile plasmatice de morfină, scade eficacitatea morfinei şi a metabolitului său activ. Se recomandă supraveghere clinică şi, eventual, ajustarea dozei de morfină în timpul tratamentului cu rifampicină şi după întreruperea acestuia. Rifampicina induce CYP3A4 în ficat, intensificând astfel metabolizarea morfinei, codeinei și metadonei. Efectul acestor opioizi este, prin urmare, redus sau contracarat. S-a observat o expunere întârziată și redusă a terapiei antitrombocitare orale cu inhibitori P2Y12 la pacienții cu sindrom coronarian acut care erau tratați cu morfină. Această interacțiune poate fi legată de motilitatea gastrointestinală redusă și este valabilă și în cazul altor opioizi. Nu se cunoaște relevanța clinică, însă datele indică potențialul de scădere a eficacității inhibitorului P2Y12 la pacienții cărora li se administrează concomitent morfină și un inhibitor al P2Y12 (vezi pct. 4.4). La pacienții cu sindrom coronarian acum, la care morfina nu poate fi întreruptă și inhibarea rapidă a P2Y12 este considerată esențială, poate fi avută în vedere administrarea unui inhibitor P2Y12 parenteral. Administrarea concomitentă a morfinei și medicamentelor antihipertensive poate crește efectele hipotensive ale medicamentelor antihipertensive sau ale altor medicamente care au efecte hipotensive. Trovafloxacină: scăderea biodisponibilităţii trovafloxacinei administrată simultan cu morfina. Se recomandă administrarea morfinei la distanţă de trovafloxacină (dacă este posibil, peste 2 ore). Alte deprimante ale sistemului nervos central (derivaţi morfinici - analgezice şi antitusive - antidepresive sedative, antihistaminice H1 sedative, barbiturice sau alte hipnotice, benzodiazepine, anxiolitice altele decât benzodiazepinele, neuroleptice, clonidină şi derivaţi): creşte efectul deprimant central (sedare şi deprimare respiratorie). Morfina trebuie utilizată cu precauție la pacienții care primesc concomitent alte depresoare ale sistemului nervos central, inclusiv sedative sau hipnotice, anestezice generale, fenotiazine, alte tranchilizante, relaxante musculare, antihipertensive, gabapentină sau pregabalin și alcool. Pot 5 rezulta efecte interactive care duc la detresă respiratorie, hipotensiune, sedare profundă sau comă dacă aceste medicamente sunt luate în combinație cu dozele obișnuite de morfină. Medicamente sedative, precum benzodiazepine sau medicamente înrudite: utilizarea concomitentă a opioidelor cu medicamente sedative, precum benzodiazepine sau medicamente înrudite, crește riscul de sedare, detresă respiratorie, comă și deces din cauza efectului aditiv de deprimare a SNC. Doza și durata utilizării concomitente trebuie să fie limitate (vezi pct. 4.4). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Fertilitatea Studiile la animale au demonstrat că morfina poate reduce fertilitatea (vezi pct. 5.3. „Date preclinice de siguranță”). Sarcina Studiile preclinice efectuate la femele gravide au evidenţiat că utilizarea morfinei poate fi asociată cu efecte malformative. La om, datele disponibile nu au evidenţiat vreun efect malformativ sau fetotoxic al morfinei. La sfârşitul sarcinii, la administrarea de doze mari chiar în tratament de scurtă durată, poate să apară deprimare respiratorie la nou-născut. Naloxona poate fi utilizată pentru tratamentul unei posibile deprimări respiratorii la nou-născut. Utilizarea cronică de morfină de către mamă, în ultimele 3 luni de sarcină poate determina sindrom de sevraj la nou născut, manifestat prin iritabilitate, vărsături, convulsii şi deces. În consecinţă, nu se recomandă utilizarea morfinei în timpul sarcinii decât în absenţa unei alternative terapeutice şi după evaluarea raportului beneficiu teraputic matern/risc potenţial fetal. Nou-născuții ale căror mame au primit analgezice opioide în timpul sarcinii trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor de sindrom de sevraj (abstinență) neonatal. Tratamentul poate include un opioid și tratament de susținere. Alăptarea Deoarece morfina se elimină în laptele matern, nu se recomandă alăptarea în timpul tratamentului. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Alterarea vigilenţei, în special la începutul tratamentului şi în cazul asocierii cu alte deprimante ale sistemului nervos central, contraindică conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor în timpul tratamentului cu morfină. 4.8 Reacţii adverse La dozele recomandate, cele mai frecvente reacţii adverse sunt somnolenţă, greaţă, vărsături, constipaţie şi ameţeli. În cazul administrării cronice, constipaţia nu regresează spontan şi necesită tratament. În schimb, somnolenţa, greaţa şi vărsăturile sunt în general tranzitorii şi persistenţa lor impune investigarea unei cauze asociate. Alte reacţii adverse: - dependenţa constituie principala reacţie adversă în utilizarea opioidelor. Include: dependenţă psihică, toleranţă, dependenţă fizică (apariţia sindromului de abstinenţă), psihotoxicitate; - alodinie, hiperalgezie (vezi pct. 4.4); - reacții anafilactoide; - confuzie, sedare, excitaţie, coşmaruri, în special la vârstnici, cu eventuale fenomene halucinatorii; - deprimare respiratorie până la apnee; - creşterea presiunii intracraniene; - xerostomie; - hiperhidroză; - disurie şi retenţie urinară, în principal datorate adenomului de prostată sau stenozelor uretrale; 6 - prurit şi roşeaţă la locul