1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 13195/2020/01-11 Anexa 2 13196/2020/01-11 13197/2020/01-11 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Simvastatin Terapia 10 mg comprimate filmate Simvastatin Terapia 20 mg comprimate filmate Simvastatin Terapia 40 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conţine simvastatină 10 mg, 20 mg, 40 mg. Excipienţi cu efect cunoscut: 10 mg: Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 70,46 mg. 20 mg: Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 140,92 mg. 40 mg: Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 281,84 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat. Simvastatin Terapia 10 mg comprimate filmate Comprimate filmate de culoarea piersicii, de formă ovală, cu lungimea de 8,0 mm ± 0,3 mm şi lăţimea de 6,0 mm ± 0,3 mm, imprimate cu „SST” pe o faţă şi „10” pe cealaltă faţă, cu film intact. Simvastatin Terapia 20 mg comprimate filmate Comprimate filmate de culoare cafeniu, de formă ovală, cu lungimea de 10,0 mm ± 0,3 mm şi lăţimea de 7,5 mm ± 0,3 mm, imprimate cu „SST” pe o faţă şi „20” pe cealaltă faţă, cu film intact. Simvastatin Terapia 40 mg comprimate filmate Comprimate filmate de culoare roşu cărămiziu, de formă ovală, cu lungimea de 12,0 mm ± 0,3 mm şi lăţimea de 9,0 mm ± 0,3 mm, imprimate cu „SST” pe o faţă şi „40” pe cealaltă faţă, cu film intact. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Hipercolesterolemie Tratamentul hipercolesterolemiei primare sau al dislipidemiei mixte, ca adjuvant al regimului alimentar, când răspunsul la regimul alimentar şi la alte tratamente non-farmacologice (de exemplu exerciţiile fizice, scăderea ponderală) nu este adecvat. 2 Tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote (HoFH), ca adjuvant al regimului alimentar şi al altor tratamente pentru scăderea lipidemiei (de exemplu LDL-afereza) sau dacă aceste tratamente nu sunt adecvate. Prevenţie cardiovasculară Reducerea morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare la pacienţi cu afecţiuni cardiovasculare aterosclerotice manifeste sau cu diabet zaharat, cu valori normale sau crescute ale colesterolului, ca adjuvant pentru corectarea altor factori de risc şi al altor terapii cardioprotectoare (vezi pct. 5.1). 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Doza uzuală variază între 5 - 80 mg/zi de simvastatin administrată oral, în priză unică, seara. Dacă este necesară, ajustarea dozei trebuie efectuată la intervale de cel puţin 4 săptămâni, până la maxim 80 mg/zi, administrată în priză unică, seara. Doza de 80 mg este recomandată numai pacienţilor cu hipercolesterolemie severă şi cu risc mare de complicaţii cardiovasculare, la care nu s-au atins obiectivele terapeutice cu doze mai mici şi atunci când este de aşteptat ca beneficiile să depăşească riscurile potenţiale (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Hipercolesterolemie Pacientul trebuie să înceapă un regim alimentar standard pentru scăderea colesterolemiei şi trebuie să continue acest regim pe durata tratamentului cu Simvastatin Terapia. Doza iniţială uzuală este de 10-20 mg/zi, administrată în priză unică, seara. Pacienţii care necesită o reducere mai mare a LDL-C (mai mare de 45%) pot începe tratamentul cu o doză de 20-40 mg/zi, administrată în priză unică, seara. Dacă este necesar, ajustarea dozelor trebuie efectuată conform recomandărilor de mai sus. Hipercolesterolemie familială homozigotă Pe baza rezultatelor obținute dintr-un studiu clinic controlat, doza recomandată de Simvastatin Terapia este de 40 mg/zi, administrată seara. Simvastatin Terapia trebuie utilizat ca adjuvant al altor tratamente pentru scăderea lipidemiei (de exemplu LDL-afereza) la aceşti pacienţi sau dacă aceste tratamente nu sunt disponibile. La pacienţii la care se administrează lomitapida concomitent cu Simvastatin Terapia, doza de Simvastatin Terapia nu trebuie să depășească 40 mg/zi (vezi pct 4.3, 4.4 și 4.5). Prevenţie cardiovasculară La pacienţii cu risc mare de boală coronariană cardiacă (BCC, cu sau fără hiperlipidemie), doza uzuală de Simvastatin Terapia este de 20 până la 40 mg/zi, administrată în priză unică seara. Tratamentul medicamentos poate fi iniţiat simultan cu regimul alimentar şi exerciţiile fizice. Dacă este necesară, ajustarea dozelor trebuie efectuată conform recomandărilor de mai sus. Tratament concomitent Simvastatin Terapia este eficace în monoterapie sau în asociere cu chelatori ai acizilor biliari. Doza trebuie administrată cu > 2 ore înainte sau > 4 ore după administrarea unui chelator al acizilor biliari. La pacienţii cărora li se administrează fibraţi, alţii decât gemfibrozil (vezi pct. 4.3) sau fenofibrat concomitent cu Simvastatin Terapia, doza de Simvastatin Terapia nu trebuie să depăşească 10 mg/zi. La pacienţii cărora li se administrează amiodaronă, amlodipină, verapamil, diltiazem sau medicamente care conțin elbasvir sau grazoprevir concomitent cu Simvastatin Terapia, doza de Simvastatin Terapia nu trebuie să depăşească 20 mg/zi (vezi pct. 4.4 şi 4.5). Insuficienţă renală Nu sunt necesare modificări ale dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală moderată. La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei  30 ml/min), dozele mai mari de 10 mg/zi trebuie administrate cu atenţie şi, dacă se consideră necesar, se vor introduce în terapie cu precauţie. 3 Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei. Copii şi adolescenţi La copii şi adolescenţi (băieţi în stadiul Tanner II şi superior şi fete la care a trecut cel puţin un an de la menarhă, cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza iniţială recomandată este de 10 mg, o dată pe zi seara. Înainte de începerea tratamentului cu simvastatină, copiii şi adolescenţii trebuie să urmeze un regim alimentar standard pentru scăderea colesterolemiei; acest regim trebuie să fie continuat pe durata tratamentului cu simvastatină. Dozele recomandate sunt cuprinse în intervalul de 10 - 40 mg pe zi; doza maximă recomandată este de 40 mg/zi. Dozele trebuie individualizate în funcţie de obiectivul recomandat al tratamentului, aşa cum a fost stabilit de recomandările pentru tratamentul la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Ajustarea dozelor se va face la intervale de cel puţin 4 săptămâni. Experienţa utilizării Simvastatinei Terapia la copii aflaţi în perioada prepubertară este limitată. Mod de administrare Simvastatin Terapia este pentru administrare orală. Simvastatin Terapia poate fi administrată ca o doză unică seara. 4.3 Contraindicaţii • Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. • Afecțiuni hepatice active sau valori serice crescute persistente ale transaminazelor hepatice de etiologie necunoscută. • Sarcină şi alăptare (vezi pct. 4.6). • Administrare concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A4 (medicamente care cresc ASC de 5 ori sau mai mult) (de exemplu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicină, claritromicină, telitromicină, nefazodonă și medicamente care conțin cobicistat) (vezi pct. 4.4 şi 4.5). • Administrare concomitentă de gemfibrozil, ciclosporină sau danazol (vezi pct. 4.4 şi 4.5). • La pacienții cu HoFH, administrarea concomitentă de lomitapidă cu doze > 40 mg Simvastatin Terapia (vezi pct 4.2, 4.4 și 4.5). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Miopatie/rabdomioliză Simvastatina, similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, determină ocazional miopatie care se manifestă prin dureri musculare, sensibilitate sau slăbiciune musculară, cu valori ale concentraţiilor plasmatice ale creatin-kinazei (CK) de zece ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale (LSVN). Uneori, miopatia se manifestă sub formă de rabdomioliză, cu sau fără insuficienţă renală acută secundară mioglobinuriei şi, foarte rar, au fost raportate cazuri de deces. Riscul de apariţie a miopatiei este crescut de concentraţiile plasmatice mari ale inhibitorilor de HMG-CoA reductază (de exemplu, concentrații plasmatice crescute de simvastatină și simvastatină acid), care pot fi datorate, în parte, interacțiunilor medicamentoase care interferează cu metabolismul simvastatinei și/sau cu căile transportoare (vezi pct. 4.5). Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, riscul de apariţie a miopatiei/rabdomiolizei este dependent de doză. Într-o bază de date pentru studiile clinice, în care 41413 pacienţi au fost trataţi cu simvastatină, dintre care 24747 (aproximativ 60%) au fost înrolaţi în studii cu o perioadă mediană de urmărire de cel puţin 4 ani, incidenţa miopatiei a fost de aproximativ 0,03%, 0,08% şi 0,61% la pacienţii trataţi cu doze de 20 mg, 40 mg şi, respectiv, de 80 mg/zi. În cadrul acestor studii, pacienţii au fost monitorizaţi cu atenţie şi anumite medicamente care ar fi putut determina interacţiuni au fost excluse. 4 În cadrul unui studiu clinic în care pacienţi cu antecedente de infarct miocardic au fost trataţi cu simvastatină 80 mg/zi (perioada mediană de urmărire 6,7 ani), incidenţa miopatiei a fost de aproximativ 1,0%, comparativ cu 0,02% la pacienţii trataţi cu doze de 20 mg/zi. Aproximativ jumătate din aceste cazuri de apariţie a miopatiei au avut loc în timpul primului an de tratament. Incidenţa miopatiei în fiecare dintre anii următori a fost de aproximativ 0,1% (vezi pct. 4.8 şi 5.1). Riscul de miopatie este mai mare la pacienții tratați cu simvastatină 80 mg, comparativ cu alte tratamente cu statine cu eficacitate similară de scădere a LDL-C. Prin urmare, doza de 80 mg de simvastatină trebuie utilizată numai la pacienţii cu hipercolesterolemie severă şi cu risc crescut de complicaţii cardiovasculare, la care nu s-au atins obiectivele de tratament cu doze mai mici şi beneficiile așteptate depășesc riscurile potențiale. La pacienţii care au luat simvastatină 80 mg şi pentru care este necesar un agent de interacțiune, trebuie utilizată o doză mai mică de simvastatină sau un regim alternativ bazat pe statine cu potențial mai mic de interacțiuni medicamentoase (vezi mai jos Măsuri de reducere a riscului de miopatie produsă de interacţiuni medicamentoase şi pct. 4.2, 4.3 și 4.5). În cadrul unui studiu clinic (perioada mediană de urmărire 3,9 ani) în care pacienţii cu risc crescut de boală cardiovasculară au fost trataţi cu 40 mg simvastatină pe zi, incidenţa miopatiei a fost de aproximativ 0,05% în cazul pacienţilor aparținând altei populații decât populației chineze (n = 7367) comparativ cu 0,24 % în cazul pacienţilor chinezi (n = 5468). Deşi singura populaţie asiatică evaluată în acest studiu clinic a fost cea chineză, se recomandă măsuri de precauţie în cazul prescrierii de simvastatină la pacienţii asiatici şi administrarea celei mai mici doze eficace. Reducerea funcției de transport a proteinelor Reducerea funcției hepatice OATP de transport a proteinelor poate crește expunerea sistemică la acid simvastatinic și riscul de miopatie și rabdomioliză. Reducerea funcției poate să apară ca rezultat al inhibării prin medicamente care interacţionează (de exemplu ciclosporină) sau la pacientii care sunt purtatori ai genotipului SLCO1B1 c.521T> C. Pacienții care poartă alela genei SLCO1B1 (c.521T> C), care codifică pentru o proteină OATP1B1 mai puțin activă, prezintă o expunere sistemică crescută de simvastatină acid și risc crescut de miopatie. Riscul dozelor mari (80 mg) de simvastatină legate de miopatie este de aproximativ 1%, în general, fără teste genetice. Pe baza rezultatelor studiului SEARCH, transportatorii de alele C homozigote (numite, de asemenea CC), tratați cu 80 mg au un risc de 15% de miopatie timp de un an, în timp ce riscul pentru transportatorii de alele C (CT) heterozigote este de 1,5%. Riscul corespunzător este de 0,3% la pacienții care au genotipul (TT) cel mai frecvent (vezi pct. 5.2). Acolo unde sunt disponibile, genotiparea pentru prezența alelei C trebuie considerat ca făcând parte din evaluarea raportului beneficiu-risc înainte de a prescrie 80 mg simvastatină pentru pacientii individuali si trebuie evitate dozele mari la pacienţii cu genotipul CC. Cu toate acestea, lipsa aceastei gene la genotipare nu exclude faptul că miopatia ȋncă poate apărea. Măsurarea creatinkinazei Concentraţia plasmatică a creatin-kinazei (CK) nu trebuie măsurată după exerciţii fizice intense sau în prezenţa oricărei alte cauze alternative plauzibile de creştere a valorilor acesteia, deoarece interpretarea rezultatelor devine dificilă. Dacă valorile iniţiale ale concentraţiei plasmatice a CK sunt semnificativ crescute ( 5 x LSVN), se vor efectua noi măsurători după 5 până la 7 zile, pentru a confirma rezultatele. Înainte de tratament Toţi pacienţii care încep tratamentul cu simvastatină sau cei cărora le sunt crescute dozele de simvastatină trebuie avertizaţi asupra riscului de apariţie a miopatiei şi trebuie sfătuiţi să raporteze prompt orice durere, sensibilitate sau slăbiciune musculară inexplicabilă. Trebuie procedat cu precauţie în cazul pacienţilor cu factori predispozanţi pentru rabdomioliză. Pentru a stabili o valoare iniţială de referinţă, valoarea concentraţiei plasmatice a CK trebuie măsurată înainte de a începe tratamentul în următoarele situaţii: 5 • vârstnici (cu vârsta ≥65 ani) • sex feminin • insuficienţă renală • hipotiroidie necontrolată terapeutic • antecedente personale sau familiale de tulburări musculare ereditare • antecedente de toxicitate musculară la administrarea unei statine sau a unui fibrat • abuz de alcool etilic În asemenea situaţii, riscul tratamentului trebuie evaluat comparativ cu beneficiile posibile şi este recomandată monitorizarea clinică. Dacă un pacient a prezentat anterior tulburări musculare la administrarea unui fibrat sau a unei statine, tratamentul cu o altă substanţă din aceeaşi clasă trebuie iniţiat cu precauţie. Dacă valorile concentraţiilor plasmatice ale CK sunt crescute semnificativ la momentul iniţial ( 5 x LSVN), tratamentul nu trebuie iniţiat. În timpul tratamentului Dacă în timpul tratamentului cu o statină, un pacient manifestă dureri, slăbiciune sau crampe musculare, trebuie măsurate valorile concentraţiei plasmatice a CK. Dacă, în absenţa unor exerciţii fizice intense, se observă că aceste valori sunt crescute semnificativ ( 5 x LSVN), tratamentul trebuie oprit. Dacă simptomele musculare sunt severe şi provoacă disconfort zilnic, chiar dacă valorile CK sunt  5 x LSVN, poate fi luată în considerare întreruperea tratamentului. Dacă, indiferent de motiv, se suspectează apariţia miopatiei, tratamentul trebuie oprit. Au existat raportări foarte rare de miopatie necrotizantă mediată imun (MNMI) în cursul sau după tratamentul cu anumite statine. MNMI este caracterizată clinic printr-o slăbiciune persistentă a musculaturii proximale şi printr-o concentrație plasmatică crescută a creatinkinazei, care persistă în ciuda întreruperii tratamentului cu statine (vezi pct.4.8). Dacă simptomele dispar şi valorile concentraţiei plasmatice a CK revin la normal, poate fi luată în considerare reintroducerea statinei sau introducerea altei statine, la cele mai mici doze şi sub monitorizare strictă. O incidenţă mai mare a cazurilor de miopatie a fost observată la pacienţii la care doza se stabileşte prin titrare până la 80 mg (vezi pct. 5.1). Sunt recomandate măsurători periodice ale valorilor concentraţiei plasmatice a CK, deoarece acestea pot fi utile în a identifica cazurile subclinice de miopatie. Cu toate acestea, nu există nicio garanţie că o astfel de monitorizare va preveni miopatia. Tratamentul cu simvastatină trebuie oprit temporar cu câteva zile înainte de intervenţii chirurgicale elective majore şi în toate cazurile în care intervin afecţiuni majore de natură medicală sau chirurgicală. Măsuri de reducere a riscului de apariţie a miopatiei cauzată de interacţiunile medicamentoase (vezi pct. 4.5) Riscul de apariţie a miopatiei sau rabdomiolizei este amplificat în mod semnificativ de utilizarea concomitentă a simvastatinei cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (cum sunt itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicină, claritromicină, telitromicină, inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodonă, medicamente care conţin cobicistat, precum şi cu gemfibrozil, ciclosporină şi danazol. Utilizarea acestor medicamente este contraindicată (vezi pct. 4.3). De asemenea, riscul de miopatie şi rabdomioliză este amplificat de utilizarea concomitentă de amiodaronă, amlodipină, verapamil sau diltiazem cu anumite doze de simvastatină (vezi pct. 4.2 şi 4.5). Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, poate fi crescut de administrarea concomitentă de acid fusidic cu statine (vezi pct. 4.5). Pentru pacienţii cu HoFH, acest risc poate fi crescut prin administrarea concomitentă a lomitapidei cu simvastatină. 