1   REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Unacor 1 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Unacor este o soluţie sterilă de milrinonă lactat echivalent cu milrinonă 1 mg pe ml. Excipienţi cu efect cunoscut: sodiu Acest medicament conţine mai puțin de 1 mmol de sodiu (23 mg) pe doză, adică practic este lipsit de sodiu. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Concentrat pentru soluţie perfuzabilă. Soluţie limpede, incoloră până la slab galbenă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Adulţi Unacor este indicat pentru tratamentul de scurtă durată (48 ore) al insuficienţei cardiace congestive severe care nu a răspuns la terapia convenţională de menţinere (cu glicozide cardiotonice, diuretice, vasodilatatoare şi/ sau inhibitori ai enzimei de conversie (ECA) Copii şi adolescenţi Unacor este indicat pentru tratamentul de scurtă durată (de pâna la 35 ore) al: - Insuficienţei cardiace congestive severe care nu a răspuns la terapia convenţională de menţinere (cu glicozide cardiotonice, diuretice, vasodilatatoare şi/ sau inhibitori ai enzimei de conversie (ECA) - Insuficienţă cardiacă acută, inclusiv formele cu debit cardiac scăzut de după intervenţiile chirurgicale cardiace. 4.2 Doze şi mod de administrare Doar pentru administrarea intravenoasă. Mod de administrare: Adulţi: Unacor trebuie administrat sub forma unei doze de încărcare de 50μg/kg timp de 10 minute, în mod obişnuit urmată de o perfuzie continuă cu doze titrate cuprinse într-un interval de 0,375μg/kg/minut şi 0,75μg/kg/minut (o doză standard de 0,5 μg/kg/minut) în funcţie de răspunsul hemodinamic şi de debutul unor reacţii adverse cum sunt hipotensiunea arterială şi aritmiile. Doza totală nu trebuie să depăşească 1,13mg/kg/zi. AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂNR.10226/2017/01-02 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului 2   Tabelul de mai jos oferă un ghid pentru rata de perfuzare şi dozare, a unei perfuzii de întreţinere cu o soluţie care conţine 200μg/ml milrinonă preparată prin adăugarea a 400 ml soluţie de diluat la 100 ml soluţie perfuzabilă (40 ml diluent la o fiolă de 10 ml, respectiv 80 ml diluent la o fiolă de 20 ml) Doza de întreţinere (micrograme/kg/minut) Perfuzia de întreţinere (micrograme/kg/oră) 200μg/ml Rata de eliberare (ml/kg/oră) 0,375 22,5 0,11 0,400 24,0 0,12 0,500 30,0 0.15 0,600 36,0 0,18 0,700 42,0 0,21 0,750 45,0 0,22 În funcţie de necesarul hidric al pacientului pot fi utilizate soluţii perfuzabile de diferite concentraţii. Durata tratamentului depinde de răspunsul clinic al pacientului. Vârstnici : Experienţa clinică de până în prezent sugerează că nu există recomandări speciale necesare la pacienţi cu funcţie renală normală. Clearence-ul renal ar putea fi redus la pacienţii vârstnici, şi în unele cazuri ar putea fi necesară administrarea unor doze reduse de Unacor. Insuficienţă renală: Este necesară o reducere a dozelor. Ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală se bazează pe datele obţinute de la pacienţii cu insuficienţă renală comună, dar făra a avea insuficienţă cardiacă, la care s-a observat o creştere semnificativă a timpului de înjumătăţire a milrinonei. Tratamentul cu doza de încărcare nu este afectat, dar ar putea fi necesară reducerea ratei de eliberare, a perfuziei de întreţinere, în funcţie de severitatea (clearance-ul creatininei) insuficienţei renale (vezi tabelul de mai jos): Clearance-ul Creatininei (ml/min/1,73m 2 ) Doza de întreţinere (micrograme/kg/minut) 200μg/ml Ritmul perfuziei de întreţinere (ml/kg/oră) 5 0,20 0,06 10 0,23 0,07 20 0,28 0,08 30 0,33 0,10 40 0,38 0,11 50 0,43 0,13 Copii şi adolescenţi: Dozele selectate din studiile clinice publicate pentru sugari şi copii au fost: - Doza de încărcare intravenosă: 50 până la 75 μg/kg administrată într-o perioadă de peste 30 până la 60 minute. - Doza pentru perfuzia intravenosă continuă: va fi iniţiată pe baza răspunsului hemodinamic şi a debutului posibil al reacţiilor adverse, fiind într-un interval cuprins între 0,25 până la 0,75 μg/kg/minut pentru un interval