AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 11078/2018/01-41 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Omeprazol Zentiva 20 mg capsule gastrorezistente 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare capsulă gastrorezistentă conţine omeprazol 20 mg Excipienţi cu efect cunoscut: Fiecare capsulă gastrorezistentă conţine zahăr 56-64,1 mg şi lactoză anhidră 3,4 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Capsulă gastrorezistentă. Capsule gastrorezistente nr. 3 (cu lungimea aproximativă 15,9 mm), cu corp de culoare brun deschis şi capac de culoare roşie. Capsulele conţin pelete sferice de culoare aproape albă până la slab brun- gălbui. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Omeprazol Zentiva capsule este indicat pentru: Adulţi • • • • • • • • • • • Tratamentul ulcerelor duodenale Prevenirea recăderii ulcerelor duodenale Tratamentul ulcerelor gastrice Prevenirea recăderii ulcerelor gastrice Terapia de eradicare a Helicobacter pylori (H. pylori) în ulcerul peptic în combinaţie cu antibiotice adecvate Tratamentul ulcerelor gastrice şi duodenale asociate cu AINS Prevenirea apariţiei ulcerelor gastrice şi duodenale asociate tratamentului cu AINS la pacienţii cu risc Tratamentul esofagitei de reflux Tratamentul de lungă durată al pacienţilor cu esofagită de reflux vindecată Tratamentul simptomatic al bolii de reflux gastro-esofagian Tratamentul sindromului Zollinger-Ellison Copii şi adolescenţi Copii cu vârsta peste 1 an şi ≥ 10 kg • • Tratamentul esofagitei de reflux Tratamentul simptomatic al pirozisului şi regurgitării acide în boala de reflux gastro-esofagian. Copii cu vârsta peste 4 ani şi adolescenţi 1 • În tratamentul ulcerului duodenal determinat de H. pylori în combinaţie cu antibiotice 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Adulţi Tratamentul ulcerelor duodenale Doza recomandată la pacienţii cu ulcer duodenal activ este de 20 mg omeprazol o dată pe zi. La majoritatea pacienţilor vindecarea apare în 2 săptămâni. La pacienţii care nu s-au vindecat complet după tratamentul iniţial, vindecarea apare de obicei în următoarele 2 săptămâni. La pacienţii cu ulcer duodenal şi răspuns terapeutic slab, se recomandă 40 mg omeprazol o dată pe zi, iar vindecarea se obţine de obicei în 4 săptămâni. Prevenirea recăderii ulcerelor duodenale Pentru prevenirea recăderii ulcerului duodenal la pacienţii cu H. pylori negativ sau atunci când eradicarea H. pylori nu este posibilă, doza recomandată este de 20 mg omeprazol o dată pe zi. La unii pacienţi, o doză zilnică de 10 mg poate fi suficientă. În caz de eşec terapeutic, doza poate fi crescută la 40 mg. Tratamentul ulcerelor gastrice Doza recomandată este de 20 mg omeprazol o dată pe zi. La majoritatea pacienţilor vindecarea apare în 4 săptămâni. La pacienţii care nu s-au vindecat complet după tratamentul iniţial, vindecarea apare de obicei în următoarele 4 săptămâni. La pacienţii cu ulcer gastric şi răspuns terapeutic slab, se recomandă 40 mg omeprazol o dată pe zi, iar vindecarea se obţine de obicei în 8 săptămâni. Prevenirea recăderii ulcerelor gastrice Pentru prevenirea recăderilor la pacienţi cu ulcer gastric şi răspuns terapeutic slab, doza recomandată este de 20 mg omeprazol o dată pe zi. Dacă este necesar, doza poate fi crescută până la 40 mg omeprazol o dată pe zi. Terapia de eradicare a H.pylori în ulcerul peptic Pentru eradicarea H. pylori alegerea antibioticelor trebuie să ţină cont de toleranţa pacientului la medicamente şi trebuie efectuată în conformitate cu rapoartele de rezistenţă locale, regionale şi naţionale şi cu ghidurile de tratament. • omeprazol 20 mg + claritromicină 500 mg + amoxicilină 1000 mg, fiecare de două ori pe zi timp de o săptămână, sau omeprazol 20 mg + claritromicină 250 mg (alternativ 500 mg) + metronidazol 400 mg (sau 500 mg sau tinidazol 500 mg), fiecare de două ori pe zi timp de o săptămână, sau omeprazol 40 mg, o dată pe zi + amoxicilină 500 mg + metronidazol 400 mg (sau 500 mg sau tinidazol 500 mg), ambele de trei ori pe zi timp de o săptămână. • • După fiecare schemă de tratament, dacă pacientul continuă să fie H. pylori pozitiv, terapia poate fi repetată. Tratamentul ulcerelor gastrice şi duodenale asociate AINS Pentru tratamentul ulcerelor gastrice şi duodenale asociate AINS, doza recomandată este de 20 mg omeprazol o dată pe zi. La majoritatea pacienţilor vindecarea apare în 4 săptămâni. La pacienţii care nu s-au vindecat complet după tratamentul iniţial, vindecarea apare de obicei după încă 4 săptămâni de tratament. Prevenirea apariţiei ulcerelor gastrice şi duodenale asociate AINS la pacienţii cu risc Pentru prevenirea apariţiei ulcerelor gastrice sau duodenale asociate AINS la pacienţii cu risc (vârsta > 60 de ani, ulcere gastrice şi duodenale în antecedente, hemoragie digestivă superioară în antecedente), doza recomandată este de 20 mg omeprazol o dată pe zi. 2 Tratamentul esofagitei de reflux Doza recomandată este de 20 mg omeprazol