6 În consecinţă, referitor la inhibitorii CYP3A4, este contraindicată administrarea concomitentă de simvastatină cu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicină, claritromicină, telitromicină, nefazodonă şi medicamente care conţin cobicistat (vezi pct. 4.3 şi 4.5). Dacă tratamentul cu inhibitorii puternici CYP3A4 (medicamente care cresc ASC de aproximativ 5 ori sau mai mult) nu poate fi evitat, terapia cu simvastatină trebuie întreruptă (şi trebuie luată în considerare utilizarea unei statine alternative) în timpul acestui tratament. În plus, trebuie luate măsuri de precauţie atunci când simvastatina este administrată concomitent cu anumiţi alţi inhibitori ai CYP3A4, mai puţin puternici: fluconazol, verapamil, diltiazem (vezi pct. 4.2 şi 4.5). În timpul tratamentului cu simvastatină trebuie evitat consumul concomitent de suc de grepfrut. Utilizarea de simvastatină cu gemfibrozil este contraindicată (vezi pct. 4.3). Din cauza riscului crescut de miopatie și rabdomioliză, doza de simvastatină nu trebuie să depășească 10 mg pe zi la pacienţii care iau simvastatină cu alţi fibraţi, cu excepția fenofibratului. (Vezi pct. 4.2 şi 4.5). Se impune precauţie în cazul asocierii dintre fenofibrat şi simvastatină, deoarece oricare dintre cele două substanţe poate provoca miopatie, când sunt administrate în monoterapie. Simvastatina nu trebuie administrată concomitent cu forme farmaceutice sistemice de acid fusidic sau în timp de 7 zile de la întreruperea tratamentului cu acid fusidic. La pacienții la care utilizarea acidului fusidic sistemic este considerată esențială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe durata tratamentului cu acid fusidic. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele decese) la pacienţi cărora li s-a administrat acid fusidic şi statine în această combinaţie (vezi pct. 4.5). Pacientul trebuie sfătuit să solicite imediat consult medical dacă prezintă orice simptome de slăbiciune, durere sau sensibilitate musculară. Tratamentul cu statine poate fi reintrodus șapte zile după administrarea ultimei doze de acid fusidic. În circumstanțe excepționale, în cazul în care este necesară administrarea prelungită de acid fusidic sistemic, de exemplu, pentru tratamentul infecțiilor severe, necesitatea administrării concomitente de simvastatină și acid fusidic trebuie luată în considerare numai de la caz la caz și sub supraveghere medicală atentă. Trebuie evitată asocierea simvastatinei, în doze mai mari de 20 mg zilnic, cu amiodaronă, amlodipină, verapamil sau diltiazem. La pacienţii cu HoFH, utilizarea combinată a simvastatinei în doze mai mari decât 40 mg pe zi cu lomitapidă trebuie evitată (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.5). Pacienții care iau alte medicamente cu efect inhibitor moderat asupra CYP3A4 concomitent cu simvastatina, în special doze mai mari de simvastatină, pot avea un risc crescut de miopatie. Când se administrează simvastatina concomitent cu un inhibitor moderat al CYP3A4 (medicamente care cresc ASC de aproximativ 2-5 ori), poate fi necesară o ajustare a dozei de simvastatină. Pentru anumiţi inhibitori moderați ai CYP3A4, de exemplu diltiazem, se recomandă o doză maximă de 20 mg simvastatină (vezi pct. 4.2). Simvastatina este un substrat al transportorului de eflux al proteinei de rezistență la cancer mamar (BCRP). Administrarea concomitentă a produselor care sunt inhibitori ai BCRP (de exemplu elbasvir și grazoprevir) poate duce la creșterea concentrațiilor plasmatice ale simvastatinei și la creșterea riscului de miopatie; prin urmare, trebuie luată în considerare o ajustare a dozei de simvastatină în funcție de doza prescrisă. Administrarea concomitentă de elbasvir și grazoprevir cu simvastatină nu a fost studiată; totuși, doza de simvastatină nu trebuie să depășească 20 mg zilnic la pacienții cărora li se administrează concomitent medicamente cu produse care conțin elbasvir sau grazoprevir (vezi pct. 4.5). Cazuri rare de miopatie/rabdomioliză au fost asociate cu administrarea concomitentă a inhibitorilor HMG-CoA reductazei şi a dozelor hipolipemiante (≥1 g/zi) de niacină (acid nicotinic), deoarece oricare dintre cele două substanţe poate provoca miopatie, când sunt administrate în monoterapie. În cadrul unui studiu clinic (perioada mediană de urmărire 3,9 ani) efectuat pe pacienţi care prezintă risc crescut de boală cardiovasculară şi valori de LDL-C bine controlate cu simvastatină 40 mg/zi, 7 asociată sau nu cu ezetimib 10 mg, nu s-a observat o creştere semnificativă a beneficiilor cardiovasculare la asocierea de niacină (acid nicotinic) în doze hipolipemiante (≥1 g/zi). Astfel, medicii care iau în considerare utilizarea tratamentului combinat cu simvastatină şi doze hipolipemiante (≥1 g/zi) de niacină (acid nicotinic) sau medicamente care conţin niacină trebuie să evalueze cu atenţie beneficiile şi riscurile potenţiale şi să monitorizeze pacienţii cu atenţie pentru orice semne şi simptome de durere, sensibilitate sau slăbiciune musculară, în special în timpul primelor luni de tratament şi atunci când doza oricăruia dintre medicamente este crescută. Suplimentar, în acest studiu, incidenţa miopatiei a fost de aproximativ 0,24 % pentru pacienţii chinezi cărora li s-a administrat o doză de 40 mg simvastatină sau ezetimib/simvastatină 10/40 mg comparativ cu 1,24% pentru pacienții chinezi cărora li s-a administrat 40 mg de simvastatină sau ezetimib/simvastatină 10/40 mg concomitent cu acid nicotinic/laropiprant 2000 mg/40 mg, cu eliberare modificată. Deși singura populaţie asiatică evaluată în studiul clinic a fost populaţia chineză şi deoarece incidenţa miopatiei este mai mare la pacienţii chinezi comparativ cu pacienţii din altă populație decât cea chineză, administrarea concomitentă de simvastatină și niacină (acid nicotinic) în doze hipolipemiante (≥1 g/zi) nu este recomandată la pacienții asiatici. Acipimox prezintă similaritate structurală cu niacina. Deşi acipimox nu a fost studiat, riscul de apariţie a efectelor toxice la nivel muscular pot fi similare cu cele ale niacinei. Daptomicină Au fost raportate cazuri de miopatie și/sau rabdomioliză cu inhibitori de HMG-CoA reductază (de exemplu simvastatină) administrate împreună cu daptomicină. Este necesară precauție la prescrierea inhibitorilor de HMG-CoA reductază cu daptomicină, deoarece orice medicament poate provoca miopatie și/sau rabdomioliză atunci când este administrat în monoterapie. Trebuie avut în vedere întreruperea temporară a Simvastatin Terapia la pacienții la care se administrează daptomicină, cu excepția cazului în care beneficiile administrării concomitente depășesc riscul. Se recomandă consultarea informațiilor de prescriere a daptomicinei pentru a obține informații suplimentare despre această interacțiune potențială cu inhibitori de HMG-CoA reductază (de exemplu simvastatină) și pentru pentru îndrumări suplimentare legate de monitorizare (vezi pct. 4.5). Efecte hepatice În studiile clinice, la câţiva pacienţi adulţi cărora li s-a administrat simvastatină au apărut creşteri persistente (până la > 3 x LSVN) ale valorilor transaminazelor serice. Când tratamentul cu simvastatină a fost întrerupt temporar sau definitiv la aceşti pacienţi, valorile transaminazelor serice au scăzut de obicei lent, până la valorile măsurate înaintea tratamentului. Se recomandă efectuarea testelor funcţiei hepatice înainte de începerea tratamentului şi, ulterior, ori de câte ori este indicat din punct de vedere clinic. La pacienţii la care doza se stabileşte prin creştere treptată până la 80 mg trebuie să se efectueze un test suplimentar, înainte de stabilirea treptată a dozei, la 3 luni după creşterea treptată până la doza de 80 mg şi apoi periodic (de exemplu semestrial) în timpul primului an de tratament. Trebuie acordată atenţie specială pacienţilor care prezintă valori crescute ale transaminazelor serice şi, în cazul acestor pacienţi, măsurătorile trebuie repetate prompt şi, ulterior, efectuate mai frecvent. Dacă se observă o creştere progresivă a valorilor serice ale transaminazelor, în special în cazul valorilor de 3 x LSVN şi persistente, tratamentul cu simvastatină trebuie întrerupt. Rețineți că ALT pot proveni de la muşchi, prin urmare ALT în creştere cu CK poate indica miopatie (vezi mai sus Miopatie/rabdomioliză). Au existat raportări rare de după punerea pe piață de insuficiență hepatică letală şi ne-letală la pacienții tratați cu statine, incluzând simvastatină. Dacă apar leziuni hepatice grave cu simptome clinice şi/sau hiperbilirubinemie sau icter în timpul tratamentului cu Simvastatin Terapia, tratamentul trebuie întrerupt prompt. Dacă nu se găseşte o etiologie alternativă, nu reîncepeți tratamentul cu Simvastatin Terapia. Medicamentul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii care consumă cantităţi substanţiale de alcool etilic. 