AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 11136/2018/01-02-03-04 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Cyrdanax 20 mg/ml pulbere pentru soluţie perfuzabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ 1 ml de soluţie reconstituită conţine dexrazoxan 20 mg (sub formă de clorhidrat). Flacon a 250 mg Fiecare flacon conţine dexrazoxan 250 mg (sub formă de clorhidrat), care va fi reconstituit cu 12,5 ml apă pentru preparate injectabile. Flacon a 500 mg Fiecare flacon conţine dexrazoxan 500 mg (sub formă de clorhidrat), care va fi reconstituit cu 25 ml apă pentru preparate injectabile. Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Pulbere pentru soluţie perfuzabilă Pulbere liofilizată, de culoare albă până la aproape albă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Prevenirea cardiotoxicităţii cumulative cronice, cauzată de administrarea de doxorubicină sau epirubicină la pacienţii adulţi cu neoplasm mamar în stadiu avansat şi/sau metastatic cărora li s-a administrat o doză cumulativă anterioară de 300 mg/m2 doxorubicină sau o doză cumulativă anterioară de 540 mg/m2 epirubicină, când este necesar un tratament ulterior cu antraciclină. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Cyrdanax se administrează prin perfuzie intravenoasă de scurtă durată (15 minute), cu aproximativ 30 de minute anterior administrării de antraciclină în doză egală cu de 10 de ori doza echivalentă de doxorubicină şi de 10 ori doza echivalentă de epirubicină. Astfel, se recomandă ca Cyrdanax să fie administrat în doză de 500 mg/m2 când se administrează schema terapeutică uzuală pentru doxorubicină de 50 mg/m2, sau în doză de 600 mg/m2 când se administrează schema terapeutică uzuală pentru epirubicină de 60 mg/m2. 1    Copii şi adolescenţi Siguranța și eficacitatea Cyrdanax la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 0 și 18 ani nu au fost stabilite. Datele curente disponibile sunt descrise la pct. 4.3, 4.4, 4.8. 5.1 și 5.2. Insuficienţă renală La pacienţii cu insuficienţă renală moderată până la severă (clearance-ul creatininei < 40 ml/min), doza de dexrazoxan trebuie redusă cu 50%. Insuficienţă hepatică Raportul dintre doze trebuie menţinut, şi anume, dacă doza de antraciclină este redusă, doza de dexrazoxan trebuie redusă corespunzător. Mod de administrare Administrare intravenoasă. Pentru instrucţiuni privind reconstituirea şi diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6. 4.3 Contraindicaţii Cyrdanax este contraindicat la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 și18 ani cărora urmează să li se administreze o doză cumulativă mai mica de 300 mg/m2 doxorubicină sau doza cumulativă echivalentă pentru o altă antraciclină (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Cyrdanax este de asemenea contraindicat în următoarele circumstanțe: - Pacienţi cu hipersensibilitate la dexrazoxan - Alăptare (vezi pct. 4.6). - Vaccinarea concomitentă cu vaccinul pentru prevenirea febrei galbene (vezi pct. 4.5). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Mielosupresie Au fost raportate efecte mielosupresive la administrarea Cyrdanax (vezi pct. 4.8) care se pot adăuga efectelor chimioterapiei. Numărul minim de celule poate fi mai mic la pacienţi trataţi cu dexrazoxan. Ca urmare, este necesară monitorizarea hematologică. În general, leucopenia şi trombocitopenia sunt rapid reversibile la întreruperea tratamentului cu Cyrdanax. La doze mari de chimioterapice, în cazurile în care doza de Cyrdanax depăşeşte 1000 mg/m2, mielosupresia poate creşte semnificativ. A doua neoplazie primară Deoarece dexrazoxan este un medicament citotoxic, care inhibă topoizomeraza II, asocierea dexrazoxanului la chimioterapie poate determina un risc crescut de apariţie a unei a doua neoplazii primare. Pacienții cu neoplasm prezintă un risc crescut de apariție a celei de-a doua neoplazii primare, indiferent de tratamentul aplicat. Pacienții cărora li s-a administrat tratament împotriva cancerului prezintă de asemenea un risc crescut de apariție a celei de-a doua neoplazii primare. La pacienții adulți cu neoplasm mamar, leucemia mieloidă acută (LMA) a fost raportată mai puțin frecvent după punerea pe piață (vezi pct. 4.8). În studiile clinice, a doua neoplazie primară, inclusiv leucemie mieloidă acută secundară (LMA) şi sindrom mielodisplazic (SMD), a fost raportată la pacienţi copii şi adolescenţi, atât în grupul tratat cu dexrazoxan cât și în grupul de control. Deși numărul înregistrat pentru cea de-a doua neoplazii primare a fost mai mare în grupul căruia i s-a administrat dexrazoxan, nu au existat diferențe din punct de vedere statistic între grupuri. Per total, rata de incidență a celei de-a doua neoplazii primare din studiile 2    