AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 11290/2018/01 Anexa 2 NR. 11291/2018/01 NR. 11292/2018/01-02 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Neophyr 225 ppm mol/mol gaz medicinal comprimat Neophyr 450 ppm mol/mol gaz medicinal comprimat Neophyr 1000 ppm mol/mol gaz medicinal comprimat 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Monoxid de azot 225 ppm mol/mol. Monoxid de azot 450 ppm mol/mol. Monoxid de azot 1000 ppm mol/mol. Pentru oxid de azot (NO) 225 ppm mol/mol Monoxid de azot (NO) 0,225 ml în Azot (N2) 999,775 ml. Pentru oxid de azot (NO) 450 ppm mol/mol Monoxid de azot (NO) 0,450 ml în Azot (N2) 999,55 ml. Pentru oxid de azot (NO) 1000 ppm mol/mol Monoxid de azot (NO) 1 ml în Azot (N2) 999 ml. Butelie de gaz de 2 litri umplută cu gaz la o presiune de 150 bari, conţinând 300 l gaz la o presiune de 1 bar la 15°C. Butelie de gaz de 10 litri umplută cu gaz la o presiune de 150 bari, conţinând 1500 l gaz la o presiune de 1 bar la 15°C. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Gaz medicinal, comprimat. Gaz incolor şi inodor. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Neophyr, împreună cu dispozitivul de ventilaţie artificială şi cu alte substanţe active corespunzătoare, este indicat: 1 ▪ ▪ în tratamentul nou-născuţilor cu gestaţie  34 săptămâni cu insuficienţă respiratorie hipoxică asociată cu semne clinice sau ecocardiografice de hipertensiune pulmonară, pentru a îmbunătăţi oxigenarea şi a reduce nevoia de oxigenare prin membrană extracorporală. în cadrul tratamentului hipertensiunii pulmonare perioperatorii la adulţi şi nou-născuţi, sugari, copii mici, copii şi adolescenţi cu vârstele cuprinse între 0 şi 17 ani, în asociere cu intervenţii chirurgicale cardiace, pentru scăderea selectivă presiunii arteriale pulmonare şi îmbunătăţirea funcţiei ventriculare drepte şi a oxigenării. 4.2 Doze şi mod de administrare Hipertensiune pulmonară persistentă a nou-născutului (HPPNN) Prescrierea monoxidului de azot trebuie supravegheată de un medic cu experienţă în terapie intensivă neonatală. Prescrierea trebuie limitată la acele secţii pentru nou-născuţi care au beneficiat de instruire adecvată în ceea ce priveşte utilizarea unui sistem de alimentare cu monoxid de azot. Neophyr trebuie administrat doar conform prescripţiei unui neonatolog. Neophyr trebuie utilizat la nou-născuţi ventilaţi care pot necesita ventilaţie artificială > 24 de ore. Neophyr trebuie utilizat doar după ce asistenţa respiratorie a fost optimizată. Acest lucru include optimizarea volumului/presiunii curente şi restabilirea pulmonară (surfactant, frecvenţă ventilatorie crescută şi presiune expiratorie finală pozitivă). Hipertensiune pulmonară asociată chirurgiei cardiace Prescrierea monoxidului de azot trebuie supravegheată de un medic cu experienţă în anestezia şi terapia intensivă cardiotoracică. Prescrierea trebuie limitată la unităţile cardiotoracice care au beneficiat de instruire adecvată în ceea ce priveşte utilizarea unui sistem de alimentare cu monoxid de azot. Neophyr trebuie administrat numai conform recomandărilor unui anestezist sau ale unui medic specializat în terapie intensivă. Doze Dozele vor fi stabilite în funcţie de condiţia medicală a pacientului. Datorită riscului posibil de acumulare de NO2, trebuie efectuată monitorizarea continuă a NO2. Hipertensiune pulmonară persistentă a nou-născutului (HPPNN) Nou-născuţi > 34 săptămâni de sarcină: Doza maximă recomandată de Neophyr este de 20 ppm şi această doză nu trebuie depăşită. Începând cât mai curând posibil şi în primele 4-24 ore de terapie, doza trebuie redusă gradat la 5 ppm sau mai puţin, efectuând titrarea în funcţie de necesităţile fiecărui pacient, cu condiţia ca parametrii clinici (oxigenarea, tensiunea arterială pulmonară) să fie în limitele preconizate. Tratamentul cu monoxid de azot inhalat trebuie menţinut la 5 ppm până când se produce o ameliorare în oxigenarea nou- născutului, astfel încât fracţia oxigenului inspirat să se diminueze până la sub 60% (FiO2 < 0,60). Tratamentul poate fi menţinut timp de până la 96 ore sau până când a dispărut desaturarea oxigenului şi pacientul este gata să fie scos treptat de pe terapia cu Neophyr. Durata tratamentului trebuie să se limiteze la o perioadă cât mai scurtă posibil. Durata este variabilă, dar în general este mai mică de 4 zile. În cazul eşecurilor privind răspunsul la monoxidul de azot inhalat, vezi pct. 4.4. Dezobişnuire Trebuie să se încerce întreruperea Neophyr după ce ventilaţia artificială a fost redusă substanţial sau după 96 ore de terapie. Dacă se ia decizia de întrerupere a tratamentului cu monoxid de azot inhalat, doza trebuie redusă la 1 ppm timp de 30 de minute până la o oră. Dacă nu apare nicio modificare în oxigenare în timpul administrării Neophyr la 1 ppm, FiO2 trebuie crescută cu 10%, tratamentul cu Neophyr trebuie întrerupt, iar nou-născuţii monitorizaţi îndeaproape pentru a se detecta semne de hipoxemie. Dacă oxigenarea scade cu > 20%, tratamentul cu Neophyr trebuie reluat la 5 ppm, iar întreruperea terapiei cu Neophyr trebuie 2 reconsiderată după 12 până la 24 de ore. Sugarii care nu pot fi scoşi de pe tratamentul cu Neophyr într-un interval de 4 zile trebuie supuşi unei diagnosticări atente pentru depistarea altor boli. Hipertensiune pulmonară asociată chirurgiei cardiace Neophyr trebuie utilizat doar după ce suportul terapeutic conservator a fost optimizat. Neophyr trebuie administrat în condiţii de monitorizare atentă a hemodinamicii şi oxigenării. Nou-născuţi, sugari, copii mici, copii şi adolescenţi cu