de până la 35 ore. În studiile clinice realizate la sugari şi copii cu vârstă de sub 6 ani, în ceea ce priveşte apariţia sindromul de debit cardiac scăzut secundar chirurgiei cardiace corective pentru afecţiuni cardiace congenitale, o doză de încărcare de 75 μg/kg administrată într-un timp peste 60 minute, urmată de o perfuzie continuă cu o doză de 0,75 μg/kg/minut timp de 35 ore, a redus semnificativ riscul de a dezvolta un sindrom de debit cardiac scăzut. Trebuie luate în considerare şi rezultatele studiilor de farmacocinetică (vezi pct. 5.2) Insuficienţă renală: 3   Datorită lipsei datelor disponibile nu este recomandată utilizarea milrinonei la copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală (pentru date suplimentare vezi pct. 4.4) Persistenţa canalului arterial: În cazul în care se doreşte administrarea milrinonei la copii prematuri sau născuţi la termen, cu riscul de a avea/care au persistenţă a canalului arterial, necesitatea intervenţiei terapeutice trebuie pusă în balanţă cu riscurile potenţiale (vezi pct. 4.4, 4.8, 5.2 şi 5.3) Metoda de administrare Pentru instrucțiuni referitoare la diluția medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6. Administrarea extravenoasă trebuie evitată. Pentru a preveni iritaţiile locale la locul administrării trebuie abordată o venă cu calibrul cel mai mare. Monitorizarea atentă trebuie menținută în timpul tratamentului cu milrinonă, incluzând tensiunea arterială, frecvența cardiacă, starea clinică, electrocardiograma, echilibrul fluidelor, electroliții și funcția renală (spre exemplu creatinina serică). Trebuie să fie disponibile facilităţi pentru o intervenţie imediată în cazul apariţiei unor potenţiale reacţii adverse la nivel cardiac (de exemplu aritmii ventriculare care pun viaţa în pericol). Rata de perfuzare trebuie ajustată în funcție de răspunsul hemodinamic. Durata tratamentului trebuie determinată pe baza răspunsului clinic. Pacienții nu ar trebui menținuți pe perfuzie mai mult de 48 de ore din cauza lipsei de dovezi privind siguranța și eficacitatea tratamentului pe termen lung al insuficienței cardiace congestive (vezi pct. 4.4). 4.3 Contraindicaţii - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare din excipienţii enumeraţi în pct. 6.1 - Hipovolemie severă. 4.4. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Milrinona nu este recomandată a fi administrată imediat după infarctul de miocard acut până când datele de siguranţă şi eficacitate vor fi bine stabilite în această situaţie. Utilizarea agenţilor inotrop pozitivi cum este milrinona, în faza acută a infarctul de miocard, ar putea conduce la o creştere nedorită a consumului de oxigen a miocardului (MVO 2 ). O precauţie deosebită este necesară la pacienţii cu insuficienţă cardiacă cronică şi infarct de miocard în faza acută, în ciuda faptului ca milrinona nu creşte MVO 2 la aceşti pacienţi. Trebuie instituită o monitorizare clinică atentă în timpul terapiei cu Unacor incluzând măsurarea tensiunii arteriale, a frecvenţei cardiace, evaluarea stării clinice, a electrocardiogramei, a balanţei hidrice, a electroliţilor, a funcţiei renale (adică creatinina serică). Trebuie să fie disponibile facilităţi pentru o intervenţie imediată în cazul apariţiei unor potenţiale reacţii adverse la nivel cardiac (de exemplue aritmii ventriculare care pun viaţa în pericol). La pacienţii cu boli valvulare obstructive aortice sau pulmonare, sau stenoză hipertrofică subaortică, milrinona nu trebuie utilizată ca un substitut al sancţiunii chirurgicale a obstrucţiei. Asemănător altor medicamente cu proprietăţi inotrope/vasodilatatoare, ar putea agrava rata de eliminare în prezenţa obstrucţiei în aceste afecţiuni. La pacienţii trataţi cu milrinonă a fost observat un risc ridicat de apariţie a aritmiilor cardiace supraventriculare şi ventriculare. La unii pacienţi a fost observată o creştere a riscului de ectopie ventriculară, inclusiv a tahicardiei ventriculare nesusţinute. În ceea ce priveşte potenţialul pentru aritmii, deja prevalent în insuficienţa cardiacă, acesta poate fi crescut de multe medicamente sau combinaţii de medicamente; pacienţii cărora li se administrează milrinonă trebuie atent monitorizaţi în timpul perfuziei intravenose, iar perfuzia trebuie imediat întreruptă în cazul apariţei aritmiilor. 