1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 10747/2018/01-02-03-04-05-06-07-08-09 Anexa 2 10748/2018/01-02-03-04-05-06-07-08-09 10749/2018/01-02-03-04-05-06-07-08-09 10750/2018/01-02-03-04-05-06-07-08-09 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Rovastamed 5 mg comprimate filmate Rovastamed 10 mg comprimate filmate Rovastamed 20 mg comprimate filmate Rovastamed 40 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Rovastamed 5 mg comprimate filmate: fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 5 mg (sub formă de rosuvastatină calcică). Rovastamed 10 mg comprimate filmate: fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 10 mg (sub formă de rosuvastatină calcică). Rovastamed 20 mg comprimate filmate: fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 20 mg (sub formă de rosuvastatină calcică). Rovastamed 40 mg comprimate filmate: fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 40 mg (sub formă de rosuvastatină calcică). Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat Rovastamed 5 mg comprimate filmate: fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 101,86 mg. Rovastamed 10 mg comprimate filmate: fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 96,79 mg. Rovastamed 20 mg comprimate filmate: fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 193,57 mg. Rovastamed 40 mg comprimate filmate: fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 174,98 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat. Rovastamed 5 mg: comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare galbenă, marcate cu “ROS” şi “5” pe o faţă şi netede pe cealaltă faţă, cu diametrul de 7 mm. Rovastamed 10 mg: comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare roz, marcate cu “ROS” şi “10” pe o faţă şi netede pe cealaltă faţă, cu diametrul de 7 mm. 2 Rovastamed 20 mg: comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare roz, marcate cu “ROS” şi “20” pe o faţă şi netede pe cealaltă faţă, cu diametrul de 9 mm. Rovastamed 40 mg: comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare roz, marcate cu “ROS” pe o faţă şi “40” pe cealaltă faţă, cu dimensiunile de 6,8 x 11,4 mm. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tratamentul hipercolesterolemiei Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 6 ani sau peste cu hipercolesterolemie primară (tip IIa, incluzând hipercolesterolemie familială heterozigotă) sau dislipidemie mixtă (tip IIb), în asociere cu regimul alimentar, atunci când răspunsul la regimul alimentar şi la alte metode non-farmacologice (de exemplu exerciţii fizice, scădere ponderală) nu este adecvat. Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 6 ani şi mai mari cu hipercolesterolemie familială homozigotă, în asociere cu regimul alimentar şi alte tratamente hipolipemiante (de exemplu afereza LDL) sau dacă astfel de tratamente nu sunt adecvate. Prevenţia evenimentelor cardiovasculare Prevenţia evenimentelor cardiovasculare majore la pacienţii încadraţi cu risc înalt de a prezenta un prim eveniment cardiovascular (vezi pct. 5.1), în asociere cu corecţia celorlalţi factori de risc. 4.2 Doze şi mod de administrare Înainte de iniţierea tratamentului, pacientul trebuie să înceapă un regim alimentar hipolipemiantă, care trebuie continuat în timpul tratamentului. Doza trebuie individualizată în funcţie de ţinta terapeutică şi de răspunsul pacientului, utilizând ghidurile actuale de tratament. Doze Tratamentul hipercolesterolemiei Doza de iniţiere recomandată este de 5 mg sau 10 mg administrată oral, o dată pe zi, atât la pacienţii care nu au mai urmat un tratament cu statine, cât şi la cei care schimbă tratamentul cu un inhibitor de HMG-CoA reductază administrat anterior. Alegerea dozei de iniţiere trebuie să ia în considerare nivelul individual al colesterolului şi riscul cardiovascular, precum şi riscul de potenţiale reacţii adverse (vezi mai jos). Dacă este necesar, după 4 săptămâni se poate realiza ajustarea dozei la următorul nivel (vezi pct. 5.1). Din cauza numărului crescut de raportări de reacţii adverse la doza de 40 mg, comparativ cu dozele mai mici (vezi pct. 4.8), creşterea până la doza maximă de 40 mg trebuie avută în vedere numai la pacienţii cu hipercolesterolemie severă şi risc cardiovascular înalt (în special cei cu hipercolesterolemie familială), care nu ating ţinta terapeutică cu doza de 20 mg şi care vor fi supuşi unor controale regulate (vezi pct. 4.4). Se recomandă supravegherea de către un specialist la iniţierea dozei de 40 mg. Prevenţia evenimentelor cardiovasculare În studiul de reducere a riscului de evenimente cardiovasculare, doza utilizată a fost de 20 mg zilnic (vezi pct 5.1). Copii şi adolescenţi Tratamentul la copii şi adolescenţi se face numai sub supraveghere medicală de specialitate. Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani (stadiile Tanner II-V) 3 Hipercolesterolemie familială homozigotă La copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza iniţială recomandată este de 5 mg pe zi. • La copii cu vârsta cuprinsă între 6 și 9 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza uzuală este de 5-10 mg o dată pe zi, administrată oral. Siguranța și eficacitatea administrării de doze mai mari de 10 mg nu au fost studiate la acest grup de vârstă. • La copii cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza uzuală este de 5-20 mg o data pe zi, administrată oral. Siguranța și eficacitatea administrării de doze mai mari de 20 mg nu au fost studiate la acest grup de vârstă. Doza trebuie crescută treptat în funcţie de răspunsul fiecărui pacient la tratament şi de tolerabilitate, conform ghidurile terapeutice în vigoare cu privire la utilizarea la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.4). Înainte de iniţierea tratamentului cu rosuvastatină, copiii şi adolescenţii trebuie să treacă la regimul standard de reducere a colesterolului; acest regim trebuie continuat în timpul tratamentului cu rosuvastatină. Hipercolesterolemie familială homozigotă La copii cu vârste în 6 şi 17 ani cu hipercolesterolemie familială homozigotă, doza maximă recomandată este de 20 mg zilnic. Se recomandă o doza iniţială de 5 mg până la 10 mg zilnic în funcţie de vârstă, greutate şi utilizarea de statine anterior. Titrarea la o doză maximă de 20 mg pe zi trebuie făcută în funcţie de răspunsul individual şi de tolerabilitate mai ales la copii, ţinând cont de recomandările de tratament pentru copii (vezi pct. 4.4). Copii şi adolescenţii trebuie să urmeze o dietă standard de scădere a colesterolului înainte de a iniţia tratamentul cu rosuvastatin; această dietă trebuie urmată şi în timpul tratamentului cu rosuvastatin. Nu există date disponibile pentru doze mai amri de 20 mg la acestă grupă de pacienţi. Comprimatul filmat de 40 mg nu este adecvat pentru administrare la copii şi adolescenţi. Copii cu vârsta sub 6 ani Siguranța și eficacitatea administrării la copii cu vârsta sub 6 ani nu au fost studiate. Ca urmare, nu se recomandă administrarea rosuvastatinei la copii cu vârsta sub 6 ani. Utilizarea la vârstnici La pacienţii cu vârsta > 70 ani, se recomandă administrarea unei doze iniţiale de 5 mg (vezi pct. 4.4). Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de vârstă. Doze la pacienţii cu insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance al creatininei < 60 ml/min), doza iniţială recomandată este de 5 mg. Doza de 40 mg este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală moderată. La pacienţii cu insuficienţă renală severă, este contraindicată administrarea Rovastamed în orice doză. (vezi pct. 4.3 şi pct 5.2). Doze la pacienţii cu insuficienţă hepatică La pacienţii cu scoruri Child-Pugh ≤ 7 nu s-a înregistrat o creştere a expunerii sistemice la rosuvastatină. Cu toate acestea, la pacienţii cu scoruri Child-Pugh de 8 şi 9 a fost observată creşterea expunerii sistemice la rosuvastatină (vezi pct. 5.2). La aceşti pacienţi trebuie avută în vedere o evaluare a funcţiei renale (vezi pct. 4.4). Nu există experienţă cu administrarea Rovastamed la subiecţi cu scor Child-Pugh peste 9. Rovastamed este contraindicat la pacienţii cu boală hepatică activă (vezi pct. 4.3). 