disponibile efectuate la copiii și adolescenții din grupul cărora li s-a administrat dexrazoxan este similară ratei de incidență determinate în alte studii pentru populația relevantă (date istorice). Totuși, efectul pe termen lung al dexrazoxanului asupra celei de-a doua neoplazii primare nu este cunoscut și nu poate fi estimat din datele disponibile. În studiile clinice, cea de-a doua neoplazie primară, în special LMA și sindromul mielodisplazic (SMD) a fost raportată la copii și adolescenți cu boală Hodgkin şi leucemie acută limfoblastică cărora li s-au administrat scheme chimioterapeutice care au inclus mai multe medicamente citotoxice (de exemplu etoposidă, doxorubicină, ciclofosfamidă) (vezi pct. 4.8). Interferența cu chimioterapia Deoarece atât dexrazoxanul cât și antraciclinele sunt inhibitori ai topoizomerazei, s-a sugerat că dexrazoxanul, datorită mecanismului de acțiune, poate afecta eficacitatea antitumorală a antraciclinelor. Totuși, în marea majoritate a studiilor la adulți nu a fost identificată o diferență semnificativă în rata de răspuns și în rata generală de supraviețuire între grupul căruia i s-a administrat dexrazoxan și grupul de control. A fost raportată o reducere semnificativă a ratei de răspuns tumoral într-un studiu efectuat la pacienţi cu neoplasm mamar în stadiu avansat trataţi cu doxorubicină şi dexrazoxan, comparativ cu pacienţii la care s-a administrat doxorubicină şi placebo. În acest studiu, rata de răspuns în grupul tratat cu placebo a fost mai mare (60,5%), ceea ce poate fi un factor care a contribuit la diferenţa observată la rata de răspuns. În ciuda diferențelor între ratele de răspuns, în acest studiu, nu a existat o diferență semnificativă în timp a progresiei tumorale sau a ratei generale de supraviețuire între pacienții cărora li s-a admnistrat fie dexrazoxan fie placebo. În niciun studiu efectuat la copii și adolescenți nu a fost raportată o diferență în răspunsul tumoral (supraviețuire fără complicatii) între grupul tratat cu dexrazoxan și cel tratat cu antraciclină în monoterapie. Pacienți cu insuficiență renală Eliminarea dexrazoxanului şi a metaboliţilor săi activi poate fi redusă la pacienţii cu un clearance redus al creatininei (vezi pct. 4.2). Afecțiuni hepatice Deoarece disfuncția hepatică a fost observată ocazional în timpul tratamentului cu Cyrdanax (vezi pct. 4.8), se recomandă efectuarea testelor obișnuite ale funcției hepatice înainte și în timpul administrării de dexrazoxan la pacienții cu afecțiuni hepatice cunoscute. Pacienți cu afecțiuni cardiace Trebuie continuată monitorizarea cardiacă standard asociată tratamentului cu doxorubicină sau epirubicină. Nu există date care să susţină administrarea dexrazoxanului la pacienţii cu infarct miocardic în ultimele 12 luni, insuficienţă cardiacă preexistentă (inclusiv insuficienţă cardiacă clinică secundară tratamentului cu antraciclină), angină pectorală necontrolată terapeutic sau boală cardiacă valvulară simptomatică. Tromboembolism Asocierea dexrazoxan la chimioterapie poate duce la un risc crescut de tromboembolism (vezi pct. 4.8). Femei aflate la vârstă fertilă/Contracepția la bărbați și femei Deoarece dexrazoxanul este un medicament citotoxic, pacienţii de sex masculin și feminin activi din punct de vedere sexual trebuie să utilizeze metode de contracepţie eficace în timpul tratamentului. 3    Femeile și bărbații trebuie să continue utilizarea metodelor de contracepție timp de cel puţin 6 luni după întreruperea tratamentului cu dexrazoxan (vezi pct. 4.6). Pacienți vârstnici (cu vârsta de 65 de ani sau peste) Nu există studii clinice care să compare eficacitatea sau siguranța administrării de dexrazoxan la pacienții vârstnici în comparație cu cei mai tineri. Totuși, în general, este nevoie de precauție la administrarea tratamentului la pacienții vârstnici din cauza utilizării unui număr mare de alte medicamente de către aceștia, a incidenței mari de comorbidități și a posibilei scăderi a funcțiilor hepatice, renale sau cardiace. Reacții anafilactice La pacienții tratați cu Cyrdanax și antracicline s-a observat apariția reacțiilor anafilactice, inclusiv angioedem, reacții cutanate, bronhospasm, insuficiență respiratorie, hipotensiune arterial și pierderea conștienței (vezi pct. 4.8). Înainte de administrarea tratamentului trebuie ținut cont de antecedentele de alergie la dexrazoxan (vezi pct. 4.3). 