AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 863/2008/01-02 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Finasteridă Arena 5 mg, comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conţine finasteridă 5 mg. Excipienţi: lactoză monohidrat 106,4 mg per comprimat filmat. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albastru-deschis. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tratamentul şi controlul hiperplaziei prostatice benigne (HPB) pentru reducerea dimensiunilor mărite ale prostatei, ameliorarea debitului urinar şi a simptomelor asociate cu HPB, precum şi reducerea frecvenţei de apariţie a retenţiei urinare acute şi a necesităţii intervenţiei chirurgicale, inclusiv a rezecţiei transuretrale a prostatei (TURP) şi prostatectomie. Finasteridă Arena 5 mg, comprimate filmate trebuie administrat pacienţilor cu hiperplazie de prostată (volumul prostatei mai mare de 40 ml). 4.2 Doze şi mod de administrare Pentru administrare orală. Adulţi Doza recomandată este de un comprimat filmat de 5 mg pe zi, administrat cu sau fără alimente. Comprimatul trebuie înghiţit întreg, fără a fi divizat sau zdrobit (vezi pct. 6.6). Deşi poate fi observată o ameliorare precoce a simptomelor, este necesar un tratament pe o perioadă de cel puţin 6 luni pentru a se putea aprecia obiectiv dacă s-a obţinut beneficiul terapeutic. Pacienţi cu insuficienţă hepatică Nu sunt disponibile date privind pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4). Pacienţi cu insuficienţă renală Nu este necesară modificarea dozei la pacienţii în diferite stadii de insuficienţă renală (clearance-ul creatininei până la 9 ml/min), deoarece nu a fost demonstrat pe baza studiilor farmacocinetice că afectarea funcţiei renale influenţează eliminarea finasteridei. Nu s-au efectuat studii privind administrarea finasteridei la pacienţii hemodializaţi. Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei, deşi studiile farmacocinetice au arătat că rata de eliminare a finasteridei la pacienţii cu vârsta peste 70 de ani este relativ mai scăzută. 1 4.3. Contraindicaţii Hipersensibilitate la finasteridă sau la oricare dintre excipienţi. Contraindicat la femei şi copii (vezi pct. 4.6 şi 6.6). 4.4. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Generale:  Pacienţii cu volum urinar rezidual mare şi/sau debit urinar sever diminuat trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru uropatie obstructivă.  Trebuie luată în considerare examinarea de către un medic urolog a pacienţilor trataţi cu finasteridă.  Obstrucţia datorată unui model trilobat de mărire a prostatei trebuie exclusă înaintea începerii tratamentului cu finasteridă.  Nu sunt disponibile date privind pacienţii cu insuficienţă hepatică. Deoarece finasterida este metabolizată hepatic (vezi pct 5.2) se recomandă precauţie la pacienţii cu afecţiuni hepatice, deoarece la aceştia concentraţiile plasmatice de finasteridă pot fi mai crescute.  Deoarece finasterida inhibă conversia testosteronului în dihidrotestosteron poate inhiba, de asemenea, dezvoltarea organelor genitale externe la făt în situaţia în care este administrat la o femeie gravidă cu făt de sex masculin (vezi pct 5.3 şi 6.6). Efecte asupra antigenului prostatic specific (PSA) şi a depistării cancerului prostatic Nu au fost demonstrate beneficii clinice la pacienţii cu cancer al prostatei trataţi cu finasteridă. Concentraţia plasmatică a PSA este corelată cu vârsta pacientului şi cu volumul prostatei, iar volumul prostatei este corelat cu vârsta pacientului. Tuşeul rectal şi, dacă este necesar, determinarea concentraţiei plasmatice a antigenului prostatic specific (PSA) trebuie efectuate înaintea iniţierii terapiei cu finasteridă şi repetate periodic în timpul tratamentului, pentru a exclude suspiciunea de cancer prostatic. Există o suprapunere considerabilă a valorilor PSA la bărbaţii cu cancer la prostată şi a celor fără cancer de prostată. De aceea, la bărbaţi cu HPB, valorile PSA aflate în zona de referinţă a