4   Există posibilitatea unei creşteri a ratei ventriculare la pacienţii cu flutter sau fibrilaţie. La aceşti pacienţi trebuie luat în considerare un tratament anterior, prin digitalizare sau cu alte medicamente care prelungesc conducerea la nivelul nodului atrio-ventricular, deoarece milrinona produce o uşoară amplificare a conducerii în nodul A-V. Milrinona poate induce hipotensiune arterială ca o consecinţă a activităţii sale vasodilatatoare, de aceea trebuie manifestată precauţie atunci când se administrează Unacor la pacienţii hipotensivi înainte de începerea tratamentului. La pacienţii la care se observă o scădere excesivă a tensiunii arteriale după administrarea Unacor, tratamentul trebuie interupt până când efectul hipotensiv se remite, iar ulterior acesta poate fi reluat, dacă este necesar, cu o rată de perfuzare mai mică. Dacă se suspectează că un tratament diuretic anterior intensiv, ar fi produs o scădere semnificativă a presiunii de umplere cardiace, milrinona trebuie administrată cu precauţie, timp în care se monitorizează tensiunea arterială, frecvenţa cardiacă, şi alte simptome clinice relevante. Modificările hidro-electrolitice precum şi nivelurile creatininei serice, trebuie atent monitorizate în timpul tratamentului. Îmbunătăţirea debitului cardiac, şi prin urmare a diurezei, ar putea necesita o reducere a dozei medicamentului diuretic. Pierderile de potasiu datorate diurezei excesive pot predispune pacienţii digitalizaţi la aritmii. De aceea hipopotasemia trebuie corectată prin suplimentarea prealabilă a potasiului anterior sau în timpul administrării Unacor. Scăderea hemoglobinei, inclusiv anemia sunt întâlnite de multe ori în insuficienţa cardiacă. Datorită riscului de trombocitopenie sau anemie, este necesară o atentă monitorizare a parametrilor de laborator corespunzători, la pacienţii cu un număr scăzut de trombocite sau hemoglobină scăzută. Nu există experienţă clinică din studiile clinice controlate realizate cu milrinonă administrată în perfuzii pentru o perioadă de timp care să depăşească 48 de ore. Au fost raportate cazuri de reacţii locale la locul administrării după administrarea intravenoasă a milrinonei (vezi pct. 4.8). Prin urmare, trebuie menţinută o monitorizare atentă a locului în care se realizează perfuzia pentru a evita o posibilă extravazare. Copii şi adolescenţi: Următoarele ar trebui luate în considerare în plus faţă de atenţionările şi precauţiile descrise pentru adulţi: La nou-născuţi, în timpul terapiei cu Unacor instituită după intervenţiile chirurgicale pe cord deschis, monitorizarea ar trebui să includă ritmul şi frecvenţa cardiacă, presiunea arterială sanguină sistemică via cateterism arterial ombilical sau cateter periferic, presiunea venoasă centrală, indexul cardiac, debitul cardiac, rezistenţa vasculară sistemică, presiunea din artera pulmonară şi presiunea atrială. Valorile de laborator care ar trebui să fie urmărite sunt numărul de trombocite, potasiul seric, funcţia hepatică şi funcţia renală. Frecvenţa evaluării este determinată de valorile de bază şi este necesar să evalueze răspunsul nou- născutului la modificarea terapiei. Literatura medicală a dezvăluit că pacienţii pediatrici cu funcţie renală afectată, erau marcaţi de o afectare a clearance-ului milrinonei şi de reacţii adverse semnificative clinic, dar clearance-ul creatininei specific la care dozele trebuie să fie ajustate la pacienţii pediatrici este încă neclar, de aceea utilizarea milrinonei nu este recomandată la acest grup de populaţie (vezi pct. 4.2). La pacienţii pediatrici milrinona trebuie să fie iniţiată numai dacă pacientul este hemodinamic stabil. Precauţia trebuie să fie manifestată la nou-născuţi cu factori de risc de tip hemoragie intraventriculară (adică sugar prematur, greutate mică la naştere), deoarece milrinona poate induce trombocitopenie. În studii clinice la pacienţii pediatrici, riscul de trombocitopenie a crescut semnificativ cu durata perfuziei. Datele clinice sugerează că trombocitopenia legată de milrinonă este mult mai obişnuită la copii decât la adulţi (vezi pct. 4.8). 