AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 12922/2020/01-02 Anexa 2 NR. 12923/2020/01-02 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Pramipexol Arena 0,18 mg comprimate Pramipexol Arena 0,7 mg comprimate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Pramipexol Arena 0,18 mg comprimate Fiecare comprimat conţine pramipexol 0,18 mg (sub formă de diclorhidrat de pramipexol monohidrat). Pramipexol Arena 0,7 mg comprimate Fiecare comprimat conţine pramipexol 0,7 mg (sub formă de diclorhidrat de pramipexol monohidrat ). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat Pramipexol Arena 0,18 mg comprimate Comprimate rotunde, de culoare albă, marcate pe una din feţe cu „1“ şi cu o linie pe cealaltă faţă; linia mediană nu are rol de divizare în doze egale. Pramipexol Arena, 0,7 mg comprimate Comprimate rotunde, de culoare albă, marcate pe una din feţe cu „3“ şi cu o linie pe cealaltă faţă; linia mediană nu are rol de divizare în doze egale. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Pramipexol Arena comprimate este indicat pentru tratamentul semnelor şi simptomelor formei idiopatice a bolii Parkinson, ca monoterapie (fără levodopa) sau în asociere cu levodopa, de exemplu pe tot parcursul bolii, până în stadiile avansate când eficacitatea tratamentului cu levodopa scade sau nu persistă şi devine fluctuantă (fluctuaţii de tip„on - off”) 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Boala Parkinson Doza zilnică se administrează divizată în prize egale de trei ori pe zi Iniţierea tratamentului Dozele trebuie crescute treptat, pornind de la o doză zilnică iniţială de 0,264 mg bază (0,375 mg sare), care se crește apoi la intervale de 5– 7 zile. Dacă nu apar reacţii de intoleranţă, doza se creşte treptat până se obţine efectul terapeutic maxim. Schema de creştere a dozelor de Pramipexol Arena Săptămâna Doza (mg bază) Doza zilnică totală (mg bază) 1 2 3 3 x 0,088 3 x 0,18 3 x 0,35 0,264 0,54 1,1 Doza (mg sare) 3 x 0,125 3 x 0,25 3 x 0,5 Doza zilnică totală (mg sare) 0,375 0,75 1,5 Dacă doza trebuie mărită în continuare, doza zilnică trebuie crescută cu 0,54 mg bază (0,75 mg sare) pe săptămână, până la doza maximă de 3,3 mg bază (4,5 mg sare) pe zi. Totuşi trebuie menţionat că incidenţa somnolenţei creşte la doze mai mari de 1,5 mg pe zi (vezi pct. 4.8). Tratamentul de întreţinere Doza zilnică individuală trebuie să fie cuprinsă între 0,264 mg bază (0,375 mg sare) şi maxim 3,3 mg bază (4,5mg sare). În cadrul studiilor pivot care au urmărit creşterea dozelor, eficacitatea tratamentului a fost observată începând cu doza zilnică de 1,1 mg bază (1,5 mg sare) pe zi. Ajustări ulterioare ale dozajului trebuie făcute în funcţie de răspunsul clinic şi incidenţa reacţiilor adverse. În cadrul studiilor clinice, aproximativ 5% din pacienţi au fost trataţi cu doze mai mici de 1,1 mg bază (1,5 mg sare). În stadiile avansate ale bolii Parkinson, doze mai mari de 1,1 mg bază (1,5 mg sare) pe zi pot fi utile pacienţilor pentru care se intenţionează reducerea dozei de levodopa. Se recomandă ca dozele de levodopa să fie reduse atât pe durata creşterii dozei, cât şi a tratamentului de întreţinere cu pramipexol, în funcţie de răspunsul clinic al fiecărui pacient (vezi pct. 4.5). Întreruperea tratamentului Întreruperea bruscă a tratamentului cu medicamente dopaminergice poate duce la apariţia sindromului neuroleptic malign. De aceea, tratamentul cu pramipexol trebuie redus în mod treptat, cu câte 0,54 mg bază (0,75 mg sare) pe zi, până când doza zilnică ajunge la 0,54 mg bază (0,75 mg sare). Apoi, doza trebuie redusă cu câte 0,264 mg bază (0,375 mg sare) pe zi (vezi pct. 4.4). Administrarea la pacienţii cu insuficienţă renală Eliminarea pramipexolului este dependentă de funcţia renală. Pentru iniţierea tratamentului se recomandă următoarea schemă terapeutică: Pacienţii cu clearance al creatininei peste 50 ml/min nu necesită scăderea dozei zilnice. La pacienţii cu clearance al creatininei între 20 şi 50 