vârstele cuprinse între 0 şi 17 ani Doza iniţială de oxid de azot inhalat este de 10 ppm (părţi per milion) de gaz inhalat. Doza poate fi crescută până la 20 ppm dacă doza mai scăzută nu a produs efecte clinice suficiente. Trebuie să se administreze doza minimă eficace, iar pentru dezobişnuire doza trebuie redusă la 5 ppm cu condiţia ca tensiunea arterială pulmonară şi oxigenarea arterială sistemică să rămână adecvate la această doză mai scăzută. Datele clinice care confirmă doza sugerată la grupa de vârstă 12-17 ani sunt limitate. Adulţi Doza iniţială de monoxid de azot inhalat este de 20 ppm (părţi per milion) de gaz inhalat. Doza poate fi crescută până la 40 ppm dacă doza mai scăzută nu a produs efecte clinice suficiente. Trebuie să se administreze doza minimă eficace, iar pentru dezobişnuire doza trebuie redusă la 5 ppm cu condiţia ca tensiunea arterială pulmonară şi oxigenarea arterială sistemică să rămână adecvate la această doză mai scăzută. Efectele monoxidului de azot inhalat sunt rapide, scăderea presiunii arteriale pulmonare şi ameliorarea oxigenării fiind observate în decurs de 5-20 de minute. În cazul unui răspuns insuficient, doza poate fi titrată după minim 10 minute. Trebuie analizată posibilitatea întreruperii tratamentului dacă nu se observă efecte fiziologice benefice după o probă terapeutică cu durata de 30 de minute. Tratamentul poate fi iniţiat în orice moment perioperator pentru scăderea presiunii arteriale pulmonare. În cadrul studiilor clinice, tratamentul a fost adesea iniţiat înainte de separarea de bypass-ul cardiopulmonar. NO inhalat a fost administrat pe perioade de timp de până la 7 zile în mediul perioperator, dar duratele frecvente de tratament sunt de 24-48 de ore. Dezobişnuire Trebuie să se încerce întreruperea administrării Neophyr de îndată ce hemodinamica a fost stabilizată, în asociere cu întreruperea ventilaţiei artificiale şi a suportului inotrop. Întreruperea terapiei cu monoxid de azot inhalat trebuie efectuată treptat. Doza trebuie redusă pas cu pas până la 1 ppm în decurs de 30 de minute, cu o observare atentă a tensiunii arteriale sistemice şi centrale, şi apoi administrarea întreruptă. Întreruperea trebuie încercată cel puţin la fiecare 12 ore când pacientul este stabil la o doză scăzută de Neophyr. Întreruperea prea rapidă a terapiei cu monoxid de azot inhalat prezintă riscul unei noi creşteri a presiunii arteriale pulmonare urmate de instabilitate circulatorie. Informaţii suplimentare privind grupele speciale de pacienţi: Nu s-au descoperit informaţii relevante privind recomandările de ajustare a dozei la grupele speciale de pacienţi, cum sunt cei cu insuficienţă renală/hepatică sau pacienţii geriatrici. De aceea, la aceste grupe de pacienţi se recomandă prudenţă. Siguranţa şi eficacitatea monoxidului de azot inhalat la sugarii prematuri cu vârstă gestaţională mai mică de 34 săptămâni nu au fost încă stabilite, de aceea nu se poate face nicio recomandare privind dozele şi modul de administrare. Mod de administrare 3 Administrare inhalatorie. Modurile de administrare a Neophyr pot modifica profilul de toxicitate al medicamentului. Trebuie respectate recomandările privind administrarea. Monoxidul de azot este administrat în mod normal prin inhalare la pacienţi prin intermediul ventilaţiei mecanice după diluarea cu un amestec de oxigen/aer utilizându-se un sistem de alimentare cu monoxid de azot aprobat pentru utilizare clinică în conformitate cu standardele Comunităţii Europene (marcat CE). Administrarea endotraheală directă, fără diluare, este contraindicată datorită riscului de lezare locală a mucoasei atunci când aceasta intră în contact cu gazul. NO trebuie amestecat corect cu alte gaze în circuitul de ventilaţie. Se recomandă să se asigure cea mai mică perioadă de contact posibilă între monoxidul de azot şi oxigen în circuitul inspirator, pentru a limita riscul de formare a derivaţilor toxici de oxidare în gazul inhalat. Sistemul de alimentare trebuie să furnizeze o concentraţie constantă de Neophyr inhalat, indiferent de echipamentul de ventilaţie şi de modalitatea de ventilaţie utilizată. (maxim 1 ppm) şi FiO2 trebuie de asemenea măsurate în acelaşi loc utilizându-se echipamente de Pentru a evita erorile de dozare, concentraţia de Neophyr inhalat trebuie reglată continuu în membrul inspirator al circuitului, aproape de pacient şi în apropierea extremităţii tubului endotraheal. Concentraţia de dioxid de azot (NO2) şi FiO2 monitorizare calibrate şi aprobate CE. Concentraţia de NO2 în amestecul inhalat trebuie să fie cât mai redusă posibil. În cazul în care concentraţia de NO2 depăşeşte 1 ppm, doza de Neophyr şi/sau FiO2 trebuie redusă, după ce se exclude orice defecţiune posibilă a sistemului de administrare. Pentru siguranţa pacientului, trebuie setate alarme corespunzătoare pentru Neophyr (NO± 2 ppm din doza prescrisă), NO2 5%). Dacă apare o modificare neaşteptată a concentraţiei de Neophyr, consultați instrucțiunile de utilizare a dispozitivului de administrare. Presiunea gazului în butelia cu Neophyr trebuie monitorizată pentru a permite înlocuirea buteliei fără întreruperi sau modificări ale tratamentului. De asemenea, trebuie să existe butelii cu gaz de rezervă pentru a asigura înlocuirea la momentul adecvat. Este necesară existența unui sistem de rezervă pentru dispozitivul de administrare, fie ca dispozitiv extern, fie ca funcție integrată. Trebuie să fie respectate instrucțiunile de utilizare a dispozitivului. Tratamentul cu Neophyr trebuie să fie disponibil pentru ventilaţie mecanică şi manuală, în timpul transportului