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Cyrdanax se elimină nemodificat la nivelul rinichilor, dar și metabolizat de enzima dihidropirimidină aminohidrolază (DHPaza) în metaboliți cu inel deschis la nivelul ficatului și rinichilor. Administrarea concomitentă de doxorubicină (50 până la 60 mg/m2) sau epirubicină (60 până la 100 mg/m2) nu afectează semnificativ farmacocinetica Cyrdanax. În studiile clinice, Cyrdanax nu a afectat farmacocinetica doxorubicinei. În cazul administrării de dexrazoxan înainte de epirubicină, există dovezi limitate din studiile clinice care sugerează faptul că, la doze mari de epirubicină (120–135 mg/m2), clearanceul epirubicinei poate crește. Cyrdanax poate crește toxicitatea hematologică indusă de chimioterapie sau radioterapie, necesitând monitorizarea atentă a parametrilor hematologici pe durata primelor două cicluri terapeutice (vezi pct.4.4). Cyrdanax nu trebuie amestecat cu niciun alt medicament în timpul perfuziei. Administrare concomitentă contraindicată: Vaccinul pentru prevenirea febrei galbene: Risc de boală vaccinală generalizată letală (vezi pct. 4.3). Administrare concomitentă nerecomandată: Alte vaccinuri cu virusuri vii atenuate: risc de afecţiune sistemică, posibil letală. Riscul este crescut la pacienţii cu imunitate deja scăzută pe fondul bolii lor preexistente. A se utiliza un vaccin inactivat acolo unde este disponibil (poliomielită). Fenitoină: agenţii citotoxici pot scădea absorbţia fenitoinei, conducând la intensificarea convulsiilor. Dexrazoxan nu este recomandat în asociere cu fenitoină. Administrarea concomitentă trebuie evaluată cu atenţie: Ciclosporină, tacrolimus: imunosupresie excesivă cu risc de afecţiune limfoproliferativă. Copii și adolescenți Studii de interacțiune au fost efectuate numai la adulți. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea 4    Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepţia la bărbaţi şi femei Atât bărbaţii cât şi femeile activi din punct de vedere sexual trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace pe durata tratamentului. La bărbaţi și femei contracepţia trebuie continuată timp de cel puţin 6 luni de la întreruperea tratmentului cu Cyrdanax (vezi pct. 4.4). Sarcina Nu există date suficiente provenite din utilizarea dexrazoxanului la gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte embriotoxice şi teratogene (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial la om nu este cunoscut. Cyrdanax nu trebuie utilizat în timpul sarcinii cu excepţia cazului în care este absolut necesar. Alăptarea Nu există studii la animale privind transferul substanţei active şi/sau a metaboliţilor acesteia în lapte. Nu se cunoaşte dacă dexrazoxanul şi/sau metaboliţii săi sunt eliminaţi în laptele uman. Din cauza posibilităţii apariţiei unor reacţii adverse grave la sugarii expuşi la Cyrdanax, mamele trebuie să întrerupă alăptarea în timpul tratamentului cu Cyrdanax (vezi pct. 4.3). Fertilitatea Nu au fost studiate efectele Cyrdanax asupra fertilităţii la om şi animale. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Cyrdanax are influență moderată asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Pacienţilor trebuie să li se recomande prudenţă când conduc vehicule sau utilizează utilaje dacă prezintă fatigabilitate în timpul tratamentului cu Cyrdanax. 4.8 Reacţii adverse Cyrdanax se administrează în asociere cu chimioterapia cu antraciclină şi, în consecinţă, contribuţia antraciclinei şi, respectiv, a Cyrdanax la profilul reacţiilor adverse poate fi neclară. Cele mai frecvente reacţii adverse sunt reacţiile hematologice şi gastroenterologice, în principal, anemie, leucopenie, greaţă, vărsături şi stomatită, precum şi astenie şi alopecie. Efectele mielosupresive ale Cyrdanax se pot adăuga celor determinate de chimioterapie (vezi pct. 4.4). Reacţii adverse Tabelul următor include reacţii adverse raportate în timpul studiilor clinice şi după punerea pe piaţă. Din cauza caracterului spontan al raportării după punerea pe piaţă, astfel de evenimente adverse sunt enumerate cu frecvenţă “necunoscută” dacă nu au fost identificate deja ca reacţii adverse în cadrul studiilor clinice. Reacţiile adverse sunt clasificate sub categoria de frecvenţă corespunzătoare, primele fiind cele mai frecvente, utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 până la < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 până la < 1/100); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Tabelul 1 Infecţii şi infestări Mai puţin frecvente Infecţie, sepsis Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi) Mai puţin frecvente Leucemie mieloidă acută Tulburări hematologice şi limfatice Foarte frecvente Anemie, leucopenie Frecvente Neutropenie, trombocitopenie, neutropenie febrilă, 5      Granulocitopenie, aplazie medulară febrilă, număr crescut de eozinofile Mai puţin frecvente Număr crescut de neutrofile, număr crescut de trombocite, număr crescut de leucocite, număr redus de limfocite,număr redus de monocite Tulburări ale sistemului imunitar Cu frecvenţă necunoscută Reacţie