o dată pe zi. La majoritatea pacienţilor vindecarea apare în 4 săptămâni. La pacienţii care nu s-au vindecat complet după tratamentul iniţial, vindecarea apare de obicei după încă 4 săptămâni de tratament. La pacienţii cu esofagită de reflux severă se recomandă 40 mg omeprazol o dată pe zi, iar vindecarea este de obicei obţinută în 8 săptămâni. Tratamentul de lungă durată al pacienţilor cu esofagită de reflux vindecată Pentru tratamentul de lungă durată al pacienţilor cu esofagită de reflux vindecată, doza recomandată este de 10 mg omeprazol o dată pe zi. Dacă este necesar, doza poate fi crescută la 20-40 mg omeprazol o dată pe zi. Tratamentul simptomatic al bolii de reflux gastro-esofagian Doza recomandată este de 20 mg omeprazol pe zi. Pacienţii pot răspunde adecvat la 10 mg pe zi şi de aceea trebuie luată în considerare ajustarea individuală a dozei. Dacă nu s-a obţinut controlul simptomelor după 4 săptămâni de tratament cu 20 mg omeprazol pe zi, sunt recomandate investigaţii suplimentare. Tratamentul sindromului Zollinger-Ellison La pacienţii cu sindrom Zollinger-Ellison doza trebuie ajustată individual şi tratamentul trebuie continuat atât cât este indicat din punct de vedere clinic. Doza iniţială recomandată este de 60 mg omeprazol pe zi. Toţi pacienţii cu boală severă şi răspuns inadecvat la alte terapii au fost controlaţi eficient şi peste 90% dintre pacienţi au fost menţinuţi pe doze de 20-120 mg omeprazol pe zi. Atunci când doza depăşeşte 80 mg pe zi, aceasta trebuie divizată şi administrată în două prize zilnice. Copii şi adolescenţi Copii cu vârsta peste 1 an şi ≥ 10 kg Tratamentul esofagitei de reflux Tratamentul simptomatic al pirozisului şi regurgitării acide în boala de reflux gastro-esofagian. Dozele recomandate sunt următoarele: Vârstă Greutate 10-20 kg ≥1 an ≥2 ani >20 kg Doze 10 mg o dată pe zi. Dacă este necesar, doza poate fi crescută până la 20 mg o dată pe zi 20 mg o dată pe zi. Dacă este necesar, doza poate fi crescută până la 40 mg o dată pe zi Esofagita de reflux: durata tratamentului este de 4-8 săptămâni. Tratamentul simptomatic al pirozisului şi regurgitării acide în boala de reflux gastro-esofagian Durata tratamentului este de 2-4 săptămâni. În cazul în care controlul simptomelor nu a fost obţinut după 2-4 săptămâni, pacientul trebuie investigat suplimentar. Copii cu vârsta peste 4 ani şi adolescenţi Tratamentul ulcerului duodenal determinat de H. pylori Pentru alegerea terapiei combinate adecvate, trebuie luate în considerare reglementările oficiale naţionale, regionale şi locale privind rezistenţa bacteriană, durata tratamentului (cel mai frecvent 7 zile, dar uneori până la 14 zile) şi utilizarea corespunzătoare a medicamentelor antibacteriene. Tratamentul trebuie monitorizat de un medic specialist. Dozele recomandate sunt următoarele: Greutate Doze 3 15-30 kg 31-40 kg > 40 kg În asociere cu două antibiotice: omeprazol 10 mg, amoxicilină 25 mg/kg şi claritromicină 7,5 mg/kg, administrate împreună de două ori pe zi, timp 1 săptămână În asociere cu două antibiotice: omeprazol 20 mg, amoxicilină 750 mg şi claritromicină 7,5 mg/kg, administrate împreună de două ori pe zi, timp 1 săptămână În asociere cu două antibiotice: omeprazol 20 mg, amoxicilină 1 g şi claritromicină 500 mg, administrate împreună de două ori pe zi, timp de 1 săptămână Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 5.2). Insuficienţă hepatică La pacienţii cu insuficienţă hepatică poate fi suficientă o doză zilnică de 10-20 mg omeprazol (vezi pct. 5.2). Vârstnici (> 65 de ani) Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici (vezi pct. 5.2). Mod de administrare Se recomandă administrarea capsulelor de Omeprazol Zentiva dimineaţă, înghiţite întregi cu jumătate de pahar de apă. Capsulele nu trebuie mestecate sau sfărâmate. Pentru pacienţii cu dificultăţi de înghiţire şi pentru copii care pot bea sau înghiţi alimente semisolide Pacienţii pot desface capsula şi înghiţi conţinutul cu jumătate de pahar de apă sau după amestecarea conţinutului într-un lichid uşor acid, de exemplu suc de fructe sau compot de mere, sau în apă plată. Pacienţii trebuie atenţionaţi că dispersia trebuie administrată imediat (sau în următoarele 30 de minute) şi întotdeauna agitată înainte de a fi băută şi urmată de clătirea cu jumătate de pahar de apă. Ca alternativă, pacienţii pot suge capsulele şi înghiţi peletele cu jumătate de pahar de apă. Peletele cu înveliş gastrorezistent nu trebuie mestecate. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la omeprazol, benzimidazoli substituiţi sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Similar altor inhibitori ai pompei de protoni (IPP), omeprazolul nu trebuie administrat concomitent cu nelfinavir (vezi pct. 4.5). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare În prezenţa oricărui simptom de alarmă (de exemplu scădere ponderală semnificativă neintenţionată, vărsături recurente, disfagie, hematemeză sau melenă) şi când se suspectează sau este prezent ulcerul gastric, trebuie excluse afecţiunile maligne, deoarece tratamentul poate ameliora simptomele şi întârzia diagnosticul. Nu se recomandă administrarea concomitentă de atazanavir şi inhibitori ai pompei de protoni (vezi pct. 4.5). Dacă se consideră că asocierea atazanavirului cu un inhibitor al pompei de protoni nu poate fi evitată, se recomandă o monitorizare clinică atentă (de exemplu încărcarea virală), împreună cu creşterea dozei de atazanavir la 400 mg plus 100 mg de ritonavir; nu trebuie depăşită doza de 20 mg omeprazol. Omeprazolul, similar tuturor medicamentelor antiacide, poate scădea absorbţia vitaminei B12 (ciancobalamină), din cauza hipo- sau aclorhidiei. Aceasta trebuie luată în considerare în cazul 4 tratamentului de lungă durată, la pacienţii cu depozite reduse sau cu factori de risc pentru absorbţie redusă a vitaminei B12. Omeprazolul este un inhibitor al CYP2C19. La începerea sau terminarea tratamentului cu omeprazol, trebuie luate în considerare potenţialul de interacţiuni cu medicamentele metabolizate de CYP2C19. A fost observată o interacţiune între clopidogrel şi omeprazol (vezi pct. 4.5). Importanţa clinica a acestei interacţiuni nu este clară. Ca o precauţie, utilizarea concomitentă a omeprazolului şi clopidogrelului trebuie descurajată. Hipomagneziemia Hipomagneziemia severă a fost raportată la pacienţii trataţi cu IPP, cum este omeprazolul, timp de cel puţin trei luni, dar, în cele mai multe cazuri, timp de un an. Manifestări grave de hipomagneziemie, cum sunt oboseală, tetanie, delir, convulsii, ameţeli şi aritmie ventriculară pot să apară, dar ele pot debuta insidios şi să fie trecute cu vederea. La pacienţii cei mai afectaţi, hipomagneziemia s-a ameliorat după suplimentarea de magneziu şi întreruperea tratamentului cu IPP. Pentru pacienţii la care este de aşteptat un tratament prelungit sau care utilizează IPP cu digoxină sau medicamente care pot determina hipomagneziemie (de exemplu, diuretice), profesioniştii din domeniul sănătăţii trebuie să ia în considerare măsurarea concentraţiei de magneziu în sânge înainte de începerea tratamentului cu IPP şi periodic în timpul tratamentului. Inhibitorii de pompă de protoni, în special dacă sunt utilizaţi în doze mari pe perioade lungi de timp (> 1 an), pot să crească moderat riscul de fractură la nivelul şoldului, încheieturii mâinii şi coloanei vertebrale, mai ales la vârstnici sau în prezenţa altor factori de risc cunoscuţi. Studiile observaţionale sugerează că inhibitorii de pompă de protoni pot să crească riscul general de fracturi cu 10-40%. Unele dintre aceste creşteri pot fi datorate altor factori de risc. Pacienţii cu risc de osteoporoză trebuie să primească îngrijiri în conformitate cu ghidurile clinice în vigoare şi trebuie să primească un aport adecvat de vitamina D şi calciu. Interferenţa cu testele de laborator Creșterea valorilor concentraţiilor plasmatice ale cromograninei A (CgA) poate interfera cu investigațiile pentru tumorile neuroendocrine. Pentru a evita această interferență, tratamentul cu Omeprazol Zentiva trebuie oprit temporar, pentru cel puțin cinci zile înainte de evaluarea CgA (vezi pct. 5.1). Dacă, după evaluarea inițială, valorile concentraţiilor plasmatice ale CgA și gastrinei nu revin la valorile din intervalul de referință, trebuie repetate evaluările la 14 zile de la întreruperea tratamentului cu inhibitor de pompă de protoni. Unii copii cu boli cronice pot necesita tratament de lungă durată, deşi acesta nu este recomandat. Tratamentul cu inhibitori ai pompei de protoni poate duce la creşterea uşoară a riscului de infecţii gastro-intestinale cu germeni ca Salmonella şi Campylobacter (vezi pct. 5.1). Similar tuturor tratamentelor de lungă durată, mai ales când perioada de tratament depăşeşte durata de 1 an, pacienţii trebuie monitorizaţi periodic. Lupus eritematos cutanat subacut (LECS) Inhibitorii de pompă de protoni sunt asociați cu cazuri foarte rare de LECS. Dacă apar leziuni, mai ales în zonele expuse la soare ale pielii, și dacă acestea sunt însoțite de artralgie, pacientul trebuie să se adreseze imediat medicului, iar profesionistul în domenul sănătății trebuie să ia în considerare oprirea administrării Omeprazol Zentiva. Apariţia LECS după tratamentul anterior cu un inhibitor de pompă de protoni poate crește riscul de LECS în cazul utilizării altor inhibitori de pompă de protoni. Omeprazol Zentiva conţine zahăr, lactoză anhidră şi sodiu. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză sau fructoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză- galactoză sau insuficienţă de sucrază-izomaltază nu trebuie să utilizeze acest medicament. Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol sodiu (23 mg) per capsulă, adică practic „nu conţine sodiu". 