pacientului şi în timpul resuscitării. Medicul trebuie să aibă un sistem de rezervă pentru administrarea monoxidului de azot. (± 0,05: fracția de oxigen inhalat nu trebuie să varieze cu mai mult de Monitorizarea formării de dioxid de azot Dioxidul de azot (NO2) se formează rapid în amestecuri gazoase care conţin monoxid de azot şi O2. Monoxidul de azot, în reacţie cu oxigenul, va produce dioxid de azot (NO2) în cantităţi variabile, în funcţie de concentraţiile de NO şi de O2. NO2 este un gaz toxic care poate provoca o reacţie inflamatorie la nivelul tractului respirator; din acest motiv, producţia acestuia trebuie monitorizată cu atenţie. Imediat înainte de iniţierea tratamentului în cazul fiecărui pacient, trebuie să se aplice procedurile corespunzătoare de curăţare a sistemului de NO2. trebuie menţinută la un nivel cât mai scăzut posibil, sub < 0,5 ppm. Dacă NO2 Concentraţia de NO2 ppm, sistemul de administrare trebuie evaluat conform instrucțiunilor de utilizare a dispozitivului. este > 0,5 Monitorizarea formării de methemoglobină (MetHB) 4 După inhalare, compuşii finali ai monoxidului de azot care ajung în circulaţia sistemică sunt în principal methemoglobină şi nitrat. Nitratul se elimină în principal prin sistemul urinar, iar methemoglobina este redusă prin methemoglobin-reductază. Nou-născuţii şi sugarii prezintă o activitate diminuată a reductazei MetHb în comparaţie cu adulţii; de aceea, concentraţiile methemoglobinei în sânge trebuie monitorizate. Concentraţia MetHb trebuie măsurată în interval de o oră de la iniţierea terapiei cu Neophyr, utilizându-se un analizor care poate distinge în mod fiabil hemoglobina fetală de MetHb. Dacă nivelul MetHB > 2,5%, doza de Neophyr trebuie redusă şi se va evalua necesitatea administrării unor medicamente reducătoare precum albastru de metilen. Deşi este neobişnuită creşterea semnificativă a concentraţiei de MetHb dacă primul nivel este scăzut, pe parcursul primei determinări, se recomandă repetarea ulterioară a măsurătorilor MetHb la fiecare 12-24 ore. La adulţii supuşi intervenţiilor chirurgicale cardiace, concentraţia methemoglobinei trebuie măsurată în interval de o oră de la iniţierea terapiei cu Neophyr. Dacă fracţia de methemoglobină creşte la un nivel care poate compromite administrarea adecvată a oxigenului, doza de Neophyr trebuie scăzută şi poate fi avută în vedere administrarea unor medicamente reducătoare precum albastru de metilen. Limite de expunere pentru personalul din spital Limitele superioare de expunere (expunerea medie) la monoxid de azot pentru personalul din spital sunt definite de legislaţia muncii Monitorizarea continuă a concentraţiilor atmosferice de NO2 este obligatorie, potrivit reglementărilor de siguranță naționale. Instruire cu privire la administrare Personalul din spital trebuie să fie instruit în conformitate cu instrucțiunile de utilizare a dispozitivului de administrare. 4.3 Contraindicaţii - - - Nou-născuţii cunoscuţi cu dependenţă de şunt sanguin dreapta-stânga sau nou-născuţii cu şunt stânga- dreapta semnificativ. Pacienţii cu deficit de methemoglobin-reductază (MetHb-reductază) sau de glucozo-6-fosfat dehidrogenază (G6PD) congenital sau dobândit. Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Precauţii pentru evitarea expunerii în timpul tratamentului cu Neophyr inhalat - - - Respectaţi Procedurile Standard de Operare atunci când pregătiţi şi utilizaţi Neophyr. Instalaţi sisteme de captare pe ventilatoare, care să capteze aerul expirat de pacient. Luaţi probe de aer atunci când instruiţi terapeuţii cu privire la modul de utilizare a tratamentului cu iNO. Pot fi puse la dispoziţie dispozitive de alarmă personale, portabile, care avertizează personalul în cazul în care concentraţiile de NO sau NO2 din mediu depăşesc limitele de siguranţă ocupaţională. - Precauţii pentru evitarea golirii accidentale a unei butelii cu gaz şi acţiuni ulterioare Scurgerile spontane de monoxid de azot dintr-o butelie cu gaz sunt foarte rare şi sunt determinate de controalele exhaustive în zonele de umplere. Eliberarea accidentală poate avea loc dacă butelia suferă un şoc puternic, astfel încât valva se deteriorează şi apare scurgerea. Pentru a evita acest lucru: - Personalul spitalului trebuie să se asigure întotdeauna că butelia cu gaz este în poziţie verticală şi că este bine fixată, pentru a nu cădea sau a nu se răsturna. Buteliile cu gaz trebuie manipulate cu atenţie, astfel încât să nu fie zdruncinate puternic sau lăsate să cadă. - 5 - - - - Mutaţi buteliile cu gaz doar utilizând vehicule şi echipamente de tipuri şi dimensiuni adecvate pentru un astfel de scop. Dacă are loc o eliberare accidentală, scurgerile gazoase de NO pot fi detectate după culoarea caracteristică portocaliu-maronie şi un miros ascuţit, dulce şi metalic. Acţiunile recomandate sunt evacuarea încăperii şi deschiderea ferestrelor către exterior. În nişe sau încăperi mici, trebuie instalat un ventilator care să efectueze evacuarea în exterior, pentru a menţine o presiune negativă în zona de depozitare a buteliei. Ar putea fi utilă instalarea unor sisteme de monitorizare a NO şi N2 pentru monitorizarea continuă a concentraţiilor de NO şi N2 în zonele închise de depozitare a buteliilor cu NO şi în zonele de asistenţă respiratorie, în scopul avertizării angajaţilor în caz de eliberare accidentală (azotul gazos poate dezlocui aerul ambiental şi poate reduce concentraţia de oxigen din mediul înconjurător). Evaluarea răspunsului la tratament La nou-născuţii cu vârsta gestaţională > 34 săptămâni, cu insuficienţă respiratorie hipoxică