1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 10952/2018/01-02-03-04-05-06-07 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Zomen Plus 30 mg/12,5 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conţine zofenopril 28,7 mg echivalent la zofenopril calcic 30 mg şi hidroclorotiazidă 12,5 mg. Excipienţi cu efect cunoscut: Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 56,20 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat Comprimate filmate, de culoare roşu pal, rotunde, uşor biconvexe, cu diametrul de 9 mm, marcate cu o linie mediană pe una din feţe. Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare în doze egale. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tratamentul formelor uşoare spre moderate de hipertensiune arterială esenţială. Combinaţia în doză fixă este indicată la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată în mod adecvat numai cu zofenopril. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Adulţi Înainte de schimbarea tratamentului la combinaţia în doză fixă se recomandă evaluarea dozelor individuale ale componentelor (adică zofenopril şi hidroclorotiazidă). În cazul în care este adecvat clinic, poate fi avută în vedere schimbarea directă de la monoterapie la combinaţia în doză fixă. Pacienţi fără depleţie volemică sau de sodiu Doza recomandată eficientă este de un comprimat pe zi. Pacienţi cu suspiciune de depleţie volemică sau de sodiu Nu se recomandă administrarea Zomen Plus. 2 Vârstnici (cu vârsta peste 65 ani) La vârstnici cu clearance-ul creatininei normal nu este necesară ajustarea dozei. La vârstnici cu clearance-ul creatininei redus (sub 45 ml/min) nu se recomandă administrarea Zomen Plus. Clearance-ul creatininei poate fi dedus utilizând valoarea creatininei serice în următoarea formulă Cockroft- Gault : [(140-vârsta)* greutate (Kg)] CrCl (ml/min) = 72 * Cr serică (mg/dl) Metoda permite calcularea clerance-ului creatininei la pacienţii de sex masculin. Pentru pacienţii de sex feminin, valoarea obţinută va fi înmulţită cu 0,85. Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea Zomen Plus la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Ca urmare, nu se recomandă administrarea medicamentului la aceştia. Insuficienţă renală şi dializă La pacienţii hipertensivi cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei > 45 ml/min) se poate administra aceeaşi doză de Zomen Plus, o dată pe zi, ca la pacienţii cu funcţie renală normală. Nu se recomandă administrarea medicamentului la pacienţii cu insuficienţă renală moderată spre severă (clearance al creatininei < 45 ml/min) (vezi pct. 4.4). Administrarea de Zomen Plus la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min) este contraindicată (vezi pct. 4.3). Nu se recomandă administrarea de Zomen Plus la pacienţii hipertensivi care efectuează sedinţe de dializă. Insuficienţă hepatică La pacienţii hipertensivi cu insuficienţă hepatică uşoară spre moderată, în cazul cărora a fost atinsă doza de 30 mg zofenopril, în monoterapie, se poate administra aceeaşi doză ca la pacienţii cu funcţie hepatică normală. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, administrarea de Zomen Plus este contraindicată. Mod de administrare Zomen Plus se administrează o dată pe zi, însoţit sau nu de alimente. Pentru o mai uşoară înghiţire, comprimatele pot fi rupte în două bucăţi şi jumătăţile se înghit una după alta, la momentul de administrare recomandat. 4.3 Contraindicaţii - Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6). - Hipersensibilitate la zofenopril sau alţi inhibitori ai ECA. - Hipersensibilitate la hidroclorotiazidă sau alţi derivaţi de sulfonamide. - Hipersensibilitate la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. - Antecedente de angioedem asociat unei terapii anterioare cu inhibitori ai ECA. - Administrarea concomitentă cu terapia cu sacubitril/valsartan. Terapia cu Zomen Plus nu trebuie inițiată mai devreme de 36 ore de la administrarea ultimei doze de sacubitril/valsartan (vezi și pct. 4.4 și 4.5). - Angioedem ereditar/idiopatic. - Insuficienţă hepatică severă. - Insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min). - Stenoză bilaterală sau unilaterală de arteră renală în caz de rinichi unic funcţional. - Administrarea concomitentă a Zomen Plus cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m 2 ) (vezi pct. 4.5 şi 5.1). 3 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare ZOFENOPRIL Hipotensiune arterială: Ca şi în cazul altor inhibitori ai ECA şi diuretice, Zomen Plus poate determina scăderea bruscă a tensiunii arteriale, mai ales după prima doză, cu toate că hipotensiunea arterială simptomatică este întâlnită rar la pacienţii hipertensivi fără complicaţii. Riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale este mai mare la pacienţi cu depleţie volemică şi electrolitică ca urmare a unui tratament cu diuretice, a dietei cu aport restrâns de sare, la cei care efectuează sedinţe de dializă sau care prezintă diaree sau vărsături sau la cei cu hipertensiune arterială severă dependentă de renină (vezi pct. 4.5 şi 4.8). S-au raportat cazuri de hipotensiune arterială simptomatică mai ales la pacienţii cu insuficienţă cardiacă asociată sau nu unei insuficienţe renale. La pacienţii cu un grad mai sever de insuficienţă cardiacă aflaţi sub doze mari de diuretice de ansă, la cei cu hiponatremie sau disfuncţie renală, probabilitatea apariţiei acesteia creşte. La aceşti pacienţi cu risc crescut de hipotensiune arterială simptomatică tratamentul va fi iniţiat sub strictă monitorizare medicală, preferabil în spital, cu doze iniţial reduse şi atent titrate. Dacă este posibil, tratamentul cu diuretice trebuie întrerupt temporar la iniţierea tratamentului cu Zomen Plus. Aceste recomandări sunt valabile şi pentru pacienţii cu angină pectorală sau boli cerebrovasculare, la care o hipotensiune arterială excesivă poate provoca infarct miocardic sau accident vascular cerebral. În cazul manifestării hipotensiunii arteriale, pacientul va fi aşezat în poziţie culcat. Deficitul volemic va fi corectat cu ser fiziologic administrat intravenos. Stabilizarea hipotensiunii arteriale, după o doză iniţială, nu exclude continuarea tratamentului şi atenta titrare a dozei fiecărui component al medicamentului. Pacienţi cu hipertensiune arterială renovasculară: Pacienţii cu stenoză arterială renală bilaterală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcţional preexistente, aflaţi sub tratament cu inhibitorii ai ECA prezintă risc mărit de hipotensiune arterială severă şi insuficienţă renală. Tratamentul cu diuretice poate fi un factor agravant. Este posibil ca pierderea funcţiei renale să apară chiar şi la pacienţi cu stenoză renală unilaterală, dar cu modificări minore ale valorilor creatininei serice. La aceşti pacienţi, tratamentul trebuie iniţiat în doze mici, administrate sub strictă supraveghere medicală, dozele vor fi crescute treptat cu atenție, iar funcţia renală monitorizată. Pacienţi cu insuficienţă renală: Monitorizarea atentă a funcţiei renale pe durata tratamentului va fi efectuată ori de câte ori va fi necesar. S- au raportat cazuri de insuficienţă renală asociate cu inhibitori ai ECA, mai ales la pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă sau afecţiuni renale preexistente, inclusiv stenoză arterială renală. Unii pacienţi, fără afecţiuni renale preexistente vizibile au prezentat o creştere a concentraţiei de uree şi creatinină în sânge, în special în cazul administrării concomitente a unui diuretic. Poate fi necesară o reducere a dozei fiecărei componente a combinaţiei în doză fixă. Se recomandă monitorizarea atentă a funcţiei renale pe parcursul primelor săptămâni de tratament. Pacienţi care efectuează şedinţe de dializă: Pacienţii care efectuează şedinţe de dializă utilizându-se membrane poliacrilonitrilice de flux mare (de exemplu, AN 69) şi aflaţi sub tratament cu inhibitori ai ECA pot prezenta reacţii anafilactice cum sunt edem facial, eritem facial tranzitoriu, hipotensiune arterială şi dispnee la câteva minute de la iniţierea hemodializei. Se recomandă folosirea unei alte membrane sau altui medicament antihipertensiv. Nu s-a determinat eficacitatea şi siguranţa administrării de zofenopril la pacienţi cu infarct miocardic care efectuează sedinţe de hemodializă. Ca urmare, medicamentul nu va fi administrat la această categorie de pacienţi. 