AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 11990/2019/01-02 Anexa 2 11991/2019/01-02 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Amlodipină Helcor 5 mg comprimate Amlodipină Helcor 10 mg comprimate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Amlodipină Helcor 5 mg comprimate Fiecare comprimat conţine amlodipină 5 mg (sub formă de besilat de amlodipină). Amlodipină Helcor 10 mg comprimate Fiecare comprimat conţine amlodipină 10 mg (sub formă de besilat de amlodipină). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Amlodipină Helcor 5 mg comprimate Comprimate lenticulare, de culoare albă sau aproape albă, marcate pe una din feţe ″Am 5″, iar pe cealaltă faţă o linie mediană. Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare în doze egale. Amlodipină Helcor 10 mg comprimate Comprimate lenticulare, de culoare albă sau aproape albă, marcate pe una din feţe ″Am 10″, iar pe cealaltă faţă o linie mediană. Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare în doze egale. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Hipertensiune arterială esenţială. Angină pectorală cronică stabilă şi angină pectorală vasospastică. 4.2 Doze şi mod de administrare Pentru administrare orală. Comprimatele trebuie administrate cu o cantitate de lichid (de exemplu, un pahar cu apă) cu sau fără alimente. Adulţi 1 Pentru tratamentul hipertensiunii arteriale şi al anginei pectorale, doza iniţială este de 5 mg amlodipină, o dată pe zi. Dacă efectul terapeutic dorit nu poate fi obţinut în 2-4 săptămâni, doza poate fi crescută la un maximum de 10 mg pe zi (administrat în doză unică), în funcţie de răspunsul terapeutic al pacientului. Amlodipina poate fi utilizată atât în monoterapie, cât şi în asociere cu alte medicamente antianginoase la pacienţii care suferă de angină pectorală. Copii şi adolescenţi cu hipertensiune arterială cu vârsta între 6 şi 17 ani Doza orală iniţială recomandată în tratamentul hipertensiunii arteriale la copii și adolescenţi cu vârsta între 6 şi 17 ani este de 2,5 mg odată pe zi, crescută la 5 mg odată pe zi dacă valoarea ţintă a tensiunii arteriale nu este atinsă după 4 săptămâni. Dozele mai mari de 5 mg pe zi nu au fost studiate la copii şi adolescenţi(vezi pct. 5.1 şi 5.2). Efectul amlodipinei asupra tensiunii arteriale la copiii cu vârsta sub 6 ani nu este cunoscut. Doza de 2,5 mg nu poate fi obţinută cu Amlodipină Helcor 5 mg deoarece aceste comprimate nu sunt fabricate pentru a putea fi divizate în două părţi egale. Pacienţi vârstnici La pacienţii vârstnici se recomandă doza uzuală, dar se recomandă prudenţă în cazul creşterii dozei (vezi punctul 5.2). Pacienţi cu insuficienţă renală Se recomandă doza uzuală (vezi punctul 5.2). Amlodipina nu se poate elimina prin dializă. La pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă amlodipina trebuie administrată cu deosebită prudenţă. Pacienţi cu insuficienţă hepatică Nu a fost stabilită schema de dozaj la pacienţii cu insuficienţă hepatică. De aceea, amlodipina trebuie administrată cu prudenţă (vezi punctul 4.4). 4.3 Contraindicaţii Amlodipina este contraindicată la pacienţii cu: - - - - - - hipersensibilitate la derivaţi dihidropiridinici, la amlodipină sau la oricare dintre excipienţi hipotensiune arterială severă şoc (inclusiv şoc cardiogen) obstrucţie la nivelul căii de ejecţie a ventriculului stâng (de exemplu stenoză aortică cu grad mare) insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic post infarct miocardic acut angină pectorală instabilă 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Siguranţa şi eficacitatea amlodipinei în criza hipertensivă nu au fost stabilite. Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă cardiacă Pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie trataţi cu prudenţă. Un studiu de lungă durată placebo controlat care a inclus pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă (clasa NYHA III şi IV) a arătat o incidenţă crescută a cazurilor de edem pulmonar în grupul pacienţilor trataţi cu amlodipină comparativ cu grupul placebo, dar aceasta nu a fost asociată cu o agravare a insuficienţei cardiace (vezi punctul 5.1). Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică Timpul de înjumătăţire plasmatică al amlodipinei este prelungit la pacienţii cu insuficienţă hepatică; nu au fost stabilite recomandări de dozaj. De aceea, amlodipina trebuie administrată cu prudenţă la aceşti pacienţi. Utilizarea la pacienţii vârstnici La pacienţii vârstnici, se recomandă prudenţă în cazul creşterii dozelor (vezi punctul 5.2). Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă renală La aceşti pacienti amlodipina poate fi utilizată în doze normale. Modificările concentraţiilor plasmatice ale amlodipinei nu sunt corelate cu gradul de insuficienţă renală. Amlodipina nu este dializabilă. 2 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Efecte ale altor medicamente asupra amlodipinei Inhibitorii izoenzimei 3A4 a citocromului P 450: administrarea concomitentă a eritromicinei (inhibitor CYP 3A4) la pacienţi tineri şi a diltiazemului la vârstnici a determinat creşterea concentraţiei plasmatice de amlodipină cu 22% şi, respectiv 50%. Totuşi, relevanţa clinică a acestor observaţii este incertă. Nu se poate exclude posibilitatea ca inhibitorii puternici ai CYP 3A4 (de exemplu: ketoconazol, itraconazol, ritonavir) să crească concentraţia plasmatică a amlodipinei mai mult decât diltiazemul. Amlodipina trebuie utilizată cu precauţie în caz de asociere cu inhibitori CYP 3A4. Totuşi, nu au fost raportate reacţii adverse ca urmare a unor astfel de interacţiuni. Inductorii izoenzimei 3A4 a citocromului P 450: nu sunt disponibile date cu privire la efectul inductorilor 3A4 asupra amlodipinei. Administrarea concomitentă de inductori CYP 3A4 (de exemplu rifampicină, preparate pe bază de plante care conţin sunătoare (Hypericum perforatum)) poate determina scăderea concentraţiei plasmatice de amlodipină. Amlodipina trebuie utilizată cu precauţie în cazul asocierii cu inductori CYP 3A4. Nu se recomandă administrarea amlodipinei cu grapefruit sau suc de grapefruit deoarece la unii pacienţi poate fi crescută biodisponibilitatea, rezultând creşterea efectelor de scădere a presiunii sanguine. În studiile de interacţiune cimetidina, aluminiul/magneziul (antiacide) şi sildenafilul nu au afectat farmacocinetica amlodipinei. Efectul amlodipinei asupra altor medicamente Prin administrarea concomitentă a amlodipinei cu alte medicamente antihipertensive, efectul antihipertensiv se cumulează. În studiile de interacţiune amlodipina nu a influenţat farmacocinetica atorvastatinei, digoxinei, alcoolului etilic, warfarinei sau ciclosporinei. Amlodipina nu determină modificări ale parametrilor de laborator. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Siguranţa utilizării amlodipinei în timpul sarcinii la om nu a fost stabilită. Studiile privind efectele asupra funcţiei de reproducere la şobolan nu au demonstrat efecte toxice cu excepţia întârzierii datei naşterii şi a prelungirii travaliului la doze de 50 de ori mai mari decât dozele maxime recomandate la om. Utilizarea în timpul sarcinii este recomandată doar dacă nu există o alternativă mai sigură şi atunci când afecţiunea însăşi reprezintă risc mai mare pentru mamă şi făt. Alăptarea Nu se ştie dacă amlodipina se excretă în laptele matern. O decizie privind continuarea/întreruperea alăptării sau continuarea/întreruperea tratamentului cu amlodipină trebuie luată ţinând cont de beneficiul alăptării pentru copil şi de beneficiul tratamentului cu amlodipină pentru mamă. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Amlodipina poate avea o influenţă uşoară sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Dacă pacienţii sub tratament cu amlodipină prezintă ameţeli, cefalee, fatigabilitate sau greaţă, capacitatea de a reacţiona poate fi afectată. 