asociată cu semne clinice sau ecocardiografice de hipertensiune pulmonară, unii dintre pacienţii cărora li se administrează tratament cu NO inhalat nu răspund la tratament. Limitele pacienţilor care nu prezintă răspuns variază între 30% şi 45% în funcţie de valorile clinice prestabilite pentru răspuns favorabil. Indicii convenţionali de răspuns includ o creştere cu 20% a indicelui de oxigenare şi/sau o reducere a presiunii arteriale pulmonare cu 20%. În ceea ce priveşte copiii, s-a indicat un răspuns mai redus al oxigenării la nou-născuţii cu sindrom de aspiraţie de meconiu. Mai mult, eficacitatea utilizării NO inhalat la pacienţii cu hernie diafragmatică congenitală nu a fost demonstrată în studiile clinice. Dacă răspunsul clinic nu se consideră adecvat după 4-6 ore de la administrarea Neophyr, trebuie luate în considerare următoarele posibilităţi: - Dacă starea pacientului continuă să se deterioreze sau dacă nu apare nicio ameliorare, situaţia trebuind să fie definită conform criteriilor prestabilite, se va avea în vedere utilizarea unui sistem de urgenţă, cum este oxigenarea prin membrană extracorporală (ECMO), dacă este indicat şi posibil. Nivelurile crescute în mod persistent ale indicelui de oxigenare (> 20) sau gradientul alveolo-arterial al oxigenului (Aao2 > 600) după 4 ore de tratament cu iNO indică o necesitate urgentă de iniţiere a tratamentului cu ECMO. În situaţia lipsei răspunsului la administrarea Neophyr, tratamentul trebuie suspendat, dar nu întrerupt brusc, deoarece poate provoca o creştere a presiunii arteriale pulmonare (PAP) şi/sau deteriorarea oxigenării sângelui (PaO2). De asemenea, ambele situaţii pot surveni la nou-născuţii care nu prezintă un răspuns evident la tratamentul cu Neophyr. Încetarea treptată a tratamentului cu monoxid de azot inhalat trebuie să se realizeze cu prudenţă (vezi pct. 4.2 Doze şi mod de administrare: încetarea administrării). În cazul pacienţilor care urmează să fie transferaţi la alt spital, trebuie garantată alimentarea cu monoxid de azot în timpul transportului pacientului, pentru a se evita orice deteriorare a stării de sănătate a acestuia, determinată de o întrerupere bruscă a tratamentului cu Neophyr. - - Monitorizarea funcţiei ventriculare În ceea ce priveşte comunicarea interventriculară sau interauriculară, inhalarea de Neophyr determină o creştere la nivelul şuntului stânga-dreapta, determinată de efectul vasodilatator al monoxidului de azot la nivelul plămânilor. Creşterea fluxului sanguin pulmonar la pacienţii cu disfuncţie ventriculară stângă poate conduce la insuficienţă cardiacă şi la formarea edemului pulmonar. În această situaţie, este importantă monitorizarea atentă a minut-volumului cardiac, a presiunii în atriul stâng sau a presiunii capilare pulmonare blocate. De aceea, se recomandă ca, înainte de administrarea de monoxid de azot, să se efectueze o cateterizare a arterei pulmonare sau un examen ecocradiografic al hemodinamicii centrale. Monoxidul de azot inhalat trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu malformaţie cardiacă complexă în care tensiunea crescută la nivelul arterei pulmonare are importanţă pentru menţinerea circulaţiei. 6 De asemenea, monoxidul de azot inhalat trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu funcţie ventriculară stângă compromisă şi presiune capilară pulmonară (PCP) crescută la nivelul iniţial, întrucât aceştia pot prezenta un risc crescut de apariţie a insuficienţei cardiace (de exemplu edem pulmonar). În scopul identificării primitorilor pentru transplant cardiac la pacienţii cu cardiomiopatie dilatativă, tratamentul inotrop şi cu un vasodilatator intravenos contribuie la o mai bună complianţă ventriculară şi la prevenirea creşterii ulterioare a presiunii de umplere pe partea stângă, rezultate din refluxul venos pulmonar îmbunătăţit. Monitorizarea hemostazei Testele efectuate la animale au demonstrat că NO poate interacţiona cu hemostaza, având ca rezultat o durată a hemoragiei crescută. Datele referitoare la subiecţii umani adulţi sunt contradictorii şi nu s-a produs nicio creştere a complicaţiilor hemoragice semnificative în cadrul studiilor randomizate controlate la nou-născuţi. Se recomandă monitorizarea timpului de sângerare în timpul administrării Neophyr pentru o perioadă de peste 24 de ore la pacienţii cu modificări cantitative sau funcţionale ale trombocitelor, cu un factor scăzut de coagulare sau care urmează tratament anticoagulant. Întreruperea tratamentului Administrarea Neophyr nu trebuie întreruptă brusc, deoarece poate determina creşterea presiunii arteriale pulmonare (PAP) şi/sau scăderea oxigenării sanguine (PaO2). Scăderea oxigenării şi creşterea PAP se pot produce, de asemenea, la nou-născuţii fără un răspuns evident la Neophyr. Dezobişnuirea de monoxidul de azot administrat inhalator trebuie efectuată cu prudenţă. Pentru pacienţii transportaţi la alte unităţi medicale pentru tratament suplimentar, care necesită continuarea tratamentului cu monoxid de azot administrat inhalator, trebuie să se ia măsuri pentru a se asigura administrarea continuă de monoxid de azot administrat inhalator în timpul transportului. Medicul trebuie să aibă acces, la patul pacientului, la un sistem de alimentare cu monoxid de azot de rezervă. Formarea de methemoglobină O mare parte din monoxidul de azot administrat inhalator este absorbită sistemic. Produşii finali ai monoxidului de azot care intră în circulaţia sistemică sunt în principal methemoglobina şi nitratul. Concentraţia de methemoglobină din sânge trebuie monitorizată, vezi pct. 4.2. Formarea de NO2 se formează rapid în amestecurile de gaze ce conţin monoxid de azot şi O2, iar monoxidul de azot poate NO2 astfel determina inflamarea şi leziuni ale căilor respiratorii. Doza de monoxid de azot trebuie redusă în cazul în care concentraţia de dioxid de azot depăşeşte 0,5 ppm. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile. Pe baza datelor disponibile, nu se poate exclude o interacţiune semnificativă din punct de vedere clinic cu alte medicamente folosite în tratamentul insuficienţei respiratorii hipoxice. Oxigen: În prezenţa oxigenului, monoxidul de azot se oxidează rapid formând derivaţi care sunt toxici pentru epiteliul bronşic şi membrana alveolo-capilară. Dioxidul de azot (NO2) este principalul compus format şi poate determina inflamarea şi leziuni ale căilor respiratorii. Există, de asemenea, date la animale care sugerează o susceptibilitate crescută la infecţii ale căilor respiratorii în urma expunerii la concentraţii scăzute de NO2. În timpul tratamentului cu monoxid de azot, concentraţia de NO2 trebuie să fie < 0,5 ppm în intervalul de dozare a monoxidului de azot < 20 ppm. Dacă, în orice moment, concentraţia de NO2 depăşeşte 1 ppm, doza de monoxid de azot trebuie redusă imediat. Vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind monitorizarea NO2. 7 Donatori de NO: Compuşii donatori ai monoxidului de azot, incluzând nitroprusiatul de sodiu şi nitroglicerina, pot avea un efect cumulativ cu Neophyr în ceea ce priveşte riscul de apariţie a methemoglobinemiei. Inductori de methemoglobină: Există un risc mai crescut de apariţie a methemoglobinemiei dacă medicamentele care cresc concentraţiile de methemoglobină se administrează împreună cu monoxidul de azot (de exemplu alchil nitraţii, sulfonamide şi prilocaină). Ca urmare, medicamentele care cresc concentraţia de methemoglobină trebuie utilizate cu prudenţă în timpul tratamentului cu monoxid de azot inhalat. Prilocaina, administrată pe cale orală, parenterală sau topică, poate determina methemoglobinemie. Trebuie acţionat cu prudenţă atunci când se administrează Neophyr în acelaşi timp cu medicamente ce conţin prilocaină. S-au raportat efecte sinergice la administrarea de vasoconstrictoare (almitrină, fenilefrină), prostaciclină şi inhibitori ai fosfodiesterazei, fără creştera incidenţei reacţiilor adverse. Monoxidul de azot inhalat a fost utilizat concomitent cu tolazolină, dopamină, dobutamină, steroizi, surfactanţi şi ventilaţie mecanică de înaltă frecvenţă, fără a se fi observat interacţiuni între medicamente. Studiile experimentale sugerează că monoxidul de azot şi de asemenea dioxidul de azot pot reacţiona chimic cu surfactantul şi proteinele acestuia, fără consecinţe clinice dovedite. Combinaţia utilizată cu alte vasodilatatoare (de exemplu sildenafil) nu a fost studiată pe scară largă. Datele disponibile sugerează efecte cumulative asupra circulaţiei centrale, presiunii arteriale pulmonare şi performanţelor ventriculului drept. Asocierea monoxidului de azot administrat inhalator cu alte vasodilatatoare care acţionează prin intermediul sistemelor cGMP sau cAMP trebuie efectuată cu prudenţă. Deşi nu s-au efectuat studii controlate, nu s-au observat interacţiuni cu alimentele în studiile clinice la pacienţii cu administrare prelungită în ambulator. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Fertilitatea Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra fertilităţii. Sarcina Nu se cunoaşte efectul administrării Neophyr la femeile gravide. Studiile la animale sunt insuficiente (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte riscul potenţial pentru om. Neophyr nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care este absolut necesar, de exemplu în situaţii de susţinere vitală. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă Neophyr se excretă în laptele uman. Excreţia Neophyr în lapte nu a fost studiată la animale. La om, expunerea la monoxidul de azot în timpul alăptării trebuie evitată. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Sugari şi pacienţi spitalizaţi: Nu sunt relevante. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă 8 Întreruperea bruscă a administrării de monoxid de azot inhalator poate determina o reacţie de rebound; scăderea oxigenării şi creşterea presiunii arteriale centrale, urmată de scăderea tensiunii arteriale sistemice. Reacţia de rebound este cea mai frecventă reacţie adversă observată în asociere cu utilizarea clinică a Neophyr. Reacţia de rebound poate fi observată la începutul tratamentului, dar şi mai târziu pe parcursul acestuia. În cadrul unui studiu clinic (NINOS), grupurile de tratament au fost similare în ceea ce priveşte incidenţa şi severitatea hemoragiei intracraniene, hemoragiei de Gradul IV, leucomalaciei periventriculare, infarctului cerebral, convulsiilor care au necesitat tratament cu anticonvulsivante, hemoragiei pulmonare sau hemoragiei gastro-intestinale. Lista reacţiilor adverse prezentată sub formă de tabel Reacţiile adverse enumerate provin din studiul CINRGI, evaluarea literaturii ştiinţifice de specialitate ale domeniului public şi supravegherea siguranţei după punerea pe piaţă (tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse care au apărut la cel puţin 5% dintre pacienţii cărora li s-a administrat iNO în studiul CINRGI). Reacţiile adverse sunt prezentate conform convenţiei MedDRA referitoare la frecvenţă: foarte frecvente ( 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1 000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10 000 şi < 1/1 000), foarte rare (< 1/10 