5   În studiile clinice se pare că milrinona a încetinit închiderea ductului arterial la pacienții pediatrici. De aceea, dacă utilizarea milrinonei este preferată la prematuri sau sugari la termen cu risc de/sau cu duct arterial patentat, necesitatea terapeutică trebuie să fie pusă în balanţă faţă de riscurile potenţiale (vezi pct. 4.2, 4.8, 5.2, şi 5.3). Grupe speciale de populaţie: Nu există recomandări speciale pentru pacienţii vârstnici (vezi pct. 4.2). Nu au fost observate efecte legate de vârstă asupra incidenţei evenimentelor adverse. Studii controlate de farmacocinetică nu au arătat schimbări ale farmacocineticii la vârstnici. Unacor trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu afectare hepatică. La pacienţii cu afectare renală severă este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2). Acest medicament conţine mai puțin de 1 mmol de sodiu (23 mg) pe doză, adică este practic lipsit de sodiu. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Incompatibilităţi: Vezi pct. 6 Furosemidul sau bumetanida nu trebuie administrate pe linie intravenoasă ce conține lactat de milrinonă pentru a preveni precipitarea. Milrinona nu trebuie diluată în perfuzie intravenoasă de bicarbonat de sodiu. Modificarile hidro-electrolitice, precum şi comcentraţiile plasmatice ale creatininei trebuie să fie atent monitorizate în timpul tratamentului cu milrinonă. Îmbunătăţirea debitului cardiac şi prin urmare, a diurezei, poate necesita reducerea dozei de medicament diuretic. Pierderea de potasiu datorită diurezei excesive poate predispune pacienţii digitalizaţi la aritmii. De aceea, hipokaliemia trebuie să fie corectată prin suplimentarea cu potasiu înaintea sau în timpul utilizării milrinonei. Administrarea concomitentă de medicamente inotrope creşte efectele inotrop pozitive. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina: Deşi studiile la animale nu au relevat dovezi de deteriorări fetale induse de medicament sau alte efecte dăunătoare funcţiei de reproducere, siguranţa milrinonei în sarcină la om nu a fost încă stabilită. Ar trebui să fie folosită în timpul sarcinii numai dacă beneficiile potenţiale justifică riscul potenţial asupra fetusului. Alăptarea: Există informaţii insuficiente asupra excreţiei de milrinonă în laptele uman. O decizie trebuie să fie luată dacă să se întrerupă alăptarea sau să se întrerupă terapia cu Unacor, luând în considerare beneficiile alăptării pentru copil şi beneficiile terapiei la femeie. Fertilitatea: Vezi pct 5.3 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu au fost efectuate studii despre efectul asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utillaje. 4.8 Reacţii adverse Reacţiile adverse au fost clasificate în conformitate cu sistem ul de clasificare pe aparate, sisteme şi organe şi frecvenţă utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100, <1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000, <1/100); rare (≥1/10000, <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile de până acum). 6   Sistemul de Clasificare pe pe aparate, sisteme şi organe Foarte frecve nte (≥1/10) Frecvente (≥1/100 to <1/10) Mai puţin frecvente (≥1/1000 to <1/100) Rare (≥1/10 000 to <1/100 0) Foarte rare (<1/10000) Cu frecvenţă necunoscu tă (care nu poate fi estimată din datele disponibile de până acum). Tulburări ale sângelui şi sistemului limfatic: Trombocitopenia * Reducerea numărului de globule roșii și/sau a concentrației de hemoglobină 7   Sistemul de Clasificare pe pe aparate, sisteme şi organe Foarte frecve nte (≥1/10) Frecvente (≥1/100 to <1/10) Mai puţin frecvente (≥1/1000 to <1/100) Rare (≥1/10 000 to <1/100 0) Foarte rare (<1/10000) Cu frecvenţă necunoscu tă (care nu poate fi estimată din datele disponibile de până acum). Tulburări ale sistemului imun: Şoc anafilactic Tulburări de nutriţie şi de metabolism: hipokaliemia Tulburări ale sistemului