4 Pacienţi care efectuează LDL afereză: Pacienţi aflaţi sub tratament cu inhibitori ECA concomitent cu LDL afereză cu dextran-sulfat pot prezenta reacţii anafilactice similare cu ale pacienţilor care efectuează şedinţe de hemodializă cu membrane de flux mare (vezi mai sus). Se recomandă administrarea unui medicament antihipertensiv din altă clasă. Reacţii anafilactice la pacienţi aflaţi sub tratament de desensibilizare sau după înţepături de insecte: În cazuri rare, pacienţii care iau inhibitori ai ECA şi se află sub tratament de desensibilizare (de exemplu hymenoptera venom) sau după înţepături de insecte au prezentat reacţii anafilactice grave. La aceşti pacienţi reacţiile acestea pot fi evitate prin suspendarea temporară a terapiei cu inhibitori ai ECA înaintea fiecărei proceduri de desensibilizare. Prin urmare, trebuie procedat cu precauţie in cazul pacienţilor trataţi cu inhibitori ECA cărora li se aplică astfel de proceduri de desensibilizare. Transplant renal: Nu există experienţă privind administrarea Zomen Plus la pacienţi cu transplant renal recent. Ca urmare, nu se recomandă administrarea acestuia la primitorii unui transplant. Aldosteronism primar: În general, pacienţii cu aldosteronism primar nu reacţionează la produse antihipertensive din clasa inhibitorilor de sistem renină-angiotensină. Ca urmare, nu se recomandă administrarea de zofenopril. Hipersensibilitate/Angioedem: Angioedemul facial, al extremităţilor, al buzelor şi mucoaselor, al limbii, glotei şi/sau al laringelui se poate manifesta cu precădere în primele săptămâni de tratament cu inhibitori ai ECA. Cu toate acestea, în cazuri rare, după tratament îndelungat cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, se pot dezvolta şi angioedeme severe. Tratamentul cu inhibitori ECA trebuie întrerupt imediat şi înlocuit cu un antihipertensiv din altă clasă. Angioedemul care implică limba, glota sau laringele poate fi letal. Tratamentul de urgenţă trebuie instituit imediat şi va include, dar nu se va limita în mod necesar numai la administrarea subcutanată de adrenalină soluţie 1:1000 (de la 0,3 la 0,5 ml) sau administrarea lentă intravenoasă de adrenalină 1 mg/ml (diluată conform instrucţiunilor), cu atenta monitorizare ECG şi a tensiunii arteriale. Pacientul trebuie spitalizat şi ţinut sub observaţie între minimum 12 şi 24 de ore şi nu va fi externat decât după dispariţia completă a simptomelor. Chiar şi în situaţia în care apare edem al limbii fără modificări respiratorii, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie atunci când tratamentul cu antihistaminice şi corticosteroizi nu este suficient. Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei produc angioedem mai des la pacienţii ce aparţin rasei negre decât la ceilalţi pacienţi. Pacienţii cu angioedem în antecedente fără legătură cu tratamentul cu inhibitori ai ECA sunt expuşi unui risc crescut de angioedem când folosesc inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.3 Contraindicaţii). Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată din cauza riscului crescut de angioedem. Tratamentul cu sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat mai devreme de 36 ore după ultima doză de Zomen Plus. Tratamentul cu Zomen Plus nu trebuie inițiat mai devreme de 36 ore după ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.5). Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu racecadotril, inhibitori ai mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) şi vildagliptin poate determina un risc crescut de angioedem (de exemplu, umflarea căilor respiratorii sau a limbii, cu sau fără tulburări respiratorii) (vezi pct. 4.5). Se recomandă prudență la inițierea tratamentului cu racecadotril, inhibitori mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și vildagliptin la un pacient care deja ia un inhibitor al ECA. Tuse: Pe durata tratamentului cu inhibitori ai ECA poate să apară o tuse seacă, neproductivă care dispare o dată cu întreruperea tratamentului. Inhibitorii ECA care induc tusea sunt consideraţi ca parte a diagnosticului diferenţial al tusei. 5 Insuficienţă hepatică: În cazuri rare, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu debutul icterului colestatic care degenerează în necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul acestui sindrom nu este cunoscut. Pacienţii care primesc inhibitori ai ECA, la care apar manifestări de icter sau o creştere marcată a enzimelor hepatice trebuie să întrerupă tratamentul cu inhibitori ai ECA şi trebuie să li se administreze medicaţia adecvată. Potasiu seric: Inhibitorii ECA pot provoca hiperkaliemie deoarece inhibă eliberarea aldosteronului. Efectul nu este de obicei semnificativ la pacienții cu funcție renală normală. Cu toate acestea, la pacienţii cu insuficienţă renală şi/sau la pacienţii trataţi cu suplimente de potasiu (inclusiv înlocuitori de sare), diuretice care economisesc potasiu, heparină, trimetoprim sau cotrimoxazol cunoscute și sub denumirea de trimetoprim/sulfametoxazol și, în special, antagoniști ai aldosteronului sau blocantelor receptorilor de angiotensină, poate apărea hiperkaliemie. Diureticele care economisesc potasiu şi blocantele receptorilor de angiotensină ar trebui utilizate cu prudență la pacienții cărora li se administrează inhibitori ai ECA, iar potasiu seric şi funcţia renală ar trebui monitorizate (vezi pct. 4,5). Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA): Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de hipotensiune arterială, hiperkaliemie şi afectării funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1). Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. Intervenţii chirurgicale/Anestezie: Inhibitorii ECA pot determina hipotensiune arterială sau chiar şoc hipotensiv la pacienţii cărora li se efectuează intervenţii chirurgicale majore sau la cei aflaţi sub anestezie, putând bloca formarea angiotensinei II secundar eliberării compensatorii de renină. În cazul în care nu se poate renunţa la inhibitorii ECA, volumul intravascular şi plasmatic vor fi atent monitorizate. Stenoză aortică şi de valvă mitrală/Cardiomiopatie hipertrofică: Inhibitorii ECA trebuie administraţi cu precauţie la pacienţii cu stenoză de valvă mitrală şi obstrucţie a tractului de ejecţie al ventriculului stâng şi evitaţi în cazurile de şoc cardiogenic şi obstrucţie hemodinamică semnificativă. Neutropenie/Agranulocitoză: S-au raportat cazuri de neutropenie/agranulocitoză, trombocitopenie şi anemie la pacienţii aflaţi sub tratament cu inhibitori ai ECA. Riscul de neutropenie pare a fi legat de doza şi tipul inhibitorului şi depinde de starea clinică a pacientului. Este rar manifestat la pacienţii fără complicaţii, dar poate să apară la pacienţii cu un anumit grad de disfuncţie renală, cu deosebire în cazurile asociate unei boli vasculare de colagen, de exemplu lupus eritematos sistemic, sclerodermie precum şi în timpul terapiei cu imunosupresoare, cu alopurinol sau procainamidă, sau o asociere a acestor factori agravanţi. Câţiva dintre aceşti pacienţi au dezvoltat infecţii grave care în câteva situaţii nu au răspuns la tratamentul intens cu antibiotic. Dacă zofenopril este utilizat la aceşti pacienţi se recomandă să fie făcută hemoleucograma înainte de tratament şi la fiecare 2 săptămâni în timpul primelor 3 luni de tratament cu zofenopril şi apoi periodic. În timpul tratamentului toţi pacienţii vor fi instruiţi să raporteze orice semn de infecţie (de exemplu dureri de gât, febră) când se face hemoleucograma. Zofenopril şi altă medicaţie concomitentă (vezi pct. 4.5) trebuie întrerupte dacă se depistează sau se suspectează neutropenie (neutrofile mai puţine de 1000/mm 3 ). Aceasta este reversibilă după încetarea tratamentului cu inhitori ECA. 6 Psoriazis: Inhibitorii ECA vor fi administraţi cu precauţie la pacienţii cu psoriazis. Proteinurie: Proteinuria se poate manifesta îndeosebi la pacienţii cu insuficienţă renală preexistentă sau la cei aflaţi sub tratament cu doze relativ mari de inhibitori ai ECA. Înainte de a iniţia tratamentul la pacienţi cu afecţiuni renale în antecedente, se va face estimarea proteinelor din urină (analiza primului jet urinar, dimineaţa) şi, ulterior, periodic. Pacienţi cu diabet zaharat: Nivelul glicemiei va fi atent monitorizat la pacienţii cu diabet zaharat aflaţi sub tratament cu antidiabetice orale sau insulină pe durata primei luni de administrare a inhibitorilor ECA (vezi pct. 4.5). Litiu: Administrarea concomitentă de litiu şi Zomen Plus nu este, în general, recomandată (vezi pct. 4.5). Diferenţe etnice: Ca şi în cazul altor inhibitori ai enzimei de conversie, zofenopril poate fi mai puţin eficient în reducerea tensiunii arteriale la populaţia ce aparţine rasei de culoare decât la celelalte rase. Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei determină într-o proporţie mai mare angioedem la pacienţii ce aparţin rasei de culoare decât la cei ce aparţin celorlalte rase. Sarcina: Tratamentul cu inhibitori ai ECA nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia situaţiei în care acest tratament este esenţial, pacientele care au programat o sarcină trebuie trecute pe un tratament alternativ antihipertensiv cu un profil de siguranţă cunoscut pentru administrarea în timpul sarcinii. Atunci când este diagnosticată o sarcină, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi dacă este cazul, început un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6). HIDROCLOROTIAZIDĂ Insuficienţă renală: La pacienţii cu tulburări renale, diureticele tiazidice pot creşte azotemia. Efectele cumulative ale acestei substanţe active pot apărea la pacienţii cu insuficienţă renală. În cazul în care devine evidentă o alterare progresivă a funcţiei renale, indicată prin creşterea azotului neproteic, este necesară reevaluarea atentă a terapiei, luându-se în considerare întreruperea terapiei diuretice. Insuficienţă hepatică: La pacienţii cu insuficienţă hepatică sau afecţiune hepatică progresivă, diureticele tiazidice vor fi administrate cu precauţie întrucât o alterare minoră a echilibrului hidric şi electrolitic poate precipita apariţia comei hepatice. Efecte metabolice şi endocrine: Tratamentul cu diuretice tiazidice poate influenţa toleranţa la glucoză. Poate fi necesară ajustarea dozelor de insulină sau de antidiabetice orale (vezi pct. 4.5). Diabetul zaharat latent poate deveni manifest în timpul tratamentului cu tiazidice. Tratamentul cu diuretice tiazidice a fost asociat cu creşteri ale concentraţiilor de colesterol şi trigliceride. Tratamentul cu diuretice tiazidice poate determina apariţia hiperuricemiei şi/sau gutei la anumiţi pacienţi. Dezechilibru electrolitic: Determinarea concentraţiilor serice de electroliţi trebuie efectuată la intervale corespunzătoare de timp, ca şi în cazul tuturor pacienţilor la care se administrează tratament diuretic. Tiazidicele, inclusiv hidroclorotiazida, pot provoca dezechilibre hidrice sau electrolitice (hipokaliemia, hiponatriemie şi alcaloză hipocloremică). Semnele privind dezechilibrul hidric sau electrolitic sunt uscăciunea cavităţii bucale, sete, stare de slăbiciune, letargie, somnolenţă, agitaţie, dureri sau crampe musculare, oboseală 7 musculară, hipotensiune arterială, oligurie, tahicardie şi tulburări gastro-intestinale cum sunt greaţă sau vărsături. Cu toate că poate să apară hipokaliemie odată cu administrarea de diuretice tiazidice, terapia concomitentă cu zofenopril poate să scadă hipokaliemia indusă de diuretic. Riscul de hipokaliemie este maximal la pacienţii cu ciroză hepatică, la pacienţii care prezintă diureză rapidă, la pacienţii cu aport necorespunzător, pe cale orală, de electroliţi şi la pacienţii la care se administrează tratament concomitent cu glucocorticoizi sau ACTH (vezi pct. 4.5). Hiponatriemia de diluţie poate apărea la pacienţii edematoşi în perioadele de caniculă. Deficitul de clor este în general uşor şi de obicei nu necesită tratament. Diureticele tiazidice pot provoca scăderea excreţiei urinare de calciu şi pot provoca o creştere uşoară şi intermitentă a concentraţiei serice de calciu în absenţa unor tulburări cunoscute ale metabolismului calciului. O hipercalcemie marcată poate reprezenta un semn de hiperparatiroidism ocult. Administrarea de tiazidice trebuie întreruptă înainte de efectuarea testelor pentru funcţia paratiroidelor. S-a demonstrat că tiazidicele determină creşterea excreţiei urinare de magneziu, fapt ce poate determina hipomagneziemie. Lupus eritematos sistemic: În timpul utilizării de tiazidice s-a raportat exacerbarea sau activarea lupusului eritematos sistemic. Cancer cutanat de tip non-melanom: A fost observat un risc crescut de cancer cutanat de tip non-melanom (non-melanoma skin cancer – NMSC) [carcinom cu celule bazale (BCC) și carcinom cu celule scuamoase (SCC)] asociat cu expunerea la creșterea dozei cumulative de hidroclorotiazidă (HCTZ) în două studii epidemiologice bazate pe Registrul național de cancer din Danemarca. Efectele de fotosensibilizare ale HCTZ ar putea constitui un mecanism posibil pentru NMSC. Pacienții tratați cu HCTZ trebuie să fie informați cu privire la riscul de NMSC și să li se recomande să își examineze regulat pielea pentru depistarea oricăror leziuni noi și să raporteze imediat orice leziuni cutanate suspecte. Pentru a minimiza riscul de cancer cutanat, pacienților trebuie să li se recomande posibilele măsuri preventive, cum ar fi expunerea limitată la lumina solară și la razele UV și, în cazul expunerii, utilizarea unei protecții adecvate. Leziunile cutanate suspecte trebuie examinate imediat, examinarea putând include investigații histologice și biopsii. De asemenea, poate fi necesară reconsiderarea utilizării HCTZ la pacienții diagnosticați anterior cu NMSC (vezi și pct. 4.8). Efuziune coroidiană, miopie acută și glaucom secundar acut cu unghi închis: Sulfonamidele sau derivatele de sulfonamidă pot provoca o reacție idiosincratică, ce duce la efuziune coroidiană, cu defect de câmp vizual, miopie tranzitorie și glaucom acut cu unghi închis. Simptomele includ scădere a acuităţii vizuale cu debut acut sau durere oculară cu debut acut şi se