000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Foarte frecvente Frecvente Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări ale sistemului nervos Tulburări vasculare Trombocitopenie Hipokaliemie - Hipotensiune arterială Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări hepatobiliare Investigaţii diagnostice Atelectazie Hiperbilirubinemie - - - - Cu frecvenţă necunoscută - - Cefalee* Creştere a presiunii arteriale pulmonare** Hipotensiune arterială** - Creştere a concentraţiei methemoglobinei, hipoxemie** * Date din cadrul supravegherii siguranţei după punerea pe piaţă (PMSS), simptome manifestate de personalul medical ca urmare a expunerii accidentale în mediu **Date PMSS, reacţii adverse asociate cu întreruperea bruscă a administrării medicamentului şi erori de dozare asociate sistemului de alimentare. Au fost descrise reacţii de rebound rapide, precum vasoconstricţie pulmonară accentuată, în urma întreruperii bruşte a tratamentului cu monoxidul de azot administrat inhalator, precipitând colapsul cardiovascular. Descrierea reacţiilor adverse selectate Tratamentul cu monoxidul de azot inhalat poate determina o creştere a concentraţiei de methemoglobină. Raportarea reacţiilor adverse suspectate 9 Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro. Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Supradozajul cu Neophyr se manifestă prin creşteri ale concentraţiilor de methemoglobină şi de NO2. Concentraţia crescută de NO2 reduce capacitatea sistemului circulator de transport al oxigenului. În cadrul studiilor clinice, concentraţiile de NO2 > 3 ppm sau concentraţiile de methemoglobină > 7% au fost tratate prin reducerea dozei sau întreruperea administrării iNO. poate determina leziuni pulmonare acute. Creşterea methemoglobinemiei Methemoglobinemia care nu dispare după reducerea sau întreruperea tratamentului poate fi tratată prin administrarea intravenoasă de vitamina C, administrarea intravenoasă de albastru de metilen sau prin transfuzie de sânge, în funcţie de situaţia clinică. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Alte medicamente pentru tratamentul aparatului respirator, codul ATC R07AX01. Monoxidul de azot este un compus produs de numeroase celule din organism. Acesta relaxează muşchiul neted vascular prin legarea guanilat-ciclazei citosolice de hem, activând guanilat-ciclaza şi crescând concentraţiile intracelulare de guanozină 3’,5’ciclic monofosfat, care determină apoi vasodilataţia. Atunci când este inhalat, monoxidul de azot produce vasodilataţie pulmonară selectivă. iNO pare să crească presiunea parţială a oxigenului arterial (PaO2) prin dilatarea vaselor pulmonare în zonele mai bine ventilate ale plămânului, redistribuind fluxul sanguin pulmonar din regiunile plămânului cu raporturi de ventilaţie/perfuzie (V/Q) scăzute spre regiunile cu raporturi normale. Hipertensiunea pulmonară persistentă a nou-născutului (HPPNN) se produce ca defect de dezvoltare primar sau ca o afecţiune secundară altor boli precum sindromul de aspiraţie de meconiu (SAM), pneumonie, sepsis, boala membranelor hialine, hernia diafragmatică congenitală (HDC) şi hipoplazia pulmonară. În aceste afecţiuni, rezistenţa vasculară pulmonară (RVP) este ridicată, ceea ce conduce la hipoxemie secundară şuntului sanguin dreapta-stânga prin ductul arterial şi foramen ovale patent. La nou-născuţii cu HPPNN, iNO poate ameliora oxigenarea (după cum s-a indicat prin creşteri semnificative ale PaO2). Eficacitatea iNO a fost investigată la nou-născuţii la termen şi aproape de termen, cu insuficienţă respiratorie hipoxică rezultată dintr-o varietate de etiologii. cu (n=114) sau fără (n=121) monoxid de azot, majoritatea cu o concentraţie iniţială În cadrul studiului NINOS, 235 de nou-născuţi cu insuficienţă respiratorie hipoxică au fost randomizaţi pentru a primi 100% O2 de 20 ppm cu dezobişnuire pe cât posibil la doze mai mici şi o durată medie de expunere de 40 de ore. Obiectivul acestui studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo a fost de a determina dacă monoxidul de azot inhalat ar reduce incidenţa decesului şi/sau a iniţierii oxigenării prin membrană extracorporală (ECMO). Nou-născuţii cu un răspuns incomplet la 20 ppm au fost evaluaţi pentru un răspuns la 80 ppm de monoxid de azot sau gaz de control. Incidenţa combinată a decesului şi/sau iniţierii ECMO (obiectivul principal final definit prospectiv) a arătat un avantaj semnificativ pentru grupul tratat cu monoxid de azot (46% faţă de 64%, p=0,006). Datele au mai sugerat lipsa beneficiilor suplimentare pentru doza mai ridicată 10 de monoxid de azot. Reacţiile adverse înregistrate s-au produs cu rate de incidenţă similare la ambele grupuri. Examinările de urmărire la vârsta de 18-24 de luni au fost similare la ambele grupuri cu privire la evaluările mentale, motorii, audiologice şi neurologice. În cadrul studiului CINRGI, 186 de nou-născuţi la termen şi aproape de termen cu insuficienţă respiratorie hipoxică au fost randomizaţi pentru a primi fie iNO (n=97), fie azot gazos (placebo; n=89), cu o doză iniţială de 20 ppm redusă la 5 ppm în interval de 4 până la 24 de ore, cu o durată medie de expunere de 44 de ore. Obiectivul principal final definit prospectiv a fost primirea de ECMO. Semnificativ mai puţini nou-născuţi din grupul tratat cu iNO au necesitat ECMO comparativ cu grupul de control (31% faţă de 57%, p<0,001). Grupul tratat cu iNO prezenta o oxigenare semnificativ ameliorată, măsurată în funcţie de PaO2, OI şi gradientul alveolo-arterial (p<0,001 pentru toţi parametrii). Dintre cei 97 de pacienţi