nervos: Cefalee, în mod obişnuit cu severitate uşoară sau moderată Tremor Tulburări cardiace: Activitate ectopică ventriculară Tahicardie ventriculară (non susţinută sau susţinută) Aritmii supra– ventriculare Hipotensiune arterială Fibrilaţie ventriculară Angină pectorală/Durere în piept Torsada vârfurilor Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale: Bronhospas m Tulburări hepato- biliare: Teste ale funcţiei hepatice anormale Tulburări ale pielii şi ţesutului subcutanat: Reacţii cutanate cum este erupţia cutanată. Tulburări generale şi afecţiuni la locul de administrare : Reacţii la locul de perfuzie 8   *La sugari şi copii, riscul de trombocitopenie a crescut semnificativ cu durata perfuziei. Datele clinice sugerează că trombocitopenia legată de milrinonă este mai frecventă la copii şi adolescenţi decât la adulţi (vezi pct. 4.4). Nu fost stabilite legături între incidenţa aritmiilor supraventriculare sau ventriculare şi nivelul plasmatic al milrinonei. Aritmiile care pun viaţa în pericol sunt deseori găsite a fi asociate cu factori de risc ce stau la baza afecţiunilor cum sunt aritmii preexistente, anomalii metabolice (de exemplu hipokaliemia), nivele de digoxină serică crescute sau inserţii de cateter. Datele clinice sugerează că aritmiile legate de milrinonă sunt mai puţin frecvente la copii şi adolescenţi decât la adulţi. Copii şi adolescenţi: Tulburări ale sistemului nervos: Cu frecvenţă necunoscută: hemoragia intraventriculară (vezi pct. 4.4) Tulburări congenitale, familiale şi genetice Cu frecvenţă necunoscută: persistenţa canalului arterial***(vezi pct. 4.2, 4.4, şi 5.3) ***Consecinţele critice ale persistenţei canalului arterial sunt legate de o combinaţie a unei supraîncărcări circulatorii pulmonare cu edem pulmonar consecutiv şi hemoragie şi o perfuzie redusă de organ cu hemoragie intraventriculară consecutivă şi enterocolită necrozantă cu rezultate posibil letale aşa cum este descris în literatură. Datele de siguranţă pe termen lung pentru pacienții pediatrici nu sunt încă disponibile. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenției Naționale a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro. 4.9 Supradozaj Simptome: Dozele mari de milrinonă pot induce hipotensiune arterială (din cauza efectului său vasodilatator) şi aritmie cardiacă. Management: Administrarea de milrinonă trebuie să fie întreruptă , până când starea pacientului se stabilizează. Nu este cunoscut un antidot specific pentru milrinonă, trebuiesc luate măsurile generale pentru suportul circulator. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică : tonic cardiac, exclusiv glicozide cardiotonice; inhibitori de fosfodiesterază. codul ATC: C01CE02 Mecanism de acţiune Milrinona este un medicament inotrop pozitiv şi vasodilatator cu activitate cronotropă mică. Ea îmbunătăţeşte de asemenea relaxarea diastolică a ventriculului stâng. Diferă faţă de glicozidele digitalice, catecolamine sau inhibitorii de enzimă de conversie ai angiotensinei prin structură şi mod de acţiune. Efecte farmacodinamice Milrinona este un inhibitor selectiv al izoenzimei-fosfodiesterazei de tip III în muşchiul cardiac şi de la nivel vascular. Ea produce o slabă îmbunătăţire a conducerii nodulului A-V, dar nu are şi alte efecte electro-fiziologice semnificative. 9   Eficacitate clinică şi siguranţă În studiile clinice milrinona a dovedit că produce îmbunătăţiri prompte ale indicilor hemodinamici din insuficienţa cardiacă congestivă, inclusiv a debitului cardiac, presiunii capilare pulmonare şi rezistenţei vasculare, fără efecte semnificative clinic asupra frecvenţei cardiace şi a consumului de oxigen miocardic. Îmbunătăţirea hemodinamică în timpul terapiei intravenoase cu milrinonă este însoţită de îmbunătăţirea simptomatică clinică a insuficienţei cardiace congestive, aşa cum este măsurată prin modificarea clasificării Asociaţiei Inimii New York (New York Heart Association - NYHA). Copii şi adolescenţi Revizuirea literaturii a identificat studii clinice cu pacienţi trataţi pentru sindromul de debit cardiac scăzut ca urmare a chirurgiei