AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 10628/2018/01-02-03-04-05-06-07-08-09 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Encapia 200 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conţine entacaponă 200 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat Comprimate filmate, biconvexe, în formă de capsulă, de culoare brună, cu dimensiunile de 19 x 10 mm. 4. DATE CLINICE Indicaţii terapeutice 4.1 Entacapona este indicată ca adjuvant al terapiilor standard conţinând levodopa/benserazidă sau levodopa/carbidopa pentru utilizarea la pacienţii adulţi cu boală Parkinson şi în cazul fluctuaţiilor motorii la sfârşit de doză, care nu pot fi stabilizate prin utilizarea acestor combinaţii. 4.2 Doze şi mod de administrare Entacapona trebuie utilizată numai în asociere cu levodopa/benserazidă sau levodopa/carbidopa. Informaţiile de prescriere pentru aceste medicamente care conţin levodopa sunt valabile pentru utilizarea lor concomitentă cu entacapona. Doze Se administrează un comprimat de 200 mg împreună cu fiecare doză de levodopa/inhibitor al dopadecarboxilazei. Doza maximă recomandată este de 200 mg de zece ori pe zi, adică 2000 mg de entacaponă. Entacapona creşte efectele levodopa. De aceea, pentru a reduce reacţiile adverse dopaminergice determinate de levodopa, de exemplu diskinezie, greaţă, vărsături şi halucinaţii, este necesar adesea să se ajusteze dozele de levodopa în cursul primelor zile sau primelor săptămâni după începerea tratamentului cu entacaponă. În funcţie de starea clinică a pacientului, doza zilnică de levodopa trebuie redusă cu aproximativ 10-30% prin extinderea intervalului de administrare şi/sau reducerea cantităţii de levodopa pe doză. Dacă tratamentul cu entacaponă se întrerupe, este necesară ajustarea dozelor celorlalte medicamente antiparkinsoniene, în special levodopa, pentru a obţine un nivel suficient de control al simptomelor parkinsoniene. 1 Entacapona creşte biodisponibilitatea levodopei din medicamentele standard care conţin levodopa/benserazidă, cu puţin mai mult (5-10%) decât din medicamentele standard levodopa/carbidopa. De aceea, pacienţii care utilizează medicamentele standard levodopa/benserazidă pot necesita o reducere mai importantă a dozei de levodopa, când se începe asocierea cu entacaponă. Insuficienţă renală Insuficienţa renală nu afectează farmacocinetica entacaponei şi nu necesită ajustarea dozei. Cu toate acestea, la pacienţii dializaţi, poate fi avută în vedere creşterea intervalului între administrări (vezi pct. 5.2). Insuficienţă hepatică Vezi pct. 4.3. Vârstnici (≥65 ani) Nu este necesară ajustarea dozelor de entacaponă la persoanele vârstnice. Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea administrării entacaponei la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu există date disponibile. Mod de administrare Entacapona se administrează pe cale orală, simultan cu fiecare doză de levodopa/carbidopa sau levodopa/benserazidă. Entacapona poate fi administrată cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2). 4.3 Contraindicaţii - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi enumeraţi la pct. 6.1. - Insuficienţă hepatică. - Feocromocitom. - Utilizarea concomitentă de entacaponă şi inhibitori neselectivi de monoamino-oxidază (MAO-A şi MAO-B) (de exemplu fenelzină, tranilcipromină). - Utilizarea concomitentă de entacaponă şi asocierea de inhibitor selectiv de MAO-A plus inhibitor selectiv de MAO-B (vezi pct. 4.5). - Sindrom neuroleptic malign (SNM) şi/sau rabdomioliză atraumatică în antecedente. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Rabdomioliza secundară unei diskinezii severe sau prezenţa sindromului neuroleptic malign (SNM) au fost observate rareori la pacienţii cu boală Parkinson. SNM, incluzând rabdomioliza şi hipertermia, este caracterizat prin simptome motorii (rigiditate musculară, mioclonii, tremor), modificări ale statusului mental (de exemplu agitaţie, confuzie, comă), hipertermie, disfuncţii vegetative (tahicardie, presiune arterială oscilantă) şi creşterea concentraţiei plasmatice a creatinfosfokinazei. În anumite cazuri particulare, numai unele dintre aceste simptome şi/sau date pot fi evidente. Nici SNM şi nici rabdomioloza nu au fost raportate în cazul tratamentului asociat cu entacaponă, în studii controlate, atunci când administrarea entacaponei s-a întrerupt brusc. De la punerea pe piaţă, s- au raportat cazuri izolate de SNM, în special după reducerea bruscă a dozei sau întreruperea entacaponei şi a altor medicamente dopaminergice administrate concomitent. Când se consideră necesar, întreruperea entacaponei şi a altor medicamente dopaminergice trebuie făcută lent, şi, dacă apar semne şi/sau simptome ale SNM, chiar la întreruperea lentă a entacaponei, poate fi necesară o creştere a dozei de levodopa. Tratamentul cu entacaponă trebuie administrat cu precauţie la pacienţi cu boală cardiacă ischemică. Datorită mecanismului său de acţiune, entacapona poate interfera cu metabolizarea altor medicamente care conţin gruparea catecol şi poate creşte efectul acestora. De aceea, entacapona trebuie administrată 2 cu prudenţă la pacienţii trataţi cu medicamente metabolizate de catecol-O-metil transferaza (COMT), cum sunt rimiterol, izoprenalină, adrenalină, noradrenalină, dopamină, dobutamină, alfa-metildopa şi apomorfină (vezi de asemenea pct. 4.5). Entacapona se administrează întotdeauna ca adjuvant al tratamentului cu levodopa. De aceea, precauţiile valabile pentru tratamentul cu levodopa trebuie avute în vedere şi în cazul tratamentului cu entacaponă. Entacapona creşte biodisponibilitatea levodopei din medicamentele standard conţinând levodopa/benserazidă cu 5-10% mai mult decât din medicamentele standard levodopa/carbidopa. În consecinţă, reacţiile adverse dopaminergice pot fi mai frecvente când entacapona este asociată tratamentului cu levodopa/benserazidă (vezi de asemenea pct. 4.8). Adesea, pentru a reduce reacţiile adverse dopaminergice determinate de levodopa, este necesară reducerea dozelor de levodopa în cursul primelor zile sau primelor săptămâni de la începerea tratamentului cu entacaponă, în funcţie de starea clinică a pacientului (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.8). Entacapona poate agrava hipotensiunea arterială ortostatică indusă de levodopa. Entacapona trebuie administrată cu prudenţă la pacienţii care utilizează alte medicamente care pot determina hipotensiune arterială ortostatică. În studiile clinice, reacţiile adverse dopaminergice, de exemplu diskinezia, au fost mai frecvente la pacienţii trataţi cu entacaponă şi agonişti dopaminergici (cum este bromocriptina), selegilină sau amantadină, comparativ cu cei care au primit placebo asociat acestora. Când se iniţiază tratamentul cu entacaponă, doza celorlalte medicamente antiparkinsoniene poate necesita ajustări. Entacapona în asociere cu levodopa s-a asociat cu somnolenţă şi episoade de somn brusc apărute la pacienţii cu boala Parkinson şi, de aceea, se recomandă prudenţă la conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor (vezi de asemenea pct. 4.7). La pacienţii care au prezentat diaree, se recomandă monitorizarea greutăţii pentru a evita o posibilă scădere excesivă a greutăţii. Diareea persistentă sau de lungă durată, care apare în timpul administrării entacaponei, poate fi un semn de colită. În cazul apariţiei diareei persistente sau de lungă durată, administrarea medicamentului trebuie întreruptă şi trebuie avute în vedere efectuarea unui tratament şi investigaţii diagnostice adecvate. Controlul tulburărilor impulsurilor Pacienţii trebuie monitorizaţi în mod regulat pentru a se depista evoluţia tulburărilor legate de controlul impulsurilor. Pacienţii şi persoanele lor însoţitoare trebuie să ştie că, la pacienţii trataţi cu agonişti ai dopaminei şi/sau alte tratamente dopaminergice, cum este Encapia în asociere cu levodopa, pot apărea tulburări cu simptome de comportament legate de controlul impulsurilor, inclusiv dependenţa patologică de jocurile de noroc, creşterea libidoului, hipersexualitatea, dependenţa compulsivă de a cheltui sau de a cumpăra, apetit alimentar excesiv sau apetit alimentar compulsiv. Se recomandă revizuirea tratamentului dacă apar astfel de simptome. La pacienţii care prezintă anorexie progresivă, astenie şi scădere în greutate într-o perioadă de timp relativ scurtă, trebuie avută în vedere o evaluare medicală generală, inclusiv a funcţiei hepatice. Acest medicament conţine mai puțin de 1 mmol de sodiu per comprimat (23 mg), adică practic este „lipsit de sodiu”. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune 4.5 În cadrul schemelor de tratament recomandate nu s-au înregistrat interacţiuni ale entacaponei cu carbidopa. Interacţiunea farmacocinetică cu benserazida nu a fost studiată. În studiile cu doză unică efectuate la voluntari sănătoşi, nu s-au observat interacţiuni între entacaponă şi imipramină sau entacaponă şi moclobemidă. De asemenea, în studiile cu doze repetate nu s-au observat interacţiuni între entacaponă şi selegilină, la pacienţii cu boală Parkinson. Cu toate acestea, experienţa clinică privind asocierea entacaponei cu unele medicamente, inclusiv inhibitori de MAO-A, antidepresive triciclice, inhibitori ai recaptării noradrenalinei cum sunt desipramină, maprotilină şi 3 venlafaxină, şi medicamente metabolizate de COMT (de exemplu compuşi cu structură catecolică: rimiterol, izoprenalină, adrenalină, noradrenalină, dopamină, dobutamină, alfa5-metildopa, apomorfină şi paroxetină) este încă limitată. Se recomandă prudenţă când aceste medicamente sunt utilizate concomitent cu entacapona (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4). Entacapona poate fi utilizată în asociere cu selegilina (un inhibitor selectiv al MAO-B), dar doza zilnică de selegilină nu trebuie să depăşească 10 mg. În tractul gastro-intestinal, entacapona poate forma chelaţi cu fierul. Entacapona şi medicamentele care conţin fier trebuie administrate la un interval de cel puţin 2-3 ore între ele (vezi pct. 4.8). Entacapona se leagă de sit-ul II de legare al albuminelor umane, care leagă de asemenea şi alte câteva medicamente, inclusiv diazepamul şi ibuprofenul. Nu s-au efectuat studii clinice privind interacţiunile cu diazepamul şi medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene. Conform studiilor in vitro, la concentraţii terapeutice ale medicamentelor, nu se anticipează o deplasare semnificativă. Teoretic, datorită afinităţii sale in vitro pentru citocromul P450 2C9 (vezi pct. 5.2), entacapona poate interfera cu acele medicamente cu metabolizare dependentă de această izoenzimă, cum este S- warfarina. Cu toate acestea, într-un studiu de interacţiune efectuat la voluntari sănătoşi, entacapona nu a modificat concentraţiile plasmatice ale S-warfarinei, în timp ce ASC a R-warfarinei a crescut în medie cu 18% [IÎ90 11-26%]. Valorile INR-ului au crescut în medie cu 13% [IÎ90 6-19%]. Astfel, la pacienţii care utilizează warfarină, se recomandă monitorizarea valorilor INR-ului atunci când se iniţiază tratamentul cu entacaponă. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu s-au observat efecte teratogene sau toxice primare evidente asupra fătului, în studiile la animale în care expunerea la entacaponă a fost cu mult mai mare faţă de expunerea terapeutică. Întrucât nu există experienţă privind administrarea medicamentului la femeile gravide, entacapona nu trebuie utilizată în timpul sarcinii. Alăptarea În studiile la animale s-a constatat că entacapona se excretă în lapte. Nu se cunoaşte siguranţa privind administrarea entacaponei la copii. Femeile nu trebuie să alăpteze în timpul tratamentului cu entacaponă. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Entacapona în asociere cu levodopa poate avea influenţă majoră asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Entacapona, în asociere cu levodopa, poate determina ameţeli şi hipotensiune arterială ortostatică. De aceea, conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor se va face cu prudenţă. Pacienţii care sunt trataţi cu entacaponă în asociere cu levodopa şi care prezintă somnolenţă şi/sau episoade de somn brusc apărute, trebuie atenţionaţi să evite conducerea vehiculelor sau angajarea în activităţi în care vigilenţa scăzută îi poate expune pe ei sau alte persoane la riscuri de vătămare gravă sau deces (de exemplu folosirea utilajelor), până la remiterea episoadelor recurente (vezi de asemenea pct. 4.4). 