trataţi cu iNO, la 2 (2%) administrarea medicamentului de studiu a fost întreruptă datorită concentraţiilor de methemoglobină > 4%. Frecvenţa şi numărul reacţiilor adverse au fost similare la ambele grupuri de studiu. La pacienţii supuşi intervenţiilor chirurgicale cardiace, se observă frecvent o creştere a presiunii arteriale pulmonare din cauza vasoconstricţiei. S-a demonstrat că monoxidul de azot administrat inhalator reduce selectiv rezistenţa vasculară pulmonară şi scade hipertensiunea arterială pulmonară. Aceasta poate creşte fracţia de ejecţie a ventriculului drept. La rândul lor, aceste efecte determină îmbunătăţirea circulaţiei sanguine şi a oxigenării în circulaţia pulmonară. În cadrul studiului INOT27, 795 de sugari prematuri (VG < 29 săptămâni) cu insuficienţă respiratorie hipoxică au fost randomizaţi pentru a li se administra fie iNO (n=395) în doză de 5 ppm, fie azot (placebo n=400), începând cu primele 24 ore de viaţă, şi trataţi timp de cel puţin 7 zile, până la 21 de zile. Rezultatul principal, constând în criteriile finale combinate de evaluare a eficacităţii pentru deces sau BPD la VG 36 de săptămâni, nu a fost semnificativ diferit de la un grup la altul, chiar şi în cazul ajustării în funcţie de vârsta gestaţională ca şi covariabilă (p = 0,40) sau cu greutatea la naştere ca şi covariabilă (p = 0,41). Incidenţa generală a hemoragiei intraventriculare a fost de 114 (28,9%) în rândul nou-născuţilor trataţi cu iNO, comparativ cu 91 (22,9%) în rândul grupului de control. Numărul total de decese în săptămâna 36 a fost puţin mai mare în grupul cu iNO; 53/395 (13,4%) comparativ cu 42/397 (10,6%) în grupul de control. Studiul INOT25, care a investigat efectele iNO la nou-născuţi prematuri cu hipoxie, nu a indicat o îmbunătăţire a numărului de pacienţi vii fără BDP. Cu toate acestea, nu s-a observat nicio diferenţă în ceea ce priveşte incidenţa hemoragiei intraventriculare sau a decesului în acest studiu. Studiul BALLR1, care a evaluat, de asemenea, efectele iNO la nou-născuţi prematuri, dar în care tratamentul cu iNO a fost iniţiat la 7 zile şi cu o doză de 20 ppm, a constatat o creştere semnificativă a numărului de nou-născuţi vii fără BPD în săptămâna gestaţională 36, 121 (45% comparativ cu 95 (35,4%) p<0,028). Nu s-au observat semne ale unei creşteri a reacţiilor adverse în acest studiu. Monoxidul de azot reacţionează chimic cu oxigenul formând dioxid de azot. Monoxidul de azot are un electron liber, care face ca molecula să fie reactivă. În ţesutul biologic, monoxidul de azot poate forma peroxinitrit cu peroxidul (O2-), un compus instabil care poate determina leziuni tisulare prin alte reacţii de oxido-reducere. În plus, monoxidul de azot are afinitate pentru metaloproteine şi poate reacţiona de asemenea cu grupările de SH- din proteine, formând compuşi nitrozil. Nu se cunoaşte importanţa clinică a reactivităţii chimice a monoxidului de azot în ţesuturi. Studiile arată că monoxidul de azot prezintă efecte farmacodinamice pulmonare în concentraţii de numai 1 ppm în căile respiratorii. Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu iNO la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în hipertensiunea pulmonară persistentă şi alte boli cardiopulmonare. (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Farmacocinetica monoxidului de azot a fost studiată la adulţi. Monoxidul de azot este absorbit sistemic în urma inhalării. Cea mai mare parte a acestuia traversează patul capilar pulmonar unde se combină cu 11 hemoglobina care este 60% până la 100% saturată cu oxigen. La acest nivel de saturare cu oxigen, monoxidul de azot se combină predominant cu oxihemoglobina pentru a produce methemoglobină şi nitrat. La un nivel scăzut de saturare cu oxigen, monoxidul de azot se poate combina cu deoxihemoglobina pentru a forma temporar nitrozilhemoglobină, care este transformată în oxizi de azot şi methemoglobină în urma expunerii la oxigen. În cadrul sistemului pulmonar, monoxidul de azot se poate combina cu oxigenul şi apa producând dioxid de azot şi, respectiv, nitrit, care interacţionează cu oxihemoglobina pentru a produce methemoglobină şi nitrat. Astfel, produşii finali ai monoxidului de azot care intră în circulaţia sistemică sunt în principal methemoglobina şi nitratul. Dispunerea methemoglobinei a fost investigată în funcţie de timp şi concentraţia de expunere la monoxidul de azot la nou-născuţii cu insuficienţă respiratorie. Concentraţiile de methemoglobină cresc în primele 8 ore de expunere la monoxidul de azot. Concentraţiile medii de methemoglobină au rămas sub 1% la grupul cu placebo şi la grupurile tratate cu iNO 5 ppm şi 20 ppm, dar au atins aproximativ 5% la grupul tratat cu iNO 80 ppm. Concentraţii de methemoglobină > 7% au fost atinse doar la pacienţii care au primit 80 ppm, reprezentând 35% din grup. Timpul mediu de atingere a concentraţiei maxime de methemoglobină a fost de 10 ± 9 (SD) ore (în medie 8 ore) la aceşti 13 pacienţi, dar un singur pacient nu a depăşit 7% înainte de 40 de ore. Nitratul a fost identificat ca metabolitul predominant al monoxidului de azot excretat în urină, reprezentând > 70% din doza de monoxid de azot inhalat. Nitratul este eliminat din plasmă de către rinichi la rate care se apropie de rata de filtrare glomerulară. 