5 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Efectele omeprazolului asupra farmacocineticii altor substanţe active Substanţe active cu absorbţie dependentă de pH Scăderea acidităţii intragastrice în timpul tratamentului cu omeprazol poate creşte sau scădea absorbţia substanţelor active cu absorbţie dependentă de pH-ul gastric. Nelfinavir, atazanavir Concentraţiile plasmatice de nelfinavir şi atazanavir sunt scăzute în cazul administrării concomitente cu omeprazol. Administrarea concomitentă de omeprazol şi nelfinavir este contraindicată (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă de omeprazol (40 mg o dată pe zi) a redus expunerea medie la nelfinavir cu aproximativ 40%, iar expunerea medie la metabolitul activ farmacologic M8 a fost redusă cu aproximativ 75-90%. Interacţiunea poate implica şi inhibarea CYP2C19. Nu este recomandată administrarea concomitentă de omeprazol cu atazanavir (vezi pct. 4.4). Administrarea concomitentă de omeprazol (40 mg o dată pe zi) şi atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg la voluntarii sănătoşi a dus la scăderea cu 75% a expunerii la atazanavir. Creşterea dozei de atazanavir la 400 mg nu a compensat impactul omeprazolului asupra expunerii la atazanavir. Administrarea concomitentă de omeprazol (20 mg o dată pe zi) cu atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg la voluntarii sănătoşi a dus la scăderea cu aproximativ 30% a expunerii la atazanavir, comparativ cu atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi. Digoxină Tratamentul concomitent cu omeprazol (20 mg pe zi) şi digoxină la subiecţii sănătoşi a dus la creşterea cu 10% a biodisponibilităţii digoxinei. Rareori, s-a raportat toxicitate a digoxinei. Cu toate acestea, este necesară precauţie când se administrează omeprazol în doze mari la pacienţii vârstnici. Monitorizarea tratamentului cu digoxină trebuie luată în considerare. Clopidogrel Rezultatele studiilor efectuate la subiecți sănătoși au arătat o interacțiune farmacocinetică (FC)/farmacodinamică (FD) între clopidogrel (300 mg doză de încărcare/75 mg doză zilnică de întreținere) și omeprazol (80 mg pe zi p.o.), rezultând o reducere a expunerii la metabolitul activ al clopidogrelului cu o medie de 46% și o scădere maximă a inhibării agregării plachetare (ADP indusă), cu o medie de 16 %. Date contradictorii despre implicaţiile clinice ale interacţiunii FC/FD în termeni de evenimente cardiovasculare majore au fost raportate din studii observaţionale şi clinice. Ca măsură de precauție, utilizarea concomitentă de omeprazol și clopidogrel trebuie descurajată (vezi pct. 4.4). Alte substanţe active Absorbţia de posaconazol, erlotinib, ketoconazol şi itraconazol este redusă semnificativ şi astfel eficacitatea clinică poate fi afectată. Utilizarea concomitentă de posaconazol şi erlotinib trebuie evitată. Substanţe active metabolizate de CYP2C19 Omeprazolul este un inhibitor moderat al CYP2C19, principala enzimă care metabolizează omeprazolul. Astfel, metabolismul substanţelor active administrate concomitent, metabolizate tot de către CYP2C19, poate fi scăzut şi expunerea sistemică la aceste substanţe poate fi crescută. Exemple de astfel de medicamente sunt R-warfarină şi alţi antagonişti ai vitaminei K, cilostazol, diazepam şi fenitoină. Cilostazol Omeprazolul, administrat în doze de 40 mg la voluntarii sănătoşi într-un studiu încrucişat, a determinat creşterea Cmax şi ASC pentru cilostazol cu 18% şi, respectiv, 26%, iar pentru unul dintre metaboliţii săi activi cu 29% şi, respectiv 69%. 6 Fenitoină Se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice de fenitoină în primele două săptămâni după iniţierea tratamentului cu omeprazol şi, dacă se ajustează doza de fenitoină, este necesară monitorizarea şi o ajustare suplimentară a dozei la terminarea tratamentului cu omeprazol. Mecanism necunoscut Saquinavir Administrarea concomitentă de omeprazol cu saquinavir/ritonavir a dus la creşterea concentraţiilor plasmatice cu aproximativ 70% în cazul saquinavirului, asociată cu o bună tolerabilitate la pacienţii infectaţi cu HIV. Tacrolimus S-a raportat că administrarea concomitentă de omeprazol creşte concentraţiile plasmatice de tacrolimus. Este necesară instituirea unei monitorizări intense a concentraţiilor plasmatice de tacrolimus, precum şi a funcţiei renale (clearance-ul creatininei) şi, la nevoie, trebuie ajustată doza de tacrolimus. Metotrexat La administrarea concomitentă cu inhibitori de pompă de protoni, s-a raportat creşterea concentraţiilor plasmatice ale metotrexatului la unii pacienţi. La administrarea de doze mari de metotrexat poate fi necesar să fie luată în considerare o întrerupere temporară a administrării omeprazolului. Efectele altor substanţe active asupra farmacocineticii omeprazolului Inhibitorii CYP2C19 şi/sau CYP3A4 Deoarece omeprazolul este metabolizat de către CYP2C19 şi CYP3A4, substanţele active cunoscute că inhibă CYP2C19 sau CYP3A4 (cum sunt claritromicina şi voriconazolul) pot duce la creşterea concentraţiilor plasmatice de omeprazol, prin scăderea ratei de metabolizare a omeprazolului. Tratamentul concomitent cu voriconazol a determinat creşterea de cel puţin 2 ori a expunerii la omeprazol. Deoarece dozele mari de omeprazol au fost bine tolerate în timpul utilizării concomitente, în general nu este necesară ajustarea dozei de omeprazol. Cu toate acestea, ajustarea dozei poate fi luată în considerare la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă şi în cazul în care este indicat tratamentul de lungă durată. Inductori ai CYP2C19 şi/sau CYP3A4 Substanţele active cunoscute ca inductoare a CYP2C19 sau CYP3A4 sau ambele (cum sunt rifampicina şi sunătoarea) pot determina scăderea concentraţiilor plasmatice de omeprazol, prin creşterea vitezei de metabolizare a omeprazolului. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Rezultatele din trei studii epidemiologice prospective (conţinând mai mult de 1000 de rezultate) indică faptul că nu există reacţii adverse ale omeprazolului asupra sarcinii sau asupra sănătăţii fătului/nou- născutului. Omeprazolul poate fi utilizat în timpul sarcinii. Alăptarea Omeprazolul este excretat în laptele uman, dar este puţin probabil să aibă vreo influenţă asupra copilului în cazul utilizării dozelor terapeutice. Fertilitatea Studiile la animale cu amestec racemic de omeprazol, administrat oral nu au indicat efecte asupra fertilităţii. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje 7 Este puţin probabil ca Omeprazol Zentiva să afecteze capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pot să apară reacţii adverse cum sunt ameţeli şi tulburări vizuale (vezi pct. 4.8). Pacienţii nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje dacă au astfel de reacţii adverse. 4.8 Reacţii adverse Sumarul profilului de siguranţă Cele mai frecvente reacţii adverse (1-10% dintre pacienţi) sunt cefalee, dureri abdominale, constipaţie, diaree, flatulenţă şi greaţă/vărsături. Lista tabelară a reacţiilor adverse În programul de studii clinice pentru omeprazol şi în cadrul experienţei după punerea pe piaţă au fost identificate sau suspectate următoarele reacţii adverse. Niciuna nu a depins de doză. Reacţiile adverse enumerate mai jos sunt clasificate în funcţie de frecvenţă şi de Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe. Categoriile de frecvenţă sunt definite în funcţie de următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe /frecvenţă Tulburări hematologice şi limfatice Rare: Foarte rare: Tulburări ale sistemului imunitar Rare: Tulburări metabolice şi de nutriţie Rare: Cu frecvenţă necunoscută: Tulburări psihice Mai puţin frecvente: Rare: Foarte rare: Tulburări ale sistemului nervos Frecvente: Mai puţin frecvente: Rare: Tulburări oculare Rare: Tulburări acustice şi vestibulare Mai puţin frecvente: Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Rare: Tulburări gastro-intestinale Frecvente: Rare: Tulburări hepato-biliare Mai puţin frecvente: Reacţie adversă Leucopenie, trombocitopenie Agranulocitoză, pancitopenie Reacţii de hipersensibilitate, de exemplu febră, angioedem şi reacţie anafilactică/şoc anafilactic Hiponatremie Hipomagneziemie; hipomagneziemia severă poate duce la hipocalcemie. Hipomagneziemia poate fi de asemenea asociată cu hipokalemia. Insomnie Agitaţie, confuzie, depresie Agresivitate, halucinaţii Cefalee Ameţeli, parestezii, somnolenţă Tulburări ale gustului Vedere înceţoşată Vertij Bronhospasm Durere abdominală, constipaţie, diaree, flatulenţă, greaţă/vărsături, polipi ai glandelor fundice (benigni) Xerostomie, stomatită, candidoză gastro- intestinală, colită microscopică Creştere a concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice 8 Rare: Foarte rare: Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Mai puţin frecvente: Rare: Foarte rare: Cu frecvenţă necunoscută Hepatită însoţită sau nu de icter Insuficienţă hepatică, encefalopatie la pacienţii cu boală hepatică preexistentă Dermatită, prurit, erupţie cutanată tranzitorie, urticarie Alopecie, fotosensibilitate Eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică (NET) Lupus eritematos cutanat subacut (vezi punctul 4.4). Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Mai puţin frecvente: Fractură la nivelul şoldului, încheieturii mâinii sau coloanei vertebrale (vezi punctul 4.4) Artralgii, mialgii Slăbiciune musculară Rare: Foarte rare: Tulburări renale şi ale căilor urinare Rare: Tulburări ale aparatului genital şi sânului Foarte rare: Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Mai puţin frecvente: Rare: Nefrită interstiţială Ginecomastie Stare de rău, edeme periferice Hipersudoraţie Copii şi adolescenţi Siguranţa omeprazolului a fost evaluată la 310 copii cu vârsta cuprinsă între 0 şi 16 ani cu afecţiuni asociate hiperacidităţii. Există date limitate privind siguranţa utilizării de lungă durată, provenind de la 46 de copii care au urmat un tratament de întreţinere cu omeprazol în timpul unui studiu clinic pentru esofagita erozivă severă, până la 749 zile. Profilul reacţiilor adverse a fost în general acelaşi ca pentru adulţi, atât în ceea ce priveşte tratamentul de scurtă durată cât şi cel de lungă durată. Nu există date din utilizarea de lungă durată privind efectele tratamentului cu omeprazol asupra pubertăţii şi creşterii. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Informaţiile disponibile referitoare la efectele supradozajului cu omeprazol la om sunt limitate. În literatură sunt citate cazuri de ingestie de până la 560 mg şi există raportări ocazionale de doze unice care au atins 2400 mg (de 120 de ori doza clinică recomandată uzual). În cazul supradozajului, s-au raportat greaţă, vărsături, ameţeli, dureri abdominale, diaree şi cefalee. În cazuri unice, s-au raportat şi apatie, depresie şi confuzie. Simptomele descrise au fost tranzitorii, fără consecinţe severe. Viteza de eliminare nu s-a modificat (cinetică de ordinul unu) la creşterea dozelor. Dacă este necesar, se recomandă tratament simptomatic. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 9 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Medicamente pentru tulburări de aciditate, inhibitori ai pompei de protoni, Codul ATC: A02BC01 Mecanism de acţiune Omeprazolul, un amestec racemic de doi enantiomeri, scade secreţia gastrică acidă, printr-un mecanism de acţiune foarte ţintit. Este un inhibitor specific al pompei de protoni din celula parietală. Are acţiune rapidă şi oferă control prin inhibarea reversibilă a secreţiei gastrice acide în cazul administrării o dată pe zi. Omeprazolul este o bază slabă şi este concentrat şi convertit în forma activă în mediul foarte acid din canaliculii intracelulari din celulele parietale, unde inhibă enzima ATP-aza H+/K+- pompa de protoni. Acest efect asupra etapei finale a procesului de formare a secreţiei gastrice acide depinde de doză şi oferă o inhibare foarte eficientă atât a secreţiei acide bazale cât şi a celei stimulate, indiferent de stimul. Efecte farmacodinamice Toate efectele farmacodinamice observate pot fi explicate prin efectul omeprazolului asupra secreţiei acide. Efectul asupra secreţiei gastrice acide Administrarea orală de omeprazol o dată pe zi produce o inhibare rapidă şi eficace a secreţiei acide gastrice diurne şi nocturne, cu un efect maxim obţinut în 4 zile de tratament. Cu omeprazol 20 mg, o scădere medie cu cel puţin 80% a acidităţii intragastrice pe durata a 24 de ore este apoi menţinută la pacienţii cu ulcer duodenal, cu o scădere medie a secreţiei acide maximale după stimularea cu pentagastrină de circa 70%, la 24 de ore după administrare. Administrarea orală de omeprazol 20 mg menţine un pH intragastric ≥ 3 pentru o perioadă medie de 17 ore din perioada de 24 de ore, la pacienţii cu ulcer duodenal. Consecutiv reducerii secreţiei acide şi acidităţii intragastrice, omeprazolul are un efect dependent de doză de reducere/normalizare a expunerii acide a esofagului la pacienţii cu boală de reflux gastroesofagian. Inhibarea secreţiei acide este legată de aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a omeprazolului şi nu de concentraţia plasmatică efectivă la un moment dat. În cazul tratamentului cu omeprazol nu s-a observat fenomenul de tahifilaxie. Efectul asupra H. pylori H. pylori se asociază cu boala ulceroasă peptică, incluzând ulcerul duodenal şi gastric. H. pylori este un factor major în apariţia gastritei. H. pylori alături de sucul gastric acid reprezintă factorii majori ai apariţiei bolii peptice ulceroase. H. pylori este un factor major în apariţia gastritei atrofice care se asociază cu un risc crescut de apariţie a neoplasmului gastric. Eradicarea H. pylori cu omeprazol şi antibiotice este asociată cu rate mari de vindecare şi cu remisiune de lungă durată a ulcerelor peptice. Terapiile duble au fost testate şi s-a constatat că sunt mai puţin eficace decât terapiile triple. Cu toate acestea, ele ar putea fi luate în considerare în cazul în care hipersensibilitatea cunoscută interzice utilizarea oricărei combinaţii triple. Alte efecte legate de inhibarea secreţiei acide În timpul tratamentului de lungă durată s-a raportat o uşoară creştere a incidenţei chisturilor glandulare gastrice. Aceste modificări reprezintă o consecinţă fiziologică a inhibării accentuate a secreţiei acide, sunt benigne şi par să fie reversibile. 