8 Similar altor substanţe hipolipemiante, după tratamentul cu simvastatină s-au raportat creşteri moderate ( 3 x LSVN) ale valorilor transaminazelor serice. Aceste modificări au apărut la scurt timp după iniţierea tratamentului cu simvastatină, foarte des au fost tranzitorii, nu au fost însoţite de niciun fel de simptome şi nu a fost necesară întreruperea tratamentului. Diabet zaharat Unele date sugerează faptul că statinele au ca efect de clasă creşterea glicemiei, ceea ce la unii pacienţi, care prezintă un risc ridicat de a dezvolta diabet zaharat, poate genera un nivel de hiperglicemie la care este adecvată instituirea îngrijirii medicale standard pentru diabet. Pe de altă parte, acest risc este contrabalansat de reducerea riscului vascular în cazul administrării statinelor, prin urmare acesta nu trebuie să fie un motiv de oprire a tratamentului cu statine. Pacienţii în situaţii de risc (glicemie à jeun între 5,6 şi 6,9 mmol/l, IMC >30 kg/m 2 , valori crescute ale trigliceridelor, hipertensiune arterială) trebuie monitorizaţi atât din punct de vedere clinic cât şi biochimic, conform ghidurilor naţionale. Boală pulmonară interstiţială Au fost raportate cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială asociată cu administrarea unor statine, în special în cazul tratamentului pe termen lung (vezi pct. 4.8). Simptomele aparente pot include dispnee, tuse neproductivă şi deteriorarea stării generale de sănătate (oboseală, scădere în greutate şi febră). Dacă se suspectează apariţia bolii pulmonare interstiţiale la un pacient, tratamentul cu statine trebuie întrerupt. Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea administrării simvastatinei la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani, cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, au fost evaluate într-un studiu clinic controlat efectuat la adolescenţi băieţi aflaţi în stadiul Tanner II sau superior şi fete la care a trecut cel puţin un an de la menarhă. Pacienţii trataţi cu simvastatină au prezentat un profil al reacţiilor adverse în general similar cu cel al pacienţilor la care s-a administrat placebo. Nu au fost studiate doze mai mari de 40 mg la această categorie de pacienți. În acest studiu controlat limitat, nu a existat niciun efect detectabil asupra creşterii sau maturizării sexuale la adolescenţii băieţi sau fete sau orice efect asupra duratei ciclului menstrual la fete (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.1.). În timpul tratamentului cu simvastatină, fetele adolescente trebuie să fie consiliate asupra metodelor contraceptive adecvate (vezi pct. 4.3 şi 4.6). La pacienţii cu vârsta <18 ani, eficacitatea şi siguranţa nu au fost studiate pentru perioade de tratament >48 săptămâni, iar efectele pe termen lung asupra maturizării fizice, intelectuale şi sexuale nu sunt cunoscute. Simvastatina nu a fost studiată la pacienţi cu vârsta mai mică de 10 ani, și nici la copii aflaţi în perioada prepubertară sau la fete aflate în perioada pre-menstruală. Excipient Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Mecanisme multiple pot contribui la interacțiuni potențiale cu inhibitorii reductazei HMG Co-A. Medicamente sau produse pe bază de plante care inhibă anumite enzime (de exemplu CYP3A4) și/sau căile transportoare (de exemplu, OATP1B) pot crește concentrațiile plasmatice ale simvastatină acid și ale simvastatinei și pot duce la un risc crescut de miopatie/rabdomioliză. Se recomandă consultarea informațiilor de prescriere a tuturor medicamentelor utilizate concomitent pentru a obține informații suplimentare despre interacțiunile lor potențiale cu simvastatină și/sau potențialul de modificări ale enzimei sau ale transportorului și ajustări posibile privind doza și regimul de administrare. Studiile de interacţiune au fost efectuate numai la adulţi. 9 Interacţiuni farmacodinamice Interacţiuni cu medicamentele hipolipemiante care pot provoca miopatie atunci când sunt administrate în monoterapie Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, este crescut în timpul administrării concomitente cu fibraţi. Suplimentar, există o interacţiune farmacocinetică cu gemfibrozilul care determină creşterea concentraţiilor plasmatice ale simvastatinei (vezi Interacţiuni farmacocinetice de mai jos şi pct. 4.3 şi 4.4). Când simvastatina şi fenofibratul sunt administrate concomitent, nu există dovezi că riscul de apariţie a miopatiei depăşeşte suma riscurilor individuale ale fiecăreia dintre substanţe. Nu sunt disponibile date farmacocinetice şi de farmacovigilenţă adecvate pentru alţi fibraţi. Cazuri rare de miopatie/rabdomioliză au fost asociate cu administrarea concomitentă a simvastatinei cu doze hipolipemiante (≥1 g/zi) de niacină (vezi pct. 4.4). Interacţiuni farmacocinetice Recomandările de prescriere în cazul interacţiunii cu alte substanţe sunt rezumate în tabelul de mai jos (informaţii suplimentare sunt furnizate în text; vezi şi pct. 4.2, 4.3 şi 4.4). Interacţiuni medicamentoase asociate cu risc crescut de miopatie/rabdomioliză Substanţe care interacţionează cu simvastatina Recomandări de prescripţie Inhibitori puternici ai CYP3A4, de exemplu: Itraconazol Ketoconazol Posaconazol Voriconazol Eritromicină Claritromicină Telitromicină Inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu nelfinavir) Boceprevir Telaprevir Nefazodonă Cobicistat Ciclosporină Danazol Gemfibrozil Contraindicate în asociere cu simvastatină Alţi fibraţi (cu excepţia fenofibratului) A nu se depăşi doza zilnică de 10 mg simvastatină. 10 Acid fusidic Nu este recomandat în timpul tratamentului cu simvastatină. Niacină (acid nicotinic) (≥ 1 g/zi) Pentru pacienţii asiatici, nu se recomandă asocierea cu simvastatină. Amiodaronă Amlodipină Verapamil Diltiazem Elbasvir Grazoprevir A nu se depăşi doza zilnică de 20 mg simvastatină. Lomitapidă Pentru pacienţii cu HoFH, să nu depășească 40 mg simvastatină pe zi. Daptomicină Trebuie luată în considerare întreruperea temporară a simvastatinei la pacienții la care se administrează daptomicină, cu excepția cazului în care beneficiile administrării concomitente depășesc riscul (vezi pct. 4.4) Ticagrelor Doze mai mari de 40 mg simvastatină zilnic nu sunt recomandate. Suc de grapefrut A se evita sucul de grepfrut în timpul tratamentului cu simvastatină. Efecte ale altor medicamente asupra simvastatinei Interacţiuni care implică inhibitori CPY3A4 Simvastatina este un substrat al citocromului P450 3A4. În timpul terapiei cu simvastatină, inhibitorii puternici ai citocromului P450 3A4 cresc riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei prin creşterea activităţii inhibitorii în plasmă a HMG-CoA reductazei. Aceşti inhibitori includ itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicină, claritromicină, telitromicină, inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodonă şi medicamente care conţin cobicistat. Administrarea concomitentă de itraconazol a avut ca rezultat o creştere de peste 10 ori a expunerii la acidul simvastatinic (metabolitul activ acid beta-hidroxi). Telitromicina a determinat creşterea de 11 ori a expunerii la acidul simvastatinic. Este contraindicată asocierea cu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicină, claritromicină, telitromicină, nefazodonă şi medicamente care conţin cobicistat la fel ca şi asocierea cu gemfibrozil, ciclosporină şi danazol (vezi pct. 4.3). Dacă tratamentul cu inhibitori puternici CYP3A4 (medicamente care cresc ASC de aproximativ 5 ori sau mai mult) nu poate fi evitat, tratamentul cu simvastatină trebuie întrerupt (şi trebuie luată în considerare utilizarea unei statine alternative) în timpul acestui tratament. Trebuie luate măsuri de precauţie atunci când simvastatina