4 Rasa La subiecţii asiatici au fost observate expuneri sistemice crescute (vezi pct. 4.3, 4.4 şi pct. 5.2). La pacienţii de origine asiatică este recomandată administrarea unei doze de iniţiere de 5 mg. Doza de 40 mg este contraindicată la aceşti pacienţi. Polimorfisme genetice Anumite tipuri de polimorfisme genetice sunt cunoscute ca pot duce la creşterea expunerii la rosuvastatină (vezi pct. 5.2). Pentru pacienţii care au astfel de tipuri specifice de polimorfisme, se recomandă o doză mai mică de Rovastamed. Doze la pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie La pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie, doza iniţială recomandată este de 5 mg (vezi pct. 4.4). Doza de 40 mg este contraindicată la unii dintre aceşti pacienţi (vezi pct. 4.3). Tratament concomitent Rosuvastatina este un substrat al diferitelor proteine de transport (de exemplu, OATP1B1 și BCRP). Riscul de miopatie (inclusiv de rabdomioliză), este crescut atunci când medicamentul este administrat concomitent cu anumite medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică de rosuvastatina ca urmare a interacțiunilor cu aceste proteine de transport (de exemplu ciclosporină și unii inhibitori de protează, inclusiv combinaţii de ritonavir cu atazanavir, lopinavir, şi / sau tipranavir, vezi pct. 4.4 și 4.5). Atunci când este posibil, trebuie luate în considerare medicamente alternative, şi, dacă este necesar, să se ia în considerare întreruperea temporară a tratamentului cu Rovastamed. În situaţiile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu Rovastamed este inevitabilă, beneficiul şi riscul tratamentului concomitent şi ajustările de dozare trebuie luate în considerare cu atenție (vezi pct. 4.5). Mod de administrare Rovastamed poate fi administrat în orice moment al zilei, cu sau fără alimente. 4.3 Contraindicaţii Rovastamed este contraindicat: - la pacienţii cu hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1 - la pacienţii cu boală hepatică activă, inclusiv la cei cu creşteri inexplicabile, persistente ale transaminazelor serice şi în cazul oricărei creşteri a transaminazelor de peste 3 x limita superioară a normalului (LSN); - la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min); - la pacienţii cu miopatie; - la pacienţii care iau concomitent combinaţii de sofosbuvir/ velpatavir/ voxilaprevir (vezi pct. 4.5) - la pacienţii care primesc concomitent tratament cu ciclosporină; - în timpul sarcinii şi alăptării, precum şi la femei de vârstă reproductivă care nu utilizează măsuri adecvate de contracepţie. Doza de 40 mg este contraindicată la pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie/rabdomioliză. Aceşti factori includ: - insuficienţă renală moderată (clearance al creatininei < 60 ml/min); - hipotiroidie; - antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare; - antecedente personale de toxicitate musculară la alt inhibitor de HMG-CoA reductază sau fibrat; - abuzul de alcool etilic; - situaţii în care este posibilă creşterea nivelelor plasmatice; - pacienţi asiatici; 5 - tratamentul concomitent cu fibraţi (vezi punctele 4.4, 4.5 şi 5.2). 4.4 Atenţionări speciale şi precauţii speciale pentru utilizare Reacţii adverse cutanate severe La administrarea rosuvastatinei au fost raportate reacţii adverse cutanate severe, inclusiv sindrom Stevens-Johnson (SSJ) şi reacţie la medicament cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS) care pot pune viaţa în pericol sau poti fi letale. Atunci când li se prescrie, pacienţii trebuie informaţi despre semnele şi simptomele sugestive pentru acestă reacţie și monitorizați îndeaproape. Dacă apar semne și simptome sugestive pentru aceste reacţii adverse cutanate severe administrarea Rovastamed trebuie întreruptă imediat şi trebuie luat în considerare un tratament alternativ. În cazul în care un pacient a dezvoltat o reacţie gravă la administarea Rovastamed, cum sunt SSJ sau sindrom DRESS, tratamentul cu Rovastamed nu mai trebuie reluat niciodată la pacientul respectiv. Efecte renale La pacienţii trataţi cu doze mari de Rovastamed, în special cele de 40 mg, a fost observată apariţia proteinuriei, detectată prin testarea rapidă (dipstick), în principal de origine tubulară, cu caracter tranzitoriu sau intermitent în majoritatea cazurilor. Nu s-a demonstrat că proteinuria este predictivă pentru boli renale acute sau progresive (vezi pct. 4.8). Rata de raportare a reacţiilor adverse grave renale din experienţa de după punerea pe piaţă este mai mare pentru doza de 40 mg. În timpul urmăririi de rutină a pacienţilor trataţi cu doze de 40 mg trebuie avută în vedere evaluarea funcţiei renale. Efecte asupra muşchilor striaţi La pacienţii trataţi cu Rovastamed în orice doză şi în special, cu doze > 20 mg, au fost raportate efecte asupra muşchilor striaţi, de exemplu mialgii, miopatie şi rar rabdomioliză. La utilizarea concomitentă de ezetimib concomitent cu inhibitori de HMG-CoA reductază au fost raportate foarte rare cazuri de rabdomioliză. Nu poate fi exclusă o interacţiune farmacodinamică (vezi pct. 4.5) şi se recomandă precauţie în cazul utilizării concomitente. Ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, din experienţa de după punerea pe piaţă rata de raportare a rabdomiolozei asociată cu Rovastamed este mai mare pentru doza de 40 mg. Determinarea creatin-kinazei Creatin-kinaza (CK) nu trebuie determinată după un efort fizic susţinut sau în prezenţa unei cauze alternative plauzibile de creştere a CK, care ar putea interfera interpretarea rezultatului. Dacă nivelul CK este semnificativ crescut (> 5 x LSN) trebuie efectuat un test de confirmare după 5-7 zile. Tratamentul nu trebuie început dacă testul repetat confirmă o valoare iniţială a CK > 5 x LSN. Înainte de începerea tratamentului Rovastamed, ca şi alţi inhibitori ai HMG-Co reductazei, trebuie recomandat cu precauţie la pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie/rabdomioliză. Astfel de factori includ: • insuficienţă renală • hipotiroidie • antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare • antecedente de toxicitate musculară după administrarea unui alt inhibitor de HMG-CoA reductază sau fibrat • abuzul de alcool etilic • vârsta > 70 ani • situaţii în care poate surveni creşterea nivelelor plasmatice (vezi pct 4.2, 4.5 şi 5.2) • tratamentul concomitent cu fibraţi. 6 La astfel de pacienţi, riscul tratamentului trebuie evaluat în contextul posibilului beneficiu clinic şi se recomandă monitorizare clinică. Tratamentul nu trebuie iniţiat dacă nivelele CK sunt semnificativ crescute iniţial (> 5 x LSN). În timpul tratamentului Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze imediat dureri inexplicabile, slăbiciune sau crampe musculare, în special dacă se asociază cu stare de rău sau febră. La aceşti pacienţi trebuie determinat nivelul CK. Dacă valorile CK sunt mult crescute (> 5 x LSN) sau dacă simptomele musculare sunt severe şi determină un discomfort zilnic (chiar dacă nivelele CK sunt ≤ 5 x LSN) tratamentul trebuie întrerupt. Dacă simptomele se remit şi valorile CK revin la normal, poate fi avută în vedere reînceperea tratamentului cu Rovastamed sau cu un alt inhibitor al HMG-CoA reductazei în doză minimă şi cu o monitorizare strictă. Nu este necesară monitorizarea de rutină a valorilor CK la pacienţii asimptomatici. Au fost raportate foarte rare cazuri de miopatie necrozantă mediată imun (MNMI) în timpul sau după tratamentul cu statine, inclusiv rosuvastatina. MNMI se caracterizează clinic prin slăbiciune musculară proximală și valori crescute ale creatinkinazei serice care