manifestă, de obicei, într-un interval de ore până la săptămâni de la iniţierea tratamentului. Glaucomul cu unghi închis netratat poate duce la pierderea permanentă a vederii. Abordarea terapeutică principală este întreruperea administrării medicamentului, în cel mai scurt timp. În cazul în care presiunea intraoculară nu poate fi controlată, poate fi luată în considerare iniţierea promptă a unui tratament medicamentos sau chirurgical. Factorii de risc pentru apariţia unui glaucom cu unghi închis pot include antecedente de alergie la penicilină sau sulfonamidă. Toxicitate respiratorie acută După administrarea de hidroclorotiazidă au fost raportate cazuri severe foarte rare de toxicitate respiratorie acută, inclusiv sindrom de detresă respiratorie acută (ARDS). Edemul pulmonar apare de obicei în decurs de câteva minute până la câteva ore de la administrarea de hidroclorotiazidă. La debut, simptomele includ dispnee, febră, deteriorare pulmonară și hipotensiune arterială. Dacă se suspectează diagnosticul de ARDS, trebuie retras Zomen Plus și trebuie administrat tratament adecvat. Hidroclorotiazida este contraindicată la pacienți cu ARDS anterior în urma administrării de hidroclorotiazidă. Test anti-doping: Hidroclorotiazida conţinută în acest medicament poate determina un rezultat pozitiv la testul antidoping. 8 Altele: La pacienţii cu sau fără antecedente alergice sau de astm bronşic pot apare reacţii de sensibilizare. Au fost observate reacţii de fotosensibilitate în timpul tratamentului cu diuretice tiazidice (vezi pct. 4.8). Dacă reacţiile de fotosensibilitate apar în timpul tratamentului se recomandă întreruperea acestuia. Dacă este imperios necesară reînceperea tratamentului se recomandă protecţia suprafeţelor expuse la soare sau la lumina artificială UVA. COMBINAŢIA ÎN DOZĂ FIXĂ ZOFENOPRIL/HIDROCLOROTIAZIDĂ Pe lângă atenţionările legate de fiecare componentă în parte, s-au mai observat următoarele: Sarcină: Zomen Plus nu este recomandat în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.6). Pacienţi cu insuficienţă renală: Având în vedere efectul zofenopril şi al hidroclorotiazidei la pacienţi cu insuficienţă renală, Zomen Plus nu trebuie administrat la pacienţii cu insuficienţă renală moderată spre severă (clearance al creatininei < 45 ml/min). Risc de hipokaliemie: Administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi unui diuretic tiazidic nu exclude riscul de apariţie a hipokaliemiei. Se va efectua monitorizarea regulată a potasemiei. Intoleranţa la galactoză, deficit total de lactază, malabsorbţia la glucoză-galactoză: Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune ZOFENOPRIL Medicamente care cresc riscul de angioedem Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată deoarece crește riscul de angioedem (vezi pct. 4.3 și 4.4). Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu racecadotril, inhibitori ai mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) şi vildagliptin poate determina un risc crescut de angioedem (vezi pct. 4.4). Administrare concomitentă nerecomandată Diuretice care economisesc potasiu, suplimente cu potasiu, înlocuitori de sare care conţin potasiu sau alte medicamente care cresc potasiul seric Deşi potasi seric rămâne de obicei în limite normale, la anumiţi pacienţi trataţi cu zofenopril poate apărea hiperkaliemie. Diureticele care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactona, triamteren sau amilorid), suplimentele de potasiu sau substituenţi de sare care conţin potasiu pot determina creşterea semnificativă a potasiului seric. De asemenea, trebuie avut grijă când zofenopril este administrat concomitent cu alți agenți care cresc potasi seric, cum ar fi trimetoprim și cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol), deoarece trimetoprim este cunoscut că acționează ca un diuretic care economisește potasiu, cum ar fi amilorid. Prin urmare, nu se recomandă combinarea zofenopril cu medicamentele menționate mai sus. În cazul în care administrarea concomitentă este indicată, acestea se administrează cu precauţie şi cu monitorizarea frecventă a potasiului seric. Inhibitori ECA, blocanţii receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului 9 Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină- aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi funcţia renală afectată (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1). Administrare concomitentă care necesită precauţie Diuretice (tiazidice sau diuretice de ansă) La iniţierea tratamentului cu zofenopril, un tratament anterior cu doze mari de diuretice poate determina depleţie volemică şi risc de hipotensiune arterială (vezi pct. 4.4). Efectul hipotensiv poate fi redus prin întreruperea diureticului, mărirea aportului de lichide sau dozei de sare sau prin iniţierea terapiei cu doze mici de zofenopril. Anestezice Inhibitorii ECA pot mări efectele hipotensive ale anumitor anestezice. Narcotice/Antidepresive triciclice/Antipsihotice/Barbiturice Poate să apară hipotensiune arterială posturală. Alte substanţe antihipertensive (de exemplu beta-blocante, alfa-blocante, antagonişti de calciu) Pot să apară efecte suplimentare hipotensive sau de potenţare. Tratamentul cu nitroglicerină, alţi nitraţi sau alte vasodilatatoare va fi atent efectuat. Cimetidină Poate creşte riscul de apariţie a efectului hipotensiv. Ciclosporină În timpul utilizării concomitente a inhibitorilor ECA cu ciclosporina, poate apărea hiperkaliemia. Se recomandă monitorizarea concentrației plasmatice de potasiu. Heparină În timpul utilizării concomitente a inhibitorilor ECA cu heparină, poate apărea hiperkaliemia. Se recomandă monitorizarea concentrației plasmatice de potasiu. Alopurinol, procainamidă, corticosteroizi sistemici, medicamente citostatice sau imunosupresoare Creşte riscul de apariţie a reacţiilor de hipersensibilitate la administrarea concomitentă cu un inhibitor al ECA. Date referitoare la alţi inhibitori ai ECA indică un risc crescut de leucopenie la administrare concomitentă. Antidiabetice Rar, în cazul diabeticilor, inhibitorii ECA pot potenţa efectul hipoglicemiant al insulinei şi al altor antidiabetice orale, cum este sulfonilureea. În asemenea cazuri, pe durata tratamentului concomitent cu inhibitori ai ECA, poate fi necesară o reducere a dozei antidiabeticului. Hemodializă cu membrane de dializă de mare debit Risc mărit de reacţii anafilactice în cazul administrării concomitente a inhibitorilor ECA. Simpatomimetice Pot să reducă efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA; pacienţii vor fi atent monitorizaţi pentru a constata dacă se obţine efectul dorit. Antiacide Reduc biodisponibilitatea inhibitorilor ECA. Alimente 10 Pot reduce proporţia dar nu şi gradul de absorbţie al zofenopril. Aur La pacienţii în tratament cu aur sub formă injectabilă (de exemplu, aurotiomalat de sodiu) la care se administrează concomitent tratament cu inhibitori ai ECA au fost observate mai frecvent reacţiile nitritoide (simptome de vasodilataţie care includ înroşirea feţei, greaţă, ameţeli şi hipotensiune arterială care pot fi foarte grave). Informaţii suplimentare Enzime CYP: Nu sunt disponibile date clinice directe privind interacţiunea dintre zofenopril şi alte substanţe active metabolizate de enzimele CYP. Cu toate acestea, studii metabolice in vitro cu zofenopril nu demonstrează o potenţială interacţiune cu substanţele active care sunt metabolizate de enzimele CYP. HIDROCLOROTIAZIDĂ Administrare concomitentă care necesită precauţie