cardiace, şocului septic sau hipertensiunii pulmonare. Dozele uzuale au fost, o doză de încărcare de 50 până la 75 μg/kg administrate timp de 30 până la 60 de minute urmată de o perfuzie continua intravenoasă de 0,25 până la 0,75 μg/kg/minut pentru o perioadă de până la 35 de ore. În aceste studii, milrinona a demonstrat o creştere a debitului cardiac, o scădere a presiunii de umplere cardiace şi o scădere a rezistenţei vasculare pulmonare şi sistemice, cu modificări minime a frecvenţei cardiace şi a consumului de oxigen miocardic. Studiile cu utilizare mai lungă a milrinonei nu sunt suficiente ca să recomande o administrare a milrinonei pentru o perioadă mai mare decât cea de 35 de ore. Câteva studii au explorat utilizarea pediatrică a milrinonei la pacienţii cu şoc septic nonhiperdinamic (Barton et al., 1996; Lindsay et al., 1998); efectul milrinonei asupra hipertensiunii pulmonare după bypass, după corecţia tetralogiei Fallot (Chu et al., 2000); efectul combinat al oxidului nitric şi milrinonei asupra circulaţiei pulmonare după procedura tip Fontan (Cai et al., 2008). Rezultatele acestor studii au fost neconcludente. De aceea, utilizarea milrinonei în aceste indicaţii nu poate fi recomandată. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbție și distribuție Examinările in vitro asupra legării proteinelor au arătat că 70 - 91% din milrinonă este legată de proteine în concentraţii plasmatice relevante terapeutic. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru ale milrinonei sunt de aproximativ 200 ng/ml, la şase până la douăsprezece ore după perfuzii de conservare coerente de 0,50 micrograme/kg/minut. După injectarea intravenoasă la pacienţi cu insuficienţă cardiacă a unor doze de la 12,5 micrograme/kg la 125 micrograme/kg, milrinona a avut un volum de distribuţie de 0,38 l/kg, un timp de înjumătăţire de eliminare mediu terminal de 2,3 ore şi un clearance de 0,13 l/kg/oră. După injectarea intravenoasă la pacienţii cu insuficienţă cardiacă a unor doze de la 0,20 micrograme/kg la 0,7 micrograme/kg, substanţa a avut un volum de distribuţie de aproximativ de 0,45 l/kg, un timp de înjumătăţire de eliminare mediu terminal de 2,4 ore şi un clearance de 0,14 l/kg/oră. Aceşti parametrii farmacocinetici nu au fost dependenţi de doză. Spre deosebire de aceştia, aria de sub curbă a concentraţiilor plasmatice în funcţie de timp a fost semnificativ dependentă de doză, după injectări. Cu ajutorul ultracentrifugării a putut fi arătat că 70% din milrinonă este legată de proteinele plasmatice umane în concentraţii plasmatice între 70 şi 400 nanograme/ml. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, clearance-ul şi timpul de înjumătăţire au fost prelungite în conformitate cu normele acestora, spre deosebire de pacienţii sănătoşi şi cei cu funcţie renală afectată. Datele pacienţilor cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei mai mic de 30 ml/minut) au arătat că timpul de înjumătăţire de eliminare terminal este prelungit în caz de insuficienţă renală. Metabolizare și eliminare 10   Omul în mare măsură secretă milrinona în urină. Produşii de secreţie cei mai importanţi la om sunt milrinona (83%) şi metabolitul său o-glucuronid (12%). La subiecţii sănătoşi, secreţia în urină se produce repede; aproximativ 60% din doză este găsită în primele două ore de la administrare şi aproximativ 90% în timpul primelor opt ore. Clearance-ul renal mediu al milrinonei i.v. este de aproximativ 0,3 l/minut; aceasta indică o secreţie activă. Copii şi adolescenţi: Milrinona este eliminată mult mai rapid la copii şi adolescenţi decât la adulţi, dar sugarii au un clearance semnificativ mai redus decât copiii, iar sugarii prematuri au chiar un clearance şi mai mic. Ca o consecinţă al acestui clearance mult mai rapid comparativ cu adulţii, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru ale milrinonei au fost mai reduse la copii decât la adulţi. La populaţia pediatrică cu funcţie renală normală, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru ale milrinonei după 6 până la 12 ore de perfuzie continuă a unor doze