persistă în ciuda întreruperii tratamentului cu statine. În studiile clinice nu s-a înregistrat nici o dovadă a unor efecte crescute asupra muşchilor scheletici la numărul redus de pacienţi care au primit rosuvastatină concomitent cu alte medicamente. Cu toate acestea, la pacienţii care au primit tratament cu alţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei concomitent cu derivaţi de acid fibric, care au inclus gemfibrozil, ciclosporină, acid nicotinic, antifungice azolice, inhibitori proteazici şi antibiotice macrolide, a fost observată o creştere a incidenţei miozitei şi miopatiei. Gemfibrozil creşte riscul de miopatie atunci când este administrat concomitent cu unii inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Din acest motiv, nu se recomandă asocierea rosuvastatinei cu gemfibrozil. Beneficiul obţinut prin modificările suplimentare ale nivelelor lipidelor prin asocierea rosuvastatină cu fibraţii sau niacină trebuie evaluat cu atenţie, având în vedere potenţialele riscuri ale unor astfel de asocieri. La doza de 40 mg este contraindicată administrarea concomitentă a unui fibrat. (Vezi pct. 4.5 şi pct. 4.8). Rosuvastatina nu trebuie să fie administrată concomitent cu formulări sistemice ale acidului fusidic sau în termen de 7 zile de la întreruperea tratamentului cu acid fusidic. La pacienții la care utilizarea sistemică a acidului fusidic este considerată esențială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe durata tratamentului cu acid fusidic. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele cazuri letale), la pacienții care au primit acid fusidic și statine în asociere (vezi pct 4.5). Pacientul trebuie sfătuiți să solicite imediat sfatul medicului în cazul în care apare orice simptom de slăbiciune musculară, durere sau sensibilitate. Terapia cu statine poate fi reintrodusă la șapte zile după administrarea ultimei doze de acid fusidic. În circumstanțe excepționale, în cazul în care este nevoie de administrarea sistemică prelungită a acidul fusidic, de exemplu, pentru tratamentul infecțiilor severe, necesitatea administrării concomitente a Rovastamed și a acidului fusidic ar trebui să fie luate în considerare numai de la caz la caz și sub supraveghere. Rovastamed nu trebuie administrată niciunui pacient cu o afecţiune acută, severă, sugestivă pentru miopatie sau care predispune la dezvoltarea insuficienţei renale secundare rabdomiolizei (de exemplu sepsis, hipotensiune arterială, intervenţii chirurgicale majore, traumatisme, tulburări metabolice, endocrine şi electrolitice severe; sau convulsii necontrolate). Efecte hepatice 7 Ca şi alţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei, Rovastamed trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii care consumă cantităţi excesive de alcool etilic şi/sau care au antecedente de afecţiuni hepatice. Se recomandă efectuarea testelor de funcţie hepatică înainte şi la 3 luni după iniţierea tratamentului. În cazul în care valoarea transaminazelor serice este de 3 ori mai mare decât limita superioară a normalului, se recomandă întreruperea tratamentului cu Rovastamed sau reducerea dozei. Din experienţa de după punerea pe piaţă, frecvenţa de raportare a reacţiilor adverse hepatice grave (ce constau în principal în creşterea transaminazelor hepatice) este mai mare la doza de 40 mg. La pacienţii cu hipercolesterolemie secundară hipotiroidiei sau sindromului nefrotic, afecţiunea de bază trebuie tratată înainte de începerea tratamentului cu Rovastamed. Rasa Studiile farmacocinetice indică o expunere crescută la pacienţii asiatici, comparativ cu cei caucazieni (vezi pct. 4.2, 4.3 şi pct. 5.2). Inhibitorii de proteaze Expunerea sistemică crescută la rosuvastatină a fost observată la subiecţii la care s-a administrat rosuvastatina concomitent cu diferiţi inhibitori de protează concomitent cu ritonavir. Trebuie luate în considerare atât beneficiul hipolipemiant prin utilizarea medicamentului la pacienţii cu HIV la care se administrează inhibitori de protează cât şi potenţialul crescut al concentrațiilor plasmatice de rosuvastatină la iniţierea şi la titrarea dozelor de Rovastamed la pacientii tratati cu inhibitori de protează. Utilizarea concomitentă cu anumiţi inhibitori de protează nu este recomandată decât dacă doza de Rovastamed este ajustată. (vezi pct. 4.2 și 4.5). Intoleranţa la lactoză Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză, nu trebuie să utilizeze acest medicament. Boală pulmonară interstiţială În cazul unor statine au fost raportate cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, mai ales pentru tratamentul de lungă durată (vezi pct. 4.8). Semnele pot include dispnee, tuse neproductivă şi deteriorarea stării generale de sănătate (oboseală, scădere în greutate şi febră). Dacă se suspectează că un pacient a dezvoltat boală pulmonară interstiţială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt. Diabet zaharat Există dovezi care sugerează că statinele cresc glicemia şi, la unii pacienţi cu risc crescut de apariţie a diabetului zaharat, pot produce hiperglicemie cu valori care să necesite măsuri considerate de rutină la pacienţii cu diabet zaharat diagnosticat. Cu toate acestea, riscul de apariţie a diabetului zaharat este depăşit de beneficiul reducerii riscului cardiovascular şi, prin urmare, nu există un motiv pentru întreruperea tratamentului cu statine. Pacienţii cu risc crescut (valori ale glicemiei în condiţii de repus alimentar între 5,6 şi 6,9 mmol/l, IMC>30 kg/m 2 , valori crescute ale trigliceridemiei, hipertensiune arterială) trebuie monitorizaţi clinic şi paraclinic în acord cu ghidurile naţionale. În studiul clinic JUPITER, frecvenţa globală raportată de apariţie a diabetului zaharat a fost de 2,8% în cazul administrării de rosuvastatină şi de 2,3% la administrare de placebo, mai ales la pacienţii cu valori ale glicemiei între 5,6 şi 6,9 mmol/l în condiţii de repaus alimentar. Copii şi adolescenţi La copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 6 şi 17 ani, cărora li se administrează rosuvastatină, evaluarea creşterii liniare (înălţime), greutăţii, IMC (indicelui de masă corporală) şi a caracterelor sexuale secundare prin stadiile Tanner, este limitată la o perioadă de doi ani. După doi ani de tratament, nu au fost observate efecte la nivelul creşterii în înălţime, greutăţii, IMC sau maturizării sexuale (vezi pct 5.1). 8 Într-un studiu clinic efectuat la copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat rosuvastatină timp de 52 de săptămâni, au fost observate mai frecvent după efort fizic sau activitate fizică intensă creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale CK >10 x LSN şi simptome musculare, comparativ cu observaţiile din studiile clinice de la adulţi (vezi pct. 4.8). 