AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 11677/2019/01-02-03-04-05-06-07-08 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului NR. 11678/2019/01-02-03-04-05-06-07-08 REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Evertas 4,6 mg/24 ore plasture transdermic Evertas 9,5 mg/24 ore plasture transdermic 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare plasture transdermic eliberează 4,6 mg rivastigmină în 24 ore. Fiecare plasture transdermic de 4,6 cm2 conţine rivastigmină 6,9 mg. Fiecare plasture transdermic eliberează 9,5 mg rivastigmină în 24 ore. Fiecare plasture transdermic de 9,2 cm2 conţine rivastigmină 13,8 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Plasture transdermic Fiecare plasture este un plasture transdermic subţire, de tip matriceal, de formă circulară. Exteriorul stratului de suport este de culoarea bronzului. Fiecare plasture este inscripţionat cu „RIV-TDS 4.6 mg/24 h” cu portocaliu. Fiecare plasture este inscripţionat cu „RIV-TDS 9.5 mg/24 h” cu portocaliu. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat severe ale demenţei Alzheimer. 4.2 Doze şi mod de administrare Tratamentul trebuie iniţiat şi urmărit de un medic cu experienţă în diagnosticul şi tratamentul demenţei Alzheimer. Diagnosticul trebuie stabilit conform ghidurilor actuale de practică medicală. Similar oricărui tratament iniţiat la pacienţii cu demenţă, tratamentul cu rivastigmină trebuie început numai dacă există un însoţitor care va administra şi monitoriza cu regularitate tratamentul. Doze 1 Plasturi transdermici Evertas 4,6 mg/24 h Evertas 9,5 mg/24 h Evertas 13,3 mg/24 h* Cantitatea de rivastigmină eliberată in vivo în decurs de 24 de ore 4,6 mg 9,5 mg 13,3 mg Doza iniţială Tratamentul se începe cu doza de 4,6 mg/24 ore. Doza de întreţinere După o perioadă minimă de patru săptămâni de tratament şi dacă este bine tolerată, conform aprecierii medicului curant, doza de 4,6 mg/24 h trebuie crescută până la 9,5 mg/24 h, care reprezintă doza zilnică eficace recomandată, ce trebuie menţinută atât timp cât pacientul continuă să prezinte beneficii terapeutice. Creşterea dozei Doza de întreţinere zilnică eficace recomandată este de 9,5 mg/24 h, care trebuie menţinută atât timp cât pacientul continuă să prezinte beneficii terapeutice. Dacă este bine tolerată şi numai după minimum şase luni de tratament cu doza de 9,5 mg/24 h, medicul curant poate avea în vedere creşterea dozei până la 13,3 mg/24 h la pacienţi care au demonstrat o deteriorare cognitivă semnificativă (de exemplu scădere a MMSE) şi/sau declin funcţional (pe baza opiniei medicului) în timpul administrării dozei zilnice eficace recomandate de 9,5 mg/24 h (vezi pct. 5.1). Beneficiul clinic al rivastigminei trebuie reevaluat la intervale regulate de timp. De asemenea, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului când nu mai există dovezi ale obţinerii unui efect terapeutic la administrarea dozei optime. Tratamentul trebuie întrerupt temporar dacă sunt observate reacţii adverse gastro-intestinale până la dispariţia acestor reacţii adverse. Tratamentul cu plasturi transdermici poate fi reluat la aceeaşi doză, dacă tratamentul nu este întrerupt pentru mai mult de trei zile. În caz contrar, tratamentul trebuie reînceput cu doza de 4,6 mg/24 h. Trecerea de la tratamentul cu rivastigmină sub formă de capsule sau soluţie orală la tratamentul cu rivastigmină sub formă de plasturi transdermici Pe baza expunerii comparabile între administrarea orală şi transdermică a rivastigminei (vezi pct. 5.2), pacienţii trataţi cu rivastigmină sub formă de capsule sau soluţie orală pot fi trecuţi la tramentul cu Evertas plasturi transdermici după cum urmează: • La un pacient tratat cu o doză de rivastigmină de 3 mg pe zi administrată oral, se poate face trecerea la plasturi transdermici 4,6 mg/24 ore. La un pacient tratat cu o doză de rivastigmină de 6 mg pe zi administrată oral, se poate face trecerea la plasturi transdermici 4,6 mg/24 ore. La un pacient tratat cu o doză stabilă şi bine tolerată de rivastigmină de 9 mg pe zi, administrată oral, se poate face trecerea la plasturi transdermici 9,5 mg/24 ore. Dacă doza de 9 mg pe zi administrată oral nu este stabilă şi bine tolerată se recomandă trecerea la plasturi transdermici 4,6 mg/24 ore. La un pacient tratat cu o doză de rivastigmină de 12 mg pe zi administrată oral, se poate face trecerea la plasturi transdermici 9,5 mg/24 ore. • • • După trecerea la plasturi transdermici 4,6 mg/24 h, în cazul în care aceştia sunt bine toleraţi timp de minim patru săptămâni de tratament, doza de 4,6 mg/24 h trebuie