Răşini cu colestiramine şi colestipol Absorbţia hidroclorotiazidei este influenţată de prezenţa răşinilor schimbătoare de anioni. Doze unice de răşini cu colestiramină sau colestipol leagă hidroclorotiazida şi reduc absorbţia acesteia prin tractul gastrointestinal cu până la 85% şi respectiv, 43%. Diureticele din grupa sulfonamidelor trebuie administrate înainte cu cel puţin o oră sau cu patru-şase ore după această medicaţie. Corticosteroizi, ACTH, amfotericina B (parenteral), carbenoxolona, stimulente laxative Pot intensifica depleţia electrolitică, îndeosebi hipokaliemia, în cazul în care sunt administrate concomitent cu hidroclorotiazida. Săruri de calciu Diureticele tiazidice pot determina creşterea concentraţiilor serice de calciu din cauza scăderii excreţiei. Glicozide digitalice Hipokaliemia sau hipomagneziemia induse de tiazidice pot favoriza apariţia aritmiilor cardiace induse de către digitalice. Medicamente asociate cu torsada vârfurilor Din cauza riscului de hipokaliemie, se va proceda cu prudenţă la administrarea concomintă a medicamentelor asociate torsadei vârfurilor, cum sunt anumite antiaritmice, anumite antipsihotice şi alte medicamente cunoscute că induc torsada vârfurilor. Aminopresoare (de exemplu adrenalina) Posibil răspuns redus la amine presoare, dar nu suficient pentru a împiedica administrarea acestora împreună cu hidroclorotiazida. Miorelaxante nedepolarizante (de exemplu tubocurarina) Posibilă reacţie crescută la miorelaxant când este administrat împreună cu hidroclorotiazida. Amantadină Diureticele tiazidice pot creşte riscul unor efecte nedorite provocate de amantadină. Medicamente folosite pentru tratamentul gutei (probenecid, sulfinpirazone, alopurinol) Poate fi necesară o ajustare a dozei de medicamente uricozurice deoarece hidroclorotiazida poate determina creşterea concentraţiei serice a acidului uric. Poate fi necesară creşterea dozei de probenecid sau de 11 sulfinpirazonă. Administrarea concomitentă a unui diuretic tiazidic poate determina creşterea incidenţei reacţiilor de hipersensibilitate la alopurinol. Informaţii suplimentare Interacţiuni cu testele de laborator: din cauza efectelor acestora asupra metabolismului calciului, diureticele tiazidice pot interfera cu testele privind funcţia paratiroidei. COMBINAŢIA ÎN DOZĂ FIXĂ ZOFENOPRIL/HIDROCLOROTIAZIDĂ În plus faţă de interacţiunile privind fiecare componentă, se observă următoarele: Administrare concomitentă nerecomandată Litiu Administrarea concomitentă a diureticelor tiazidice poate creşte riscul toxicităţii litiului şi potenţa riscul deja crescut de toxicitate a litiului cu inhibitori ECA. Ca urmare, Zomen Plus nu este recomandat în asociere cu litiu şi trebuie să se efectueze o atentă monitorizare a concentraţiilor serice de litiu în cazul în care combinaţia se dovedeşte necesară. Acţiune chimico-clinică Tiazidele pot să scadă nivelurile serice ale PBI (iodoproteina) fără manifestări ale unei disfuncţii tiroidiene. Administrare concomitentă care necesită precauţie Antiinflamatoare nesteroidiene (inclusiv AAS  3 g/zi): Administrarea antiinflamatoarelor nesteroidiene poate reduce efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA şi al diureticelor. În plus, sunt descrise cazuri în care AINS şi inhibitorii ECA exercită efect aditiv asupra creşterii potasiului seric, situaţie în care funcţia renală poate fi redusă. Aceste efecte sunt, în principiu, reversibile şi apar îndeosebi la pacienţi cu disfuncţii renale. În cazuri rare, insuficienţa renală acută poate să apară mai ales la pacienţi cu funcţia renală afectată, cum sunt persoanele în vârstă sau cele deshidratate. Alcool etilic Măreşte efectul hipotensiv al inhibitorului ECA şi al hidroclorotiazidei. Trimetoprim Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a tiazidelor cu trimetoprim creşte riscul de hiperkaliemie. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Zofenopril şi hidroclorotiazidă În funcţie de efectele fiecărei substanţe active din această combinaţie în doză fixă asupra sarcinii, Zomen Plus nu este recomandat a fi administrat pe durata primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Zomen Plus este contraindicat în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Zofenopril Nu este recomandată administrarea inhibitorilor ECA pe durata primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Administrarea inhibitorilor ECA este contraindicată în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Dovezile epidemiologice cu privire la riscul de teratogenitate în urma expunerii la un tratament cu inhibitori ai ECA în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea nu poate fi exclusă o creştere mică a riscului. Cu excepţia cazului în care este considerată esenţială continuarea tratamentului cu inhibitori ECA, pacientele care plănuiesc să rămână gravide trebuie trecute pe tratamente antihipertensive alternative care au un profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. Când sarcina a fost diagnosticată, tratamentul cu inhibitori ECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, trebuie iniţiată terapia alternativă. 12 Expunerea la un tratament cu un inhibitor al ECA în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină se ştie că induce fetotoxicitate la om (scăderea funcţiei renale, oligohidroamnios, întârzierea osificării craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3). În cazul expunerii la inhibitori ai ECA din al doilea trimestru de sarcină, se recomandă verificarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului la făt. Sugarii cu mame care au luat inhibitori ai ECA trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru hipotensiune arterială (vezi pct 4.3 şi 4.4). Hidroclorotiazidă Există experienţă limitată cu hidroclorotiazida în timpul sarcinii, mai ales în primul trimestru. Studiile la animale sunt insuficiente. Hidroclorotiazida trece bariera placentară. Pe baza mecanismului de acţiune farmacologic al hidroclorotiazidei, utilizarea sa în timpul trimestrelor al doilea şi al treilea de sarcină poate afecta perfuzia feto-placentară şi poate provoca efecte fetale şi neonatale cum sunt icter, tulburări ale echilibrului electrolitic şi trombocitopenie. Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată pentru edem gestaţional, hipertensiune arterială gestaţională sau preeclampsie din cauza riscului de scădere a volumului plasmatic şi de hipoperfuzie placentară, fără un efect benefic asupra evoluţiei bolii. Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată pentru hipertensiunea arterială esenţială la femeile gravide exceptând situaţiile rare în care nu poate fi utilizat niciun alt tratament. Alăptarea Deoarece nu sunt disponibile informaţii privind utilizarea de Zomen Plus în timpul alăptării, acesta nu este recomandat şi sunt preferabile tratamente alternative cu profiluri de siguranţă mai bine stabilite în timpul alăptării, mai ales în cazul alăptării unui nou-născut sau a unui sugar prematur. Hidroclorotiazidă Hidroclorotiazida se excretă în laptele uman în cantități mici. Tiazidele în doze mari care provoacă diureză intensă pot inhiba producerea de lapte. Nu se recomandă utilizarea de Zomen Plus în timpul alăptării. Dacă Zomen Plus este utilizat în timpul alăptării, dozele trebuie să fie cât mai mici. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu au fost efectuate studii referitoare la efectele asupra capacităţii de a conduce autovehicule şi de a folosi utilaje. La conducerea vehiculelor sau la manipularea unor utilaje trebuie să se ia în considerare că, ocazional, pot apărea somnolenţă, ameţeli sau oboseală. 