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra rosuvastatinei Inhibitorii proteinelor de transport: Rosuvastatina este un substrat pentru anumite proteine de transport, inclusiv de captare hepatică OATP1B1 cât şi de eflux BCRP. Administrarea concomitentă a rosuvastatinei cu medicamente care sunt inhibitori ai acestor proteine de transport poate determina concentrații plasmatice crescute de rosuvastatină şi un risc crescut de miopatie (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 4.5 Tabelul 1). Ciclosporină: În timpul tratamentului concomitent cu rosuvastatină şi ciclosporină, valorile ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) ale rosuvastatinei au fost în medie de 7 ori mai mari decât cele constatate la voluntarii sănătoşi (vezi Tabelul 1). Rovastamed este contraindicat la pacienții cărora li se administrează concomitent ciclosporină (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă nu a influenţat concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei. Inhibitori de proteaze: Cu toate că nu este cunoscut cu exactitate mecanismul de interacţiune, utilizarea concomitentă a inhibitorilor de proteaze poate creşte puternic expunerea la rosuvastatină (vezi tabelul 1). În studiile de farmacocinetică, administrarea concomitentă a 10 mg rosuvastatină şi o asociere a doi inhibitori de protează (300 mg atazanavir/100 mg ritornavir) la voluntari sănătoşi a fost asociată cu o creştere de aproximativ trei ori şi cinci ori a ASC şi respectiv Cmax pentru rosuvastatină. Utilizarea concomitentă a Rovastamed şi a unor combinaţii de inhibitori de proteaza pot fi luată în considerare după o analiză atentă de ajustare a dozelor de Rovastamed pe baza creşterii preconizate a expunerii la rosuvastatină (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 4.5 tabelul 1). Gemfibrozil şi alte medicamente hipolipemiante: Utilizarea concomitentă de Rovastamed şi gemfibrozil a determinat creşterea de 2 ori a Cmax şi ASC ale rosuvastatinei (vezi pct. 4.4). Pe baza datelor din studii clinice specifice pentru interacţiuni nu sunt de aşteptat interacţiuni farmacocinetice relevante cu fenofibrat, cu toate că pot să apară interacţiuni farmacodinamice. Gemfibrozil, fenofibrat, alţi fibraţi şi doze de hipolipemiante (> sau egale cu 1 g/zi) de niacină (acid nicotinic) cresc riscul de miopatie dacă sunt administrate concomitent cu inhibitori de HMG-CoA reductază, probabil pentru că pot determina miopatie când sunt administraţi în monoterapie. Doza de 40 mg este contraindicată pentru administrarea concomitentă cu fibraţi (vezi pct 4.3 şi 4.4). Aceşti pacienţi trebuie de asemenea să înceapă cu doze de 5 mg. Ezetimib: Utilizarea concomitentă de Rovastamed 10 mg şi ezetimibă 10 mg a determinat o creştere de 1,2 ori a ASC pentru rosuvastatină la subiectii cu hipercolesterolemie (Tabelul 1). Cu toate acestea, nu poate fi eliminată posibilitatea unei interacţiuni farmacodinamice, în ceea ce priveşte reacţiile adverse între rosuvastatină şi ezetimibă (vezi pct 4.4). Antiacide: Administrarea simultană de rosuvastatină şi un antiacid sub formă de suspensie conţinând hidroxid de aluminiu şi magneziu a determinat scăderea concentraţiei plasmatice a rosuvastatinei cu aproximativ 50%. Acest efect a fost mai mic atunci când antiacidul a fost administrat la 2 ore după rosuvastatină. Nu a fost studiată importanţa clinică a acestei interacţiuni. 9 Eritromicină: Administrarea simultană de rosuvastatină şi eritromicină a dus la scăderea cu 20% a ASC (0-t) şi scăderea cu 30% a Cmax a rosuvastatinei. Această interacţiune poate fi determinată de creşterea motilităţii intestinale induse de către eritromicină. Enzimele citocromului P450: Rezultatele din studiile in vitro şi in vivo arată că rosuvastatina nu este nici inhibitor şi nici inductor al izoenzimelor citocromului P450. În plus, rosuvastatina este un substrat slab pentru aceste enzime. Nu s-au observat interacţiuni relevante clinic între rosuvastatină şi fluconazol (un inhibitor al CYP2C9 şi CYP3A4) sau ketoconazol (un inhibitor al CYP2A6 şi CYP3A4). Ticagrelor: Ticagrelor poate provoca insuficiență renală și poate afecta excreția renală a rosuvastatinei, crescând riscul acumulării de rosuvastatină. În unele cazuri, administrarea concomitentă de ticagrelor și rosuvastatina a dus la scăderea funcției renale, creșterea nivelului CPK și rabdomioliză. Se recomandă controlul funcției renale și al CPK în timpul utilizării concomitente de ticagrelor și rosuvastatină. Interacţiuni care necesită ajustarea dozelor de rosuvastatină (vezi şi tabelul 1): Atunci când este necesară administrarea concomitentă a Rovastamed cu alte medicamente cunoscute a creşte expunerea la rosuvastatină, dozele de Rovastamed trebuie ajustate. Începeţi cu o doză de 5 mg de Rovastamed o dată pe zi, în cazul în care cresterea preconizată a expunerii (ASC) este de aproximativ de 2 ori sau mai mare. Doza maximă zilnică de Rovastamed trebuie ajustată astfel încât expunerea aşteptată la rosuvastatină să nu depăşească o doză de 40 mg de Rovastamed pe zi, luată fără asocierea concomitentă a unor medicamente cu care poate interacționa, de exemplu, o doză de 20 mg de Rovastamed cu gemfibrozil (crestere de 1,9 ori mai mare), şi o doză de 10 mg de Rovastamed cu combinaţie ritonavir / atazanavir (crestere de 3,1-ori mai mare). Tabelul 1:Dacă produsul creşte valorile ASC a rosuvastatinei mai puţin decât dublu, doza iniţială nu trebuie scăzută, dar se recomandă precauţie dacă se creşte doza mai mult de 20 mg Table 1 Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra farmacocineticii rosuvastatinei (ASC, în ordinea descrescătoare a magnitudinii) din studiile clinice publicate Creştere a ASC a rosuvastatinei de 2 ori sau mai mult Medicamentul administrat concomitent şi doza Doza de rosuvastatină Schimbarea in valorile ASC * a rosuvastatinei Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg-100 mg-100 mg) + Voxilaprevir (100 mg) o data pe zi, 15 zile 10 mg, o singură doză ↑7.4 ori Ciclosporină 75 mg de doua ori pe zi până la 200 mg de două ori pe zi, 6 luni 10 mg o dată pe zi, 10 zile ↑7.1 ori Darolutamidă 600 mg de două ori pe zi 5 mg, o singură doză ↑5.2 ori Regorafenib 160 mg, o dată pe zi, 14 zile 5 mg, o singură doză ↑3.8 ori Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi, 8 zile 10 mg, o singură doză ↑3.1-ori Velpatasvir 100 mg, o dată pe zi 10 mg, o singură doză ↑2.7 ori 10 Ombitasvir 25mg/ paritaprevir 150 mg/ Ritonavir 100 mg o dată pe zi/ dasabuvir 400 mg de două ori pe zi, 14 zile 5 mg, o singură doză ↑2.6 ori Grazoprevir 200 mg/ elbasvir 50 mg o dată pe zi, 11 zile 10 mg, o singură doză ↑ 2.3 ori Glecaprevir 400 mg/ pibrentasvir 120 mg o dată pe zi, 7 zile 5 mg o dată pe zi, 7 zile ↑ 2.2 ori Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg de două ori pe zi, 17 zile 20 mg o dată pe zi, 7 zile ↑2.1-ori Clopidogrel 300 mg iniţial urmat de 75 mg at 24 ore 20 mg, o singură doză ↑ 2 ori Gemfibrozil 600 mg de două ori pe zi, 7 zile 80 mg, o singură doză ↑1.9-ori Creştere a ASC a rosuvastatinei mai puţin de 2 ori Eltrombopag 75 mg o dată pe zi, 10 zile 10 mg, o singură doză ↑1.6-ori Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg de două ori pe zi, 7 zile 10 mg o dată pe zi, 7 days ↑1.5-ori Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg de două ori pe zi, 11 zile 10 mg, o singură doză ↑1.4-ori Dronedarone 400 mg de două ori pe zi Nu sunt disponibile ↑1.4-ori Itraconazol 200 mg o dată pe zi, 5 zile 10 mg, o singură doză ** ↑1.4-ori Ezetimib 10 mg o dată pe zi, 14 zile 10 mg, o dată pe zi, 14 zile ** ↑1.2-ori Scăderea a ASC a rosuvastatinei Eritromicină 500 mg de patru ori pe zi, 7 zile 80 mg, o singură doză ↓20% Baicalin 50 mg de trei ori pe zi, 14 zile 20 mg, o singură doză ↓47% *datele exprimate ca modificare de x ori reprezintă raportul simplu între valorile obţinute în cazul administrării concomitente şi valorile obţinute în cazul administrării rosuvastatin în monoterapie. Datele expirmate ca modificări procentuale % reprezintă diferenţa procentuală relativă comparativ cu administrarea de rosuvastatin în monoterapie. Creşterea este indicată cu ↑, iar scăderea cu ↓. **mai multe studii de interacţiune au fost efectuate la diferite doze de rosuvastatină, tabelul arată cel mai semnificativ raport ASC = aria de sub curbă; Următoarele produse medicale/combinații nu au avut un efect semnificativ clinic asupra raportului ASC al rosuvastatinei la administrarea concomitentă: Aleglitazar 0,3 mg în schemă de tratament de 7 zile; Fenofibrat 67 mg 7 zile, de trei ori pe zi; Fluconazol 200 mg 11 zile, o dată pe zi; Fosamprenavir 11 700 mg/ritonavir 100 mg 8 zile, de două ori pe zi; Ketoconazol 200 mg 7 zile, de două ori pe zi; Rifampină 450 mg 7 zile, o dată pe zi; Silimarină 140 mg 5 zile, de trei ori pe zi. Efectul rosuvastatină asupra medicamentelor administrate concomitent Antagonişti de vitamină K: Ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, iniţierea tratamentului sau creşterea