10 Scăderea acidităţii gastrice prin orice mijloc, inclusiv prin inhibitorii pompei de protoni, creşte numărul de bacterii din stomac, bacterii prezente în mod normal în tractul gastro-intestinal. Tratamentul cu medicamente ce scad aciditatea gastrică poate duce la o creştere uşoară a riscului de infecţii gastrointestinale cu bacterii cum sunt Salmonella şi Campylobacter. Pe durata tratamentului cu medicamente antisecretorii, concentraţia plasmatică a gastrinei crește, ca reacție la secreția scăzută de acid. Valorile concentraţiilor plasmatice ale CgA cresc și ca urmare a acidității gastrice scăzute. Valoarea crescută a concentraţiilor plasmatice ale CgA poate interfera cu investigațiile pentru tumorile neuroendocrine. Dovezile publicate disponibile sugerează că tratamentul cu inhibitori de pompă de protoni trebuie întrerupt cu 5 zile până la 2 săptămâni înainte de evaluările CgA. Astfel, valorile CgA fals crescute ca urmare a tratamentului cu IPP au posibilitatea să revină la valorile din intervalul de referință. Pe parcursul tratamentului de lungă durată cu omeprazol s-a observat în cazul unor pacienţi (atât copii cât şi adulţi) o creştere a numărului de celule ECL posibil asociată cu creşterea nivelului gastrinei serice. Rezultatele sunt considerate a fi fără importanţă clinică. Copii şi adolescenţi Într-un studiu necontrolat efectuat la copii (cu vârsta cuprinsă între 1 şi 16 ani) cu esofagită de reflux severă, administrarea de omeprazol în doze cuprinse între 0,7 şi 1,4 mg/kg a ameliorat esofagita în 90% dintre cazuri şi a redus semnificativ simptomele de reflux. Într-un studiu clinic simplu-orb, au fost trataţi copii cu vârsta cuprinsă între 0-24 luni cu boală de reflux gastro-esofagian diagnosticată clinic, cu doze de 0,5, 1,0 sau 1,5 mg omeprazol/kg. Frecvenţa episoadelor de vărsături/regurgitare a scăzut cu 50% după 8 săptămâni de tratament, indiferent de doză. Terapia de eradicare a H. pylori la copii Un studiu clinic dublu-orb randomizat (studiul Héliot) a concluzionat că omeprazol în asociere cu două antibiotice (amoxicilină şi claritromicină) a fost eficace şi sigur în tratamentul infecţiei cu H. pylori la copii cu vârsta de 4 ani şi peste, cu gastrită: rata de eradicare a H. pylori: 74,2% (23/31 pacienţi) în cazul asocierii omeprazol + amoxicilină + claritromicină comparativ cu 9,4% (3/32 pacienţi) în cazul asocierii amoxicilină + claritromicină. Cu toate acestea, nu a fost demonstrat beneficiul clinic privind simptomele dispeptice. Acest studiu nu a prezentat nici o informaţie pentru copiii cu vârsta sub 4 ani. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Omeprazolul şi omeprazolul sub formă de sare de magneziu sunt instabile în mediu acid, de aceea se administrează oral sub formă de pelete cu înveliş gastrorezistent, în capsule sau comprimate. Absorbţia omeprazolului este rapidă, iar concentraţia plasmatică maximă se atinge după aproximativ 1-2 ore de la administrare. Absorbţia omeprazolului are loc în intestinul subţire şi este completă de obicei în 3-6 ore. Ingestia simultană de alimente nu influenţează biodisponibilitatea. Disponibilitatea sistemică (biodisponibilitatea) a omeprazolului după o doză unică este de aproximativ 40%. După administrări repetate o dată pe zi, biodisponibilitatea creşte până la aproximativ 60%. Distribuţie Volumul aparent de distribuţie la subiecţi sănătoşi este de aproximativ 0,3 l/kg. Omeprazolul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 97%. 11 Biotransformare Omeprazolul este metabolizat complet de către citocromul P450 (CYP). Cea mai mare parte din metabolizarea sa este dependentă de CYP2C19 exprimată polimorfic, responsabilă de formarea hidroxiomeprazolului, principalul metabolit din plasmă. Restul este dependentă de o altă izoformă specifică, CYP3A4, responsabilă de formarea omeprazol sulfonei. Ca urmare a afinităţii crescute a omeprazolului pentru CYP2C19, este posibilă o inhibare competitivă şi interacţiuni metabolice intermedicamentoase cu alte substraturi ale CYP2C19. Cu toate acestea, din cauza afinităţii scăzute pentru CYP3A4, omeprazolul nu are potenţial de inhibare a metabolizării altor substraturi CYP3A4. În plus, omeprazolul nu are un efect inhibitor asupra principalelor enzime CYP. La aproximativ 3% din populaţia caucaziană şi 15-20% din populaţia asiatică lipseşte o enzimă CYP2C19 funcţională, iar aceştia sunt denumiţi metabolizatori cu activitate enzimatică lentă. La astfel de persoane, metabolizarea omeprazolului este catalizată în principal probabil de CYP3A4. După administrarea repetată, o dată pe zi, a 20 mg de omeprazol, ASC medie a fost de 5-10 ori mai mare la metabolizatorii cu activitate enzimatică lentă comparativ cu subiecţii care prezintă o enzimă CYP2C19 funcţională (metabolizatori cu activitate enzimatică extensivă). De asemenea, media concentraţiilor plasmatice maxime a fost mai mare de 3-5 ori. Aceste rezultate nu au nicio importanţă pentru stabilirea dozei de omeprazol. Eliminare Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al omeprazolului este de obicei mai mic de o oră, atât după administrare unică cât şi după administrare repetată o dată pe zi. Între administrări, omeprazolul se elimină complet din plasmă, fără a prezenta tendinţa de acumulare în cazul administrării o dată pe zi. Aproximativ 80% din doza de omeprazol se excretă sub formă de metaboliţi în urină, restul în fecale, în principal prin secreţie biliară. Linearitate/non-linearitate ASC a omeprazolului creşte în cazul administrării repetate. Creşterea este dependentă de doză şi duce la o corelaţie non-lineară doză – ASC după administrare repetată. Această dependenţă de timp şi doză este datorată reducerii fenomenului de prim pasaj hepatic şi clearance-ului sistemic, determinate probabil de inhibarea enzimei CYP2C19 de către omeprazol şi/sau metaboliţii săi (de exemplu sulfonă). Nu s-a găsit niciun metabolit care să aibă vreun efect asupra secreţiei gastrice acide. Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă hepatică Metabolizarea omeprazolului la pacienţii cu disfuncţie hepatică este afectată, ducând la creşterea ASC. Nu s-a evidenţiat tendinţa omeprazolului de a se acumula în cazul administrării o dată pe zi. Insuficienţă renală Farmacocinetica omeprazolului, inclusiv biodisponibilitatea sistemică şi viteza de eliminare, este nemodificată la pacienţii cu funcţie renală redusă. Vârstnici Viteza de metabolizare a omeprazolului este redusă într-o oarecare măsură la subiecţii vârstnici (vârsta cuprinsă între 75-79 de ani). Copii şi adolescenţi În timpul tratamentului cu doze recomandate la copiii cu vârsta peste 1 an, concentraţiile plasmatice au fost similare cu cele de la adulţi. La copiii cu vârsta sub 6 luni, clearance-ul omeprazolului este scăzut datorită capacităţii reduse de a metaboliza omeprazolul. 12 5.3 Date preclinice de siguranţă În studiile efectuate pe toată durata vieţii la şobolanii trataţi cu omeprazol, au fost observate hiperplazia celulelor ECL gastrice şi tumori carcinoide. Aceste modificări reprezintă rezultatul hipergastrinemiei susţinute secundare inhibării secreţiei acide. Rezultate similare s-au obţinut după tratamentul cu antagonişti ai receptorului H2, cu inhibitori ai pompei de protoni şi după fundectomie parţială. De aceea, aceste modificări nu sunt efectul direct al vreunei substanţe active în sine. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Pelete: Sfere de zahăr (conţin sucroză şi amidon de porumb) Lactoză anhidră Hipromeloză 2910/6 Hidroxipropilceluloză Laurilsulfat de sodiu Fosfat disodic dodecahidrat Copolimer acid metacrilic - etilacrilat (1: 1) dispersie 30% Macrogol 6000 Talc Capsula gelatinoasă goală conţine: Corp: Oxid negru de fer (E 172) Oxid roşu de fer (E 172) Oxid galben de fer (E 172) Dioxid de titan (E 171) Gelatină. Capac: Oxid roşu de fer (E 172) Oxid galben de fer (E 172) Dioxid de titan (E 171) Gelatină. 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani. După prima deschidere a flaconului, medicamentul poate fi păstrat maximum 3 luni la temperaturi sub 25ºC. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. Pentru condiţiile de păstrare după prima deschidere a flaconului medicamentului, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu un flacon din sticlă de culoare brună (cu capacitatea de 20 ml, 40 ml, 70 ml, 100 ml), închis cu capac cu filet din PEÎD, de culoare albă, prevăzut cu desicant 13 sau flacon din PEÎD de culoare albă (cu capacitatea de 15, 30, 50 ml), închis cu capac de plastic de culoare albă cu filet prevăzut cu desicant şi cu închidere de siguranţă pentru copii şi cu inel de siguranţă pentru protejarea integrităţii ambalajului original sau flacon din PEÎD de culoare albă (cu capacitatea de 15, 30, 60 ml), închis cu capac de plastic de culoare albă cu filet prevăzut cu desicant, cu inel de siguranţă pentru protejarea integrităţii ambalajului original sau blistere din oPA/Al/PEÎD+PE+desicant+PEÎD-Al sau oPA/Al/PVC-Al Flacon din sticlă de culoare brună: 7, 14, 15, 28, 30 capsule gastrorezistente în flacon de 20 ml 28, 30, 50 capsule gastrorezistente în flacon de 40 ml 60, 90, 100 capsule gastrorezistente în flacon de 70 ml Flacon din PEÎD cu închidere de siguranţă pentru copii: 7, 14, 15 capsule gastrorezistente în flacon de 15 ml 28, 30 capsule gastrorezistente în flacon de 30 ml 50, 60, 100 capsule gastrorezistente în flacon de 50 ml Flacon din PEÎD: 7, 14, 15 capsule gastrorezistente în flacon de 15 ml 28, 30 capsule gastrorezistente în flacon de 30 ml 50, 60, 100 capsule gastrorezistente în flacon de 60 ml Blister oPA/Al/PEÎD/PE+desicant+PEÎD-Al și oPA/Al/PVC -Al: 7 capsule (1 blister cu 7 capsule), 14 capsule (1 blister cu 14 capsule, 2 blistere cu 7 capsule fiecare), 28 capsule (4 blistere cu 7 capsule fiecare, 2 blistere cu 14 capsule fiecare), 56 capsule (4 blistere cu 14 capsule fiecare, 8 blistere cu 7 capsule fiecare) capsule gastrorezistente Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni privind manipularea Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. Pentru flaconul din PEÎD cu închidere de siguranţă pentru copii: Deschideţi flaconul apăsând pe capacul prevăzut cu închidere de siguranţă pentru copii şi răsucindu-l în sens invers acelor de ceasornic. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Zentiva, k.s. U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37 Praga 10 Republica Cehă 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 11078/2018/01-41 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Autorizare – Mai 2013 14 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Noiembrie 2018 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Ianuarie 2024 15