crescută la 9,5 mg/24 h, care este doza eficace recomandată. Se recomandă aplicarea primului plasture transdermic în ziua imediat următoare celei în care a fost 2 utilizată ultima doză administrată oral. Grupe speciale de pacienţi • Copii şi adolescenţi: Rivastigmina nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi în tratamentul demenţei Alzheimer. • Pacienţi cu greutate corporală sub 50 kg: La pacienţii cu greutate corporală sub 50 kg trebuie acordată o atenţie specială la creşterea dozei peste doza eficace recomandată de 9,5 mg/24 h (vezi pct. 4.4). Aceştia pot prezenta mai multe reacţii adverse şi este mai probabil ca aceştia să întrerupă tratamentul din cauza reacţiilor adverse. Insuficienţă hepatică: Din cauza expunerii crescute la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, aşa cum s-a observat la utilizarea formelor farmaceutice cu administrare orală, trebuie urmate cu stricteţe recomandările pentru stabilirea dozelor în funcţie de tolerabilitatea individuală. Pacienţii cu insuficienţă hepatică semnificativă din punct de vedere clinic pot prezenta mai multe reacţii adverse dependente de doză. Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu au fost incluşi în studii. Este necesară precauţie sporită pentru stabilirea dozei la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Insuficienţă renală: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 5.2). • • Mod de administrare Evertas este pentru administrare transdermică. Plasturii transdermici trebuie aplicaţi o dată pe zi, pe pielea curată, uscată, fără păr, sănătoasă şi intactă de la nivelul părţii superioare sau inferioare a spatelui, braţelor sau pieptului, într-un loc în care să nu se frece de îmbrăcămintea strâmtă. Nu se recomandă aplicarea plasturelui transdermic la nivelul coapsei sau abdomenului, deoarece s-a observat o reducere a biodisponibilităţii rivastigminei în cazul aplicării plasturelui transdermic pe aceste zone ale corpului. Plasturele transdermic nu trebuie aplicat pe pielea care prezintă eritem, iritaţii sau tăieturi. Reaplicarea pe exact aceeaşi porţiune de piele în decurs de 14 zile trebuie evitată, pentru a scădea riscul potenţial de iritare cutanată. Pacienţii şi persoanele care îngrijesc pacienţii trebuie instruiţi cu privire la informaţiile importante privind administrarea: • Plasturele aplicat în ziua anterioară trebuie îndepărtat înainte de aplicarea unui plasture nou, în fiecare zi (vezi pct. 4.9). • Plasturele trebuie înlocuit cu unul nou după 24 de ore. Trebuie purtat numai un singur plasture o dată (vezi pct. 4.9). • Plasturele trebuie apăsat bine cu palma, timp de minimum 30 de secunde, până când marginile se lipesc bine. • Dacă plasturele cade, trebuie aplicat un plasture nou pentru restul zilei, apoi trebuie înlocuit la aceeaşi oră, ca de obicei, în ziua următoare. • Plasturele poate fi supus unor situaţii cotidiene, inclusiv baie şi temperaturi ridicate. • Plasturele nu trebuie expus la surse externe de căldură (de exemplu, lumină solară excesivă, saună, solar) perioade îndelungate de timp. • Plasturele nu trebuie tăiat în bucăţi. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă, la alţi derivaţi carbamaţi sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Antecedente de reacţii adverse la locul de aplicare care sugerează dermatita alergică de contact la aplicarea plasturelui cu rivastigmină (vezi pct. 4.4). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare În general, incidenţa şi severitatea reacţiilor adverse creşte la doze mai mari, în special la modificări 3 ale dozei. Dacă tratamentul este întrerupt pentru mai mult de câteva zile, el trebuie reiniţiat cu 4,6 mg/24 ore. Utilizarea greşită a medicamentului şi erori de dozare care duc la supradozaj Utilizarea greşită a medicamentului şi erorile de dozare cu plasturi transdermici cu rivastigmină au dus la reacţii adverse grave; unele cazuri au necesitat spitalizare şi, rar, au dus la deces (vezi pct. 4.9). Majoritatea cazurilor de utilizare greşită a medicamentului şi erorilor de dozare au implicat neîndepărtarea vechiului plasture la aplicarea unuia nou şi utilizarea simultană a mai multor plasturi. Pacienţilor şi persoanelor care îngrijesc pacienţii trebuie să li se furnizeze informaţiile importante privind administrarea plasturelui transdermic cu rivastigmină (vezi pct. 4.2). Tulburări gastro-intestinale Tulburările gastro-intestinale cum sunt greaţa, vărsăturile şi diareea apar în funcţie de doză şi pot să apară la începutul tratamentului şi/sau creşterea dozei (vezi pct. 4.8). Aceste reacţii adverse apar mai frecvent la femei. Pacienţii