5.3 Date preclinice de siguranţă Efectele observate la rozătoare în cadrul studiilor privind toxicitatea după doze unice şi repetate au fost observate numai la expuneri considerate suficient de mari faţă de expunerea maximă la om, fapt ce indică o relevanţă mică pentru uzul clinic. Toxicitatea este legată de anoxia determinată de concentraţiile crescute de methemoglobină. Nu s-au efectuat studii privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi asupra dezvoltării. O serie de teste de genotoxicitate a demonstrat potenţialul mutagen al monoxidului de azot la unele sisteme de testare in vitro şi niciun efect clastogen la sistemul in vivo. Acest lucru ar putea avea legătură cu formarea nitrozaminelor mutagene, modificărilor de ADN sau afectării mecanismelor de reparare a ADN-ului. O incidenţă redusă a adenocarcinoamelor uterine la femelele de şobolan după expunerea zilnică la doza recomandată pentru om, timp de doi ani, s-a considerat în principiu a avea legătură cu tratamentul. Nu se cunoaşte semnificaţia acestor constatări din punct de vedere clinic (pentru utilizarea la nou-născuţi) şi nici posibilitatea existenţei unor efecte asupra celulelor germinale 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Azot 6.2 Incompatibilităţi Vezi pct. 4.5 pentru incompatibilităţi cu alte medicamente. Sistemul de administrare trebuie să fie aprobat pentru utilizarea cu NO, vezi pct. 6.6. 6.3 Perioada de valabilitate 12 3 ani (Butelii cu gaz cu capacitatea de 2 l) 3 ani (Butelii cu gaz cu capacitatea de 10 l) 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Trebuie respectate toate reglementările referitoare la manipularea recipientelor sub presiune. Păstrarea este supravegheată de specialiştii din spital. Buteliile trebuie păstrate în încăperi bine aerisite sau în magazii ventilate unde sunt ferite de ploaie şi de lumina directă a soarelui. Buteliile trebuie păstrate la temperaturi între -10 şi +50°C. Feriţi buteliile de şocuri, căderi, materiale oxidante şi inflamabile, umezeală, surse de căldură sau aprindere. Păstrarea în departamentul farmaceutic Buteliile cu gaz trebuie păstrate într-un loc bine aerisit, curat şi încuiat, destinat exclusiv păstrării gazului medicinal. În acest loc trebuie să existe un spaţiu separat, special care trebuie dedicat păstrării buteliilor ce conţin monoxid de azot. Păstrarea în departamentul medical Butelia trebuie amplasată într-un loc dotat cu echipamentele corespunzătoare pentru a menţine butelia în poziţie verticală. Transportul buteliilor cu gaz Buteliile cu gaz trebuie transportate cu ajutorul unor materiale corespunzătoare pentru a le proteja împotriva riscurilor de şocuri şi căderi. În timpul transferurilor pacienţilor trataţi cu Neophyr între spitale sau în cadrul spitalelor, buteliile cu gaz trebuie ambalate fix şi menţinute în poziţie verticală pentru a se evita riscul căderii sau al unui debit modificat necorespunzător. De asemenea, trebuie acordată o atenţie deosebită fixării regulatorului de presiune pentru a se evita riscul unor defectări accidentale. Nu utilizaţi Neophyr după data de expirare înscrisă pe eticheta buteliei cu gaz. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Butelii cu gaz cu capacitatea de 2 l (Neophyr 1000 ppm mol/mol). O butelie cu gaz de 2 litri umplută la 150 bari conţine aproximativ 0,35 kg gaz. Sau Butelii cu gaz cu capacitatea de 10 l (Neophyr 225 ppm mol/mol, Neophyr 450 ppm mol/mol, Neophyr 1000 ppm mol/mol). O butelie cu gaz de 10 litri umplută la 150 bari conţine aproximativ 1,77 kg gaz. Buteliile din aliaj de aluminiu au corpul vopsit în alb şi calota vopsită în turcoaz. Acestea sunt prevăzute cu un ventil de închidere cu valvă pentru menţinerea presiunii reziduale din oţel inoxidabil, cu racord de ieşire specific de tip ISO 5145 (2004). Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Toate echipamentele utilizate, inclusiv racordurile, tubulatura şi circuitele, trebuie să fie un dispozitiv medical a cărui utilizare prevăzută este administrarea de NO. Pentru a se evita orice incidente, vă rugăm să luați în considerare instrucțiunile de utilizare a dispozitivului. Cel puțin următoarele instrucțiuni trebuie respectate cu strictețe: 13 - - - - - - - - - trebuie să se verifice starea de funcţionare a echipamentului înainte de utilizare buteliile trebuie securizate strict, utilizând lanţuri sau cârlige în raft, pentru a preveni căderea accidentală ventilul de închidere nu trebuie deschis cu forță nu manipulaţi o butelie al cărei ventil de închidere nu este protejat cu un dispozitiv de protecție utilizaţi un racord specific conform standardului ISO 5145 (2004): nr. 29 specific NO/N2 (100 ppm < NO < 1000 ppm) W30x2 15,2-20,8 DR nu încercaţi să reparaţi un ventil de închidere defect evacuaţi gazele emanate în exterior (evitând zonele în care se pot acumula). Înainte de utilizare, trebuie să vă asiguraţi că încăperea dispune de un sistem de ventilare adecvat pentru evacuarea gazelor în caz de accident sau de scurgeri accidentale în cazul unei eliberări accidentale, scurgerile de NO gazos pot fi detectate printr-o culoare portocalie- maronie caracteristică și un miros puternic, dulce și metalic. Măsurile recomandate sunt evacuarea încăperii și deschiderea ferestrelor spre exterior. limitele de expunere a personalului (vezi pct. 4.2: Doze şi mod de administrare) Instrucţiuni de eliminare a buteliei: Butelia nu trebuie aruncată dacă este goală. Buteliile golite vor fi colectate de furnizor. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ SOL S.p.A. Via Borgazzi 27 20900 Monza Italia 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 11290/2018/01 11291/2018/01 11292/2018/01-02 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: – Octombrie 2013 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Decembrie 2018 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Februarie 2024 14