administrării; - sindrom de sevraj (abstinență) la întreruperea bruscă a medicamnetului: căscat, anxietate, iritabilitate, insomnie, stare disforică, anxietate, frisoane, midriază, senzaţie de căldură, hipersudoraţie, lăcrimare, rinoree, greaţă, vărsături, anorexie, crampe abdominale, diaree, mialgii, artralgii; - tahicardie, hipotensiune arterială, vertij, cefalee, tendinţă la lipotimie; - foarte rar, pot să apară leucopenie, trombocitopenie; - tulburări ale libidoului. Mai pot să apară cu frecvenţă necunoscută: pustuloză exantematică acută generalizată (PEGA), sindromul de apnee în somn de tip central, pancreatită şi spasmul sfincterului Oddi. Descrierea reacțiilor adverse selectate Dependența de medicamente Utilizarea repetată a MORFINĂ ZENTIVA poate duce la dependență de medicament, chiar și în doze terapeutice. Riscul de dependență de medicament poate varia în funcție de factorii de risc individuali ai pacientului, de doză și de durata tratamentului cu medicamente opioide (vezi pct. 4.4). Utilizarea analgezicelor opioide poate fi asociată cu dezvoltarea dependenței fizice și/sau psihice sau a toleranței. Sindromul de abstinență se poate precipita atunci când administrarea opioidului este întreruptă brusc sau când se administrează antagoniști ai opioidelor sau, uneori, poate apărea între doze. Pentru gestionare, vezi pct. 4.4. Simptomele sevrajului fiziologic includ: dureri în corp, tremor, sindromul picioarelor neliniștite, diaree, colică abdominală, greață, simptome asemănătoare gripei, tahicardie și midriază. Simptomele psihice includ stare disforică, anxietate și iritabilitate. În dependența de medicamente, deseori este implicată „nevoia de medicamente”. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro. Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, Sector 1, București 011478-RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Simptome: - deprimarea respiraţiei, prin scăderea volumului respirator, bronhospasm şi scăderea frecvenţei respiraţiilor, poate fi foarte accentuată; ritmul respirator poate deveni neregulat (ritm Cheyne- Stokes); bradipneea se accentuează până la oprirea respiraţiei. Somnolenţa este un semn precoce al apariţiei deprimării respiratorii; - hipotensiune arterială, bradicardie şi deprimarea conducerii atrioventriculare; - deprimarea centrului de termoreglare, cu tendinţă la hipotermie; - mioză, agitaţie, stări confuzionale, halucinaţii, stări delirante, stop cardio-respirator; - Pneumonie de aspirație; - Se poate produce decesul din cauza insuficienței respiratorii. 7 Tratament: Tratamentul de urgenţă constă în asistarea funcţiilor respiratorie şi cardiacă. Tratamentul specific constă în administrarea în perfuzie intravenoasă de naloxonă; doza de naloxonă se stabileşte în funcţie de gravitatea simptomelor. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: analgezice, alcaloizi naturali din opiu, derivaţi morfinici, codul ATC: N02AA01. Morfina acţionează ca un agonist al receptorilor opioizi din SNC, în special al receptorilor μ şi mai puţin al celor k. Se presupune că receptorii μ mediază analgezia supraspinală, deprimarea respiratorie şi euforia iar receptorii k mediază analgezia spinală, mioza şi sedarea. De asemenea, morfina are acţiune directă asupra plexurilor nervoase din peretele intestinal, determinând constipaţie. La pacienţii vârstnici, efectele analgezice ale morfinei sunt crescute. Alte efecte ale morfinei asupra SNC sunt greaţa, vărsăturile şi eliberarea de hormon antidiuretic. La pacienţii cu capacitate ventilatorie scăzută datorită afecţiunilor pulmonare sau efectelor altor medicamente, efectul deprimant respirator al morfinei poate determina apariţia insuficienţei respiratorii. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice După absorbţie se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 30%. Morfina traversează barierele hematoencefalică şi feto-placentară. Cea mai mare parte se metabolizează la nivel hepatic prin glicuroconjugare sau demetilare, produşii de metabolizare fiind activi: morfina-6-glicuronid, morfina-3-glicuronid şi normorfina. Timpul de înjumătăţire plasmatică este de 2 - 6 ore. Eliminarea se face predominant pe cale urinară, sub formă de derivaţi glucuronoconjugaţi şi mai puţin de 10% prin materiile fecale. 5.3 Date preclinice de siguranţă La masculii de șobolan a fost raportată scăderea fertilității și afectare cromozomială la nivelul gameților. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Edetat disodic monocalcic Acid clorhidric 0,1 M Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 18 luni. 8 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25oC, în ambalajul original. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu 5 fiole din sticlă incoloră cu inel de rupere a 1 ml soluţie injectabilă Cutie cu 10 fiole din sticlă incoloră cu inel de rupere a 1 ml soluţie injectabilă 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Nu este cazul. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ ZENTIVA S.A. B-dul Theodor Pallady nr. 50 Sector 3, Bucureşti, România Tel.: +4 021.304.72.00 zentivaro@zentiva.com 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 9983/2017/01-02 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Mai 2017 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Octombrie 2023 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro . 9