care prezintă semne sau simptome de deshidratare, ca urmare a vărsăturilor sau diareei prelungite, pot fi trataţi cu fluide administrate intravenos şi reducerea dozei sau întreruperea tratamentului dacă acestea sunt recunoscute şi tratate prompt. Deshidratarea poate fi asociată cu efecte grave. Scădere în greutate Pacienţii cu boala Alzheimer pot să scadă în greutate în timpul administrării de inhibitori de colinesterază, inclusiv rivastigmina. Greutatea pacientului trebuie monitorizată în timpul tratamentului cu plasturi transdermici cu rivastigmină. Bradicardie La pacienții cărora li s-au administrat anumite medicamente inhibitoare de colinesterază, inclusiv rivastigmină poate apărea prelungirea intervalului QT la electrocardiogramă. Rivastigmina poate determina apariția bradicardiei, care constituie un factor de risc în apariția torsadei vârfurilor, mai ales la pacienții cu factori de risc. Se recomandă precauție la pacienții cu antecedente personale sau heredo- colaterale de prelungire a intervalului QTc sau cu risc crescut de apariție a torsadei vârfurilor; de exemplu, cei cu insuficiență cardiacă decompensată, infarct miocardic recent, bradiaritmii, predispoziție la hipokaliemie sau hipomagneziemie sau utilizarea concomitentă împreună cu medicamente cunoscute a induce prelungirea intervalului QT și/sau torsada vârfurilor. De asemenea, poate fi necesară monitorizarea clinică (ECG) (vezi pct. 4.5 și 4.8). Alte reacţii adverse Trebuie acţionat cu prudenţă când se prescrie Evertas plasturi transdermici: • pacienţilor cu sindrom de sinus bolnav sau tulburări de conducere cardiacă (bloc sino-atrial, bloc atrio-ventricular) (vezi pct. 4.8); pacienţilor cu ulcer gastric sau duodenal activ sau pacienţilor predispuşi la aceste afecţiuni deoarece rivastigmina poate determina creşterea secreţiei gastrice (vezi pct. 4.8); pacienţilor predispuşi la obstrucţie a căilor urinare şi crize convulsive, deoarece colinomimeticele pot induce sau exacerba aceste boli; pacienţilor cu antecedente de astm bronşic sau boli pulmonare obstructive. • • • Reacţii cutanate la locul de aplicare Pot apărea reacţii adverse cutanate la locul aplicării plasturelui care conţine rivastigmină, care sunt de obicei, uşoare sau moderate ca intensitate. Pacienţii şi persoanele care îngrijesc pacienţii trebuie instruiţi ca atare. Aceste reacţii nu sunt, în sine, un indiciu al sensibilizării. Cu toate acestea, utilizarea plasturelui care conţine rivastigmină poate duce la apariţia dermatitei alergice de contact. Trebuie suspectată dermatita alergică de contact dacă reacţiile apărute la locul de aplicare depăşesc dimensiunea plasturelui, dacă există dovezi ale unei reacţii locale mai intense (de exemplu, eritem care se extinde, edem, papule, vezicule) şi dacă simptomele nu se ameliorează semnificativ în decurs de 48 de ore de la îndepărtarea plasturelui. În aceste cazuri, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.3). 4 La pacienţii care dezvoltă reacţii adverse la locul de aplicare, sugestive pentru dermatită alergică de contact la plasturele care conţine rivastigmină şi care încă necesită tratament cu rivastigmină, trebuie să se utilizeze rivastigmina doar în formele farmaceutice cu administrare orală, după efectuarea testelor de alergie şi obţinerea de rezultate negative şi sub supraveghere medicală atentă. Este posibil ca unor pacienţi sensibilizaţi la rivastigmină prin expunerea la rivastigmină conţinută în plasturi să nu li se poată administra rivastigmină în nicio formă farmaceutică. Au existat raportări rare de după punerea pe piaţă ale pacienţilor care au prezentat dermatită alergică (diseminată) la administrarea de rivastigmină, indiferent de calea de administrare (orală, transdermică). În aceste cazuri, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.3). Alte atenţionări şi precauţii Rivastigmina poate exacerba sau induce simptomele extrapiramidale. Trebuie să se evite contactul cu ochii după utilizarea Evertas plasturi transdermici (vezi pct. 5.3). Mâinile trebuie spălate cu apă şi săpun după îndepărtarea plasturelui. În cazul contactului cu ochii sau dacă ochii se înroşesc după manipularea plasturelui, ochii se clătesc imediat cu apă din abundenţă şi se va solicita asistenţă medicală dacă simptomele nu dispar. Grupe speciale de pacienţi • Pacienţii cu greutate corporală sub 50 kg pot prezenta mai multe reacţii adverse şi e mai probabil ca aceştia să întrerupă tratamentul din cauza reacţiilor adverse (vezi pct. 4.2). Dozele se administrează cu atenţie, iar aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi pentru a depista apariţia reacţiilor adverse (de exemplu, greaţă sau vărsături excesive) şi va fi luată în considerare reducerea dozei de întreţinere la 4,6 mg/24 h plasture transdermic dacă apar astfel de reacţii adverse. • Insuficienţă hepatică: pacienţii cu insuficienţă hepatică semnificativă din punct de vedere clinic pot prezenta mai multe reacţii adverse Recomandările pentru stabilirea dozelor în funcţie de tolerabilitatea individuală trebuie să fie urmate îndeaproape. Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu au fost încadraţi în studiu. Este necesară precauţie sporită pentru stabilirea dozei la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4 şi 5.2). 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Nu s-au efectuat studii specifice privind interacţiunile rivastigminei sub formă de plasturi transdermici. Ca inhibitor de colinesterază, rivastigmina poate potenţa în timpul anesteziei efectele miorelaxantelor de tip succinilcolină. Se recomandă prudenţă în alegerea anestezicelor. Dacă este cazul, se poate avea în vedere posibilitatea ajustării dozei sau întreruperea temporară a tratamentului. Având în vedere efectele farmacodinamice şi posibilele efecte aditive, rivastigmina nu trebuie administrată concomitent cu alte substanţe colinomimetice. Rivastigmina poate interfera cu acţiunea medicamentelor anticolinergice (de exemplu oxibutina, tolterodina). Au fost raportate reacţii adverse aditive care au dus la apariţia bradicardiei (care poate duce la sincopă) la administrarea concomitentă a diferite beta-blocante (inclusiv atenolol) şi a rivastigminei. Se anticipează că beta-blocantele cardiovasculare vor fi asociate cu cel mai ridicat risc; totuşi, au fost primite şi raportări de la pacienţii care utilizează alte beta-blocante. Prin urmare, este necesară precauţie atunci când rivastigmina este combinată cu beta-blocante şi alte medicamente pentru tratarea bradicardiei (de exemplu, medicamente antiaritmice de clasa III, antagonişti ai canalelor de calciu, glicozide digitalice, pilocarpină). Deoarece bradicardia constituie un factor de risc în apariţia torsadei vârfurilor, combinaţia de rivastigmină şi medicamente care induc prelungirea intervalului QT sau torsada vârfurilor, cum sunt antipsihoticele, şi anume unele fenotiazine (clorpromazină, levomepromazină), benzamide (sulpiridă, sultopridă, amisulpridă, tiapridă, veralipridă), pimozidă, haloperidol, droperidol, cisapridă, citalopram, difemanil, eritromicină IV, halofantrină, mizolastină, metadonă, pentamidină şi moxifloxacină, trebuie observată cu precauţie şi, de asemenea, poate fi necesară monitorizarea clinică (EKG). 5 Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între rivastigmina administrată oral şi digoxină, warfarină, diazepam sau fluoxetină în studiile la voluntari sănătoşi. Creşterea timpului de protrombină, indusă de warfarină, nu este afectată de administrarea orală de rivastigmină. Nu au fost observate efecte imprevizibile asupra conducerii intracardiace după administrarea concomitentă de digoxină şi rivastigmină administrată oral. Administrarea concomitentă de rivastigmină cu medicamente prescrise în mod frecvent, cum sunt antiacide, antiemetice, antidiabetice, antihipertensive cu acţiune centrală, blocante ale canalelor de calciu, medicamente inotrope, antianginoase, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene, estrogeni, analgezice, benzodiazepine şi antihistaminice, nu a fost asociată cu o modificare a cineticii rivastigminei sau cu un risc crescut de efecte imprevizibile relevante din punct de vedere clinic. Având în vedere calea de metabolizare, interacţiunile cu alte medicamente sunt puţin probabile, deşi rivastigmina poate inhiba metabolizarea mediată de butirilcolinesterază a altor substanţe. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina La animalele gestante, rivastigmina şi/sau metaboliţii acesteia au traversat placenta. Nu se cunoaşte dacă acest lucru are loc şi la om. Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea la femeile gravide. În studiile peri/postnatale efectuate la şobolan, s-a observat o creştere a perioadei de gestaţie. Rivastigmina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar. Alăptarea La animale, rivastigmina se excretă în lapte. Nu se cunoaşte dacă rivastigmina se excretă şi în laptele matern la om. Prin urmare, femeile tratate cu rivastigmină nu trebuie să alăpteze. Fertilitatea Nu au fost observate efecte adverse ale rivastigminei asupra fertilităţii sau a funcţiei de reproducere la şobolan (vezi pct. 5.3). Nu se cunosc efectele rivastigminei asupra fertilităţii la om. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Boala Alzheimer poate determina o reducere progresivă a capacităţii de a conduce vehicule sau poate compromite capacitatea de a folosi utilaje. În plus, rivastigmina poate determina sincopă sau delir. Prin urmare, rivastigmina are o influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Astfel, la pacienţii cu demenţă trataţi cu rivastigmină, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje complexe trebuie evaluată periodic de către medicul curant. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Reacţiile cutanate la locul de aplicare (de regulă, eritem uşor până la moderat la nivelul locului de aplicare) sunt cele mai frecvente reacţii adverse observate la utilizarea plasturelui transdermic cu rivastigmină. Următoarele cele mai frecvente reacţii adverse sunt de natură gastro-intestinală, inclusiv greaţă şi vărsături. Reacţiile adverse din Tabelul 1 sunt enumerate conform bazei de date MedDRA clasificate pe aparate, sisteme şi organe. Categoriile de frecvenţă sunt definite utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel Tabelul 1 prezintă reacţiile adverse raportate la 1670 pacienţi cu demenţă Alzheimer trataţi cu 6 rivastigmină sub formă de plasturi transdermici în cadrul unor studii clinice randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo şi comparator activ, pe o durată de 24-48 de săptămâni şi din datele de după punerea pe piaţă. Infecţii la nivelul tractului urinar Anorexie, apetit alimentar scăzut Deshidratare Anxietate, depresie, delir, agitaţie Agresivitate Halucinaţii, nelinişte, coşmaruri Tabelul 1 Infecţii şi infestări Frecvente Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente Mai puţin frecvente Tulburări psihice Frecvente Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Mai puţin frecvente Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută Tulburări cardiace Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Tulburări vasculare Cu frecvenţă necunoscută Tulburări gastro-intestinale Frecvente Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Tulburări hepatobiliare Cu frecvenţă necunoscută Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente Cu frecvenţă necunoscută Tulburări renale şi ale căilor urinare Frecvente Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente Hipertensiune arterială Incontinenţă urinară Cefalee, sincopă, ameţeli Hiperactivitate psihomotorie Simptome extrapiramidale Agravare a bolii Parkinson, convulsii, tremor, somnolenţă, pleurototonus (sindromul Pisa) Bradicardie Bloc atrioventricular, fibrilaţie atrială, tahicardie, boală a nodului sinusal Greaţă, vărsături, diaree, dispepsie, dureri abdominale Ulcer gastric Pancreatită Hepatită, valori crescute ale testelor funcţiei hepatice Erupţie cutanată tranzitorie Prurit, eritem, urticarie, vezicule, dermatită alergică (diseminată) Reacţii cutanate la locul aplicării (de exemplu, eritem la locul aplicării*, prurit la locul aplicării*, edem la locul aplicării*, dermatită la locul aplicării, iritaţie la locul aplicării), afecţiuni astenice (de exemplu, oboseală, astenie), febră, scădere în greutate Căderi Rare * Într-un studiu controlat cu durata de 24 de săptămâni la pacienţi Japonezi, eritemul la locul aplicării, edemul la locul aplicării şi pruritul la locul aplicării au fost raportate ca fiind „foarte frecvente”. Descrierea reacţiilor adverse selectate Când s-au utilizat doze mai mari de 13,3 mg/24 ore în cadrul studiului controlat cu placebo menţionat mai sus, au fost observate reacţii adverse cum sunt insomnie şi insuficienţă cardiacă mai frecvent decât în cazul administrării dozei de 13,3 mg/24 ore sau placebo, sugerând o relaţie dependentă de doză. Cu toate acestea, aceste reacţii nu s-au produs cu o frecvenţă mai mare în cazul administrării plasturilor 7 transdermici cu rivastigmină 13,3 mg/24 ore comparativ cu placebo. Următoarele reacţii adverse au fost observate numai în cazul utilizării de rivastigmină sub formă de capsule şi soluţie orală şi nu şi în studiile clinice efectuate cu rivastigmină sub formă de plasturi transdermici: stare generală de rău, confuzie, hiperhidroză (frecvente); ulcere duodenale, angină pectorală (rare); hemoragie gastro-intestinală, (foarte rare); unele cazuri de vărsături severe au fost asociate cu ruptură esofagiană (cu frecvenţă necunoscută). Iritaţii cutanate În studiile clinice dublu-orb controlate, reacțiile la locul de aplicare au fost în mare parte ușoare până la moderate ca severitate. Incidența reacțiilor cutanate la locul de aplicare care să conducă la întreruperea tratamentului a fost ≤ 2,3% la pacienții