ml/min, doza zilnică iniţială de pramipexol trebuie divizată în două prize, începând cu 0,088 mg bază (0,125 mg sare) de două ori pe zi (0,176 mg bază/ 0,25 mg sare pe zi). Nu ar trebui depăşită o doză zilnică maximă de 1,57 mg pramipexol bază (2,25 mg de sare). La pacienţii cu clearance al creatininei sub 20 ml/min, doza zilnică de pramipexol se administrează în priză unică, începând cu 0,088 mg bază (0,125 mg sare) pe zi. Nu ar trebui depăşită o doză zilnică maximă de 1,1 mg pramipexol bază (1,5 mg de sare). Dacă funcţia renală este afectată în timpul tratamentului de întreţinere, doza zilnică de pramipexol trebuie redusă cu un procent egal cu cel cu care scade funcţia renală; de exemplu, dacă clearance-ul creatininei scade cu 30%, atunci doza zilnică de pramipexol trebuie redusă cu 30%. Doza zilnică poate fi administrată în două prize separate dacă clearance-ul creatininei este cuprins între 20 şi 50 ml/min şi în doză unică zilnică dacă clearance-ul creatininei este sub 20 ml/min. 2 Administrarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică La pacienţii cu insuficienţă hepatică, ajustarea dozelor nu este, probabil, necesară, întrucât aproximativ 90% din substanţa activă absorbită este excretată pe cale renală. Cu toate acestea, posibila influenţă a insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii pramipexol nu a fost investigată. Administrarea la copii şi adolescenţi La copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu pramipexol nu au fost stabilite. Utilizarea de pramipexol la copii și adolescenți cu boala Parkinson nu este relevantă. Mod de administrare Comprimatele se administrează oral, înghiţite cu apă, şi pot fi administrate cu sau fără alimente 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct.6.1. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Când se prescrie pramipexol comprimate pacienţilor cu boală Parkinson şi insuficienţă renală, se recomandă scăderea dozei, aşa cum este specificat la pct. 4.2. Halucinaţii Halucinaţiile sunt cunoscute ca reacţie adversă a tratamentului cu agonişti dopaminergici şi levodopa. Pacienţii trebuie informaţi despre posibilitatea apariţiei halucinaţiilor (mai ales vizuale). Diskinezie În stadiile avansate ale bolii Parkinson, în timpul creşterii iniţiale a dozei de pramipexol administrat în asociere cu levodopa poate apărea diskinezie. În această situaţie, doza de levodopa trebuie scăzută. Stare de somnolenţă şi episoade de somn cu instalare bruscă Tratamentul cu pramipexol a fost asociat cu apariţia stării de somnolenţă şi a episoadelor de somn cu instalare bruscă, mai ales la pacienţii cu boală Parkinson. Instalarea bruscă a somnului în timpul activităţilor zilnice, în unele cazuri fără a fi conştient sau fără semne de avertizare, a fost raportată mai puţin frecvent. Pacienţii trebuie informaţi asupra acestui aspect şi avertizaţi să manifeste prudenţă atunci când conduc vehicule sau lucrează cu utilaje în timpul tratamentului cu pramipexol. Pacienţii care au prezentat somnolenţă şi/sau un atac de somn cu instalare bruscă trebuie să renunţe la conducerea vehiculelor sau folosirea de utilaje. În plus, trebuie avută în vedere scăderea dozei sau întreruperea tratamentului. Datorită posibilelor efecte aditive, se recomandă prudenţă în cazul în care pacienţii sunt trataţi concomitent cu alte medicamente sedative sau consumă băuturi alcoolice în timpul tratamentului cu pramipexol (vezi pct. 4.5, 4.7 şi pct. 4.8). Tulburări ale controlului impulsurilor Pacienții trebuie monitorizați periodic pentru dezvoltarea tulburărilor de control al impulsurilor. Pacienții și personalul medical trebuie avertizați că simptomele comportamentale ale tulburărilor de control al impulsurilor, incluzând creșterea libidoului, hipersexualitate, bulimia și oniomania pot să apară la pacienții tratați cu agonişti de dopamină, cum este pramipexol. Trebuie luată în considerare scăderea dozei/întreruperea tratamentului prin scăderea treptată a dozei, dacă apar astfel de simptome. Tulburări psihotice Pacienţii cu tulburări psihotice trebuie trataţi cu agonişti dopaminergici numai dacă beneficiile potenţiale sunt mai mari decât riscurile. Trebuie evitată administrarea concomitentă de medicamente antipsihotice şi pramipexol (vezi pct. 4.5). 