4.8 Reacţii adverse În studiile clinice controlate care au inclus 597 pacienţi randomizaţi la care s-au administrat zofenopril şi hidroclorotiazidă, nu au fost observate reacţii adverse specifice acestei combinaţii în doză fixă. Reacţiile adverse s-au limitat la cele menţionate anterior la zofenopril calcic sau hidroclorotiazidă. Incidenţa efectelor adverse nu a indicat o corelaţie cu sexul sau vârsta pacienţilor. Tabel cu lista reacţiilor adverse Tabelul următor indică toate reacţiile adverse raportate în cursul studiilor clinice drept cel puţin probabil- posibil legate de tratamentul cu Zofenopril/Hidroclorotiazidă 30 mg/12,5 mg. Acestea sunt clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi ordonate după frecvenţa apariţiei folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (1/10); frecvente (1/100, < 1/10); mai puţin frecvente ( 1/1000, <1/100); rare (1/10000, <1/1000); foarte rare (<1/10000). Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse Frecvenţa 13 Infecţii şi infestări Infecţii Mai puţin frecvente Bronşită Mai puţin frecvente Faringită Mai puţin frecvente Tulburări metabolice şi de nutriţie Hipercolesterolemie Mai puţin frecvente Hiperglicemie Mai puţin frecvente Hiperlipidemie Mai puţin frecvente Hipokaliemie Mai puţin frecvente Hiperkaliemie Mai puţin frecvente Hiperuricemie Mai puţin frecvente Tulburări ale sistemului nervos Ameţeli Frecvente Dureri de cap Frecvente Somnolenţă Mai puţin frecvente Sincopă Mai puţin frecvente Hipertonie Mai puţin frecvente Tulburări psihice Insomnie Mai puţin frecvente Tulburări cardiace Angina pectorală Mai puţin frecvente Fibrilaţie atrială Mai puţin frecvente Infarct miocardic Mai puţin frecvente Palpitaţii Mai puţin frecvente Tulburări vasculare Eritem facial tranzitoriu Mai puţin frecvente Hipotensiune arterială Mai puţin frecvente Hipertensiune arterială Mai puţin frecvente Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tuse Frecvente Dispnee Mai puţin frecvente Tulburări gastro-intestinale Greaţă Mai puţin frecvente Dispepsie Mai puţin frecvente Gastrită Mai puţin frecvente Gingivită Mai puţin frecvente Xerostomie Mai puţin frecvente Dureri abdominale Mai puţin frecvente Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Angioedem Mai puţin frecvente Psoriazis Mai puţin frecvente Acnee Mai puţin frecvente Xerodermie Mai puţin frecvente Prurit Mai puţin frecvente Urticarie Mai puţin frecvente Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Dureri dorsale Mai puţin frecvente Tulburări renale şi ale căilor urinare Poliurie Mai puţin frecvente Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Astenie Mai puţin frecvente Simptome asemănătoare gripei Mai puţin frecvente Edem periferic Mai puţin frecvente Tulburări ale aparatului genital şi sânului Disfuncţie erectilă Mai puţin frecvente Investigaţii diagnostice Creatinină mărită Mai puţin frecvente Testele funcţiilor hepatice anormale Mai puţin frecvente Informaţii suplimentare privind fiecare componentă Pe durata tratamentului cu Zomen Plus pot să apară următoarele reacţiile adverse ale fiecărei componente administrate în monoterapie: 14 ZOFENOPRIL Cele mai frecvente reacţii adverse tipice pentru inhibitorii ECA apărute pe parcursul studiilor clinice la pacienţi trataţi cu zofenopril sunt următoarele: Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse Frecvenţa Tulburări ale sistemului nervos Ameţeli Frecvente Cefalee Frecvente Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tuse Frecvente Tulburări gastro-intestinale Greaţă Frecvente Vărsături Frecvente Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Erupţie cutanată tranzitorie Mai puţin frecvente Angioedem Rare Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Spasme musculare Mai puţin frecvente Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Oboseală accentuată Frecvente Astenie Mai puţin frecvente Au fost remarcate următoarele reacţii adverse asociate terapiei cu un inhibitor al ECA: Tulburări hematologice şi limfatice La un număr redus de pacienţi au fost raportate agranulocitoză şi pancitopenie. S-a raportat anemie hemolitică la pacienţi cu deficienţă de glucozo-6-fosfat dehidrogenază. Tulburări endocrine Cu frecvenţă necunoscută, secreţia inadecvată de hormon antidiuretic. Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte rar, hipoglicemie. Tulburări psihice Rar, depresie, tulburări de comportament, tulburări de somn, stare de confuzie. Tulburări ale sistemului nervos Ocazional, parestezie, disgeuzie, tulburări de echilibru. Tulburări oculare Rar, tulburări de vedere. Tulburări acustice şi vestibulare Rar, tinitus. Tulburări cardiace Cazuri individuale de tahicardie, palpitaţii, aritmie, angină pectorală, infarct miocardic au fost raportate în cazul administrării inhibitorilor ECA asociate hipotensiunii arteriale. Tulburări vasculare Hipotensiune arterială severă a apărut după iniţierea terapiei sau după creşterea dozelor. Aceasta apare mai ales la anumite grupe de risc (vezi „Atenţionări şi precauţii speciale la administrare”). Asociat hipotensiunii 15 arteriale se pot manifesta simptome cum sunt ameţeli, senzaţie de oboseală, afectarea vederii, rar cu tulburări de conştienţă (sincopă). Rar s-a raportat eritem facial tranzitoriu. Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Rar: au fost raportate cazuri de dispnee, sinuzită, rinită, glosită, bronşită şi bronhospasm. Administrarea inhibitorilor ECA a fost asociată cu debutul angioedemului cu implicarea feţei şi ţesutului orofaringian la un segment redus de pacienţi. În cazuri izolate, angioedemul implicând căile respiratorii superioare a determinat obstrucţia letală a acestora. Tulburări gastro-intestinale Ocazional dureri abdominale, diaree, constipaţie şi uscarea mucoasei bucale. Au fost descrise cazuri izolate de pancreatită şi ileus asociate inhibitorului ECA. Foarte rar: angioedem la nivelul intestinului subţire. Tulburări hepatobiliare Au fost descrise cazuri individuale de icter colestatic şi hepatită asociate cu administrarea inhibitorilor ECA. Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Ocazional, se pot manifesta reacţii alergice şi de hipersensibilitate cum sunt prurit, urticarie, eritem multiform, sindrom Stevens-Johnson, necroliză toxică epidermică, erupţii de tip psoriazis, alopecie. Acestea pot fi însoţite de febră, mialgie, artralgie, eozinofilie şi/sau creşterea titrului ANA. Rar, hiperhidroză. Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Ocazional, poate să apară mialgie. Tulburări renale şi ale căilor urinare Poate să apară sau să se agraveze insuficienţa renală. Au fost raportate cazuri de insuficienţă renală acută (vezi „Atenţionări şi precauţii speciale la administrare”). Rar, pot să apară tulburări de micţiune. Tulburări ale aparatului genital şi sânului Rar, disfuncţie erectilă. Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Foarte rar, edem periferic şi durere toracică. Investigaţii diagnostice Poate să apară o creştere a valorilor ureei în sânge şi ale creatininei plasmatice, reversibile după întreruperea tratamentului, îndeosebi în prezenţa insuficienţei renale, insuficienţei cardiace severe şi a hipertensiunii renovasculare. De asemenea s-au raportat, la câţiva pacienţi, scăderea hemoglobinei, hematocritului, trombocitelor şi leucocitelor. De asemenea, s-a raportat creşterea concentraţiei serice a enzimelor hepatice şi bilirubinei. HIDROCLOROTIAZIDĂ Reacţiile adverse raportate la administrarea hidroclorotiazidei în monoterapie includ următoarele: Tumori benigne, maligne și nespecificate (incluzând chisturi și polipi) Cu frecvență necunoscută: Cancer cutanat de tip non-melanom (carcinom cu celule bazale și carcinom cu celule scuamoase) Cancer cutanat de tip non-melanom: Pe baza datelor disponibile obţinute din studiile epidemiologice, a fost observată o asociere între HCTZ și NMSC dependentă de doza cumulativă (vezi și pct. 4.4 și 5.1). 