tratați cu plasturi transdermici rivastigmină. Incidența reacțiilor cutanate la locul de aplicare care să conducă la întreruperea tratamentului a fost mai mare în rândul populației asiatice cu 4,9% și 8,4% în populația chineză și respectiv japoneză. În două studii clinice, dublu-orb, controlate cu placebo cu durata de 24 de săptămâni, la fiecare vizită au fost urmărite reacţiile cutanate, utilizându-se o scară de evaluare a iritaţiilor cutanate. Atunci când a fost observată la pacienţii trataţi cu rivastigmină sub formă de plasturi transdermici, iritaţia pielii a fost în majoritate discretă sau uşoară ca severitate. A fost considerată ca severă la ≤ 2,2% dintre pacienţii din aceste studii şi la ≤ 3,7% dintre pacienţii trataţi cu rivastigmină sub formă de plasturi transdermici într-un studiu japonez. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Simptome Cele mai multe cazuri de supradozaj accidental cu rivastigmină administrată oral nu au fost asociate cu niciun semn clinic sau simptom şi aproape toţi pacienţii implicaţi au continuat tratamentul cu rivastigmină pentru 24 de ore după supradozaj. A fost raportată toxicitate colinergică, cu simptome muscarinice care sunt observate în caz de intoxicaţii moderate, de exemplu, mioză, eritem, tulburări digestive, inclusiv durere abdominală, greaţă, vărsături şi diaree, bradicardie, bronhospasm şi secreţii bronșice crescute, hiperhidroză, urinare şi/sau defecare involuntară, lacrimaţie, hipotensiune arterială şi hipersecreţie salivară. În cazurile mai severe, pot apărea efecte nicotinice, cum sunt slăbiciune musculară, fasciculaţii, crize convulsive şi stop respirator, cu posibil rezultat letal. Suplimentar, după punerea pe piaţă, au existat cazuri de ameţeli, tremor, cefalee, somnolenţă, stare de confuzie, hipertensiune arterială, halucinaţii şi stare generală de rău. După punerea pe piaţă şi rareori în cadrul studiilor clinice, s-a raportat supradozajul cu plasturi transdermici cu rivastigmină ca urmare a utilizării greşite/erorilor de dozaj (aplicarea simultană a mai multor plasturi). Abordare terapeutică Deoarece rivastigmina are un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 3,4 ore şi o durată de inhibare a acetilcolinesterazei de aproximativ 9 ore, se recomandă ca, în cazurile de supradozaj asimptomatic, toţi plasturii transdermici cu rivastigmină să fie îndepărtaţi imediat şi să nu se mai aplice 8 niciun alt plasture transdermic în următoarele 24 ore. În caz de supradozaj cu simptome de greaţă şi vărsături severe, trebuie avută în vedere utilizarea de antiemetice. Dacă este necesar, trebuie administrat tratament simptomatic pentru alte reacţii adverse. În supradozajul masiv, poate fi utilizată atropina. Se recomandă administrarea intravenoasă a unei doze iniţiale de 0,03 mg sulfat de atropină/kg, continuându-se cu doze în funcţie de răspunsul clinic. Nu este recomandată utilizarea scopolaminei ca antidot. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: psihoanaleptice, anticolinesterazice, codul ATC: N06DA03 Rivastigmina este un inhibitor de acetil- şi butirilcolinesterază de tip carbamat, presupunându-se a facilita neurotransmisia colinergică prin încetinirea metabolizării acetilcolinei eliberate de neuronii colinergici integrii funcţional. Astfel, rivastigmina poate avea un efect de ameliorare în deficitele cognitive mediate colinergic ale demenţei asociate bolii Alzheimer. Rivastigmina interacţionează cu enzimele sale ţintă prin formarea unui complex covalent care inactivează temporar enzimele. La voluntarii tineri, sănătoşi, o doză orală de 3 mg scade activitatea acetilcolinesterazei (AChE) în LCR cu aproximativ 40% în primele 1,5 ore după administrare. Activitatea enzimei revine la nivelul iniţial după aproximativ 9 ore de la atingerea efectului inhibitor maxim. La pacienţii cu boala Alzheimer, inhibarea AChE în LCR de către rivastigmina administrată oral a fost dependentă de doză până la 6 mg administrate de două ori pe zi, cea mai mare doză testată. Inhibarea activităţii butirilcolinesterazei în LCR, la 14 pacienţi cu Alzheimer trataţi cu rivastigmină administrată oral a fost similară cu cea a acetilcolinesterazei. Studii clinice în demenţa Alzheimer Eficacitatea plasturilor transdermici cu rivastigmină la pacienţii cu demenţă Alzheimer a fost demonstrată într-un studiu principal, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 24 săptămâni şi în faza sa de extensie deschisă precum şi în cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu comparator, cu durata de 48 săptămâni. Studiu controlat cu placebo, de 24 săptămâni Pacienţii implicaţi