anafilactică, hipersensibilitate Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente Anorexie Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Parestezii, ameţeală, cefalee, neuropatie periferică Mai puţin frecvente Sincopă Tulburări oculare Frecvente Conjunctivită Tulburări acustice şi vestibulare Mai puţin frecvente Vertij, infecţie auriculară Tulburări cardiace Frecvente Fracţie de ejecţie redusă, tahicardie Tulburări vasculare Frecvente Flebită Mai puţin frecvente Tromboză venoasă, limfedem Cu frecvenţă necunoscută Embolie Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Frecvente Dispnee, tuse, faringită Mai puţin frecvente Infecţie a căilor respiratorii Cu frecvenţă necunoscută Embolie pulmonară Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Greaţă, vărsături, stomatită Frecvente Diaree, constipaţie, durere abdominală, dispepsie Mai puţin frecvente Gingivită, candidoză orală Tulburări hepatobiliare Frecvente Valori serice crescute ale transaminazelor Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Foarte frecvente Alopecie Frecvente Modificări ale unghiilor, eritem Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Foarte frecvente Astenie Frecvente Inflamaţie a mucoaselor, febră, fatigabilitate, stare generală de rău, reacţie la locul injectării (incluzând durere, tumefiere, senzaţie de arsură, eritem, prurit, tromboză) Mai puţin frecvente Edeme, sete Date din studiile clinice Tabelul de mai sus prezintă reacţiile adverse raportate în cadrul studiilor clinice şi pentru care există posibilitatea unei relaţii de cauzalitate cu dexrazoxan. Aceste date sunt rezultate din studiile clinice efectuate la pacienţi cu neoplasm, studii în cadrul cărora Cyrdanax a fost utilizat în asociere cu chimioterapia pe bază de antraciclină şi unde, în unele cazuri, se poate face referire la un grup de control care a inclus pacienţi cărora li s-a administrat numai chimioterapie. Pacienţi cărora li se administrează chimioterapie şi dexrazoxan (n=375):  Dintre aceştia, 76% au fost trataţi pentru neoplasm mamar şi 24% pentru mai multe tipuri de neoplasm în stadiu avansat. 6     Tratamentul cu dexrazoxan: o doză medie de 1010 mg/m2 (valoare mediană: 1000 mg/m2) în asociere cu doxorubicină şi o doză medie de 941 mg/m2 (valoare mediană: 997 mg/m2) în asociere cu epirubicină.  Chimioterapia administrată pacienţilor trataţi pentru neoplasm mamar: 45% tratament asociat cu  doxorubicină în doză de 50 mg/m2 (în principal cu 5-fluorouracil şi ciclofosfamidă); 17% monoterapie cu epirubicină; 14% tratament asociat cu epirubicină în doză de 60 sau 90 mg/m2 (în principal cu 5-fluorouracil şi ciclofosfamidă). Pacienţi cărora li se administrează numai chimioterapie (n = 157) Toţi au fost trataţi pentru neoplasm mamar.   Chimioterapie administrată: 43% monoterapie cu epirubicină în doză de 120 mg/m2; 33% tratament asociat cu doxorubicină 50 mg/m2 (în principal 5-fluorouracil şi ciclofosfamidă); 24% tratament asociat cu epirubicină în doză de 60 sau 90 mg/m2 (în principal 5-fluorouracil şi ciclofosfamidă). Descrierea anumitor reacții adverse Apariţia unei a doua neoplazii primare LMA a fost raportată mai puţin frecvent după punerea pe piaţă la adulți cu neoplasm mamar. Profilul de siguranţă după administrarea dozei maxime tolerate Nu s-a studiat în mod specific doza maximă tolerată de dexrazoxan (DMT), administrată în monoterapie prin perfuzie de scurtă durată, la interval de trei săptămâni pentru cardioprotecţie. În cadrul studiilor privind utilizarea dexrazoxan ca medicament citotoxic, DMT s-a dovedit a fi dependentă de doză şi schema terapeutică şi a variat de la 3750 mg/m2 când se administrează perfuzii de scurtă durată în doze divizate pe o periodă de 3 zile, până la 7420 mg/ m2 când se administrează săptămânal timp de 4 săptămâni, când mielosupresia şi valorile anormale ale testelor funcţionale hepatice devin factori cu potenţial de limitare a dozei. DMT este mai mică la pacienţii care au fost trataţi intensiv anterior cu chimioterapie şi la cei cu imunosupresie preexistentă (de exemplu SIDA). Următoarele sunt reacţii adverse raportate când dexrazoxan a fost administrat la doze apropiate de DMT: neutropenie, trombocitopenie, greaţă, vărsături, creştere a valorilor parametrilor hepatici. Alte reacţii adverse toxice au fost stare generală de rău, febră uşoară, eliminare crescută a ferului şi zincului prin urină, anemie, tulburări de coagulare a sângelui, creştere tranzitorie a concentraţiilor plasmatice a trigliceridelor şi amilazei şi o reducere tranzitorie a calcemiei. Copii și adolescenți Experiența privind siguranța la copii și adolescenți se bazează în primul rând pe rapoartele din literatură privind studiile clinice desfășurate pentru leucemia limfoblastică, limfomul non-Hodgkin, boala Hodgkin și osteosarcom și pe datele colectate după punerea pe piață. La pacienții copii și adolescenți, în studiile clinice s-a raportat apariția unei a doua neoplazii primare, inclusiv leucemia mieloidă acută (LMA) și sindromul mielodisplazic (SMD), atât în grupul căruia i s-a administrat dexrazoxan cât și în grupul de control. Deși apariția unei a doua neoplazii primare a fost ridicată din punct de vedere numeric în grupul căruia i s-a administrat dexrazoxan, nu a existat o diferență statistică între grupuri. În plus, efectul pe termen lung al dexrazoxanului asupra celei de-a doua neoplazii primare nu este cunoscut (nu poate fi estimat din datele disponibile) (vezi pct. 4.4). Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din 7    domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro. Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro. 4.9 Supradozaj Semnele şi simptomele supradozajului vor consta, probabil, în leucopenie, trombocitopenie, greaţă, vărsături, diaree, reacţii cutanate şi alopecie. Nu există niciun antidot specific şi trebuie asigurat tratament simptomatic. Abordarea terapeutică a supradozajului trebuie să includă profilaxia şi tratamentul infecţiilor, reglarea dezechilibrelor lichidelor din organism şi coordonarea nutriţiei. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antitoxice în tratamentul citostatic, codul ATC: V03AF02. Mecanism de acțiune Mecanismul exact prin care dexrazoxanul îşi exercită efectul cardioprotector nu a fost complet elucidat; cu toate acestea, pe baza dovezilor disponibile, a fost sugerat următorul mecanism de acţiune. Cardiotoxicitatea dependentă de doză observată în timpul administrării antraciclinelor este cauzată de stresul oxidativ determinat de radicalii liberi, dependent de fier, indus de antracicline asupra miocardului relativ neprotejat. Dexrazoxanul, un analog al ATDE (acid diaminetilentetraacetic), este hidrolizat în celulele cardiace la produsul ICRF-198 cu inel deschis. Atât dexrazoxanul (ICRF-187) cât şi ICRF-198 pot chela ionii de metal. În general, se consideră că aceştia pot asigura cardioprotecţia prin chelarea ionilor de metal, împiedicând astfel complexul Fe3+-antraciclină să parcurgă ciclul redox şi să formeze radicali reactivi. Eficacitate și siguranță clinică Dovezile din cadrul studiilor clinice efectuate până în prezent sugerează un beneficiu cardioprotector în creştere în cazul administrării de dexrazoxan pe măsură ce doza cumulativă de antraciclină este mărită. Dexrazoxanul nu protejează împotriva efectelor toxice non-cardiace induse de antracicline. Majoritatea studiilor clinice controlate au fost efectuate la pacienţi cu neoplasm mamar în stadiu avansat și au inclus o rată de dozaj dexrazoxan:dexorubicină de 20:1 sau 10:1. În două studii clinice care au utilizat o rată de dozaj mai mare (un studiu pentru neoplasm mamar și unul pentru neoplasm pulmonar cu celule mici) a fost raportată o rată de mortalitate mai mare în grupul tratat cu dexrazoxan asociat cu chimioterapie în comparație cu grupul tratat numai cu chimioterapie sau cu placebo. Rata de dozaj a fost ulterior redusă la 10:1 în ambele studii și nu au fost înregistrate diferențe semnificative în ceea ce privește supraviețuirea la pacienții tratați cu o rată de dozaj mai mică. Totuși, într-un număr de studii care au utilizat o rată de dozaj mai mare pe parcursul tratamentului nu a fost raportată vreo diferență în supraviețuire. Copii și adolescenți 8    Există date limitate privind eficacitatea la copii și adolescenți. Datele provin în principal din studiile COG (Children’s Oncology Group), publicate în BL Asselin et al: J. Clin. Oncol. 2016 and CL Schwarz et al Pediatr. Blood Cancer 2016. Studiul P9404 (BL Asselin et al: J. Clin. Oncol. 2016) a evaluat eficacitatea cardioprotectoare și siguranța dexrazoxan asociat cu chimioterapie, care a inclus o doză cumulativă de doxorubicină de 360 mg/m2 pentru tratamentul copiilor și adolescenților diagnosticați recent cu leucemie limfoblastică acută cu celule de tip T (T-ALL) sau limfom non-Hodgkin limfoblastic (L-NHL). În perioada iunie 1996 și septembrie 2001, au fost randomizați pacienți care au primit tratament cu dexorubicină asociată cu dexrazoxan (n=273) (rata dexrazoxan: dexorubicină 10:1) sau dexorubicină în monoterapie (n=264). Dexrazoxan a fost administrat în perfuzie in bolus chiar înainte de fiecare doză de dexorubicină. Efectele cardiace au fost evaluate prin măsurători electrocardiografice ale funcției și structurii ventricolului stâng. Caracteristicile inițiale ale populației participante în studiu au fost următoarele: vârsta medie la momentul diagnosticului 9,2 ani, bărbați (75,8%), caucazieni (66%), T-ALL (67%). Tratamentul utilizat a fost modificat față de