16 Tulburări hematologice şi limfatice Leucopenie, neutropenie, agranulocitoză, trombocitopenie, anemie aplastică, anemie hemolitică, depresie medulară. Tulburări ale sistemului imunitar Reacţii anafilactice. Tulburări metabolice şi de nutriţie Anorexie, deshidratare, gută, diabet zaharat, alcaloză metabolică, hiperuricemie, dezechilibru electrolitic (care include hiponatriemie, hipokaliemie, hipomagnezemie, hipocloremie, hipercalcemie), hiperglicemie, hiperamilazemie. Tulburări psihice Apatie, stare de confuzie, depresie, stare de nervozitate, nelinişte, tulburări de somn. Tulburări ale sistemului nervos Convulsii, nivel scăzut de conştienţă, comă, cefalee, ameţeli, parestezii, pareză. Tulburări oculare Cu frecvență necunoscută: efuziune coroidiană, miopie acută și glaucom acut cu unghi închis Xantopsie, tulburări de vedere, miopie (agravată), reducerea lăcrimării. Tulburări acustice şi vestibulare Vertij. Tulburări cardiace Aritmie cardiacă, palpitaţii. Tulburări vasculare Hipotensiune arterială ortostatică, tromboză, embolism, şoc. Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Pneumonie, afecţiuni interstiţiale pulmonare, edem pulmonar. Foarte rare: sindrom de detresă respiratorie acută (ARDS) (vezi pct. 4.4) Tulburări gastro-intestinale Xerostomie, greaţă, vărsături, disconfort gastric, diaree, constipaţie, dureri abdominale, ileus paralitic, flatulenţă, sialoadenită, pancreatită. Tulburări hepatobiliare Icter colestatic, colecistită. Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Prurit, purpură, urticarie, reacţii de fotosensibilitate, erupţie cutanată tranzitorie, reacţii cutanate similare celor din lupus eritematos, vasculită necrozantă, necroliză epidermică toxică. Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Spasm muscular, mialgie. Tulburări renale şi ale căilor urinare Insuficienţă renală, insuficienţă renală acută, nefrită interstiţială, glicozurie. Tulburări ale aparatului genital şi sânului Disfuncţie erectilă. 17 Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Astenie, pirexie, oboseală, sete. Investigaţii diagnostice Modificări la nivelul electrocardiogramei, colesterol crescut, trigliceride crescute. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro. Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Simptomele de supradozaj sunt reprezentate de hipotensiune arterială severă, stare de şoc, stupor, bradicardie, tulburări electrolitice şi insuficienţă renală. Tratamentul este simptomatic şi suportiv. După ingerarea unei supradoze, pacientul va fi menţinut sub observaţie medicală strictă, preferabil într-o unitate de terapie intensivă. Electroliţii serici şi creatinina trebuie frecvent monitorizate. Măsurile terapeutice depind de natura şi severitatea simptomelor. În cazul unei ingestii recente, pentru a preveni absorbţia, se va efectua lavaj gastric şi se vor administra absorbanţi şi sulfat de sodiu. În cazul apariţiei hipotensiunii arteriale, pacientul va fi menţinut în poziţie de clinostatism şi se va lua în considerare administrarea substanţelor de expansiune volumică şi/sau tratamentul cu angiotensină II. Bradicardia sau reacţiile vagale exagerate trebuie tratate prin administrarea de atropină. Poate fi avută în vedere şi folosirea unui pacemaker. Inhibitorul ECA va fi eliminat din circulaţia sanguină prin hemodializă. Se va evita folosirea membranelor de dializă de mare flux din poliacrilonitril. Supradozajul cu hidroclorotiazidă este asociat cu depleţia electrolitică (hipokaliemie, hipocloremie) şi deshidratare determinată de diureza excesivă. Cele mai frecvente semne şi simptome ale unui supradozaj sunt reprezentate de greaţă şi somnolenţă. Hipokaliemia poate determina şi spasme musculare şi/sau poate accentua aritmia cardiacă, aritmie asociată administrării concomitente de glicozide digitalice sau de anumite medicamente antiaritmice. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai enzimei de conversie ai angiotensinei şi diuretice, combinaţii Codul ATC: C09BA15 COMBINAŢIA ÎN DOZĂ FIXĂ ZOFENOPRIL/HIDROCLOROTIAZIDĂ Zomen Plus este o combinaţie în doză fixă conţinând zofenopril, un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) şi hidroclorotiazidă un diuretic tiazidic. Ambele componente au moduri complementare de acţiune şi exercită un efect antihipertensiv aditiv. Zofenopril este un inhibitor sulfihidril al ECA care blochează enzima care catalizează conversia angiotensinei I în angiotensină II, o peptidă vasoconstrictoare, care reduce activitatea vasopresoare şi secreţia de aldosteron. Această scădere poate determina creşterea concentraţiei de potasiu seric, asociată cu o pierdere de sodiu şi lichide. Încetarea feedback-ului negativ al angiotensinei II asupra secreţiei de renină determină creşterea activităţii reninei plasmatice. Se crede că mecanismul prin care zofenopril reduce tensiunea 18 arterială constă în primul rând în suprimarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron. Enzima de conversie a angiotensinei este identică kininazei II, o enzimă care degradează bradichinina, o peptidă puternic vasodilatatoare care pare a avea rol în efectul terapeutic al inhibitorilor ECA. Hidroclorotiazida este un medicament diuretic şi antihipertensiv. Afectează mecanismul tubular renal distal al reabsorbţiei electrolitice. Hidroclorotiazida creşte excreţia de sodiu şi de cloruri în valori aproximativ echivalente. Natriureza poate fi însoţită de o anumită pierdere de potasiu şi de bicarbonat. Probabil, prin blocarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron, administrarea concomitentă de zofenopril tinde să modifice pierderea de potasiu asociată acestor diuretice. Cu hidroclorotiazida, diureza începe după 2 ore, atinge punctul maxim în 4 ore şi scade într-un interval de 6 până la 12 ore. Alte informaţii: Două studii extinse, randomizate, controlate ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/ Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/ Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II. ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică. Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II. Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo. Cancer cutanat de tip non-melanom: Pe baza datelor disponibile obținute din studiile epidemiologice, a fost observată o asociere între HCTZ și NMSC, dependentă de doza cumulativă. Un studiu a inclus o populație care a constat din 71533 de cazuri de BCC și din 8629 de cazuri de SCC, corespunzând unei populații de control de 1430833 și respectiv 172462. Dozele mari de HCTZ (≥ 50000 mg cumulativ) au fost asociate cu un RR ajustat de 1,29 (IÎ 95 %: 1,23-1,35) pentru BCC și de 3,98 (IÎ 95 %: 3,68-4,31) pentru SCC. A fost observată o relație clară doză cumulativă-răspuns, atât pentru BCC, cât și pentru SCC. Un alt studiu a indicat o posibilă asociere între cancerul de buză (SCC) și expunerea la HCTZ: 633 de cazuri de cancer de buză au corespuns unei populații de control de 63067, folosind o strategie de eșantionare din grupul expus riscului. A fost demonstrată o relație clară doză cumulativă-răspuns, cu un RR de 2,1 (IÎ 95 %: 1,7-2,6) care a crescut la un RR de 3,9 (3,0-4,9) pentru doze mari (~25000 mg) și RR de 7,7 (5,7-10,5) pentru doza cumulativă cea mai mare (~100000 mg) (vezi și pct. 4.4). 