3 Monitorizare oftalmologică Se recomandă efectuarea consultului oftalmologic la intervale periodice sau dacă apar tulburări de vedere. Afecţiuni cardiovasculare severe În caz de afecţiuni cardiovasculare severe preexistente, se recomandă prudenţă. Din cauza riscului general de hipotensiune arterială ortostatică asociat terapiei dopaminergice, se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale, mai ales la inițierea tratamentului. Sindrom neuroleptic malign Simptome caracteristice sindromului neuroleptic malign au fost raportate în asociere cu întreruperea bruscă a tratamentului cu medicamente dopaminergice (vezi pct. 4.2). Agravarea simptomatologiei Rapoartele din literatura de specialitate indică faptul că tratamentul pentru sindromul picioarelor neliniștite cu medicamente dopaminergice poate determina agravarea simptomatologiei. Agravarea se referă la declanşarea simptomelor seara mai devreme (sau chiar după amiaza), la accentuarea simtomelor, precum şi la extinderea simptomelor spre alte extremităţi. Agravarea simptomatologiei a fost investigată, în mod special, într-un studiu clinic controlat pe o perioadă de peste 26 săptămâni. Agravarea a fost observată la 11,8% dintre pacienții din grupul de tratament cu pramipexol (n=152) și la 9,4% dintre pacienții din grupul cu administrare de placebo (n=149). Analizele Kaplan-Meier cu privire la timpului până la agravarea simptomatologiei nu au arătat nicio diferență semnificativă între grupurile de tratament cu pramipexol și grupul cu administrare de placebo. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Legarea de proteinele plasmatice La om, pramipexolul se leagă de proteinele plasmatice într-o proporţie foarte mică (< 20%), metabolizarea fiind redusă. De aceea, interacţiunile cu alte substanţe medicamentoase care influenţează legarea de proteinele plasmatice sau eliminarea prin metabolizare sunt puţin probabile. Deoarece anticolinergicele sunt eliminate mai ales prin metabolizare, posibilitatea interacţiunilor este redusă, cu toate că interacţiunile cu medicamentele anticolinergice nu au fost practic investigate. Nu există interacţiuni farmacocinetice cu selegilina şi levodopa. Inhibitori/competitori ai căii active de eliminare renală Cimetidina reduce clearance-ul renal al pramipexolului cu aproximativ 34%, probabil datorită inhibării sistemului de transport al cationilor secretaţi la nivelul tubilor renali. De aceea, medicamentele care inhibă calea activă de eliminare renală sau sunt eliminate pe această cale, cum sunt cimetidina, amantadina mexiletina, zidovudina, cisplatina, chinidina și procainamida pot interacţiona cu pramipexolul, având ca efect reducerea clearance-ului pramipexolului. În cazul administrării acestor medicamente concomitent cu pramipexol, trebuie avută în vedere reducerea dozei de pramipexol. Asocierea cu levodopa Când pramipexol este administrat în asociere cu levodopa, se recomandă scăderea dozei de levodopa şi menţinerea constantă a dozei oricărui alt medicament antiparkinsonian în perioada în care doza de pramipexol este crescută. Din cauza posibilelor efecte aditive, se recomandă prudenţă în cazul în care pacienţii sunt trataţi cu alte medicamente sedative sau consumă băuturi alcoolice în timpul tratamentului cu pramipexol (vezi pct. 4.4, 4.7 şi 4.8). Medicamente antipsihotice Trebuie evitată administrarea concomitentă de medicamente antipsihotice şi pramipexol (vezi pct. 4.4). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea 4 Sarcina Efectul asupra sarcinii şi alăptării nu a fost investigat la om. Pramipexolul nu a demonstrat potenţial teratogen la şobolani şi iepuri, dar s-a dovedit embriotoxic la şobolan în doze materno-toxice (vezi pct. 5.3). Pramipexol trebuie administrat în timpul sarcinii numai dacă este absolut necesar, şi anume, dacă se consideră că beneficiile potenţiale justifică riscurile potenţiale la care este expus fătul. Alăptarea Deoarece tratamentul cu pramipexol inhibă secreţia de prolactină la om, se anticipează inhibarea secreţiei lactate. Excreţia de pramipexol în laptele matern nu a fost studiată la om. La şobolan, concentraţia de substanţă activă marcată radioactiv a fost mai mare în lapte decât în plasmă. În absenţa datelor disponibile la om, pramipexol nu trebuie administrat în perioada alăptării. Totuşi, dacă administrarea este absolut necesară, alăptarea trebuie întreruptă. Fertilitatea Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra fertilităţii la om. Studiile la animale, arată că pramipexolul afectează ciclurile estrale şi scade fertilitatea la femele, cum este de aşteptat de la un agonist al dopaminei. Totuşi, aceste studii nu au arătat efecte dăunătoare directe sau indirecte privind fertilitatea la masculi. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Pramipexol Arena are o influenţă majoră asupra abilităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Pot să apară halucinaţii şi somnolenţă. Pacienţii aflaţi în tratament cu pramipexol şi care prezintă somnolenţă şi/ sau episoade de somn cu instalare bruscă trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule şi să nu desfăşoare activităţi (de exemplu, folosirea de utilaje) în care afectarea atenţiei ar putea să-i pună pe ei sau persoanele din jur în pericol de accidente grave sau letale, până când aceste episoade recurente şi somnolenţa nu dispar (vezi şi pct. 4.4, 4.5 şi 4.8). 4.8 Reacţii adverse Reacţii adverse aşteptate În timpul tratamentului cu pramipexol pot să apară următoarele reacţii adverse: vise neobişnuite, amnezie, tulburări ale controlului impulsurilor şi comportamente de tip compulsiv cum sunt bulimia, oniomania, hipersexualitatea şi dependenţa patologică de jocuri de noroc; insuficiență cardiacă, confuzie, constipaţie, delir, ameţeli, diskinezie, dispnee, oboseală, halucinaţii, cefalee, hiperkinezie, hiperfagie, hipotensiune arterială, insomnie, tulburări ale libidoului, greaţă, paranoia, edeme periferice, pneumonie, prurit, erupţii cutanate tranzitorii şi alte semne de hipersensibilitate; nelinişte, somnolenţă, instalare bruscă a somnului, sincopă, tulburări de vedere incluzând diplopie, vedere înceţoşată şi acuitate vizuală redusă, vărsături, scădere/creștere ponderală, scădere a apetitului alimentar. Analiza datelor obţinute în urma studiilor clinice placebo controlate, cuprinzând un număr de 1923 de pacienţi trataţi cu pramipexol şi 1354 de pacienţi cărora li s-a administrat placebo, a evidenţiat raportarea frecventă a reacţiilor adverse pentru ambele grupuri. 63% din pacienţii trataţi cu pramipexol şi 52% din pacienţii cărora li s-a administrat placebo au raportat cel puţin o reacţie adversă. Tabelul 1 prezintă frecvenţa reacţiilor adverse la medicament înregistrate în cadrul studiilor clinice placebo controlate efectuate pentru boala Parkinson . Reacţiile adverse menţionate în acest tabel sunt acele evenimente care s-au manifestat la 0,1% sau la mai mulţi pacienţi trataţi cu pramipexol şi au fost raportate semnificativ mai des la pacienţii care au luat pramipexol faţă de placebo sau când evenimentul a fost considerat relevant din punct de vedere clinic. Majoritatea reacţiilor adverse au fost de intensitate uşoară până la moderată, au apărut de obicei la începutul tratamentului şi multe au avut tendinţa de a dispărea chiar în cazul continuării terapiei. 