în acest studiu au avut un scor MMSE (Mini-Mental State Examination) cuprins între 10 şi 20. Eficacitatea a fost stabilită prin utilizarea unor instrumente de evaluare independente, specifice domeniului care au fost utilizate la intervale regulate în timpul unei perioadei de tratament de 24 săptămâni. Acestea includ ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Scale - Cognitive subscale (Scala de evaluare a bolii Alzheimer - Subscala cognitivă), evaluarea funcţiei cognitive pe baza performanţelor) şi ADCS-CGIC (Alzheimer's Disease Cooperative Study-Clinician's Global Impression of Change (Studiul cooperativ al bolii Alzheimer - Analiza modificărilor percepute de clinician), o evaluare globală cuprinzătoare a pacientului de către medic incluzând informaţii de la însoţitor), precum şi ADCS-ADL (Alzheimer's Disease Cooperative Study - Activities of Daily Living (Studiul cooperativ al bolii Alzheimer - Activităţi cotidiene), o evaluare întocmită de însoţitor a activităţilor din viaţa de zi cu zi, incluzând igiena personală, hrănirea, activitatea de a se îmbrăca, activităţi casnice cum ar fi cumpărăturile, păstrarea capacităţii de a se orienta singur în împrejurimi, precum şi implicarea în activităţi legate de finanţe). Rezultatele studiului de 24 săptămâni pentru cele trei instrumente de evaluare sunt centralizate în Tabelul 2. Tabelul 2 9 Plasturi transdermici cu rivastigmină 9,5 mg/24 ore Rivastigmină sub formă de capsule Placebo N = 251 (n=248) 27,0  10,3 -0,6  6,4 0,005*1 (n=248) 3,9  1,20 0,010*2 (n=247) 50,1  16,3 -0,1  9,1 12 mg/zi N = 256 (n=253) 27,9  9,4 -0,6  6,2 0,003*1 (n=253) 3,9  1,25 0,009*2 N = 282 (n=281) 28,6  9,9 1,0  6,8 (n=278) 4,2  1,26 (n=254) 49,3  15,8 -0,5  9,5 (n=281) 49,2  16,0 -2,3  9,4 0,013*1 0,039*1 Populaţie ITT-LOCF ADAS-Cog Valoare iniţială medie  DS Modificare medie la 24 săptămâni  DS Valoare p comparativ cu placebo ADCS-CGIC Scor mediu  DS Valoare p comparativ cu placebo ADCS-ADL Valoare iniţială medie  DS Modificare medie la 24 săptămâni  DS Valoare p comparativ cu placebo * p≤0,05 comparativ cu placebo ITT: Intent-To-Treat – Intenţie de a trata; LOCF: Last Observation Carried Forward – Ultima observaţie efectuată 1 Pe baza ANCOVA cu tratamentul şi ţara ca factori şi valoarea iniţială drept covariat. Modificările ADAS-Cog negative indică îmbunătăţire. Modificările ADCS-ADL pozitive indică îmbunătăţire. 2 Pe baza blocării testului CMH (testului van Elteren) pentru ţară. Scorurile ADCS-CGIC <4 indică îmbunătăţire. Rezultatele pentru pacienţii cu răspuns relevant clinic din studiul controlat cu placebo, de 24 săptămâni sunt prezentate în tabelul 3. Ameliorarea relevantă clinic a fost definită a priori prin cel puţin 4 puncte ameliorare la scala ADAS-Cog, fără înrăutăţire la ADCS-CGIC şi fără înrăutăţire la ADCS-ADL. Tabelul 3 Populaţie ITT-LOCF Ameliorare de cel puţin 4 puncte la scala ADAS-Cog fără înrăutăţire la ADCS- CGIC şi ADCS-ADL Valoare p comparativ cu placebo *p<0,05 comparativ cu placebo Pacienţi cu răspuns clinic semnificativ (%) Plasturi transdermici cu rivastigmină 9,5 mg/24 ore N = 251 17,4 Rivastigmină sub formă de capsule 12 mg/zi N = 256 19,0 Placebo N = 282 10,5 0,037* 0,004* După cum sugerează modelarea compartimentală, administrarea de plasturi transdermici cu 10 rivastigmină 9,5 mg/24 ore a determinat o expunere similară cu cea realizată de administrarea orală a unei doze de 12 mg pe zi. Studiu controlat activ, cu comparator, de 48 săptămâni Pacienţii incluşi în studiul controlat activ, cu comparator, au obţinut un scor iniţial MMSE de 10-24. Studiul a fost conceput pentru a compara eficacitatea plasturelui transdermic 13,3 mg/24 h cu eficacitatea plasturelui transdermic 9,5 mg/24 h, pe durata unei etape de tratament dublu-orb, cu durata de 48 săptămâni, la pacienţii cu boala Alzheimer, care au demonstrat un declin funcţional şi cognitiv după o etapă iniţială de tratament deschis, de 24-48 săptămâni, în cadrul căreia s-a utilizat o doză de întreţinere de 9,5 mg/24 h plasture transdermic. Declinul funcţional a fost evaluat de investigator, iar declinul cognitiv a fost definit ca o scădere a scorului MMSE cu >2 puncte faţă de vizita anterioară sau o scădere de >3 puncte faţă de valoarea iniţială. Eficacitatea a fost stabilită cu utilizarea ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Scale - Cognitive subscale (Scala de evaluare a bolii Alzheimer - Subscala cognitivă), evaluarea funcţiei cognitive pe baza performanţelor) şi ADCS-IADL (Alzheimer's Disease Cooperative Study - Instrumental Activities of Daily Living (Studiu Cooperativ al Bolii Alzheimer -Activităţi