normalului nu exclud posibilitatea cancerului prostatic indiferent de tratamentul cu finasteridă. Finasterida determină o scădere cu aproximativ 50% a concentraţiei plasmatice de PSA la bărbaţii cu HPB chiar şi în prezenţa cancerului prostatic. Scăderea concentraţiilor plasmatice de PSA la pacienţii cu HPB trataţi cu finasteridă trebuie luată în considerare la evaluarea datelor privind PSA şi nu elimină implicit suspiciunea de cancer prostatic. Scăderea este predictibilă pe toată gama valorilor PSA, deşi poate varia la diferiţi pacienţi. La pacienţii trataţi cu finasteridă pe o perioadă de 6 luni sau mai mult, valorile PSA trebuie dublate pentru a putea fi comparate cu valorile normale la bărbaţii netrataţi. Această ajustare păstrează sensibilitatea şi specificitatea testului PSA şi menţine capacitatea acestuia de a depista cancerul prostatic. Orice creştere susţinută a valorilor PSA la pacienţii trataţi cu finasteridă trebuie evaluată cu atenţie, luând în considerare inclusiv nerespectarea planului terapeutic cu finasteridă. Procentul de PSA liber (raportul între PSA liber şi cel total) nu este scăzut în mod semnificativ de finasteridă şi rămâne constant chiar şi sub influenţa finasteridei. Când procentul de PSA liber este utilizat ca adjuvant în detectarea cancerului prostatic, nu este necesară nici o ajustarea a valorii acestuia. Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Nu au fost identificate interacţiuni importante cu alte medicamente. Nu s-a demonstrat că finasterida ar influenţează în mod semnificativ sistemul enzimatic al citocromului P450. Următoarele medicamente au fost testate la om şi nu au fost identificate interacţiuni semnificative: propranolol, 2 digoxină, glibenclamidă, warfarină, teofilină şi fenazonă. Alte tratamente concomitente: Deşi nu au fost efectuate teste specifice privind interacţiunile în cadrul studiilor clinice, finasterida a fost utilizată concomitent cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), alfa-blocante, beta-blocante, blocante ale canalelor de calciu, nitraţi utilizaţi în boli cardiace, diuretice, antagonişti ai receptorilor H 2, inhibitori ai HMG-CoA reductazei, antiinflamatoare nesterioidiene inclusiv aspirină şi paracetamol, chinolone şi benzodiazepine fără a dovedi interacţiuni semnificative nedorite clinic. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina: Finasterida este contraindicată la femei (vezi pct. 4.3). Datorită capacităţii inhibitorilor 5 alfa -reductazei de a inhiba transformarea testosteronului în dihidrotestosteron, aceste medicamente, inclusiv finasterida, pot determina anormalii ale organelor genitale externe la feţii de sex masculin dacă sunt administrate femeilor gravide (vezi pct 5.3). Expunerea la finasteridă - riscuri la feţii de sex masculin Femeile nu trebuie să manipuleze comprimatele filmate de finasteridă zdrobite sau rupte când sunt sau există posibilitatea să devină gravide, datorită posibilităţii de absorbţie a finasteridei şi implicit a riscurilor asociate pentru fătul de sex masculin. (vezi pct 6.6.) Comprimatele de finasteridă sunt acoperite cu o peliculă pentru a proteja împotriva contactului cu substanţa activă, atâta timp cât comprimatele nu sunt divizate sau zdrobite. Cantităţi mici de finasteridă au fost depistate în sperma pacienţilor aflaţi în tratament cu finasteridă. Nu se cunoaşte dacă fătul de sex masculin este afectat negativ în cazul în care mama este partenera sexuală a unui pacient tratat cu finasteridă. Când partenera sexuală a pacientului este sau poate fi gravidă, se recomandă pacientului utilizarea unor metode contraceptive mecanice (prezervativ). Alăptarea: Finasteridă Arena 5 mg, comprimate filmate este contraindicat la femei. Nu se cunoaşte dacă finasterida se excretă în laptele matern. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu există date disponibile care să demonstreze că ar afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Frecvenţele de apariţie a reacţiilor adverse sunt definite astfel: Foarte frecvent ( > 1/10); frecvent ( > 1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (> 1/1000 şi <1/100); rar (>1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile). Cele mai frecvente reacţii adverse sunt impotenţa şi scăderea libidoului. Aceste reacţii adverse apar în general la iniţierea tratamentului şi sunt tranzitorii la majoritatea pacienţilor dacă tratamentul este continuat. Tulburări ale sistemului nervos Cu frecvenţă necunoscută: somnolenţă.  Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Mai puţin frecvente: erupţie cutanată.  Rare: 3  prurit.  urticarie. Tulburări ale sistemului imunitar Rare:  reacţii de hipersensibilitate cum ar fi edem al feţei sau al buzelor. Tulburări hepatobiliare Cu frecvenţă necunoscută:  creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice. Tulburări ale aparatului genital şi sânului Frecvente:   impotenţă. scăderea volumului ejaculatului. Mai puţin frecvente: sensibilitate crescută a sânilor la bărbaţi/ginecomastie. tulburări de ejaculare.   Rare:  dureri testiculare. Foarte rare: secreţii mamare.   noduli mamari, care la anumiţi pacienţi au fost extirpaţi chirurgical. Tulburări psihice Frecvente:  reducerea libidoului. Terapia medicală a simptomelor prostatice Studiile privind terapia medicală a simptomelor prostatice au comparat finasterida 5 mg pe zi (n=768), doxazosin 4 sau 8 mg pe zi (n=756), terapie asociată cu finasteridă 5 mg pe zi şi doxazosin 4 sau 8 mg pe zi (n=786), şi placebo (n=737). În aceste studii, profilul de siguranţă şi tolerabilitate al terapiei asociate a fost, în general, în acord cu profilele componentelor individuale. Frecvenţa apariţiei tulburărilor de ejaculare necorelate cu relaţiile dintre medicamente a fost: finasteridă 8,3%, doxazosin 5,3%, asociere 15,0%, placebo 3,9%. În plus reacţiile adverse referitoare la "Tulburări ale sistemului nervos" au fost observate cu frecvenţă crescută la pacienţii cărora li s-a administrat asocierea (vezi tabelul de mai jos). Placebo N = 737 Doxazosin N = Finasteridă N = 768 Finasteridă + Aparate, sisteme şi organe % 11,7 7,1 10,4 0,7 8,0 46,4 Pacienţi cu una sau mai multe reacţii adverse Tulburări generale Astenie Tulburări cardiace Hipotensiune arterială Hipotensiune ortostatică Tulburări ale sistemului nervos 8,1 Ameţeală. 5,7 Reducerealibidoului Somnolenţă. 1,5 Tulburări uro-genitale 18,6 2,3 Tulburări de ejaculare 16,1 756 % 64,9 21,4 15,7 23,1 3,4 16,7 28,4 17,7 7,0 3,7 22,1 4,5 4 % 52,5 11,6 5,3 12,6 1,2 9,1 19,7 7,4 10,0 1,7 29,7 7,2 Doxazosin % 73,8 21,5 16,8 22,0 1,5 17,8 36,3 23,2 11,6 3,1 36,8 14,1 Mărirea sânilor Impotenţă Alte tulburări sexuale 0,7 12,2 0,9 1,1 14,4 2,0 2,2 18,5 2,5 1,5 22,6 3,1 Rezultate analize laborator Concentraţia plasmatică a PSA este corelată cu vârsta pacientului şi cu volumul prostatei, iar volumul prostatei este corelat cu vârsta pacientului. Când sunt evaluate valorile PSA, trebuie luat în considerare faptul că valorile PSA scad, în general, la pacienţii trataţi cu finasteridă. La majoritatea pacienţilor, se observă o scădere rapidă a valorilor PSA în prima lună de tratament, după care acesta se stabilizează la un nou nivel de referinţă. Nivelul de referinţă post-tratament se situează aproximativ la jumătatea nivelului de referinţă anterior instituirii-tratamentului. De aceea, la pacienţii trataţi cu finasteridă pentru 6 luni sau mai mult, valorile PSA trebuie dublate pentru a putea fi comparate cu valorile normale la bărbaţii netrataţi. Pentru detalii şi interpretare clinică vezi pct. 4.4 „Efecte asupra antigenului prostatic specific (PSA) şi a depistării cancerului prostatic". În testele de laborator nu au fost observate alte diferenţe între pacienţii trataţi cu placebo şi cei trataţi cu finasteridă. 4.9 Supradozaj Pacienţilor li s-a administrat finasteridă în doze unice de până la 400 mg şi în doze repetate de până la 80 mg pe zi, fără a prezentă vreo reacţie adversă. Nu este recomandat un tratament specific în cazul supradozajului cu finasteridă. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: inhibitori de testosteron 5 alfa -reductază, codul ATC: G04CB01 Finasterida este un 4-azasteroid sintetic, un inhibitor competitiv specific al enzimei intracelulare de tip II 5α-reductază. Această enzimă transformă testosteronul într-un derivat androgenic cu potenţă mai mare- dihidrotestosteron (DHT). Glanda prostatică şi deci şi ţesutul prostatic hiperplazic depind de această transformare a testosteronului în DHT pentru a funcţiona normal şi pentru a se dezvolta. Finasterida nu are afinitate la nivelul receptorilor androgenici. Studiile clinice au arătat o scădere rapidă a concentraţiilor plasmatice de PSA cu 70%, ceea ce conduce la o reducere a volumului prostatei. După 3 luni apare o reducere de aproximativ 20% a volumului prostatic, iar reducerea volumului continuă şi atinge aproximativ 27% după 3 ani. O reducere considerabilă apare în zona periuretrală în imediata apropiere a uretrei. Măsurătorile urodinamice au arătat, de asemenea, că apare o scădere semnificativă a acţiunii detrusorului ca urmare a micşorării obstrucţiei. După câteva săptămâni, s-a obţinut o îmbunătăţire semnificativă a debitului urinar şi o ameliorare a simptomelor comparativ cu începutul tratamentului. Diferenţele faţă de placebo au fost dovedite la 4 şi respectiv 7 luni. Toţi parametrii legaţi de eficacitate au rămas nemodificaţi pe o perioadă de urmărire de 3 ani. Efectele unui tratament de 4 ani cu finasteridă asupra apariţiei retenţiei urinare acute, necesităţii intervenţiei chirurgicale, scorului simptomelor şi a volumului prostatei: În studiile clinice asupra pacienţilor cu simptome de HPB moderate până la severe, hiperplazia de prostată diagnosticată prin tuşeu rectal şi volum urinar rezidual scăzut, finasterida a redus apariţia retenţie urinare acute de la 7/100 la 3/100 în decursul a 4 ani şi necesitatea unei intervenţii chirurgicale (TURP sau prostatectomie) de la 10/100 la 5/100. Aceste reduceri au fost asociate cu o îmbunătăţire de 2 puncte a scorului QUASJ-AUA al simptomelor (scală 0-34), o diminuare susţinută 5 a volumului prostatei de aproximativ 20% şi o creştere susţinută a debitului urinar. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţia: Biodisponibilitatea finasteridei este de aproximativ 80% Concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse la aproximativ două ore de la administrare, iar absorbţia este completă după 6-8 ore. Distribuţia: Legarea de proteine este de aproximativ 93%. Clearance-ul şi volumul de distribuţie sunt de aproximativ 165 ml/min (70-279 ml/min) şi respectiv 76 l (44- 96 l). Acumularea de mici cantităţi de finasteridă este observată după administrări repetate. După o doză zilnică de 5 mg, concentraţiile minime de finasteridă la starea de echilibru sunt calculate ca fiind de 8-10 ng/ml, iar acestea rămân constante în timp. Biotransformare: Finasterida este metabolizată hepatic. Finasterida nu influenţează în mod semificativ sistemul enzimatic citocrom P450. Au fost identificaţi doi metaboliţi cu efecte slabe de inhibare a 5 alfa - reductazei. Eliminare: Valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatică este de 6 ore (4-12 ore) (la bărbaţi peste 70 de ani este de 8 ore, cuprins între 6 şi 15 ore). După administrarea de finasteridă marcată radioactiv, aproximativ 39% (32-46%) din doza administrată a fost eliminată prin urină ca metaboliţi. Practic finasterida nemodificată nu a fost identificată în urină. Aproximativ 57% (51-64%) din doza totală a fost eliminată prin fecale. Nu au fost observate modificări în eliminarea finasteridei la pacienţii cu insuficienţă renală (valoarea foarte scăzută a clearance-ului creatininei până la 9 ml/min) (vezi pct.4.2). S-a observat că finasterida traversează bariera hemato-encefalică. Cantităţi mici de finasteridă au fost depistate în lichidul seminal al pacienţilor. În 2 studii la voluntari sănătoşi (n=69) cărora li s-a administrat finasteridă 5 mg pe zi între 6 şi 24 săptămâni, concentraţia de