protocolul studiului DFCI ALL-87-01, cu sau fără doză mare de metotrexat și toți pacienții au făcut radioterapie craniană. În nici un moment al tratamentului sau în timpul urmăririi nu a fost raportată insuficiență cardiacă în rândul pacienților. Din cei cinci pacienți care au prezentat toxicitate cardiacă de grad 3 sau 4 în timpul tratamentului: doi au avut aritmii (n=1 în grupul cu dexrazoxan) și trei au avut o scurtare fracționată a fibrelor ventriculului stâng (toți din grupul fără dexrazoxan). Toți cinci au primit doze mari de metotrexat și au prezentat o infecție gravă la apariția toxicității cardiace. Toți pacienții s-au recuperat și au terminat chimioterapia, inclusiv tratamentul cu doxorubicină. Nivelul cTnT atât initial cât și în timpul tratamentului a fost prezentat pentru 160 de pacienți. Probabilitatea de a avea cTnT ridicat a fost mai mică în grupul tratat cu dexrazoxan (raportul șanselor = 0,23; IÎ = 95%, 0,05 până la 1,11; p = 0,067). Inițial, raportul scorurilor z medii pentru grupul cu scurtare fracționată a fibrelor ventriculului stâng și subțiere la dimensiune a peretelui ventricului stâng a fost similar între grupurile de tratament. Scorul z mediu initial pentru subțierea peretelui ventricului stâng în grupul tratat cu dexrazoxan a fost semnificativ mai mic decât în grupul care nu a primit tratament cu dexrazoxan. Subțierea peretelui ventricului stâng s-a înrăutățit după tratament în grupul care nu a primit tratament cu dexrazoxan față de grupul tratat cu dexrazoxan. După tratamentul cu doxorubicină, scorurile z medii au fost mai mici decât cele estimate în normele pentru copii în funcție de vârstă, însă nu au fost semnificativ diferite între grupuri; scorul mediu a fost întotdeauna mai apropiat de normal pentru grupul tratat cu dexrazoxan. Raportul scorurilor z medii pentru scurtarea fracționată a fibrelor ventriculului stâng, subțierea peretelui ventricului stâng și subțierea la dimensiune a peretelui ventricului stâng la trei ani, în grupul de copii tratat cu dexrazoxan nu a fost semnificativ diferit de cel al scorurilor pentru copii sănătoși, în timp ce în grupul tratat fără dexrazoxan aceste scoruri z au rămas toate reduse semnificativ în comparație cu cele ale copiilor sănătoși. Scorurile z medii pentru scurtarea fracționată a fibrelor ventriculului stâng, subțierea peretelui ventricului stâng și subțierea la dimensiune a peretelui ventricului stâng măsurate la trei ani după diagnosticare au fost mai mici în grupul tratat cu doxorubicină în monoterapie (n = 55 per grup; P ≤ 0,01 pentru toate comparațiile). Supraviețuirea fără complicații la 5 ani (cu eroare standard) nu diferă între grupuri: 76,7% (2,7%) pentru grupul tratat cu dexrazoxan versus 76,0% (2,7%) pentru grupul tratat cu doxorubicină în monoterapie (p = 0,9) (vezi și pct. 4.2, 4.3, 4.4 și 4.8). Frecvența toxicității hematologice grave de grad 3 sau 4, a infecției, a evenimentelor la nivelul sistemului nervos central și a toxicității finalizate cu deces au fost similare în ambele grupuri. 9    Într-un studiu nerandomizat (P9754, CL Schwarz et al Pediatr. Blood Cancer 2016) la pacienți cu osteosarcom fără metastaze (vârsta medie 13 ani, vârste cuprinse între 3-30 ani), în care toți pacienții au fost tratați cu doxorubicină (450-600 mg/m2) în combinație cu dexrazoxan (rata dexrazoxan : doxorubicină 10:1) (242 pacienți expuși la cel puțin 450 mg/m2 doxorubicină și 101 expuși la 600 mg/m2 doxorubicină), la cinci pacienți au fost raportate disfuncții ale ventriculului stâng de Grad 1 sau 2 și la cel puțin patru dintre aceștia au fost tranzitorii. La doi dintre acești pacienți, administrarea de doxorubicină a fost ulterior oprită. Nu s-a înregistrat cardiomiopatie de grad 3, 4 sau 5 (disfuncție ventriculară). Un alt pacient la administrarea a 600 mg/m2 doxorubicină a prezentat o creștere de gradul 3 a valorilor serice cTnT, fără disfuncție miocardică documentată. Valorile scurtării fracționate a fibrelor ventriculului stâng de la 104 pacienți au fost convertite în scoruri z (SFZ) pentru a examina modificările funcției cardiace de la momentul înrolării. S-a observat că SFZ a scăzut semnificativ din punct de vedere statistic odată cu creșterea timpului, cu modificări săptămânale ale unității standardizate (scor z pentru1) de -0,017 + 0,009 (modificare anuală estimată de 0,9 unități SFZ). Alocarea pe terapia standard (450 mg/m2 doxorubicină) sau creșterea dozei (600 mg/m2 doxorubicină) nu a determinat modificări ale SFZ. În ceea ce privește cardiotoxicitatea clinică, valorile biomarkerilor și analiza SFZ, având în vedere dozele cumulative de 450 mg/m2 până la 600 mg/m2 doxorubicină, riscul de cardiomiopatie acută a fost scăzut (vezi și pct. 4.2, 4.3, 4.4 și 4.8). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice După administrarea intravenoasă la pacienţii cu neoplasm, cinetica plasmatică a dexrazoxanului a urmat, în general, un model deschis, bicompartimental, cu o cinetică a eliminării de gradul 1. Concentraţia plasmatică maximă observată după o perfuzie de 1000 mg/m2, administrată în decurs de 12-15 minute, este în jur de 80 μg/ml, cu o valoare a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) de 130±27 mg•oră/l. Concentraţiile plasmatice au scăzut ulterior, cu un timp de înjumătăţire plasmatică mediu de 2,2 ±0,42 ore. Clearance-ul total al dexrazoxanului la adulți este estimat la 14,4 ± 2,8 l/h. Distribuție Volumul aparent de distribuţie este de 44,0±3,9 l, sugerând faptul că dexrazoxanul se distribuie, în principal, în volumul total de apă din organism. Legarea dexrazoxanului de proteinele plasmatice este redusă (< 2%) şi nu pătrunde în lichidul cefalorahidian într-o măsură clinic semnificativă. Biotransformare și metabolizare Cyrdanax și metaboliții săi au fost detectați în plasmă și urină la animale și om. Eliminare Excretarea prin urină joacă un rol important în eliminarea dexrazoxanului. Excreţia urinară totală a dexrazoxanului nemodificat este de aproximativ 40%. Populații speciale Copii și adolescenți Datele farmacocinetice foarte limitate la copii și adolescenți indică faptul că deși valorile absolute ale clearance-ului substanței active sunt mari, valorile normalizate pentru suprafața corporală nu sunt diferite semnificativ de cele ale adulților. Pacienți vârstnici Nu s-au efectuat studii cu dexrazoxan la vârstnici. Clearance-ul substanţei active poate fi redus la pacienţii vârstnici şi pacienţi cu clearance redus al creatininei. 10    Insuficiență hepatică Nu s-au efectuat studii la pacienți cu insuficiență hepatică. Insuficiență renală Comparativ cu pacienții din grupul de control (clearance-ul creatininei (CLCR) >80 ml/min), expunerea a fost de 2 ori mai mare la pacienții cu insuficiență renală moderată (CLCR de 30 până la 50 ml/min) până la severă (CLCR <30 ml/min). Modelele experimentale indică faptul că o expunere echivalentă (ASC0-inf) poate fi atinsă dacă doza se reduce la 50% la pacienții cu CLCR mai mic de 40 ml/min, în comparație cu pacienții din grupul de control (CLCR ) >80 ml/min). 5.3 Date preclinice de siguranţă Toxicitatea după doze repetate Studiile preclinice indică faptul că, în cazul administrării repetate a dexrazoxanului, principalele organe ţintă sunt cele cu diviziune celulară rapidă: măduva hematogenă, ţesutul limfoid, testiculele şi mucoasa gastrointestinală. Administrarea de dexrazoxan a fost asociată cu atrofie testiculară la doze intravenoase de 25 mg/kg la șobolani și de 20 mg/kg/săptămână la câini. Schema terapeutică utilizată este un factor principal în ce priveşte gradul toxicităţii tisulare produse de dexrazoxan. O doză unică crescută este mai bine tolerată decât aceeaşi doză administrată în mod repetat în decursul unei zile. Mutagenitate S-a arătat că dexrazoxanul are activitate mutagenă și genotoxică atât în studii in vitro cât și in vivo. Carcinogenitate Potenţialul carcinogen al dexrazoxanului nu a fost investigat. Cu toate acestea, administrarea de lungă durată a unor doze mari de razoxan, amestecul racemic în care dexrazoxanul se regăseşte sub formă de enantiomer S(+), a fost asociată cu dezvoltarea de neoplasm al celulelor hematopoietice la femelele șoarece, neoplasm al limfocitelor la femelele șoarece și adenocarcinom uterin la femelele șobolan. Toxicitatea asupra funcției de reproducere – teratogenitate Există date limitate privind fertilitatea din studiile disponibile la animale, însă au fost observate modificări la nivel testicular la șobolani și câini după doze repetate. Studiile privind efectele asupra funcţiei de reproducere la animale evidenţiază faptul că dexrazoxanul este embriotoxic la şoareci, şobolani şi iepuri şi teratogen la şobolani şi şoareci (vezi pct. 4.6). 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Fără excipienţi 6.2 Incompatibilităţi Cyrdanax nu trebuie amestecat cu alte medicamente cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6. 6.3 Perioada de valabilitate Înainte de deschidere 250 mg: 2 ani 11    500 mg: 4 ani După reconstituire şi diluare Stabilitatea fizico-chimică în vederea utilizării a fost demonstrată pentru 8 ore la 4°C. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, durata şi condiţiile de păstrare în vederea utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să depăşească 4 ore la 2° C - 8°C ( în frigider), protejat de lumină. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Înainte de deschidere: A se păstra la temperaturi sub 30°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. Pentru condițiile de depozitare ale medicamentului după reconstituire/diluție, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu flacon (din sticlă brună tip I), conţinând 250 mg (500 mg) pulbere liofilizată, închis cu dop din cauciuc bromobutilic, prevăzut cu capsă din aluminiu şi disc din polipropilenă (flacon a 250 mg – disc de culoare galbenă; flacon a 500 mg – disc de culoare albă). Cyrdanax este disponibil în cutii cu 1 sau 4 flacoane. Este posibil ca nu toate mărimile de ambaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Recomandări pentru manipulare în siguranţă Când se utilizează Cyrdanax, medicul prescriptor trebuie să ia în considerare ghidurile naţionale sau cele acceptate privind manipularea medicamentelor citotoxice. Reconstituirea trebuie efectuată numai de personal specializat şi în spaţii desemnate. Manipularea nu trebuie efectuată de către gravide. Se recomandă utilizarea mănuşilor şi altor echipamente de protecţie pentru a preveni contactul cu tegumentele. S-au raportat reacţii cutanate în urma contactului cu Cyrdanax. Dacă Cyrdanax intră în contact cu tegumentele sau mucoasele, suprafeţele implicate trebuie spălate imediat cu apă din abundenţă. Prepararea medicamentului în vederea administrării intravenoase Reconstituirea Cyrdanax Pentru reconstituire, conţinutul fiecărui flacon 250 mg/500 mg trebuie dizolvat în 12,5 ml/25ml apă pentru preparate injectabile. Conţinutul flaconului se va dizolva în câteva minute, prin agitare uşoară. Soluţia reconstituită are un pH de aproximativ 1,8. Ulterior, această soluţie trebuie diluată înaintea administrării la pacient. Diluarea soluţiei reconstituite Pentru a evita riscul tromboflebitelor la locul injecţiei, Cyrdanax trebuie diluat înainte de perfuzare cu una dintre soluţiile menţionate în tabelul de mai jos. Este de preferat să fie utilizate soluţii cu un pH 12    mai mare. Volumul final este proporţional cu numărul de fiole Cyrdanax utilizate şi cantitatea de soluţie perfuzabilă pentru diluare care poate fi între 12,5 ml şi 100 ml pentru fiecare flacon. În tabelul de mai jos sunt prezentate volumul final şi pH-ul aproximativ al medicamentului reconstituit şi diluat pentru un flacon şi 4 flacoane de Cyrdanax. Volumele minime şi maxime de soluţie perfuzabilă utilizate pentru un flacon sunt prezentate mai jos. Flacon cu 250 mg: Cyrdanax 20mg/ml pulbere pentru soluţie perfuzabilă. *Lactatul de sodiu 11,2% trebuie diluat cu un factor de 6 pentru a atinge concentraţia de 0,16 M. Utilizarea unor volume de diluţie mai mari (cu un maxim de 50 ml soluţie perfuzabilă în plus la 12,5 ml soluţie reconstituită de Cyrdanax) este, în general, recomandată pentru a creşte pH-ul soluţiei. Volume de diluţie mai mici (cu un minim de 12,5 ml de soluţie perfuzabilă la 12,5 ml soluţie reconstituită de Cyrdanax) pot fi utilizate la nevoie, având în vedere statusul hemodinamic al pacientului. Flacon cu 500 mg: Cyrdanax pulbere 20 mg/ml pentru soluţie perfuzabilă *Lactatul de sodiu 11,2% trebuie diluat cu un factor de 6 pentru a atinge concentraţia de 0,16 M. Utilizarea unor volume de diluţie mai mari (cu un maxim de 100 ml soluţie perfuzabilă în plus la 25 ml soluţie reconstituită de Cyrdanax) este, în general, recomandată pentru a creşte pH-ul soluţiei. Volume de diluţie mai mici (cu un minim de 25 ml de soluţie perfuzabilă la 25 ml soluţie reconstituită de Cyrdanax) pot fi utilizate la nevoie, având în vedere statusul hemodinamic al pacientului. Cyrdanax este destinat unei singure utilizări. Dacă nu se utilizează imediat, durata şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să depăşească 4 ore la temperatura de 2°C până la 8°C (în frigider) protejat de lumină. 13    Medicamentele administrate parenteral trebuie inspectate vizual pentru detectarea particulelor ori de câteori soluţia şi recipientul permit. Imediat după reconstituire, Cyrdanax este în mod normal o soluţie incoloră până la galben, dar unele variabilităţi de culoare pot fi observate în timp, ceea ce nu indică pierderea activităţii dacă medicamentul a fost păstrat conform recomandărilor.Totuşi, se recomandă eliminarea medicamentului în cazul în care imediat după reconstituire soluţia nu este incoloră până la galben. Eliminare Orice soluţie neutilizată trebuie eliminată conform reglementarilor locale. În cazul dispozitivelor utilizatepentru reconstituirea şi diluarea Cyrdanax se impune precauţie şi atenţie specială. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Pharmaselect International Beteiligungs GmbH Ernst-Melchior Gasse 20 Vienna 1020 Austria 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 11136/2018/01-02-03-04 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Noiembrie 2018 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Decembrie 2019 14