treptată a dozei la pacienţi trataţi concomitent cu antagonişti de vitamină K (de exemplu warfarină sau un alt anticoagulant cumarinic) poate duce la creşterea International Normalised Ratio (INR). Întreruperea tratamentului sau scăderea dozelor de rosuvastatină poate duce la scăderea valorii INR. În astfel de situaţii, se impune monitorizarea valorilor INR. Contraceptive orale/tratament de substituţie hormonală (TSH): Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi un contraceptiv oral a determinat creşterea ASC pentru etinilestradiol şi norgestrel cu 26% şi, respectiv 34%. Această creştere a concentraţiilor plasmatice trebuie avută în vedere când se aleg dozele de contraceptive orale. Nu sunt disponibile date de farmacocinetică pentru subiecţii care utilizează concomitent rosuvastatină şi TSH şi, prin urmare, nu poate fi exclus un efect similar. Cu toate acestea, în studiile clinice, asocierea a fost frecvent utilizată la femei şi a fost bine tolerată. Alte medicamente: Digoxină: pe baza datelor obţinute din studiile specifice de interacţiune, nu sunt de aşteptat interacţiuni relevante clinic în cazul administrării concomitente de digoxină. Acid fusidic: riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză poate fi crescut prin administrarea concomitentă de acid fusidic cu statine. Mecanismul acestei interacțiuni (dacă este farmacodinamic sau farmacocinetic, sau ambele) este încă necunoscut. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele decese) la pacienții care au primit această combinație. Dacă este necesar tratamentul sistemic cu acid fusidic, tratamentul cu rosuvastatină trebuie întrerupt pe durata tratamentului de acid fusidic. De asemenea, vezi pct 4.4. Copii şi adolescenţi: Studiile de interacțiune au fost efectuate numai la adulţi. Nivelul interacţiunilor la copii şi adolescenţi nu este cunoscut. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Rosuvastatina este contraindicată în cursul sarcinii şi alăptării. Sarcina Femeile aflate la o vârstă cu potenţial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive corespunzătoare. Deoarece colesterolul şi alţi produşi ai biosintezei colesterolului sunt esenţiali pentru dezvoltarea fătului, riscul potenţial al inhibării HMG-CoA reductazei depăşeşte avantajul tratamentului în timpul sarcinii. Studiile efectuate la animale oferă informaţii limitate privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Dacă o pacientă rămâne gravidă în timpul utilizării acest medicament, tratamentului trebuie întrerupt imediat. Alăptarea Rosuvastatina se excretă în laptele matern, la şobolan. Nu există date privind excreţia în laptele matern uman. (Vezi pct. 4.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje 12 Nu s-au efectuat studii care să determine efectul administrării de rosuvastatină asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pe baza proprietăţilor sale farmacodinamice, este puţin probabil ca rosuvastatina să afecteze aceste abilităţi. La conducerea vehiculelor sau la folosirea utilajelor, trebuie avut în vedere că în timpul tratamentului pot să apară ameţeli. 4.8 Reacţii adverse Reacţiile adverse care apar la administrarea de rosuvastatină sunt în general uşoare şi tranzitorii. În studiile clinice controlate, mai puţin de 4% din pacienţii trataţi cu rosuvastatină au fost excluşi din cauza manifestării de reacţii adverse. Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel Tabelul următor prezintă profilul reacţiilor adverse pentru rosuvastatină, pe baza rezultatelor obţinute din studiile clinice şi experienţa extinsă după punerea pe piaţa. Reacţiile adverse enumerate mai jos sunt clasificate în concordanţă cu frecvenţa de manifestare şi sistemul pe clase de organe (SCO). Frecvenţa acestor reacţii adverse a fost clasificată conform următoarelor convenţii: frecvente (≥1/100 şi <1/10). mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) Tabelul 2. Reacţii adverse pe baza rezultatelor obţinute din studiile clinice şi experienţa de după punerea pe piaţă Clasificare pe aparate, sisteme și organe Frecvente Mai puţin frevente Rare Foarte rare Cu frecvenţa necunoscută Tulburări hematologice şi limfatice Trombocitopenie Tulburări ale sistemului imunitar Reacţii de hipersensibilitate, inclusiv angioedem. Tulburări endocrine Diabet zaharat 1 Tulburări psihice Depresie Tulburări ale sistemului nervos Cefalee, ameţeli Polineuropatii, pierderi de memorie Neuropatie periferică, tulburări de somn (inclusiv insomnie şi coşmaruri) Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tuse, dispnee 13 Tulburări gastro- intestinale Constipaţie, greaţă, dureri abdominale Pancreatită Diaree Tulburări hepatobiliare Creşterea valorilor transaminazelor Icter, hepatită Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Prurit, erupţie cutanată tranzitorie, urticarie. Sindrom Stevens- Johnson Reacţie la medicament cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS) Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Mialgie Miopatie (inclusiv miozită), rabdomioliză. Sindrom asemănător lupusului Ruptură musculară Artralgii Tulburări la nivelul tendoanelor, uneori complicate cu rupturi Miopatia necrotizantă mediată imun Tulburări renale şi ale căilor urinare Hematurie Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului Ginecomastie Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Astenie Edem * Frecvenţa depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (valori ale glicemiei în condiţii de repaus alimentar ≥5,6mmol/l, IMC>30 kg/m 2 , valori crescute ale trigliceridemiei, antecedente de hipertensiune arterială). Ca şi alte inhibitoare ale HMG-CoA reductazei, incidenţa reacţiilor adverse are tendinţa de a depinde de doze. Efecte renale Proteinuria, evidenţiată prin teste de tip dipstick şi de cele mai multe ori de origine tubulară, a fost observată la pacienţii trataţi cu rosuvastatină. Modificări ale proteinelor urinare de la “fără urme” sau “ 14 urme” la “++” sau mai mult, au fost remarcate la mai puţin de 1% din pacienţi, după o perioadă de tratament cu 10 mg şi 20 mg, şi la aproximativ 3% din pacienţii trataţi cu 40 mg. O creştere minoră a modificărilor de la “fără urme” sau “ urme”la “+” s-a observat la doze de 20 mg. În majoritatea cazurilor, proteinuria a scăzut sau a dispărut spontan în timpul tratamentului. Reanalizarea datelor provenite din studii clinice şi experienţa de după punerea pe piaţă până în prezent, nu a identificat o asociere cauzală între proteinurie şi boala renală acută sau progresivă. La pacienţii trataţi cu rosuvastatină, a fost remarcată hematurie datele din studiile clinice evidenţiind că apariţia acesteia este redusă. Efecte musculo-scheletice Au fost raportate efecte asupra musculaturii scheletice, cum sunt mialgia, miopatia (inclusiv miozita), şi, rareori, rabdomioliza cu sau fără insuficienţă renală acută, la pacienţii trataţi cu rosuvastatină la toate dozele şi în special la doze > 20 mg. O creştere a concentraţiilor plasmatice de CK în funcţie de doză, a fost remarcată la pacienţii trataţi cu rosuvastatină; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii. În cazul în care concentraţiile plasmatice de CK sunt crescute (> 5 ori limita superioară a normalului), tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.4). Efecte hepatice Ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei s-a observat creşterea transaminazelor proporţional cu doza, la un număr mic de pacienţi trataţi cu rosuvastatină; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii. Pentru unele statine au fost raportate următoarele reacţii adverse • disfuncţii sexuale • cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în cazul tratamentului de lungă durată (vezi pct.4.4) Frecvenţa raportată pentru rabdomioliză, reacţiile renale grave şi reacţiile hepatice grave (care constau în principal în creşterea valorilor transaminazelor hepatice) este mai mare la doza de 40 mg. Copii şi adolescenţi: Într-un studiu de 52 de săptămâni cu copii şi adolescenţi, au fost observate creşteri ale creatin-kinazei >10x LSN şi simptomele musculare după exerciţiu fizic sau activitate fizică intensă, mai frecvent comparativ cu adulţii (vezi pct. 4.4). În alte privinţe, profilul de siguranţă al rosuvastatinei a fost similar la copii şi adolescenţi comparativ cu adulţii. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Nu există tratament specific în caz de supradozaj. În caz de supradozaj, pacientul trebuie tratat simptomatic şi trebuie instituite măsuri de susţinere adecvate. Se recomandă monitorizarea funcţiei 15 hepatice şi a concentraţiilor plasmatice de CK. Este puţin probabil ca hemodializa să aducă vreun beneficiu. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: hipolipemiante, inhibitori ai HMG-CoA reductazei Codul ATC: C10AA07 Mecanism de acţiune Rosuvastatina este un inhibitor selectiv şi competitiv al HMG-CoA reductazei, enzima limitantă de viteză care converteşte 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A la mevalonat, un precursor al colesterolului. Principalul loc de acţiune al rosuvastatinei este ficatul, organul ţintă pentru scăderea colesterolului. Rosuvastatina creşte numărul de receptori hepatici pentru LDL la suprafaţa celulară, crescând preluarea şi catabolismul LDL şi inhibă sinteza hepatică de VLDL, reducând astfel numărul total al particulelor de VLDL şi LDL. Efecte farmacodinamice Rosuvastatina reduce nivelul crescut al LDL-colesterolului, colesterolul total şi trigliceridelor şi creşte HDL-colesterolul. De asemenea, reduce ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG şi creşte ApoA-I (vezi Tabelul 3). Rosuvastatina reduce, de asemenea, raporturile LDL-C/HDL-C, C total /HDL-C, nonHDL-C/HDL-C şi ApoB/ApoA-I. Tabelul 3 Răspunsul în funcţie de doză la pacienţii cu hipercolesterolemie primară (tip IIa şi IIb) (variaţia medie procentuală ajustată faţă de valoarea iniţială) Doza N LDL-C Total-C HDL-C TG nonHD L-C ApoB ApoA-I Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0 5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4 10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4 20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5 40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0 În decurs de 1 săptămână de la iniţierea tratamentului se obţine un efect terapeutic, iar în 2 săptămâni se obţine 90% din răspunsul maxim. Răspunsul maxim este, de obicei, atins după 4 săptămâni şi se menţine ulterior. Eficacitate şi siguranţă clinică Rosuvastatina este eficientă la adulţii cu hipercolesterolemie, cu sau fără hipertrigliceridemie, indiferent de rasă, sex sau vârstă, precum şi la grupe speciale de pacienţi cum sunt diabeticii sau pacienţii cu hipercolesterolemie familială. Datele obţinute din studiile de fază III au indicat eficacitatea rosuvastatinei în tratamentul majorităţii pacienţilor cu hipercolesterolemie tip IIa şi IIb (LDL-C mediu iniţial de aproximativ 4,8 mmol/l) în scăderea valorilor până la cele ţintă recunoscute de Societatea Europeană de Ateroscleroză (SEA; 1998); aproximativ 80% dintre pacienţii trataţi cu 10 mg au atins valoarea ţintă pentru LDL-C, recunoscută de SEA (<3 mmol/l). 16 Într-un studiu de amploare, 435 de pacienţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă au fost trataţi cu Rosuvastatină în doze care au variat de la 20 mg la 80 mg, într-un design de titrare a dozei. Toate dozele au demonstrat un beneficiu clinic asupra parametrilor lipidici şi a atingerii valorilor ţintă. După titrarea la o doză zilnică de 40 mg (12 săptămâni de tratament), LDL-C a fost redus cu 53%. 33% dintre pacienţi au atins valorile ţintă pentru LDL-C recomandate de SEA (<3 mmol/l). Într-un studiu deschis de stabilire treptată a dozei, a fost evaluat răspunsul la Rosuvastatină în doze de 20-40 mg, la 42 de pacienţi (inclusiv 8 pacienţi copii) cu hipercolesterolemie familială homozigotă. În populaţia generală, reducerea medie a LDL-C a fost de 22%. În studii clinice care au inclus un număr limitat de pacienţi, Rosuvastatina a demonstrat o eficacitate suplimentară în scăderea trigliceridelor atunci când a fost utilizată concomitent cu fenofibrat şi în creşterea HDL-C atunci când a fost utilizată concomitent cu niacina (vezi pct. 4.4). Într-un studiu multicentric, dublu-orb, placebo controlat (METEOR), 984 de pacienţi cu vârsta între 45 şi 70 de ani şi cu risc scăzut pentru boală coronariană (definită ca risc Framingham <10% în 10 ani), cu LDL-C mediu de 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), dar cu ateroscleroză subclinică (detectată prin Grosimea Medie a Intimei Carodiene) au fost randomizaţi pentru administrare de rosuvastatină 40 mg sau placebo zilnic, timp de 2 ani. Rosuvastatina a scăzut semnificativ rata de progresie a GMIC maxime la nivelul a 12 locuri de măsurare comparativ cu placebo, cu – 0,0145 mm/an [interval de încredere 95% -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Modificarea faţă de nivelul de bază a fost de -0,0014 mm/an (-0,12%/an (nesemnificativ)) pentru rosuvastatină comparativ cu o progresie de +0,0131 mm/an (1.12%/an (p<0,0001)) pentru placebo. Nu a fost demonstrată încă o corelaţie directă între scăderea GMIC şi reducerea riscului de evenimente cardiovasculare. Populaţia studiată în METEOR este cu risc scăzut de boală coronariană şi nu reprezintă populaţia ţintă pentru Rosuvastatină 40 mg. Doza de 40 mg trebuie prescrisă pacienţilor cu hipercolesterolemie severă cu risc cardiovascular înalt (vezi pct. 4.2). În studiul JUPITER: Justificarea Utilizării Statinelor în Prevenţia Primară – studiu intervenţional de evaluare a rosuvastatinei, efectul rosuvastatinei asupra apariţiei evenimentelor cardiovasculare aterosclerotice a fost evaluat la 17802 bărbaţi (cu vârsta peste 50 ani) şi femei (cu vârsta peste 60 ani). Participanţii la studiu au fost randomizaţi pe placebo (n=8901) sau rosuvastatină 20 mg o dată pe zi (n=8901) şi au fost urmăriţi pe o perioadă medie de 2 ani. Concentraţia de LDL-colesterol a fost scăzută cu 45% (p<0,001) în grupul cu rosuvastatină comparativ cu grupul placebo. Într-o analiză post-hoc a unui subgrup cu risc crescut cu un scor iniţial de risc Framingham >20% (1558 subiecţi) s-a constatat o reducere semnificativă a criteriului de evaluare combinat de deces de cauză cardiovasculară, accident vascular cerebral şi infarct miocardic (p=0,028) pentru tratamentul cu rosuvastatină comparativ cu placebo. Reducerea riscului absolut măsurată în rata de evenimente la 1000 pacienţi-ani a fost de 8,8. Mortalitatea totală nu s-a modificat în acest grup cu risc crescut (p=0,193). Într-o analiză post-hoc a unui subgrup (în total 9302 subiecţi) cu risc crescut cu un scor iniţial SCORE 5% (extrapolat pentru a include subiecţi cu vârsta peste 65 de ani) s-a constatat o reducere semnificativă a criteriului de evaluare combinat deces de cauză cardiovasculară, accident vascular cerebral şi infarct miocardic (p=0,0003) pentru tratamentul cu rosuvastatină comparativ cu placebo. Reducerea riscului absolut măsurată în rata de evenimente a fost de 5,1 la 1000 pacienţi-ani. Mortalitatea totală nu s-a modificat în acest grup cu risc crescut (p=0,076). În studiul JUPITER 6,6% din pacienţii la care s-a administrat rosuvastatină şi 6,2% din cei la care s-a administrat placebo au întrerupt utilizarea medicaţiei de studiu din cauza evenimentelor adverse. Cele 17 mai frecvente evenimente adverse care au determinat întreruperea tratamentului au fost: mialgia (0,3% rosuvastatină, 0,2% placebo), durerea abdominală (0,03% rosuvastatină, 0,02% placebo) şi erupţia cutanată tranzitorie (0,02% rosuvastatină, 0,03% placebo). Cele mai frecvente reacţii adverse cu o frecvenţă mai mare sau egală cu cea din grupul placebo au fost infecţia tractului urinar (8,7% rosuvastatină, 