5 În cadrul clasificării pe aparate, sisteme şi organe reacţiile adverse sunt prezentate în funcţie de frecvenţă (număr de pacienţi la care poate să apară reacţia adversă) utilizând următoarele categorii: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), - - - mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), - - - rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvență necunoscută (frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile). Cele mai frecvente reacţii adverse la pacienţii cu boală Parkinson Cele mai frecvente (≥ 5%) reacţii adverse raportate la pacienţii cu boală Parkinson, întâlnite mai des la cei trataţi cu pramipexol decât la cei cărora li s-a administrat placebo, au fost greaţă, diskinezie, hipotensiune arterială, ameţeli, somnolenţă, insomnie, constipaţie, halucinaţii, cefalee şi oboseală. Incidenţa somnolenţei este crescută la doze mai mari de 1,5 mg sare de pramipexol /zi (vezi pct. 4.2). În cazul asocierii cu levodopa, reacţia adversă cea mai frecventă a fost diskinezia. La începutul tratamentului poate să apară hipotensiune arterială, în special dacă doza de pramipexol este crescută prea repede. Tabelul 1: Boala Parkinson Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Infecţii şi infestări Mai puţin frecvente Tulburări endocrine Mai puţin frecvente Tulburări psihice Frecvente Mai puţin frecvente Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Tulburări vizuale Frecvente Reacţie adversă pneumonie secreție necorespunzătoare de hormon antidiuretic1 vise neobişnuite, tulburări comportamentale legate de controlul impulsurilor şi manifestări compulsive, confuzie, halucinaţii, insomnie bulimie1, oniomanie, delir, hiperfagie1, hipersexualitate, tulburări de libido, paranoia, dependenţă patologică de jocuri de noroc, nelinişte ameţeli, dischinezie, somnolenţă cefalee amnezie, hiperkinezie, episoade de somn cu instalare bruscă, sincopă modificare a vederii, inclusiv diplopie, vedere înceţoşată şi scădere a acuității vizuale insuficienţă cardiacă1 hipotensiune arterială Tulburări cardiace Mai puţin frecvente Tulburări vasculare Frecvente Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Mai puţin frecvente Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Frecvente Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Mai puţin frecvente dispnee, sughiţuri greaţă constipaţie, vărsături reacţii de hipersensibilitate, prurit, erupţie cutanată Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente fatigabilitate, edeme periferice 6 Investigaţii diagnostice scădere ponderală, inclusiv scădere a apetitului alimentar Frecvente creştere ponderală Mai puţin frecvente 1 Această reacţie adversă a fost observată în cadrul experienţei ulterioare punerii pe piață. Cu o certitudine de 95 %, categoria de frecvenţă nu este mai mare decât mai puţin frecvente, dar ar putea fi mai mică. O estimare precisă a frecvenţei nu este posibilă deoarece reacţia adversă nu a fost raportată în baza de date a studiului clinic în care au fost înrolaţi 2762 pacienţi cu boală Parkinson trataţi cu pramipexol. Somnolenţă Tratamentul cu pramipexol a fost asociat cu somnolenţă şi, mai puţin frecvent, cu somnolenţă diurnă excesivă şi episoade de somn cu instalare bruscă (vezi pct. 4.4). Tulburări ale libidoului Tratamentul cu pramipexol se poate asocia mai puţin frecvent cu tulburări ale libidoului (creştere sau diminuare). Tulburări ale controlului impulsurilor: Poate să apară dependența patologică de jocuri de noroc, creșterea libidoului, hipersexualitatea, cheltuieli compulsive, creșterea necontrolată a apetitului alimentar și bulimia la pacienții tratați cu agoniști dopaminergici, incluzând ropinirol (vezi pct. 4.4). Într-un studiu clinic de control, retrospectiv, încrucişat, incluzând 3090 pacienţi cu boală Parkinson, 13,6% dintre pacienţii care au utilizat tratament dopaminergic sau non-dopaminergic, au avut simptome ale tulburării controlului impulsurilor în timpul ultimelor şase luni. Manifestările observate au fost dependenţa patologică de jocurile de noroc, oniomania, bulimia şi comportamentul sexual compulsiv (hipersexualitate). Factorii de risc independenţi posibili pentru tulburările de control ale impulsurilor au inclus tratament dopaminergic şi doze mari de tratament dopaminergic, vârsta mai tânără (≤ 65 de ani), necăsătoriţi şi cu antecedente familiale de comportament dependent de jocurile de noroc. Insuficienţă cardiacă În cadrul studiilor clinice şi a experienţei ulterioare punerii pe piață, insuficienţa cardiacă a fost raportată la pacienţi trataţi cu pramipexol. Într-un studiu farmacoepidemiologic, utilizarea pramipexolului a fost asociată unui risc crescut de insuficienţă cardiacă, comparativ cu o terapie fără pramipexol (raportul de risc observat 1,86; 95% IÎ, 1,21-2,85). Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro. Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro 4.9 Supradozaj Nu există experienţă clinică referitoare la supradozajul masiv. Evenimentele adverse anticipate ar fi cele legate de proprietăţile farmacodinamice ale agoniştilor dopaminergici, incluzând greaţă, vărsături, hiperkinezie, halucinaţii, agitaţie şi hipotensiune arterială. Nu se cunoaşte niciun antidot pentru supradozajul cu agonişti dopaminergici. Dacă apar semne de stimulare a sistemului nervos central, poate fi indicată administrarea unui agent neuroleptic. Terapia supradozajului poate necesita măsuri 7 generale de susţinere a funcţiilor vitale, lavaj gastric, administrare intravenoasă de lichide, administrare de cărbune activat şi monitorizare electrocardiografică. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: medicamente anti-Parkinsoniene, agonişti dopaminergici, codul ATC: N04BC05 Mecanism de acțiune Pramipexolul este un agonist dopaminergic care se leagă cu selectivitate şi specificitate mare de subfamilia D2 a receptorilor pentru dopamină, având o afinitate preponderentă pentru receptorii D3 şi o activitate intrinsecă totală. Pramipexolul ameliorează deficitele motorii din boala Parkinson prin stimularea receptorilor dopaminergici din nucleul striat. Studiile la animale de laborator au demonstrat că pramipexolul inhibă sinteza, eliberarea şi turnover-ul dopaminei. În studiile la voluntari, a fost observată diminuarea secreţiei de prolactină, dependent de doză. Într-un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi, în care doza de pramipexol a fost crescută mai repede (la interval de 3 zile) decât era recomandat, până la 3,15 mg pramipexol bază (4,5 mg de sare) pe zi, s-a observat o creştere a tensiunii arteriale şi a frecvenţei cardiace. Asemenea efecte nu au fost observate în studiile efectuate la pacienţi. Studii clinice în boala Parkinson La pacienţi, pramipexolul ameliorează semnele şi simptomele formei idiopatice a bolii Parkinson. Studiile clinice placebo controlate au inclus aproximativ 1800 de pacienţi aflaţi în stadiile Hoehn şi Yahr I – V de boală, trataţi cu pramipexol. Dintre aceştia, la aproximativ 1000 pacienți aflați într-un stadiu mai avansat de boală, s-a administrat tratament concomitent cu levodopa şi au prezentat complicaţii motorii. În stadiile iniţiale şi avansate ale bolii Parkinson, eficacitatea pramipexolului, urmărită în cadrul studiilor clinice controlate, s-a menţinut timp de aproximativ şase luni. În studiile clinice deschise care au continuat timp de peste trei ani, nu au fost înregistrate semne de diminuare a eficacităţii terapeutice. Într-un studiu clinic controlat, dublu orb, cu durata de 2 ani, tratamentul iniţial cu pramipexol a întârziat în mod semnificativ apariţia complicaţiilor motorii şi a scăzut incidenţa acestora, comparativ cu tratamentul iniţial cu levodopa. Această întârziere în apariţie a complicaţiilor motorii în cazul tratamentului cu pramipexol trebuie pusă în balanţă cu ameliorarea mai accentuată a funcţiilor motorii dată de levodopa (cuantificată prin modificarea medie pe scala UPDRS). Incidenţa generală a halucinaţiilor şi somnolenţei a fost, în general, mai mare în faza de creştere a dozelor în grupul tratat cu pramipexol. Totuşi, nu a fost înregistrată o diferenţă semnificativă pe perioada tratamentului de întreţinere. Aceste date trebuie avute în vedere atunci când se iniţiază tratamentul cu pramipexol la pacienţii cu boală Parkinson. Copii și adolescenți Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu pramipexol la toate subgrupele de copii şi adolescenţi cu boala Parkinson (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbție Pramipexolul este absorbit rapid şi complet după administrarea orală. Biodisponibilitatea absolută este mai mare de 90%, iar concentraţia plasmatică maximă se atinge în 1–3 ore de la administrare. Administrarea în timpul meselor nu scade gradul de absorbţie a pramipexolului, ci doar viteza 8 acesteia. Pramipexolul are o cinetică liniară, iar variaţiile interindividuale ale concentraţiilor plasmatice sunt minime. Distribuţie La om, legarea pramipexolului de proteinele plasmatice este foarte mică (< 20%), iar volumul de distribuţie este mare (400 l). La şobolan au fost observate concentraţii mari în ţesutul cerebral (de aproximativ 8 ori mai mari decât cele plasmatice). La om, pramipexolul este metabolizat numai în mică măsură. Excreţia renală de pramipexol nemodificat reprezintă calea principală de eliminare. Aproximativ 90% din doza marcată cu 14C este eliminată pe cale renală, în timp ce în materiile fecale se regăseşte mai puţin de 2%. Clearance-ul total al pramipexolului este de aproximativ 500 ml/min, iar clearance-ul renal este de aproximativ 400 ml/min. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t½) variază între 8 ore la persoanele tinere şi 12 ore la persoanele vârstnice. 5.3 Date preclinice de siguranţă Studii de toxicitate după administrarea de doze repetate arată că pramipexolul are efecte funcţionale, afectând mai ales SNC şi funcţia de reproducere la femele, determinate probabil de un efect farmacodinamic exagerat. La porcii de talie mică a fost observată scăderea tensiunii arteriale diastolice şi sistolice şi a frecvenţei cardiace, iar la maimuţă, tendinţa de a avea un efect hipotensiv. Efectele potenţiale ale pramipexolului asupra funcţiei de reproducere au fost studiate la şobolani şi iepuri. Pramipexolul nu a demonstrat potenţial teratogen la şobolani şi iepuri, dar s-a dovedit embriotoxic la şobolan în doze materno-toxice. Datorită speciilor de animale selectate şi a numărului limitat de parametrii investigaţi, reacţiile adverse ale pramipexolului asupra sarcinii şi asupra fertilităţii la sexul masculin nu au fost pe deplin elucidate. La șobolani a fost observată o întarziere în dezvoltarea sexuală (de exemplu separarea prepuțului și deschiderea vaginului). Nu se cunoaște relevanța acestei observații la om. Pramipexolul nu s-a dovedit a fi genotoxic. În cadrul unui studiu privind carcinogenitatea, la şobolanii de sex masculin au apărut hiperplazie a celulelor Leydig şi adenoame, explicate prin efectul de inhibare a secreţiei de prolactină pe care îl are pramipexolul. Această observaţie nu prezintă relevanţă clinică la om. Acelaşi studiu a arătat, de asemenea, că la doze de 2 mg/kg (de sare) sau mai mari, tratamentul cu pramipexol a fost asociat cu apariţia degenerescenţei retiniene la şobolanii albinoşi. Acest din urmă efect nu a fost observat la şobolanii cu pigmentaţie normală şi nici în cadrul unui studiu de carcinogenitate cu durata de 2 ani la şoarecii albinoşi sau la orice altă specie studiată. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Manitol Amidon de porumb parţial pregelatinizat Stearat de magneziu Celuloză microcristalină PH 102 Povidonă K 30 Talc 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 9 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu 3 blistere din PA-Al-PVC/Al a câte 10 comprimate. Cutie cu 10 blistere din PA-Al-PVC/Al a câte 10 comprimate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comecializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Arena Group S.A. Str. Ştefan Mihăileanu nr. 31, sector 2, Bucureşti, cod 024022 România 8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI PUNERE PE PIAŢĂ 12922/2020/01-02 12923/2020/01-02 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Septembrie 2013 Reînnoirea autorizaţiei: Ianuarie 2020 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Ianuarie 2020 10