3 4.8 Reacţii adverse Următoarele reacţii adverse au fost observate şi raportate în timpul tratamentului cu amlodipină cu următoarele frecvenţe: Foarte frecvente (>1/10) Frecvente (>1/100 şi <1/10) Mai puţin frecvente (>1/1000 şi <1/100) Rare (>1/10000 şi <1/1000) Foarte rare (<1/10000) Frecvenţă Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Tulburări hematologice şi limfatice Foarte rare Foarte rare Tulburări ale sistemului imunitar Foarte rare Tulburări metabolice şi de nutriţie Mai puţin frecvente Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Tulburări oculare Tulburări acustice şi vestibulare Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro-intestinale Tulburări hepatobiliare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Reacţii adverse Leucocitopenie, trombocitopenie Reacţii alergice Hiperglicemie Insomnie, modificări ale dispoziţiei (inclusiv anxietate), depresie Confuzie Somnolenţă, ameţeli, cefalee (în special la începutul tratamentului) Tremor, disgeuzie, sincopă, hipoestezie, parestezie Hipertonie, neuropatie periferică Tulburări de vedere (inclusiv diplopie) Tinitus Palpitaţii Infarct miocardic, aritmie (inclusiv bradicardie, tahicardie ventriculară şi fibrilaţie atrială) Hiperemie facială Rare Frecvente Mai puţin frecvente Foarte rare Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Foarte rare Frecvente Mai puţin frecvente Hipotensiune arterială Foarte rare Mai puţin frecvente Dispnee, rinită Foarte rare Frecvente Mai puţin frecvente Vărsături, dispepsie, tulburări de Tuse Durere abdominală, greaţă Vasculită Foarte rare tranzit intestinal (inclusiv diaree şi constipaţie), xerostomie Pancreatită, gastrită, hiperplazie gingivală Hepatită, icter, creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice* Mai puţin frecvente Alopecie, purpura, modificarea Foarte rare culorii tegumentului , hiperhidroză, prurit, erupţie cutanată tranzitorie, exantem Angioedem, eritem polimorf, urticarie, dermatită exfoliativă, sindrom Stevens-Johnson, edem Quincke, fotosensibilitate Foarte rare 4 Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Frecvente Mai puţin frecvente Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări ale aparatului genital şi sânului Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Tumefierea gleznei Artralgie, mialgie, crampe musculare, dorsalgie Tulburări de micţiune, nicturie, creşterea frecvenţei micţiunilor Impotenţă, ginecomastie Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Durere toracică, astenie, durere, Edem, fatigabilitate Investigaţii diagnostice Mai puţin frecvente * cea mai mare parte cu colestază stare generală de rău Creştere sau scădere în greutate Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 4.9 Supradozaj La om, experienţa privind supradozajul intenţionat cu amlodipină este limitată. Simptome: Datele disponibile sugerează că supradozajul masiv poate determina vasodilataţie periferică excesivă şi, posibil, tahicardie reflexă. A fost raportată hipotensiune arterială sistemică marcată şi probabil prelungită mergând până la şoc cu rezultat letal. Tratament: Hipotensiunea arterială semnificativă clinic datorată unui supradozaj cu amlodipină necesită măsuri active de susţinere cardiovasculară, inclusiv monitorizarea frecventă a funcţiei cardiace şi respiratorii, ridicarea extremităţilor, supravegherea volumului circulator şi a diurezei. Administrarea unui vasoconstrictor poate fi utilă pentru corectarea tonusului vascular şi a tensiunii arteriale, cu condiţia să nu existe nicio contraindicaţie pentru utilizarea lui. Administrarea intravenoasă de gluconat de calciu poate fi benefică pentru a antagoniza efectele blocării canalelor de calciu. Lavajul gastric poate fi util în unele cazuri. La voluntarii sănătoşi administrarea de cărbune activat în intervalul de până la 2 ore după administrarea a 10 mg amlodipină a arătat că reduce viteza de absorbţie a amlodipinei. Deoarece amlodipina se leagă în proporţie foarte mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să fie eficientă. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Blocante selective ale canalelor de calciu cu efecte preponderent vasculare, derivaţi dihidropiridinici, codul ATC: C08CA01. 5 Amlodipina este un blocant al canalelor de calciu care inhibă influxul transmembranar al ionilor de calciu la nivelul miocardului şi al musculaturii vasculare netede. Mecanismul acţiunii antihipertensive a amlodipinei este datorat efectului direct de relaxare asupra musculaturii arteriale netede. Mecanismul exact prin care amlodipina ameliorează angina pectorală nu este pe deplin cunoscut dar două mecanisme sunt importante: 1. Amlodipina dilată arteriolele periferice şi, astfel, scade rezistenţa periferică totală (postsarcina) împotriva căreia inima pompează. Această ameliorare a sarcinii inimii reduce consumul de energie cât şi necesarul de oxigen al miocardului. 2. Mecanismul de acţiune al amlodipinei implică, probabil, şi dilatarea principalelor artere şi a arteriolelor coronare. La pacienţii cu angină Prinzmetal, această dilatare creşte aportul de oxigen la nivelul miocardului. La pacienţii cu hipertensiune arterială, administrarea în doză zilnică unică determină scăderea semnificativă clinic a tensiunii arteriale (atât în clinostatism cât şi în ortostatism), timp de 24 de ore. La pacienţii cu angină pectorală, administrarea în doză zilnică unică prelungeşte timpul total de efort, întârzie apariţia crizei anginoase şi a subdenivelării segmentului ST cu 1 mm. Amlodipina scade atât frecvenţa crizelor anginoase, cât şi necesitatea administrării comprimatelor de nitroglicerină. Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă cardiacă Studiile hemodinamice şi studii clinice controlate bazate pe proba de efort efectuate la pacienţii cu insuficienţă cardiacă clasa NYHA II-IV au demonstrat că amlodipina nu a determinat deteriorare clinică, evaluată prin toleranţa la efort, fracţia de ejecţie a ventriculului stâng şi pe baza simptomatologiei clinice. Un studiu placebo-controlat (PRAISE) conceput pentru a evalua pacienţii cu insuficienţă cardiacă clasa NYHA III-IV trataţi cu digoxină, diuretice şi inhibitori ai ECA a arătat că amlodipina nu a determinat creşterea riscului de mortalitate sau al riscului asociat de mortalitate şi morbiditate la pacienţii cu insuficienţă cardiacă. Un studiu de urmărire pe termen lung placebo controlat (PRAISE 2) conceput pentru a evalua efectul amlodipinei asupra pacienţilor cu insuficienţă cardiacă clasa NYHA III-IV fără simptome clinice sau constatări obiective care să indice o afecţiune ischemică pre-existentă, trataţi cu doze stabile de inhibitori ai ECA, digitalice şi diuretice a evidenţiat că amlodipina nu a influenţat mortalitatea totală sau cardiovasculară. În acest studiu, tratamentul cu amlodipină a fost asociat cu o creştere a incidenţei edemului pulmonar, deşi nu s-a observat o diferenţă semnificativă în ce priveşte agravarea insuficienţei cardiace comparativ cu grupul placebo. Utilizarea la copiii şi adolescenţii cu hipertensiune arterială cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani Într-un studiu la care au participat 268 de copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani având predominant hipertensiune arterială secundară, comparaţia dintre dozele de amlodipină 2,5 mg, 5 mg şi placebo a demonstrat că ambele doze au redus tensiunea arterială sistolică semnificativ mai mult decât placebo. Efectele pe termen lung ale amlodipinei asupra creşterii, pubertăţii şi dezvoltării generale nu au fost studiate. Eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu amlodipină în copilărie cu scopul reducerii morbidităţii şi mortalităţii din cauze cardiovasculare la maturitate nu a fost stabilită. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie După administrarea orală de doze terapeutice, amlodipina este bine absorbită şi atinge concentraţia plasmatică maximă după 6-12 ore. Biodisponibilitatea a fost estimată ca fiind între 64 şi 80%. Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Absorbţia amlodipinei nu este influenţată de consumul de alimente. Studiile in vitro au demonstrat că aproximativ 97,5% din amlodipina circulantă este legată de proteinele plasmatice. 6 Metabolizare/Eliminare Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este aproximativ 35-50 ore şi este în concordanţă cu administrarea unei doze unice zilnice. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse după 7-8 zile de administrare consecutivă. Amlodipina este metabolizată în proporţie mare la nivel hepatic, rezultând metaboliţi inactivi. În urină se excretă 10% sub formă de substanţă nemetabolizată şi 60% sub formă de metaboliţi. Utilizarea la vârstnici Timpul în care este atinsă concentraţia plasmatică maximă de amlodipină este similar la vârstnici şi tineri. La vârstnici, clearance-ul amlodipinei are tendinţa de a fi scăzut, rezultând creşteri ale ASC (aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp) şi ale timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, creşterile ASC şi ale timpului de înjumătăţire plasmatică au fost cele aşteptate pentru grupa de vârstă studiată. Utilizarea la copii şi adolescenţi A fost efectuat un studiu populaţional de farmacocinetică la 74 de copii cu hipertensiune arterială cu vârsta cuprinsă între 12 luni şi 17 ani (dintre care 34 de pacienţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 12 ani şi 28 de pacienţi cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani), cărora li s-a administrat amlodipină în doze de 1,25 mg până la 20 mg, în una sau două prize. La copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 12 ani şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani, clearance-ul după administrarea orală (CL/F) a fost 22,5 şi, respectiv, 27,4 l/oră la copii şi adolescenţii de sex masculin, iar la copii şi adolescenţii de sex feminin 16,4 şi, respectiv, 21,3 l/oră. A fost observată o mare variabilitate interindividuală în ceea ce priveşte expunerea. La copii cu vârsta sub 6 ani datele raportate sunt limitate. 5.3 Date preclinice de siguranţă Carcinogenitate La şobolanii şi şoarecii cărora li s-a administrat amlodipină pe cale orală timp de doi ani, în doze zilnice de 0,5, 1,25 sau 2,5 mg/kg şi zi, nu au fost observate efecte carcinogene. La şoarece, cea mai mare doză administrată, exprimată în mg/m2 (doză similară cu doza zilnică maximă recomandată la om de 10 mg,) a fost apropiată de doza maximă tolerată. La şobolan, cea mai mare doză administrată, exprimată în mg/m2 (doză de două ori mai mare* decât doza maximă zilnică recomandată la om de 10 mg) nu a fost apropiată de doza maximă tolerată. Mutagenitate Studiile de mutagenitate nu au pus în evidenţă efecte ale amlodipinei la nivelul genelor sau la nivel cromozomial. Afectarea fertilităţii La şobolanii cărora li s-a administrat amlodipină (64 de zile în cazul masculilor şi 14 zile în cazul femelelor, înainte de împerechere) în doze de 10 mg/kg şi zi (de 8 ori* doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/m2 suprafaţă corp) nu a fost observată afectarea fertilităţii. *Raportat la pacienţi cu greutate de 50 kg. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Celuloză microcristalină Croscarmeloză microcristalină Stearat de magneziu Dioxid de siliciu coloidal anhidru 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 7 6.3 Perioada de valabilitate 5 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25°C. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu 2 blistere din Al/PVC a câte 10 comprimate. Cutie cu 100 blistere din Al/PVC a câte 10 comprimate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ S.C. AC HELCOR PHARMA S.R.L., Str. Dr.Victor Babeş nr. 50, Baia Mare, jud. Maramureş, România Tel.: +40 362 401 206 Fax.: +40 362 401 207 e-mail: office@achelcor.ro 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 11990/2019/01-02 11991/2019/01-02 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri- Iunie 2019 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Iunie 2019 8