8,6% placebo), rinofaringita (7,6% rosuvastatină, 7,2% placebo), lombalgia (7,6% rosuvastatină, 6,9% placebo) şi mialgia (7,6% rosuvastatină, 6,6% placebo). Copii şi adolescenţi Într-un studiu dublu-orb, randomizat, multi-centric, controlat cu placebo cu durata de 12 săptămâni (n=176, dintre care 97 bărbaţi şi 79 femei), urmat de o fază deschisă de creştere treptată a dozei, cu durata de 40 săptămâni (n=173, dintre care 96 bărbaţi şi 77 femei), pacienţii cu vârsta cuprinsă între 10-17 ani (stadiu Tanner II-IV, fete la cel puţin un an de la prima menstruaţie) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă cărora li s-au administrat 5, 10 sau 20 mg rosuvastatină sau placebo zilnic, timp de 12 săptămâni şi apoi rosuvastatină timp de 40 săptămâni. La intrarea în studiu, aproximativ 30% dintre pacienţi aveau vârsta cuprinsă între 10-13 ani şi 17%, 18%, 40%, şi 25% erau în stadiu Tanner II, III, IV şi, respectiv, V. Tratamentul cu rosuvastatină în concentraţie de 5, 10 şi 20 mg a redus LDL-C cu 38,3%, 44,6%, respectiv 50,0%, comparativ cu 0,7% pentru placebo. La sfârşitul celor 40 de săptămâni de studiu deschis de creşterea a dozei până la un maxim de 20 mg o dată pe zi, 70 din 173 de pacienţi (40,5%) au atins valoarea ţintă pentru LDL-C de mai puţin de 2,8 mmol/l. După 52 săptămâni de tratament, nu au fost observate efecte asupra creşterii, greutăţii, IMC sau maturizării sexuale (vezi pct 4.4). Acest studiu (n=176) nu a fost adecvat pentru compararea evenimentelor adverse rare. Rosuvastatina a fost de asemenea studiată într-un studiu clinic deschis, cu durata de 2 ani, în care au fost incluși 198 de copii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani (88 de sex masculin și 110 de sex feminin, stadiile Tanner < II-V). Doza de început pentru toți pacienții a fost 5 mg rosuvastatină pe zi. La pacienții cu vârsta cuprinsă între 6 și 9 ani (n=64) doza maximă a putut fi crescută treptat până la 10 mg zilnic iar la pacienții cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani (n=134) până la o doză maximă de 20 mg zilnic. După 24 de luni de tratament cu rosuvastatină, reducerea procentuală medie de LDL-colesterol față de valoarea inițială, evaluată prin metoda celor mai mici pătrate (Least Square) a fost -43% (valoarea inițială: 236 mg/dl, luna 24: 133 mg/dL). Pentru fiecare grupă de vârstă, reducerile procentuale medii de LDL- colesterol față de valorile inițiale, evaluate prin metoda celor mai mici pătrate (Least Squares), au fost -43% (valoarea inițială: 234 mg/dL, luna 24:124 mg/dL), -45% (valoarea inițială: 234 mg/dL, luna 24: 124 mg/dL) și -35% (valoarea inițială: 241mg/dL, luna 24:153 mg/dL) pentru grupele de vârstă 6 pâna la <10, 10 până la<14 și respectiv14 până la <18 ani. De asemenea, rosuvastatina 5 mg, 10 mg și 20 mg a determinat modificări medii semnificative statistic față de valoarea inițială pentru următoarele variabile secundare ale lipidelor și lipoproteinelor: HDL-colesterol (HDL-C), colesterol total (TC), non-HDL-colesterol (non-HDL-C), LDL-colesterol (LDL-C)/HDL- colesterol (HDL-C), colesterol total (TC)/HDL-colesterol(HDL-C), trigliceride (TG)/HDL-colesterol(HDL- C), non HDL-colesterol (non-HDL-C)/HDL-colesterol (HDL-C), ApoproteinaB (ApoB), ApoproteinaB (ApoB)/ApoproteinaA-1 (ApoA-1). Aceste modificări au fost în sensul îmbunătățirii răspunsurilor lipidice, fiind susținute pe o perioadă de peste 2 ani. Nu s-a detectat niciun efect asupra creșterii, greutății, indicelui de masă corporală (BMI) sau 18 maturității sexuale după 24 de luni de tratament (vezi pct 4.4). Rosuvastatina a fost studiată într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, multicentric, încrucișat cu 20 mg o dată pe zi comparativ cu placebo la 14 copii și adolescenți (cu vârste cuprinse între 6 și 17 ani) cu hipercolesterolemie familială homozigotă. Studiul a inclus o fază activă de introducere de 4 săptămâni de dietă în timpul căreia pacienții au fost tratați cu rosuvastatină 10 mg, o fază încrucișată care a constat într-o perioadă de tratament de 6 săptămâni cu rosuvastatină 20 mg precedată sau urmată de un placebo de 6 săptămâni perioada de tratament și o fază de întreținere de 12 săptămâni în timpul căreia toți pacienții au fost tratați cu rosuvastatină 20 mg. Pacienții care au intrat în studiul terapiei cu ezetimib sau afereză au continuat tratamentul pe parcursul întregului studiu. După 6 săptămâni de tratament cu rosuvastatină 20 mg comparativ cu placebo, a fost observată o reducere semnificativă statistic (p = 0,005) a LDL-C (22,3%, 85,4 mg / dL sau 2,2 mmol / L). Au fost observate reduceri semnificative statistic ale totalului C (20,1%, p = 0,003), non-HDL-C (22,9%, p = 0,003) și ApoB (17,1%, p = 0,024). De asemenea, s-au observat reduceri la TG, LDL-C / HDL-C, Total-C / HDL-C, non HDL-C / HDL-C și ApoB / ApoA-1 după 6 săptămâni de tratament cu rosuvastatină 20 mg față de placebo . Reducerea LDL-C după 6 săptămâni de tratament cu rosuvastatină 20 mg după 6 săptămâni de tratament cu placebo a fost menținută peste 12 săptămâni de tratament continuu. Un pacient a avut o reducere suplimentară a LDL-C (8,0%), Total-C (6,7%) și non-HDL-C (7,4%) după 6 săptămâni de tratament cu 40 mg după titrare. În timpul unui tratament extins, de tip deschis, la 9 dintre acești pacienți cu 20 mg rosuvastatină timp de până la 90 de săptămâni, reducerea LDL-C a fost menținută în intervalul de -12,1% până la -21,3%. La cei 7 pacienți evaluabili copii și adolescenți (cu vârste cuprinse între 8 și 17 ani) din studiul deschis cu titrare forțată cu hipercolesterolemie familială homozigotă (vezi mai sus) reducerea procentuală de LDL-colesterol [LDL-C (21,0%)], Colesterol Total-C [CT(19,2%)], și non-HDL- colesterol [non-HDL-C (21,0%) față de valoarea inițială după 6 săptămâni de tratament cu rosuvastatină 20 mg a fost în concordanță cu cea observată în studiul menționat mai sus la copii și adolescenți cu hipercolesterolemie familială homozigotă. Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu rosuvastatină la toate grupele de copii și adolescenți, în tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote, dislipidemiei primare combinate (mixte) şi pentru prevenţia evenimentelor cardiovasculare (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi). 5.2. Poprietăţi farmacocinetice Absorbţie: Concentraţiile plasmatice maxime de rosuvastatină sunt atinse după aproximativ 5 ore de la administrarea orală. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 20%. Distribuţie: Rosuvastatina este preluată extensiv la nivel hepatic, care este principalul sediu al sintezei colesterolului şi al clearance-ului LDL-C. Volumul de distribuţie al rosuvastatinei este de aproximativ 134 l. Aproximativ 90% din rosuvastatină este legată de proteinele plasmatice, în principal de albumină. Metabolizare: Rosuvastatina prezintă o metabolizare limitată (aproximativ 10%). Studiile de metabolizare in vitro utilizând hepatocite umane indică faptul că rosuvastatina este un substrat slab pentru metabolizarea bazată pe citocromul P450. CYP2C9 este principala izoenzimă implicată, 2C19, 3A4 şi 2D6 fiind implicate într-o proporţie mai redusă. Principalii metaboliţi identificaţi sunt metaboliţii N-desmetil şi 19 lactonă. Metabolitul N-desmetil este cu aproximativ 50% mai puţin activ decât rosuvastatina, în timp ce forma lactonă este considerată inactivă clinic. Rosuvastatina este responsabilă de peste 90% din activitatea de inhibiţie a HMG-CoA reductazei circulante. Excreţie: Aproximativ 90% din doza de rosuvastatină este excretată nemodificată prin materiile fecale (inclusiv substanţa activă absorbită şi neabsorbită), restul fiind excretat pe cale urinară. Aproximativ 5% este excretată pe cale urinară, sub formă nemodificată. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 19 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu creşte la doze mai mari. Clearance-ul mediu plasmatic geometric este de aproximativ 50 litri/oră (coeficient de variaţie 21,7%). Ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, preluarea hepatică a rosuvastatinei implică transportorul membranar OATP-C. Acest transportor este important pentru eliminarea hepatică a rosuvastatinei. Linearitate/Non-linearitate: Expunerea sistemică la rosuvastatină creşte proporţional cu doza. Nu există modificări ale parametrilor farmacocinetici după administrarea unor doze zilnice multiple. Grupe speciale de pacienţi Vârsta şi sexul: Nu s-a înregistrat un efect clinic semnificativ al vârstei sau sexului asupra farmacocineticii rosuvastatinei la adulţi. Farmacocinetica rosuvastatinei la copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă a fost similară celei de la voluntarii adulţi (vezi mai jos „Copii şi adolescenţi”). Rasa: Studiile de farmacocinetică au indicat o creştere de aproximativ 2 ori a ASC şi Cmax medii la subiecţii asiatici (japonezi, chinezi, filipinezi, vietnamezi şi coreeni), comparativ cu cei de rasă caucaziană; asiaticii şi indienii au prezentat o creştere de aproximativ 1,3 ori a ASC şi Cmax medii. O analiză populaţională de farmacocinetică nu a relevat diferenţe de farmacocinetică clinic semnificative între grupurile de rasă caucaziană şi neagră. Insuficienţa renală: Într-un studiu care a inclus subiecţi cu diverse grade de afectare renală, insuficienţa renală uşoară şi moderată nu au avut nicio influenţă asupra concentraţiilor palsmatice ale rosuvastatinei sau metabolitului N-desmetil. Subiecţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min) au prezentat o creştere de 3 ori a concentraţiei plasmatice şi o creştere de 9 ori a concentraţiei metabolitului N-desmetil comparativ cu subiecţii sănătoşi. Concentraţiile plasmatice de echilibru la subiecţi care efectuau hemodializă au fost cu aproximativ 50% mai mari comparativ cu cele înregistrate la voluntari sănătoşi. Insuficienţa hepatică: Într-un studiu care a inclus subiecţi cu diverse grade de insuficienţă hepatică nu s-au înregistrat dovezi ale unei expuneri crescute la rosuvastatină la subiecţii cu scor Child-Pugh de 7 sau mai mic. Cu toate acestea, doi subiecţi cu scoruri Child-Pugh de 8 şi 9 au prezentat o creştere a expunerii sistemice de cel puţin 2 ori, comparativ cu subiecţii cu scoruri Child-Pugh mai mici. Nu există experienţă cu subiecţi cu scoruri Child-Pugh peste 9. Polimorfism genetic: Dispoziţia de inhibitori ai HMG-CoA reductazei, inclusiv rosuvastatina, implică proteinele transportoare OATP1B1 şi BCRP. La pacientii cu SLCO1B1 (OATP1B1) şi / sau ABCG2 (BCRP), polimorfisme genetice există un risc de expunere crescută la rosuvastatină. Polimorfisme individuale ale SLCO1B1 c.521CC şi ABCG2 c.421AA sunt asociate cu o expunere mai mare la rosuvastatină (ASC), comparativ cu genotipurile SLCO1B1 c.521TT sau ABCG2 c.421CC. Această genotipare specifică nu este stabilită în practica clinică, dar pentru pacientii cunoscuţi cu aceste tipuri de polimorfisme, este recomandată o doză zilnică mai mică de Rovastamed. Copii şi adolescenţi: Două studii farmacocinetice cu rosuvastatină (administrată sub formă de 20 comprimate) la copii și adolescenți cu hipercolesterolemie familială heterozigotă cu vârsta cuprinsă între 10-17 ani sau 6-17 ani (un total de 214 pacienți) au demonstrat că expunerea la copii și adolescenți este comparabilă sau mai mică decât cea la adulți. Expunerea la rosuvastatină a fost previzibilă în ceea ce privește doza și timpul pe o perioadă de 2 ani. 5.3. Date preclinice de siguranţă Datele preclinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, genotoxicitatea şi potenţialul carcinogen. Testele specifice pentru efectele asupra hERG nu au fost evaluate. Reacţiile adverse neobservate în studiile clinice, dar văzute la animale la o expunere similară celor din studiile clinice au fost după cum urmează: În studiile de toxicitate după doze repetate au fost observate modificări histopatologice hepatice posibil din cauza acţiunii farmacologice a rosuvastatinei la şoareci, şobolani şi cu o extensie mai mică a efectelor la nivelul vezicii biliare, la câini, dar nu şi la maimuţe. În plus, la maimuţe şi câini, la doze mari, a fost observată toxicitate testiculară. Toxicitatea asupra reproducerii a fost evidentă la şobolani, prin reducerea taliei, greutăţii şi supravieţuirii puilor, observate la doze materne toxice, cu expuneri sistemice de câteva ori mai mari decât nivelul terapeutic de expunere. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu Celuloză microcristalină PH 101, Dioxid de siliciu coloidal anhidru, Crospovidonă tip A, Celuloză microcristalină PH 102, Lactoză monohidrat, Stearat de magneziu. Film: Rovastamed 5 mg comprimate filmate: Hipromeloză Dioxid de titan (E 171) Lactoză monohidrat Triacetin Oxid de fer galben (E172). Rovastamed 10 mg comprimate filmate: Hipromeloză Dioxid de titan (E 171) Lactoză monohidrat Triacetin Oxid de fer roşu (E172). Rovastamed 20 mg comprimate filmate: Hipromeloză Dioxid de titan (E 171) Lactoză monohidrat Triacetin Oxid de fer roşu (E172). 21 Rovastamed 40 mg comprimate filmate: Hipromeloză Dioxid de titan (E 171) Lactoză monohidrat Triacetin Oxid de fer roşu (E172). 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de temperatură pentru păstrare. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Comprimatele filmate sunt ambalate in blistere OPA-Al-PVC/Al. Cutii a câte 14, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90 sau 100 comprimate filmate Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Instrucţiuni privind pregătirea medicamentului în vederea administrării şi eliminării reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Medochemie Ltd., 1-10 Constantinoupoleos str. 3011 Limassol, Cipru 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Rovastamed 5 mg comprimate filmate 10747/2018/01 – ambalaj cu 14 comprimate filmate 10747/2018/02 – ambalaj cu 20 comprimate filmate 10747/2018/03 – ambalaj cu 28 comprimate filmate 10747/2018/04 – ambalaj cu 30 comprimate filmate 10747/2018/05 – ambalaj cu 56 comprimate filmate 10747/2018/06 – ambalaj cu 60 comprimate filmate 10747/2018/07 – ambalaj cu 84 comprimate filmate 10747/2018/08 – ambalaj cu 90 comprimate filmate 10747/2018/09 – ambalaj cu 100 comprimate filmate 22 Rovastamed 10 mg comprimate filmate 10748/2018/01 – ambalaj cu 14 comprimate filmate 10748/2018/02 – ambalaj cu 20 comprimate filmate 10748/2018/03 – ambalaj cu 28 comprimate filmate 10748/2018/04 – ambalaj cu 30 comprimate filmate 10748/2018/05 – ambalaj cu 56 comprimate filmate 10748/2018/06 – ambalaj cu 60 comprimate filmate 10748/2018/07 – ambalaj cu 84 comprimate filmate 10748/2018/08 – ambalaj cu 90 comprimate filmate 10748/2018/09 – ambalaj cu 100 comprimate filmate Rovastamed 20 mg comprimate filmate 10749/2018/01 – ambalaj cu 14 comprimate filmate 10749/2018/02 – ambalaj cu 20 comprimate filmate 10749/2018/03 – ambalaj cu 28 comprimate filmate 10749/2018/04 – ambalaj cu 30 comprimate filmate 10749/2018/05 – ambalaj cu 56 comprimate filmate 10749/2018/06 – ambalaj cu 60 comprimate filmate 10749/2018/07 – ambalaj cu 84 comprimate filmate 10749/2018/08 – ambalaj cu 90 comprimate filmate 10749/2018/09 – ambalaj cu 100 comprimate filmate Rovastamed 40 mg comprimate filmate 10750/2018/01 – ambalaj cu 14 comprimate filmate 10750/2018/02 – ambalaj cu 20 comprimate filmate 10750/2018/03 – ambalaj cu 28 comprimate filmate 10750/2018/04 – ambalaj cu 30 comprimate filmate 10750/2018/05 – ambalaj cu 56 comprimate filmate 10750/2018/06 – ambalaj cu 60 comprimate filmate 10750/2018/07 – ambalaj cu 84 comprimate filmate 10750/2018/08 – ambalaj cu 90 comprimate filmate 10750/2018/09 – ambalaj cu 100 comprimate filmate 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Mai 2018 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Noiembrie 2022