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Cele mai frecvente reacţii adverse determinate de entacaponă sunt datorate creşterii activităţii dopaminergice şi majoritatea apar cel mai frecvent la începutul tratamentului. Reducerea dozei de 4 levodopa scade severitatea şi frecvenţa acestor reacţii. Altă clasă majoră de reacţii adverse este reprezentată de simptomele gastro-intestinale care includ greaţă, vărsături, durere abdominală, constipaţie şi diaree. Urina poate fi colorată în roşu-brun de către entacaponă, dar acesta este un fenomen inofensiv. În general, reacţiile adverse determinate de entacaponă sunt uşoare până la moderate. În studiile clinice, cele mai frecvente reacţii adverse care au determinat întreruperea tratamentului cu entacaponă au fost simptomele gastro-intestinale (de exemplu diaree 2,5%) şi creşterea frecvenţei reacţiilor adverse dopaminergice determinate de levedopa (de exemplu diskinezie 1,7%). Diskinezia (27%), greaţa (11%), diareea (8%), durerile abdominale (7%) şi xerostomia (4,2%) au fost raportate semnificativ mai frecvent la pacienţii cărora li s-a administrat entacaponă decât la cei care au primit placebo, conform datelor cumulate din studiile clinice care au implicat 406 pacienţi cărora li s-a administrat medicamentul şi 296 pacienţi cărora li s-a administrat placebo. Unele dintre reacţiile adverse cum sunt diskinezia, greaţa şi durerile abdominale pot fi mai frecvente la doze mai mari (1400 mg până la 2000 mg pe zi) decât la dozele mai mici de entacaponă. Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel Următoarele reacţii adverse, prezentate în Tabelul 1 de mai jos, au fost cumulate atât din studiile clinice cu entacaponă, cât şi de la punerea pe piaţă a entacaponei. Tabelul 1*. Reacţii adverse Tulburări psihice Frecvente: Insomnie, halucinaţii, confuzie, coşmaruri nocturne Foarte rare: Agitaţie Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente: Diskinezie Frecvente: Agravarea simptomelor parkinsoniene, ameţeală, distonie, hiperkinezie Tulburări cardiace** Frecvente: Evenimente de boală cardiacă ischemică altele decât infarct miocardic (de exemplu angină pectorală) Mai puţin frecvente: Infarct miocardic Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente: Greaţă Frecvente: Diaree, dureri abdominale, xerostomie, constipaţie, vărsături Foarte rare: Anorexie Cu frecvenţă necunoscută: Colită Tulburări hepatobiliare Rare: Valori anormale ale testelor funcţionale hepatice Cu frecvenţă necunoscută: Hepatită în principal cu simptome colestatice (vezi pct. 4.4) Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Rare: Erupţie cutanată eritematoasă sau maculopapulară Foarte rare: Urticarie Cu frecvenţă necunoscută: Decolorarea tegumentului, părului, bărbii şi unghiilor Tulburări renale şi ale căilor urinare Foarte frecvente: Decolorarea urinii Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente: Oboseală, diaforeză crescută, leşin Foarte rare: Scădere în greutate * Reacţiile adverse sunt ordonate în funcţie de frecvenţă, întâi cele mai frecvente, folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile, deoarece nu se poate obţine o evaluare justificată din studiile clinice sau epidemiologice). 5 ** Incidenţele infarctului miocardic şi ale altor evenimente de boală cardiacă ischemică (0,43%, respectiv 1,54%) provin dintr-o analiză a 13 studii clinice dublu orb care au inclus 2082 pacienţi cu fluctuaţii motorii la sfârşitul dozei, cărora li s-a administrat entacaponă. Descrierea reacţiilor adverse selectate Entacapona în asociere cu levodopa s-a asociat cu cazuri izolate de somnolenţă excesivă în timpul zilei şi episoade de somn apărute brusc. Tulburări legate de controlul impulsurilor Dependenţa patologică de jocurile de noroc, creşterea libidoului, hipersexualitatea, dependenţa compulsivă de a cheltui sau de a cumpăra, apetit alimentar excesiv sau apetit alimentar compulsiv pot apărea la pacienţii trataţi cu agonişti ai dopaminei şi/sau alte tratamente dopaminergice, cum este Encapia în asociere cu levodopa (vezi pct. 4.4). S-au raportat cazuri izolate de SNM la reducerea bruscă a dozei sau întreruperea tratamentului cu entacaponă şi alte tratamente dopaminergice. S-au raportat cazuri izolate de rabdomioliză. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Datele obţinute după punerea pe piaţă includ cazuri izolate de supradozaj, în care cea mai mare doză zilnică raportată de entacaponă a fost de 16000 mg. Semnele şi simptomele acute în aceste cazuri de supradozaj au inclus confuzie, activitate redusă, somnolenţă, hipotonie, modificări de culoare ale tegumentului şi urticarie. Tratamentul supradozajului acut este simptomatic. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: alţi agenţi dopaminergici, codul ATC: N04BX02. Entacapona aparţine unei noi clase terapeutice, inhibitori de catecol-O-metil transferază (COMT). Are o acţiune reversibilă, specifică şi preponderent periferică de inhibare a COMT, concepută pentru a fi administrată concomitent cu medicamentele conţinând levodopa. Entacapona scade transformarea metabolică a levodopei în 3-O-metildopa (3-OMD), prin inhibarea enzimei COMT. Aceasta poate determina o creştere a ASC a levodopei. Cantitatea de levodopa disponibilă pentru creier este crescută. Astfel, entacapona prelungeşte răspunsul clinic la levodopa. Entacapona inhibă enzima COMT, mai ales în ţesuturile periferice. Inhibarea COMT în hematii este strâns corelată cu concentraţia plasmatică a entacaponei, ceea ce indică natura reversibilă a inhibării COMT. Studii clinice În două studii de fază III, dublu orb, în care au fost incluşi în total 376 pacienţi cu boală Parkinson şi fluctuaţii motorii la sfârşitul dozei, s-a administrat entacaponă sau placebo, fiecare în asociere cu 6 levodopa/inhibitor de dopadecarboxilază. Rezultatele sunt prezentate în Tabelul 2. În studiul I, timpul zilnic ON (ore) a fost determinat după consemnările la domiciliu ale pacienţilor, iar în studiul II a fost determinată proporţia de timp zilnic ON. Tabelul 2: Timp zilnic ON (media ± DS) Studiul I: Timp zilnic ON (h) Entacaponă (n=85) Placebo (n=86) Diferenţa Valoarea iniţială Săptămâna 8-24 9,3±2,2 10,7±2,2 9,2±2,5 9,4±2,6 1 oră 20 minute (8,3%) IÎ95% 45 minute, 1 oră 56 minute Studiul II: Proporţia de timp zilnic ON (%) Entacaponă (n=103) Placebo (n=102) Diferenţa Valoarea iniţială Săptămâna 8-24 60,0±15,2 66,8±14,5 60,8±14,0 62,8±16,80 4,5% (0 ore 35 minute) IÎ95% 0,93%, 7,97% S-au înregistrat scăderi corespunzătoare în perioada OFF. Modificarea procentuală a valorii iniţiale pentru perioada OFF a fost de –24% la grupul cu entacaponă şi 0% la grupul cu placebo, în studiul I. Cifrele corespunzătoare în studiul II au fost – 18%, şi –5%. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Caracteristici generale ale substanţei active Absorbţie Există variaţii mari intra- şi inter individuale în ceea ce priveşte absorbţia entacaponei. În general, concentraţia plasmatică maximă (Cmax) se realizează în aproximativ o oră de la ingestia unui comprimat de 200 mg entacaponă. Substanţa este supusă unei metabolizări extensive la primul pasaj hepatic. Biodisponibilitatea entacaponei este de aproximativ 35% după administrarea unei doze pe cale orală. Alimentele nu influenţează în mod semnificativ absorbţia entacaponei. Distribuţie După absorbţia de la nivelul tractului gastro-intestinal, entacapona este distribuită rapid în ţesuturile periferice, având un volum de distribuţie la starea de echilibru (Vdss) de 20 litri. Aproximativ 92% din doză se elimină în timpul fazei ß, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare scurt, de 30 minute. Clearance-ul total al entacaponei este de aproximativ 800 ml/minut. Entacapona se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, mai ales de albumină. În plasma umană, în intervalul concentraţiilor terapeutice, fracţia nelegată este de aproximativ 2,0%. La concentraţii terapeutice, entacapona nu deplasează alte substanţe legate