finasteridă în spermă a fost cuprinsă între nedetectabil (<0,1 ng/ml) şi 10,54 ng/ml. Într-un studiu anterior ce a folosit o metodă cu sensibilitate mai redusă, concentraţia de finasteridă în sperma a 16 voluntari cărora li s-au administrat finasteridă 5 mg pe zi a fost cuprinsă între nedetectabil (<1,0 ng/ml) şi 21 ng/ml. Deci, pe baza unui volum ejaculat de 5 ml, cantitatea de finasteridă din spermă a fost estimată la de 50 până la 100 de ori mai mică decât doza de finasteridă (5 ug) care nu are nici un efect asupra valorilor de DHT circulant (vezi şi pct. 5.3.). La pacienţii cu insuficienţă renală cronică, cu clearance al creatininei cuprinse între 9 şi 55 ml/min, eliminarea unei doze unice de 14 C-finasteridă nu a fost diferită de cea de la voluntarii sănătoşi. De asemenea, legarea de proteine nu a fost diferită la pacienţii cu insuficienţă renală. O parte dintre metaboliţii care sunt în mod normal eliminaţi prin urină au fost eliminaţi prin fecale. În concluzie se pare că accentuarea eliminării fecale compensează diminuarea excreţiei urinare a metaboliţilor . Ajustarea dozei la pacienţii cu afectări ale funcţiei renale nu este necesară. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special la om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate şi genotoxicitatea. Testele de toxicitate asupra funcţiei de reproducere la şobolani masculi au demonstrat reduceri ale greutăţii prostatei şi veziculei seminale, scăderea secreţiilor glandelor genitale anexe şi un indice scăzut al fertilităţii (cauzate de efectul farmacologic principal al finasteridei). Relevanţa clinică ale acestor concluzii este neclară. Similar altor inhibitori ai 5-alpha-reductazei, feminizarea feţilor masculi de şobolan a fost observată ca urmare a administrării de finasteridă în perioada de gestaţie. Administrarea intravenoasă de finasteridă la maimuţe rhesus gestante, în doze de pînă la 800 ng pe zi, pe perioada de dezvoltare 6 embrionară şi fetală a determinat anomalii la feţii de sex masculin. Această doză este de 60-120 de ori mai mare decât cantitatea estimată a se găsi în sperma unui bărbat căruia i s-a administrat 5 mg de finasterid, şi la care poate fi expusă partenera sexuală. Pentru confirmarea relevanţei modelului Rhesus pentru dezvoltarea feţilor umani, administrarea orală a 2 mg/kg şi zi de finasteridă (expunerea sistemică la maimuţe a fost ceva mai mare (3x) decât a bărbaţilor care au luat 5 mg de finasteridă, sau de aproximativ 1-2 milioane de ori mai mare decât cantitatea de finasterid estimată a se găsi în spermă) la maimuţe gestante a condus la anomalii ale organelor genitale externe la feţii de sex masculin. Nu au fost observate alte anomalii la feţii masculi şi nu au fost observate anomalii legate de finasteridă la feţii de sex feminin indiferent de doză. 6 PARTICULARITĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu: Lactoză monohidrat Oxid galben de fer (E 172) Celuloză microcristalină Amidonglicolat de sodiu tip A Docusat de sodiu Amidon de porumb pregelatinizat Stearat de magneziu Film: Opadry Y-I-7000* *Compoziţia Opadry Y-I-7000: hipromeloză 2910 5 cP, dioxid de titan (E 171), macrogol 400 indigotină (E 132) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 4 ani. 6.4 Precauţii speciale de păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu un blister din Al/PVC a 14 comprimate filmate Cutie cu 2 blistere din Al/PVC a câte 14 comprimate filmate 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Femeile care sunt sau care pot fi gravide nu trebuie să atingă comprimatele zdrobite sau sfărâmate de Finasteridă Arena 5 mg (conform pct. 4.3 şi 4.6). 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ S.C Arena Group S.A. Str. Ştefan Mihăileanu, nr. 31, Etaj 1, ap.1, Sector 2, Bucureşti, România 7 8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 863/2008/01-02 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNOIRII AUTORIZAŢIEI Autorizare: Iunie/2008 10. DATA ULTIMEI REVIZUIRI A TEXTULUI Iulie 2013 8