este asociată cu anumiţi alţi inhibitori CYP3A4, mai puţin puternici: fluconazol, verapamil sau diltiazem (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Fluconazol 11 Au fost raportate cazuri rare de rabdomioliză asociate cu administrarea concomitentă de simvastatină şi fluconazol (vezi pct 4.4). Ciclosporină Riscul de apariţie a miopatiei/rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă de ciclosporină cu simvastatină. De aceea, utilizarea de simvastatină cu ciclosporină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.4). Cu toate că mecanismul nu este complet înţeles, s-a demonstrat că ciclosporina creşte ASC a inhibitorilor de HMG-CoA reductază. Creşterea ASC a simvastatină acid este probabilă ca urmare, în parte, datorită inhibării CYP3A4 şi/sau OATP1B1. Danazol Riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă de danazol cu simvastatină. De aceea, utilizarea de simvastatină cu danazol este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Gemfibrozil Gemfibrozilul creşte ASC a acidului simvastatinic de 1,9 ori, posibil datorită inhibării căii de glucuronoconjugare şi/sau OATP1B1 (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Utilizarea concomitentă cu gemfibrozil este contraindicată. Acidul fusidic Riscul de miopatie, inclusiv de rabdomioliză poate fi crescut de administrarea concomitentă de acid fusidic cu administrare sistemică cu statine. Mecanismul acestei interacţiuni (dacă este farmacodinamică sau farmacocinetică, sau ambele) este încă necunoscut. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele decese) la pacienţii care au primit această combinaţie. Administrarea concomitentă a acestei combinații poate determina creșterea concentrațiilor plasmatice ale ambelor medicamente. Dacă tratamentul cu acid fusidic cu administrare sistemică este necesar, tratamentul cu simvastatină trebuie întrerupt pe toată durata tratamentului cu acid fusidic. Vezi şi pct. 4.4. Amiodaronă Riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă de amiodaronă cu simvastatină (vezi pct. 4.4). Într-un studiu clinic, miopatia a fost raportată la 6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat concomitent simvastatină 80 mg şi amiodaronă. Ca urmare, doza zilnică de simvastatină nu trebuie să depăşească 20 mg la pacienţii trataţi concomitent cu amiodaronă. Blocante ale canalelor de calciu • Verapamil Riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă de verapamil cu doze de 40 mg sau 80 mg de simvastatină (vezi pct. 4.4). Într-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă cu verapamil a determinat o creştere de 2,3 ori a expunerii la acidul simvastatinic, probabil, în parte, datorită inhibării CYP3A4. Ca urmare, doza zilnică de simvastatină nu trebuie să depăşească 20 mg la pacienţii trataţi concomitent cu verapamil. • Diltiazem Riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă de diltiazem cu doze de 80 mg de simvastatină (vezi pct. 4.4). Într-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă cu diltiazem a determinat o creştere de 2,7 ori a expunerii la acidul simvastatinic, probabil datorită inhibării CYP3A4. Ca urmare, doza zilnică de simvastatină nu trebuie să depăşească 20 mg la pacienţii trataţi concomitent cu diltiazem. • Amlodipină Pacienţii trataţi concomitent cu amlodipină şi simvastatină prezintă un risc crescut de apariţie a miopatiei. Într-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă cu amlodipină a determinat o 12 creştere de 1,6 ori a expunerii la acidul simvastatinic. Ca urmare, doza zilnică de simvastatină nu trebuie să depăşească 20 mg la pacienţii trataţi concomitent cu amlodipină. Lomitapidă Riscul de miopatie și rabdomioliză poate fi crescut prin administrarea concomitentă de simvastatină cu lomitapidă (vezi pct 4.3 și 4.4). Prin urmare, la pacienții cu HoFH, doza de simvastatină nu trebuie să depășească 40 mg pe zi la pacienții tratați concomitent cu lomitapidă. Inhibitori moderați ai CYP3A4 Pacienții care iau alte medicamente cu efect inhibitor moderat asupra CYP3A4 concomitent cu simvastatina, în special cu doze mari de simvastatină, pot avea un risc crescut de miopatie (vezi pct. 4.4). Inhibitori ai proteinelor transportoare OATP1B1 Acidul simvastatinic este un substrat al proteinelor transportoare OATP1B1. Administrarea concomitentă a medicamentelor care sunt inhibitori ai proteinelor transportoare OATP1B1 poate determina creșterea concentrațiilor plasmatice de acid simvastatinic și un risc crescut de miopatie (vezi pct.4.3 și 4.4). Inhibitorii proteinei de rezistență la cancer mamar (BCRP) Administrarea concomitentă a medicamentelor care sunt inhibitori ai BCRP, inclusiv a medicamentelor care conțin elbasvir sau grazoprevir, poate duce la creșterea concentrațiilor plasmatice de simvastatină și la creșterea riscului de miopatie (vezi pct. 4.2 și 4.4). Niacină (acid nicotinic) Cazuri rare de miopatie/rabdomioliză au fost asociate cu administrarea concomitentă a simvastatinei cu doze hipolipemiante (≥1 g/zi) de niacină (acid nicotinic). Într-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă a unei doze unice de 2 g acid nicotinic cu eliberare prelungită cu simvastatină 20 mg a condus la o creştere modestă a ASC pentru simvastatină şi acid simvastatinic şi a concentraţiilor plasmatice maxime (Cmax) de acid simvastatinic. Ticagrelor Administrarea concomitentă a ticagrelor cu simvastatină a crescut Cmax cu 81% și ASC cu 56% pentru simvastatină și a crescut Cmax cu 64% și AUC cu 52% pentru acid simvastatinic cu unele creșteri individuale egale cu 2 până la 3 ori. Administrarea concomitentă de ticagrelor cu doze de simvastatină care depășeșc 40 mg zilnic ar putea provoca reacții adverse la simvastatină și trebuie evaluate comparativ cu beneficiile potențiale. Nu a existat niciun efect al simvastatinei asupra nivelurilor plasmatice de ticagrelor. Utilizarea concomitentă a ticagrelor cu doze de simvastatină mai mari de 40 mg nu este recomandată. Suc de grepfrut Sucul de grepfrut inhibă citocromul P450 3A4. Consumul concomitent al unor cantităţi mari (peste 1 litru pe zi) de suc de grepfrut în timpul tratamentului cu simvastatină a avut ca rezultat o creştere de 7 ori a expunerii la acidul simvastatinic. De asemenea, consumarea a 240 ml de suc de grepfrut dimineaţa şi administrarea de simvastatină seara a avut ca rezultat o creştere de 1,9 ori a expunerii la acidul simvastatinic. Ca urmare, în timpul tratamentului cu simvastatină trebuie evitat consumul de suc de grepfrut. Colchicină 13 Au fost raportate cazuri de miopatie şi rabdomioliză asociate cu administrarea concomitentă de colchicină şi simvastatină la pacienţii cu insuficienţă renală. Se recomandă monitorizarea clinică atentă a pacienţilor care utilizează această asociere. Daptomicină Riscul de miopatie și/sau rabdomioliză poate fi crescut prin administrarea concomitentă de inhibitori de HMG-CoA reductază (de exemplu simvastatină) și daptomicină (vezi pct. 4.4). Rifampicină Deoarece rifampicina este un inductor puternic al CYP3A4, pacienţii care sunt în tratament de lungă durată cu rifampicină (de exemplu, tratamentul tuberculozei) pot prezenta o reducere a eficacităţii simvastatinei. Într-un studiu farmacocinetic efectuat la voluntari sănătoşi, aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a acidului simvastatinic a scăzut cu 93% în cazul administrării concomitente cu rifampicină. Efectul simvastatinei asupra farmacocineticii altor medicamente Simvastatina nu are un efect inhibitor asupra citocromului P450 3A4. De aceea, simvastatina nu va afecta concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de citocromul P450 3A4. Anticoagulante orale În două studii clinice, unul efectuat la voluntari sănătoşi şi celălalt la pacienţi cu hipercolesterolemie, simvastatina administrată în doză de 20-40 mg/zi a potenţat modest efectul anticoagulantelor cumarinice: timpul de protrombină, raportat ca Raport Normalizat Internaţional (INR), a crescut de la o valoare iniţială de 1,7 la 1,8 în studiile efectuate cu voluntari sănătoşi şi, respectiv, de la 2,6 la 3,4 în studiile efectuate la pacienţi cu hipercolesterolemie. S-au raportat cazuri foarte rare de creştere a valorilor INR. La pacienţii trataţi cu anticoagulante cumarinice, timpul de protrombină trebuie determinat înainte de iniţierea tratamentului cu simvastatină şi în mod suficient de frecvent în faza iniţială de tratament, pentru a evidenţia o eventuală modificare semnificativă a timpului de protrombină. După evidenţierea stabilizării valorilor timpului de protrombină, este posibilă monitorizarea acestui parametru la intervalele recomandate uzual pacienţilor trataţi cu anticoagulante cumarinice. Dacă doza de simvastatină este modificată sau tratamentul este oprit, trebuie repetată aceeaşi procedură. Terapia cu simvastatină nu a fost asociată cu sângerări sau cu modificări ale timpului de protrombină la pacienţii cărora nu li s-au administrat concomitent anticoagulante. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Simvastatin Terapia este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Nu a fost stabilită siguranţa administrării la gravide. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu simvastatină la gravide. Rareori, au fost raportate anomalii congenitale consecutive expunerii intrauterine la inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Cu toate acestea, într-o analiză care a cuprins aproximativ 200 de gravide urmărite prospectiv, expuse în timpul primului trimestru de sarcină la simvastatină sau la alt inhibitor al HMG-CoA reductazei strâns înrudit, incidenţa anomaliilor congenitale a fost comparabilă cu cea observată în populaţia generală. Acest număr de sarcini a fost suficient din punct de vedere statistic pentru a exclude o creştere de 2,5 ori sau mai mare a incidenţei anomaliilor congenitale, comparativ cu incidenţa estimată la populaţia generală. Cu toate că nu există nicio dovadă privind faptul că incidenţa anomaliilor congenitale la nou-născuţii pacientelor tratate cu simvastatină sau cu un alt inhibitor al HMG-CoA reductazei strâns înrudit diferă de cea observată în populaţia generală, tratamentul cu simvastatină administrat mamei poate reduce concentraţiile fetale de mevalonat, care este un precursor în biosinteza colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic şi, de regulă, întreruperea tratamentului cu medicamente hipolipemiante în timpul sarcinii ar trebui să aibă un impact mic asupra riscului pe termen lung asociat hipercolesterolemiei primare. Din aceste motive, Simvastatin Terapia nu trebuie utilizat la gravide, la 14 femei care încearcă să rămână gravide sau la care se presupune o sarcină. Tratamentul cu Simvastatin Terapia trebuie întrerupt pe durata sarcinii sau până la excluderea clară a unei posibile sarcini. (Vezi pct. 4.3 şi 5.3). Alăptarea Nu se cunoaşte dacă simvastatina sau metaboliţii acesteia se excretă în laptele uman. Deoarece multe medicamente sunt excretate în laptele uman şi din cauza potenţialului de apariţie a unor reacţii adverse grave, femeile tratate cu Simvastatin Terapia nu trebuie să alăpteze (vezi pct. 4.3). Fertilitatea Nu sunt disponibile date din studiile clinice privind efectele asupra fertilității la om ale simvastatinei. Simvastatina a avut nici un efect asupra fertilității șobolanilor masculi și femele (vezi pct 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Simvastatin Terapia nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, în cazul conducerii de vehicule sau folosirii de utilaje, trebuie luat în considerare faptul că, în experienţa de după punerea pe piaţă, în cazuri rare, s-au raportat ameţeli. 4.8 Reacţii adverse Frecvenţele următoarelor evenimente adverse, care au fost raportate în timpul studiilor clinice şi/sau în timpul utilizării după punerea pe piaţă, sunt clasificate pe baza unei evaluări a valorilor incidenţei acestora în cadrul unor studii clinice ample, de lungă durată, placebo-controlate, incluzând studiile HPS (Heart Protection Study), studiu privind protecţia cardiovasculară, şi 4S în care au fost incluşi 20536, respectiv 4444 pacienţi (vezi pct. 5.1). Pentru studiul HPS, au fost înregistrate doar evenimentele adverse grave, precum şi mialgia, creşterea valorilor serice ale transaminazelor şi ale CK. Pentru studiul 4S, au fost înregistrate toate reacţiile adverse menţionate mai jos. Dacă, în aceste studii, valorile incidenţei pentru simvastatină au fost mai mici sau egale cu cele pentru placebo şi dacă au existat reacţii adverse similare raportate spontan, cu legătură cauzală rezonabilă, aceste reacţii adverse au fost clasificate ca „rare”. În studiul HPS (vezi pct. 5.1), care a inclus 20536 pacienţi trataţi cu simvastatină 40 mg/zi (n = 10269) sau la care s-a administrat placebo (n = 10267), profilurile de siguranţă au fost comparabile între pacienţii trataţi cu simvastatină 40 mg şi pacienţii cărora li s-a administrat placebo, pe o durată medie de studiu de 5 ani. Procentul celor care au întrerupt tratamentul din cauza reacţiilor adverse a fost comparabil (4,8% dintre pacienţii trataţi cu simvastatină 40 mg, comparativ cu 5,1% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo). Incidenţa miopatiei a fost < 0,1% la pacienţii trataţi cu simvastatină 40 mg. Valori serice crescute ale transaminazelor ( 3 x LSVN, confirmate prin teste repetate) au apărut la 0,21% (n = 21) dintre pacienţii trataţi cu simvastatină 40 mg, comparativ cu 0,09% (n = 9) dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Frecvenţa reacţiilor adverse este clasificată după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100, <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10000, <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Tulburări hematologice şi limfatice Rare: anemie Tulburări ale sistemului imunitar Foarte rare: anafilaxie Tulburări psihice Foarte rare: insomnie Cu frecvenţă necunoscută: depresie 15 Tulburări ale sistemului nervos Rare: cefalee, parestezie, ameţeli, neuropatie periferică Foarte rare: tulburări de memorie Tulburări oculare Rare: vedere încețoșată, afectarea funcției vizuale Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Cu frecvenţă necunoscută: boală pulmonară interstiţială (vezi pct. 4.4). Tulburări gastro-intestinale Rare: constipaţie, durere abdominală, flatulenţă, dispepsie, diaree, greaţă, vărsături, pancreatită Tulburări hepatobiliare Rare: hepatită/icter Foarte rare: insuficienţă hepatică fatală şi ne-fatală Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Rare: erupţii cutanate tranzitorii, prurit, alopecie Foarte rare: erupții cutanate lichenoide Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Rare: miopatie* (inclusiv miozită), rabdomioliză cu sau fără insuficienţă renală acută (vezi pct. 4.4), mialgie, crampe musculare * Într-un studiu clinic, miopatia a apărut frecvent la pacienţii trataţi cu simvastatină 80 mg pe zi, comparativ cu pacienţii trataţi cu 20 mg pe zi (1,0%, respectiv 0,02%) (vezi pct.4.4 şi 4.5). Foarte rare: ruptură musculară Cu frecvenţă necunoscută: tendinopatie, uneori complicată cu ruptură, miopatie necrotizantă mediată imun (MNMI**). ** Au existat raportări foarte rare de miopatie necrotizantă mediată imun (MNMI) în cursul sau după tratamentul cu anumite statine. MNMI este caracterizată clinic printr-o slăbiciune persistentă a musculaturii proximale şi printr-o concentrație plasmatică crescută a creatinkinazei, care persistă în ciuda întreruperii tratamentului cu statine; biopsia musculară arată miopatie necrotizantă fără inflamație semnificativă; îmbunătățire cu medicamente imunosupresoare (vezi pct 4.4). Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului Foarte rare: ginecomastie Cu frecvenţă necunoscută: disfuncţie erectilă Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Rare: astenie În cazuri rare, a fost raportat un sindrom de hipersensibilitate aparent, care a inclus unele dintre următoarele caracteristici: angioedem, sindrom asemănător celui din lupus, polimialgie reumatică, dermatomiozită, vasculită, trombocitopenie, eozinofilie, creştere a VSH, artrită şi artralgie, urticarie, fotosensibilitate, febră, eritem facial tranzitoriu, dispnee şi stare generală de rău. Investigaţii diagnostice Rare: valori crescute ale transaminazelor serice (alanin-aminostransferază, aspartat-aminotransferază, -glutamil transpeptidază) (vezi pct. 4.4 Efecte hepatice), creşteri ale fosfatazei alcaline, creşteri ale CK serice (vezi pct. 4.4). Au fost raportate cu statine, inclusiv cu simvastatină creșteri plasmatice ale valorilor HbA1c şi ale glicemiei à jeun. 16 Au existat raportări rare de după punerea pe piață de tulburări cognitive (de exemplu pierderi de memorie, uitare, amnezie, tulburări de memorie, confuzie) asociate cu utilizarea statinelor, inclusiv simvastatină. Rapoartele nu sunt, în general, grave și sunt reversibile la întreruperea statinei, cu durată variabilă până la debutul simptomelor (1 zi până la ani) și cu rezoluția simptomelor (medie de 3 săptămâni). În cazul administrării anumitor statine, au fost raportate următoarele reacţii adverse suplimentare: - Tulburări ale somnului, inclusiv coşmaruri - Disfuncţie sexuală - Diabet zaharat: frecvenţa depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (glicemia à jeun ≥ 5,6 mmol/l, IMC >30 kg/m 2 , trigliceride crescute, antecedente de hipertensiune arterială). Copii şi adolescenţi Într-un studiu cu durata de 48 săptămâni, efectuat la copii şi adolescenţi (băieţi în stadiul Tanner II şi superior şi fete la care a trecut cel puţin un an de la menarhă) cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani, cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (n = 175), profilul de siguranţă şi tolerabilitate al grupului tratat cu simvastatină a fost, în general, similar cu cel al grupului la care s-a administrat placebo. Efectele pe termen lung asupra maturizării fizice, intelectuale şi sexuale nu sunt cunoscute. În prezent, nu sunt disponibile date suficiente privind situaţia după un an de tratament (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.1). Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro. 4.9 Supradozaj Până în prezent, s-a raportat un număr mic de cazuri de supradozaj; doza maximă utilizată a fost de 3,6 g. Toţi pacienţii s-au recuperat fără sechele. Nu există tratament specific pentru supradozaj. În acest caz, trebuie luate măsurile de tratament simptomatice şi de susţinere a funcţiilor vitale. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Codul ATC: C10A A01 Mecanism de acţiune După administrarea orală, simvastatina, care este o lactonă inactivă, este hidrolizată în ficat la forma activă corespondentă, de acid beta-hidroxilat, care are o activitate puternică în sensul inhibării HMG-CoA reductazei (3 hidroxi-3 metilglutaril CoA-reductază). Această enzimă catalizează conversia HMG-CoA la mevalonat, o etapă precoce a biosintezei colesterolului, care limitează rata de producere a acestuia. S-a demonstrat că simvastatina determină reducerea atât a concentraţiilor plasmatice normale, cât şi a concentraţiilor plasmatice crescute de LDL-colesterol. LDL este format dintr-o lipoproteină cu densitate foarte mică (VLDL) şi este catabolizat predominant prin receptorul LDL de înaltă afinitate. Mecanismul efectului simvastatinei de scădere a concentraţiilor plasmatice de LDL poate fi datorat atât reducerii concentraţiei plasmatice a VLDL-colesterolului (VLDL-C) cât şi activării receptorului 17 LDL, ducând la reducerea cantităţii produse şi la accelerarea catabolizării LDL-C. Concentraţia plasmatică a apolipoproteinei B scade, de asemenea, în mod semnificativ în timpul tratamentului cu simvastatină. În plus, simvastatina determină creşterea moderată a concentraţiei plasmatice a HDL-C şi reduce concentraţia plasmatică a trigliceridelor (TG). Ca rezultat al acestor modificări, scade raportul colesterol total/HDL-C şi raportul LDL-C/HDL-C. Eficienţă clinică şi siguranţa Risc crescut de boală cardiacă coronariană (BCC) sau boală cardiacă coronariană preexistentă În cadrul studiului privind protecţia cardiovasculară, HPS (Heart Protection Study), au fost evaluate efectele terapiei cu simvastatină la 20536 pacienţi (cu vârsta cuprinsă între 40-80 ani), cu sau fără hiperlipidemie şi diagnosticaţi cu boală cardiacă coronariană, alte boli arteriale ocluzive sau diabet zaharat. În cadrul acestui studiu, 10296 pacienţi au fost trataţi cu simvastatină 40 mg/zi şi la 10297 pacienţi s-a administrat placebo, pentru o perioadă medie de 5 ani. La momentul iniţial, 6793 pacienţi (33%) au avut valori ale LDL-C sub 116 mg/dl; 5063 pacienţi (25%) au avut valori cuprinse între 116 mg/dl şi 135 mg/dl iar 8680 pacienţi (42%) au avut valori mai mari de 135 mg/dl. Tratamentul cu simvastatină 40 mg/zi a redus semnificativ riscul mortalităţii de orice cauză comparativ cu placebo (1328 [12,9%] pentru pacienţii trataţi cu simvastatină comparativ cu 1507 [14,7%] pentru pacienţii cărora li s-a administrat placebo; p = 0,0003), datorită unei reduceri cu 18% a ratei mortalităţii de cauză coronariană (587 [5,7%] comparativ cu 707 [6,9%]; p = 0,0005; reducere a riscului absolut de 1,2%). Reducerea mortalităţii de cauză non-cardiovasculară nu a avut semnificativitate statistică. Simvastatina reduce, de asemenea, riscul apariţiei de evenimente coronariene majore (criteriul final de evaluare fiind compus din infarctele miocardice non-letale şi decesele din cauza BCC) cu 27% (p < 0,0001). Simvastatina a redus necesitatea procedurilor de revascularizare coronariană (incluzând grefarea unui bypass al arterei coronariene sau angioplastia coronariană transluminală percutanată), precum şi necesitatea altor proceduri de revascularizare periferice şi non-coronariene cu 30 % (p < 0,0001), respectiv 16 % (p = 0,006). Simvastatina reduce riscul de accidente cerebrale vasculare cu 25 % (p < 0,0001), fapt ce se poate atribui unei reduceri cu 30% a accidentelor cerebrale vasculare ischemice (p < 0,0001). Suplimentar, în cadrul subgrupului de pacienţi cu diabet zaharat, simvastatina a redus riscul de apariţie a complicaţiilor macrovasculare, inclusiv a necesităţii procedurilor de revascularizare periferice (intervenţie chirurgicală sau angioplastie), numărul amputărilor de membre inferioare sau a cazurilor de ulceraţii la nivelul picioarelor cu 21 % (p = 0,0293). Reducerea proporţională a incidenţei acestor evenimente a fost similară pentru fiecare subgrup de pacienţi studiat, inclusiv pentru cei fără boli coronariene, dar care prezentau boli arteriale cerebrovasculare sau periferice, bărbaţi şi femei, persoane cu vârsta mai mică sau mai mare de 70 ani la data includerii în studiu, în prezenţa sau absenţa hipertensiunii arteriale şi, în mod remarcabil, la cei cu valori ale LDL-colesterolului sub 3,0 mmol/l la data includerii în studiu. În cadrul unui studiu scandinav privind supravieţuirea în cazul administrării simvastatinei (Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S)), efectul tratamentului cu simvastatină asupra mortalităţii totale a fost evaluat la 4444 pacienţi cu BCC, cu o valoare iniţială a colesterolului total cuprinsă între 212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). În acest studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat faţă de placebo, pacienţii diagnosticaţi cu angină pectorală sau cu infarct miocardic (IM) în antecedente au urmat un regim alimentar, au primit asistenţă medicală standard şi li s-a administrat fie simvastatină 20-40 mg/zi (n = 2221), fie placebo (n = 2223), pe o durată mediană a tratamentului de 5,4 ani. Simvastatina a redus riscul de deces cu 30% (reducere a riscului absolut de 3,3%). Riscul de deces din cauza BCC a fost redus cu 42% (reducere a riscului absolut de 3,5%). De asemenea, simvastatina a redus riscul apariţiei evenimentelor coronariene majore (decese prin BCC plus infarcte miocardice confirmate în spital şi infarcte miocardice silenţioase, non-letale) cu 34%. În plus, simvastatina a redus semnificativ riscul de evenimente cerebrovasculare letale şi non-letale (accidente cerebrale vasculare şi atacuri ischemice tranzitorii) cu 28%. Nu a existat o diferenţă semnificativă statistic între grupuri în ceea ce priveşte mortalitatea de cauză non-cardiovasculară. 