de 0,5 până la 0,75 μg/kg/minut au fost de aproximativ 100 până la 300 ng/ml. După administrarea unor perfuziei intravenoase cu doze de 0,5 până la 0,75 μg/kg/minut la nou- născuţi, sugari şi copii după intervenţii chirurgicale pe cord deschis, milrinona a avut un volum de distribuţie intr-un interval de la 0,35 la 0,9 l/kg fără diferenţe semnificative printre grupele de vârstă. După administrarea unor perfuzii intravenoase cu doze de 0,5 μg/kg/minut la sugarii foarte prematuri pentru a preveni refluxul sistemic după naştere, milrinona a avut un volum de distribuţie de aproximativ 0,5 l/kg. Câteva studii farmacocinetice au arătat că, în populaţia pediatrică, clearance-ul creşte cu creşterea vârstei. Sugarii au un clearance semnificativ mai redus decât copii (3,4 până la 3,8 ml/kg/minut versus 5,9 până la 6,7 ml/kg/minut). La nou-născuţi clearance-ul milrinonei a fost de aproximativ 1,64 ml/kg/minut şi sugarii prematuri au chiar un clearance mai redus (0,64 ml/kg/minut). Milrinona are un timp de înjumătăţire mediu terminal de 2 până la 4 ore la sugari şi copii, şi un timp de înjumătăţire de eliminare mediu terminal de 10 ore la sugarii prematuri. S-a concluzionat că doza optimă de milrinonă la pacienţii pediatrici pentru a obţine nivele plasmatice deasupra pragului de eficacitate farmacodinamică a părut a fi mai mare decât la adulţi, dar doza optimă la prematuri pentru a obţine nivele plasmatice deasupra pragului de eficacitate farmacodinamică a părut a fi mai mică decât la copii. Persistenţa canalului arterial: Milrinona este eliminată prin excreţie renală şi are un volum de distribuţie care este restricţionat la spaţiul extracelular ceea ce sugerează că supraîncărcarea de lichide şi schimbările hemodinamice asociate cu persistenţa canalului arterial pot avea un efect asupra distribuţiei şi excreţiei de milrinonă (vezi pct. 4.2, 4.4, 4.8, şi 5.3). 5.3 Date preclinice de siguranţă Toxicitate acută După administrare orală, DL 50 pentru şoarecii masculi este de 137 mg/kg şi pentru şoarecii femele 170 mg/kg, în timp ce DL 50 pentru şobolanii masculi este de 91 mg/kg şi pentru şobolanii female de 153 mg/kg. După administrarea intravenoasă a milrinonei, se produc hemoragii endocardice şi epicardice focale şi fibroze miocardice focale (în special în muşchii papilari şi în ariile endocardice) la iepure. Toxicitate subacută Toxicitatea subacută a fost examinată la şobolan şi câinei. La câine, hemoragiile endocardice şi fibrozele miocardice s-au produs în toate grupurile tratate după administrarea fracţionată şi cumulativă a milrinonei în cantităţi situate chiar deasupra dozelor terapeutice. Toxicitatea cronică şi subcronică Administrarea intravenoasă şi orală a milrinonei la şobolan, câine şi maimuţă a unor doze terapeutice, sau a unor doze chiar deasupra dozei terapeutice,a condus la degenerări miocardice, fibroze, şi în special în regiunea muşchilor papilari ai ventriculului stâng, la hemoragii subendocardice. 11   Leziunile vaselor coronare, caracterizate printr-un edem periarterial şi inflamaţie, au fost observate doar la câine. Carcinogenitate În studiile de lungă durată, nu a fost detectat niciun potential de producere de tumori la şobolan şi şoarece. Hemoragiile endocardiace, necrozele miocardice şi fibrozele s-au produs la şobolan. La cea mai mare doză, degenerările miocardice şi fibrozele au fost detectate la şoarece. La şoarece, la nivel gastric, au fost detectate necroze şi ulcere. Mutagenitatea Un test in vivo şi in vitro detaliat asupra mutagenităţii a produs rezultate negative. Fertilitate/Toxicologia reproducerii Milrinona, la doze orale de până la 40 de ori doza terapeutică umană uzuală, nu a avut vreun efect asupra fertilităţii şobolanilor masculi şi femele. Studiile privind toxicologia funcţiei de reproducere la şobolan şi iepure nu au produs nicio dovadă a acţiunii teratogene la doze de până la 10 ori (oral) şi de până la 2,5 ori (i.v.) a dozei terapeutice umane uzuale. Într-un studiu ce cuprinde 3 generaţii (generaţia P, F1, F2) de şobolani trataţi oral cu milrinonă, nu a fost detectat niciun efect asupra