semnificativ (de exemplu warfarină, acid salicilic, fenilbutazonă sau diazepam) şi nici nu este deplasată în proporţie semnificativă de aceste substanţe la concentraţii terapeutice sau mai mari. Metabolizare O cantitate mică de entacaponă, izomerul-(E), este transformată în izomerul-(Z). Izomerul-(E) reprezintă 95% din ASC a entacaponei. Izomerul-(Z) şi urme din alţi metaboliţi reprezintă restul de 5%. Date din studiile in vitro, în care s-au utilizat preparate microzomale din ficat uman, au indicat că entacapona inhibă citocromul P450 2C9 (CI50~4 µM). Entacapona a prezentat o inhibare redusă sau nulă pentru alte tipuri de izoenzime ale citocromului P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A şi CYP2C19) (vezi pct. 4.5). 7 Eliminare Eliminarea entacaponei are loc, în principal, pe căi metabolice extrarenale. Se estimează că 80-90% din doză se elimină prin fecale, deşi acest fapt nu a fost confirmat la om. Aproximativ 10-20% se elimină prin urină. S-au observat numai urme de entacaponă nemodificată în urină. Cea mai mare parte (95%) din medicamentul excretat în urină este sub formă conjugată cu acidul glucuronic. Dintre metaboliţii găsiţi în urină, numai 1% sunt produşi prin oxidare. Caracteristici la pacienţi Proprietăţile farmacocinetice ale entacaponei sunt similare atât la persoanele tinere, cât şi la persoanele vârstnice. Metabolizarea medicamentului este încetinită la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (clasele Child-Pugh A şi B), ceea ce duce la o concentraţie plasmatică crescută a entacaponei atât în faza de absorbţie cât şi de eliminare (vezi pct. 4.3). Insuficienţa renală nu afectează farmacocinetica entacaponei. Cu toate acestea, la pacienţii supuşi dializei, trebuie avută în vedere creşterea intervalului între administrări. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi carcinogenitatea. În studiile de toxicitate după doze repetate, s-a observat anemia, determinată cel mai probabil de proprietatea chelatoare pentru fier a entacaponei. În ceea ce priveşte toxicitatea asupra funcţiei de reproducere, la expuneri sistemice în intervalul terapeutic, s-au observat la iepure reducerea greutăţii fătului şi o uşoară întârziere în dezvoltarea osoasă. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu: Celuloză microcristalină 102 Manitol (E 421) Amidon glicolat de sodiu tip A Stearat de magneziu Film: Hipromeloza 2910 5mPa•s Dioxid de titan (E 171) Macrogol 400 Oxid galben de fer (E 172) Oxid roşu de fer (E 172) Oxid negru de fer (E 172) Talc Macrogol 6000 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Pentru ambalajul sticle brune (clasă hidrolitică III) cu capac alb din PEJD: Acest medicament nu necestă cerinţe speciale de depozitare. 8 Pentru ambalajele flacoane albe din PEÎD cu capac alb din PEJD și blistere din PVC-PVdC/Al: A se păstra la temperaturi sub 30 ºC. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Comprimatele filmate sunt ambalate în : - sticle brune (clasă hidrolitică III) conţinând 30 sau 60 comprimate filmate, cu capac alb din PEJD şi un desicant alb cilindric cu granule de silicagel. Desicantul are inscripţionat cu roşu “SILICAGEL DESICANT, A NU SE ÎNGHIŢI”. Fiecare flacon include, de asemenea, o bucată de spumă poliuretanică albă pentru a oferi protecţie comprimatelor în timp ce sunt transportate. - flacoane albe din PEÎD conţinînd 30, 60 sau 100 comprimate filmate, cu capac alb din PEJD şi un desicant alb cilindric cu granule de silicagel. Desicantul are inscripţionat cu roşu “SILICAGEL DESICANT, A NU SE ÎNGHIŢI”. Fiecare flacon include, de asemenea, o bucată de spumă poliuretanică albă pentru a oferi protecţie comprimatelor în timp ce sunt transportate. - cutii cu blistere din PVC- PVdC/Al conţinînd 30, 60, 100 sau 500 comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Medochemie Ltd. 1-10 Constantinoupoleos Str., 3011 Limassol, Cipru 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 10628/2018/01-09 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Februarie 2018 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI August 2023 9