18 Studiul Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH) a evaluat efectul tratamentului cu 80 mg simvastatină comparativ cu 20 mg (urmărire medie de 6,7 ani) asupra evenimentelor vasculare majore (EVM; definite ca boală coronariană cardiacă fatală, infarct miocardic nonfatal, procedura de revascularizare coronariană, accident vascular cerebral fatal sau non-fatal, sau procedură de revascularizare periferică) la 12064 de pacienţi cu antecedente de infarct miocardic. Nu a fost nici o diferenţă semnificativă a incidenţei EVM între cele 2 grupuri; 20 mg simvastatină (n = 1553; 25,7%) faţă de 80 mg simvastatină (n = 1477; 24,5%); RR 0,94, IÎ 95% : 0,88-1,01. Diferenţa absolută a LDL colesterolului, între cele două grupuri pe parcursul studiului a fost 0,35 ± 0,01 mmol / L. Profilurile de siguranţă au fost similare între cele două grupuri de tratament, cu excepţia faptului că incidenţa miopatiei a fost de aproximativ 1,0% pentru pacienţii trataţi cu 80 mg simvastatină, comparativ cu 0,02% pentru pacienţii cu 20 mg. Aproximativ jumătate din aceste cazuri de miopatie au apărut în timpul primului an de tratament. Incidenţa miopatiei în fiecare an ulterior de tratament a fost de aproximativ 0,1%. Hipercolesterolemie primară şi hiperlipidemie mixtă În cadrul studiilor comparative privind eficacitatea şi siguranţa administrării simvastatinei în doze zilnice de 10, 20, 40 şi 80 mg la pacienţii cu hipercolesterolemie, reducerile medii ale LDL-C au fost de 30%, 38%, 41%, respectiv de 47%. În studiile în care au fost incluşi pacienţi cu hiperlipidemie combinată (mixtă), trataţi cu doze de simvastatină de 40 mg şi 80 mg, reducerile mediane ale trigliceridelor au fost de 28%, respectiv de 33% (placebo: 2%) şi creşterile medii ale HDL-C au fost de 13%, respectiv de 16% (placebo: 3%). Copii şi adolescenţi Într-un studiu dublu-orb, placebo-controlat, 175 pacienţi (99 băieţi aflaţi în stadiul Tanner II şi superior şi 76 fete la care a trecut cel puţin un an de la menarhă) cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani (vârsta medie 14,1 ani), cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (HeFH) au fost repartizaţi randomizat în grupul de tratament cu simvastatină sau în grupul la care s-a administrat placebo, timp de 24 săptămâni (studiul de bază). Includerea în studiu a necesitat o valoare iniţială a LDL-C cuprinsă între 160 şi 400 mg/dl şi cel puţin un părinte cu valori ale LDL-C >189 mg/dl. Doza de simvastatină (o dată pe zi, seara) a fost de 10 mg în primele 8 săptămâni, 20 mg în următoarele 8 săptămâni şi 40 mg ulterior. Într-o extensie de 24 săptămâni, au fost selecţionaţi 144 pacienţi să continue tratamentul şi li s-a administrat doza de 40 mg simvastatină sau placebo. Simvastatina a redus semnificativ concentraţiile plasmatice ale LDL-C, trigliceridelor şi alipoproteinei B. Rezultatele provenite din extensia la 48 săptămâni au fost comparabile cu cele observate în studiul de bază. După 24 săptămâni de tratament, concentraţia plasmatică a LDL-C a atins o valoare medie de 124,9 mg/dl (intervalul: 64,0-289,0 mg/dl) în cadrul grupului tratat cu simvastatină 40 mg, comparativ cu 207,8 mg/dl (intervalul: 128,0-334,0 mg/dl) în grupul la care s-a administrat placebo. După 24 săptămâni de tratament cu simvastatină (în doze care au crescut de la 10, 20 mg până la 40 mg pe zi, creşterea efectuându-se la intervale de 8 săptămâni), simvastatina a redus valorile medii ale LDL-C cu 36,8% (placebo: 1,1% creştere faţă de momentul iniţial), alipoproteinei B cu 32,4% (placebo: 0,5%) şi valorile mediane ale TG cu 7,9% (placebo: 3,2%) şi a crescut valorile medii ale HDL-C cu 8,3% (placebo: 3,6 %). Beneficiile pe termen lung ale simvastatinei asupra evenimentelor cardio-vasculare la copiii cu HeFH nu sunt cunoscute. Siguranţa şi eficacitatea dozelor mai mari de 40 mg pe zi nu au fost studiate la copiii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă. Eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu simvastatină administrat în copilărie pentru a reduce morbiditatea şi mortalitatea la maturitate nu a fost stabilită. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Simvastatina este o lactonă inactivă, care este rapid hidrolizată in vivo la acidul beta-hidroxilat corespunzător, un inhibitor puternic al HMG-CoA reductazei. Hidroliza se produce în principal în ficat; viteza procesului de hidroliză în plasma umană fiind foarte mică. 19 Proprietăţile farmacocinetice au fost evaluate la adulţi. Nu sunt disponibile date farmacocinetice la copii şi adolescenţi. Absorbţie La om, simvastatina este absorbită în proporţie mare şi prezintă o metabolizare marcată la nivelul primului pasaj hepatic. Metabolizarea la nivelul ficatului este dependentă de fluxul sanguin hepatic. Ficatul este principalul loc de acţiune al metabolitului activ. După administrarea orală a unei doze de simvastatină, s-a constatat o disponibilitate a acidului beta-hidroxilat în circulaţia sistemică mai mică de 5% din doza administrată. Concentraţiile plasmatice maxime ale inhibitorilor activi sunt atinse după aproximativ 1-2 ore de la administrarea simvastatinei. Consumul concomitent de alimente nu influenţează absorbţia. Parametrii farmacocinetici determinaţi după administrarea în doză unică sau după doze repetate de simvastatină au arătat că medicamentul nu se acumulează după administrarea de doze repetate. Distribuţie Legarea de proteinele plasmatice a simvastatinei şi a metabolitului său activ este >95%. Eliminare Simvastatina este un substrat al CYP3A4 (vezi pct. 4.3 şi 4.5). Metaboliţii majori ai simvastatinei prezenţi în plasma umană sunt acidul beta-hidroxilat şi alţi patru metaboliţi activi. La om, după administrarea unei doze orale de simvastatină marcată radioactiv, 13% din radioactivitate a fost excretată în urină şi 60% în materiile fecale, în decurs de 96 ore. Cantitatea recuperată în materiile fecale reprezintă echivalenţi ai medicamentului absorbit excretaţi în bilă, precum şi medicament neabsorbit. După administrarea prin injectare intravenoasă a metabolitului acid beta-hidroxilat, timpul mediu de înjumătăţire al acestuia a fost de 1,9 ore. În medie, doar 0,3% din doza administrată intravenos a fost excretată în urină, sub formă de inhibitori. Simvastatina acid este preluată în mod activ în hepatocite de către transportatorul OATP1B1. Simvastatina este un substrat al transportorului de eflux BCRP. Populaţii speciale Polimorfism SLCO1B1 Purtătorii genei SLCO1B1 alela c.521T > C au activitate OATP1B1 redusă. Expunerea medie (ASC) la principalul metabolit activ, simvastatin acid este de 120% la transportatorii heterozigoţi (CT) ale alelei C și de 221% la transportatorii homozigoţi (CC) în raport cu pacienții care au cel mai frecvent genotip (TT) . Alela C are o frecvență de 18% din populația europeană. La pacientii cu polimorfismul SLCO1B1 există un risc de expunere crescută la simvastatin acid, ceea ce poate duce la un risc crescut de rabdomioliză (vezi pct. 4.4). 5.3 Date preclinice de siguranţă Pe baza studiilor convenţionale efectuate la animale, privind aspecte de farmacodinamică, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi carcinogenitatea, nu există alte riscuri potenţiale pentru pacient, cu excepţia celor anticipate ca urmare a mecanismului farmacologic. După administrarea dozelor maxime tolerate atât la şobolan cât şi la iepure, simvastatina nu a produs niciun fel de malformaţii fetale şi nu a avut niciun efect asupra fertilităţii, funcţiei de reproducere sau dezvoltării neonatale. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleul comprimatului: Butilhidroxianisol Lactoză monohidrat 20 Amidon pregelatinizat (amidon din porumb) Amidon din porumb parţial pregelatinizat Acid ascorbic Acid citric monohidrat Celuloză microcristalină Stearat de magneziu Filmul comprimatului: 10mg Opadry 20A 54963 Roz: Hidroxipropilceluloză Hipromeloză 15cP Dioxid de titan Talc Oxid roşu de fer (E 172) Oxid negru de fer (E 172) Oxid galben de fer (E 172) 20mg Opadry 20A 56532 Maro: Hidroxipropilceluloză Hipromeloză 15cP Dioxid de titan Talc Oxid galben de fer (E 172) Oxid roşu de fer (E 172) Oxid negru de fer (E 172) 40mg Opadry 20A 54964 Roz: Hidroxipropilceluloză Hipromeloză 15cP Dioxid de titan Talc Oxid roşu de fer (E 172) Oxid galben de fer (E 172) Oxid negru de fer (E 172) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Blistere constând din film clar, transparent, din PVC, acoperit cu PVdC, cu suport din folie de aluminiu presată, sigilabilă termic, acoperită cu lac termic. Simvastatin Terapia 10 mg, 20 mg, 40 mg, comprimate filmate 21 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100 comprimate filmate 10 x 30 comprimate filmate pentru spitale Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Terapia SA Str. Fabricii nr. 124, Cluj Napoca, România 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 13195/2020/01-11 13196/2020/01-11 13197/2020/01-11 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Mai 2013 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Mai 2020 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Februarie 2023