dezvoltării animalelor şi capacităţii lor reproductive la mame sau descendenţi, chiar şi la cele mai mari doze (de 40 de ori doza terapeutică umană uzuală). Doza fetală/embrionară în legătură cu concentraţia serică a mamei: Un transport diaplacentar de milrinonă către fetus este documentat într-un studiu la maimuţe gestante care au avut doze terapeutice umane administrate intravenous. Raportul între valorile serice materne şi nivelele serice fetale a fost de 4:1. Animale tinere: Un studiu preclinic a fost efectuat pentru a clarifica efectele inhibitorilor PDE 3 de dilatare a canalului arterial la pui de şobolan născuţi aproape de termen şi efectele lor diferenţiate la şobolanii născuţi aproape de termen şi la fetuşii prematuri de şobolan. Dilatarea canalului arterial postnatal de către milrinonă a fost studiată cu trei doze (10, 1 şi 0,1mg/kg). Efectele de dilatare ale milrinonei asupra canalului fetal contractat de indometacină au fost studiate prin administrări simultane de milrinonă (10, 1 şi 0,1mg/kg) şi indometacin (10 mg/kg) mamei şobolan la D21 (aproape de termen) şi D19 (prematur). Acest studiu, in vivo, a arătat că milrinona induce o dilatare dependentă de doză a canalului arterial contractat atât la fetus, cât şi postnatal. Efectele de dilatare au fost mult mai potente dacă injecţia a fost administrată imediat după naştere decât la 1 oră după naştere. În plus, studiul a arătat că canalul arterial prematur este mult mai sensibil la milrinonă decât canalul arterial matur (vezi pct. 4.2, 4.4, 4.8, şi 5.2). 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Acid lactic Glucoză anhidră Apă pentru preparate injectabile Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului). 6.2 Incompatibilităţi Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente cu excepţia acelora menţionate la pct. 6.6 Nu trebuie administrate simultan următoarele substanţe active sau soluţii pentru reconstituire/diluţie: Furosemidul sau bumetanida nu trebuie să fie administrate pe linii intravenoase ce conţin milrinonă pentru a preveni precipitarea. Milrinona nu trebuie să fie diluată în bicarbonat de sodiu în perfuzia intravenoasă. 12   Alte medicamente nu trebuie să fie amestecate cu Unacor până când date suplimentare privind compatibilitatea sunt disponibile. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani atunci când este nedeschis. Stabilitatea fizico-chimică în timpul utilizării a fost demonstrată pentru 72 ore la temperatura camerei (15-25°C) sau în condiţii de refrigerare (2-8°C). Din punct de vedere microbiologic, soluţia diluată trebuie utilizată imediat. Dacă nu se utilizează imediat, timpul de păstrare în timpul utilizării şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare, sunt responsabilitatea utilizatorului, şi în mod normal, nu trebuie să fie mai lung de 24 ore la (2°C până la 8 °C), cu excepţia cazului în care diluţia a fost efectuată în condiţii aseptice controlate şi validate. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare (vezi pct. 6.3). A nu se congela. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Fiole din sticlă incoloră, tip I, de 10 şi 20 ml ambalate în cutii a câte 10 fiole. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Soluţiile perfuzabile diluate trebuie proaspăt preparate înainte de utilizare aşa cum este recomandat cu soluţie salină de concentraţie 4,5 mg/ml (0,45%), soluţie salină de concentraţie 9,0 mg/ml (0,9%) sau soluţie de glucoză de concentraţie 50mg/ml ( 5%). Acestea sunt doar pentru o singură utilizare. Soluţiile diluate trebuie inspectate vizual din punctul de vedere al particulelor vizibile sau decolorări ale soluţiei înainte de administrare. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Pharmaselect International Beteiligungs GmbH Ernst-Melchior-Gasse 20 A-1020 Viena Austria 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 10226/2017/01-02 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Autorizare – Octombrie 2013 Ultima dată a reînnoirii autorizaţiei: Septembrie 2017 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Septembrie 2017