5.2. Proprietăţi farmacocinetice 19 Administrarea concomitentă de zofenopril şi hidroclorotiazidă are efect minim sau nu are efect asupra biodisponibilităţii altor substanţe active. Comprimatul combinat este bioechivalentul administrării concomitente a componentelor separate. ZOFENOPRIL Zofenopril este un promedicament, al cărui inhibitor activ îl reprezintă compusul sulfihidril liber zofenoprilat, rezultat în urma hidrolizei tioesterului. Absorbţie: Zofenopril se absoarbe rapid şi total pe cale orală şi se transformă aproape integral în zofenoprilat, atingând concentraţia maximă după 1,5 ore de la administrarea orală a unei doze de zofenopril. Cinetica dozei unice este lineară la doze cuprinse între 10-80 mg de zofenopril şi nu apar acumulări după administrarea a 15-60 mg de zofenopril timp de 3 săptămâni. Prezenţa alimentelor în tractul gastro-intestinal reduce proporţia, dar nu şi gradul de absorbţie, ariile de sub curbă ale zofenoprilatului fiind aproape identice înainte şi după masă. Distribuţie: Aproximativ 88% din radioactivitatea de circulaţie măsurată ex-vivo după o doză de zofenopril marcată radioactiv este legată de proteinele plasmatice, iar volumul de distribuţie este de 96 litri. Metabolizare: În urma unei doze de zofenopril marcată radioactiv au fost identificaţi opt metaboliţi reprezentând 76% din radioactivitatea urinară. Principalul metabolit îl reprezintă zofenoprilat (22%), care, la rândul său, este metabolizat pe mai multe căi, inclusiv glucuronoconjugare (17%), ciclizare şi glucuronoconjugare (13%), cisteinoconjugare (9%) şi S-metilarea grupării tiol (8%). Eliminare: Zofenoprilatul marcat radioactiv administrat intravenos este eliminat prin urină (76%) şi materii fecale (16%), la o doză orală de zofenopril radioactiv 69% şi respectiv, 26% fiind regăsită în urină şi respectiv, materii fecale, fapt ce indică o dublă cale de eliminare (renală şi hepatică). Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al zofenoprilatului este de 5,5 h, iar clearance-ul total al acestuia 1300 ml/min după administrarea orală de zofenopril. Farmacocinetica la populaţii speciale Farmacocinetica la vârstnici La vârstnici nu este necesară ajustarea dozei, în cazul în care funcţia renală este normală. Farmacocinetica în disfuncţia renală Pe baza comparării parametrilor farmacocinetici-cheie ai zofenoprilat măsuraţi după administrarea orală de zofenopril marcat radioactiv, s-a constatat că la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei >45 şi < 90 ml/min) rata de eliminare a zofenopril este aceeaşi ca la subiecţii normali (clearance al creatininei > 90 ml/min). La pacienţii cu insuficienţă renală moderată spre severă (7 – 44 ml/min), rata de eliminare este redusă la aproximativ 50% din valoarea normală. La pacienţii cu afecţiune renală în stadiul cel mai avansat, care efectuează şedinţe de hemodializă şi dializă peritoneală, rata de eliminare se reduce la 25% faţă de normal. Farmacocinetica în disfuncţii hepatice La pacienţi cu disfuncţie hepatică uşoară spre moderată, care au primit o singură doză de zofenopril radioactiv, valorile C max şi T max pentru zofenoprilat au fost similare celor ale subiecţilor normali. Cu toate acestea, valorile ASC la pacienţii cu ciroză hepatică au fost aproape duble faţă de valorile obţinute pentru subiecţii normali, indicând faptul că doza iniţială de zofenopril administrată pacienţilor cu disfuncţie hepatică uşoară spre medie trebuie redusă la jumătate faţă de doza pentru cei cu funcţie hepatică normală. Nu există date farmacocinetice privind zofenopril şi zofenoprilat la pacienţi cu disfuncţie hepatică severă, prin urmare, zofenopril este contraindicat pentru această categorie de pacienţi. 20 HIDROCLOROTIAZIDĂ Absorbţie: Hidroclorotiazida administrată oral este bine absorbită (între 65 şi 75%). Concentraţiile plasmatice sunt în relaţie directă cu doza administrată. Absorbţia hidroclorotiazidei depinde de durata tranzitului intestinal, aceasta crescând în cazul în care tranzitul intestinal este lent, de exemplu, când administrarea este însoţită de alimente. La urmărirea nivelului plasmatic timp de cel puţin 24 ore, s-a observat că timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare variază între 5,6 şi 14,8 ore, iar punctul maxim al nivelului plasmatic a fost atins între 1 şi 5 h de la administrarea dozei. Distribuţie: Tiazidicele sunt larg distribuite în fluidele corporale şi se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (92%), în particular cu albumina, moleculele substituite fiind cele mai puternic legate. Acest fapt are drept consecinţă un clearance renal scăzut şi o mai mare durată de acţiune. Nu a fost demonstrată relaţia dintre nivelurile plasmatice de hidroclorotiazidă şi gradul de scădere a tensiunii arteriale. Eliminare: Hidroclorotiazida este eliminată mai întâi pe cale renală. Cea mai mare parte a hidroclorotiazidei se elimină nemodificată pe cale urinară şi peste 95% din hidroclorotiazidă apare nemodificată în urină după 3-6 ore de la administrarea dozei orale. La pacienţii cu afecţiuni renale, concentraţiile plasmatice de hidroclorotiazidă sunt mai mari şi timpul de înjumătăţire plasmatic prin eliminare este prelungit. Hidroclorotiazida traversează bariera placentară, dar nu traversează bariera hemato-encefalică. 5.3 Date preclinice de siguranţă Studiile privind toxicitatea acută, toxicitatea dozelor repetate şi genotoxicitatea nu indică riscuri speciale pentru om determinate de combinaţia zofenopril/hidroclorotiazidă. Efectul toxic al combinaţiei în doză fixă asupra funcţiei de reproducere a fost studiat asupra şobolanilor şi iepurilor, iar zofenopril şi hidroclorotiazida nu s-au dovedit a fi teratogene. Cu toate acestea, la femelele gestante de şobolani şi iepuri, toxicitatea combinaţiei în doză fixă a evidenţiat creşterea toxicităţii materne induse de zofenopril în monoterapie. Nu au fost efectuate studii privind carcinogenicitatea combinaţiei zofenopril/hidroclorotiazidă. Studii de carcinogenicitate efectuate asupra zofenopril în monoterapie la şoareci şi şobolani nu au dovedit carciogenicitate. Date din studii preclinice la hidroclorotiazidă, bazate pe studii convenţionale de siguranţă farmacologică, toxicitate la doze repetate, potenţial genotoxic sau carcinogen nu au dovedit un risc special la om. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu: Celuloză microcristalină Lactoză monohidrat Amidon de porumb Hipromeloză Dioxid de siliciu coloidal anhidru Stearat de magneziu Film: Opadry Pink 02B24436 care conţine: Hipromeloză Dioxid de titan (E 171) 21 Macrogol 400 Oxid roşu de fer (E 172) Macrogol 6000 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 30C. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Blistere PVC-PVdC/Al Cutie cu 14, 28, 30, 50, 56, 90 sau 100 comprimate filmate Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea rezidurilor Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg, Luxemburg 8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 10952/2018/01-07 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 29 septembrie 2004 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 31 August 2018 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Ianuarie 2024