ale vieţii zilnice)), ceea ce implică activităţi de administrare a finanţelor, pregătirea meselor, cumpărături, capacitatea de orientare în împrejurimi, posibilitatea de a fi lăsat nesupravegheat. Rezultatele din perioada de 48 săptămâni pentru cele două instrumente de evaluare sunt sintetizate în Tabelul 4. Tabelul 4 Populaţie/Vizită ADAS-Cog LOCF DO- săptămâna 48 ADCS-IADL LOCF Săptămâna 48 Momentul iniţial Valoare Modificar e Momentul iniţial Valoare Modificar e Rivastigmină plasture 15 cm2 N = 265 n Medi e Rivastigmină plasture 10 cm2 N = 271 Rivastigmină plasture 15 cm2 n Medie DLSM IÎ 95%- Rivastigm ină plasture 10 cm2 Valoarea p 264 34,4 268 34,9 264 38,5 268 39,7 264 4,1 268 4,9 -0,8 (-2,1, 0,5) 0,227 265 27,5 271 25,8 265 23,1 271 19,6 265 -4,4 271 -6,2 2,2 (0,8, 3,6) 0,002* IÎ - interval de încredere. DLSM - diferenţa celor mai mici pătrate. LOCF - Ultima observaţie efectuată. Punctaje ADAS-cog: o diferenţă negativă a DLSM indică o îmbunătăţire mai mare la administrarea de rivastigmină – plasture de 15 cm2 comparativ cu rivastigmină – plasture de 10 cm2. Punctaje ADCS-IADL: o diferenţă pozitivă a DLSM indică o îmbunătăţire mai mare la administrarea de rivastigmină – plasture de 15 cm2 comparativ cu rivastigmină – plasture de 10 cm2. N este numărul de pacienţi cu o evaluare la momentul iniţial (ultima evaluare în etapa iniţială deschisă) şi cu minimum o evaluare după momentul iniţial (pentru LOCF). DLSM, IÎ 95% şi valoare p se bazează pe modelul ANCOVA (analiza covariaţiei) ajustat în funcţie de ţară şi punctajul iniţial ADAS-cog. * p<0,05 Sursa: Studiul D2340-Tabelul 11-6 şi Tabelul 11-7 Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu medicamentul de referinţă care conţine rivastigmină la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în tratamentul demenţei Alzheimer (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la 11 copii şi adolescenţi). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Absorbţia rivastigminei din plasturii transdermici este lentă. După administrarea primei doze, concentraţiile plasmatice detectabile sunt observate după aproximativ 0,5-1 oră. Cmax este atinsă după 10-16 ore. După atingerea valorii maxime, concentraţiile plasmatice scad lent de-a lungul intervalului rămas din perioada de aplicare de 24 ore. După administrarea de doze repetate (aşa cum se întâmplă până la obţinerea stării de echilibru), după ce plasturele transdermic anterior este înlocuit cu unul nou, concentraţiile plasmatice scad iniţial lent, în medie, timp de aproximativ 40 minute, până când absorbţia din plasturele transdermic nou aplicat devine mai rapidă decât eliminarea, iar concentraţiile plasmatice încep să crească din nou, atingând un nou punct maxim după aproximativ 8 ore. La starea de echilibru, concentraţiile plasmatice minime sunt de aproximativ 50% din concentraţiile plasmatice maxime, spre deosebire de administrarea orală, în care concentraţiile plasmatice scad practic la zero în perioada dintre utilizarea dozelor. Deşi mai puţin pronunţată decât în cazul formelor farmaceutice cu administrare orală, expunerea la rivastigmină (Cmax şi ASC) a crescut mai mult decât proporţional, cu un factor de 2,6 şi 4,9 la trecerea de la doza de 4,6 mg/24 ore la doza de 9,5 mg/24 ore, respectiv la 13,3 mg/24 ore. Indicele de fluctuaţie (IF), o măsură a diferenţei relative dintre concentraţia plasmatică maximă şi cea minimă ((Cmax-Cmin)/Cmedie), a fost de 0,58 pentru plasturi transdermici cu rivastigmină 4,6 mg/24 ore, de 0,77 pentru plasturi transdermici cu rivastigmină 9,5 mg/24 ore, şi de 0,72 pentru plasturi transdermici cu rivastigmină 13,3 mg/24 ore, demonstrând astfel o fluctuaţie mult mai mică între concentraţia plasmatică minimă şi cea maximă decât în cazul formelor farmaceutice cu administrare orală (IF = 3,96 (6 mg pe zi) şi 4,15 (12 mg pe zi)). Cantitatea de rivastigmină eliberată pe parcursul a 24 ore din plasturele transdermic (mg/24 ore) nu poate fi echivalată direct cu cantitatea (mg) de rivastigmină conţinută în capsulă, în ceea ce priveşte concentraţiile plasmatice produse într-un interval de 24 ore. În cazul administrării unei doze unice, variabilitatea inter-individuală a parametrilor farmacocinetici ai rivastigminei (corelaţi cu doza/kg) a fost de 43% (Cmax) şi de 49% (ASC0-24h) după administrarea transdermică, comparativ cu 74% şi, respectiv, 103%, după utilizarea de forme farmaceutice cu administrare orală. În cadrul unui studiu privind demenţa Alzheimer, variabilitatea inter-individuală la starea de echilibru a fost de maxim 45% (Cmax) şi de 43% (ASC0-24h) ca urmare a utilizării plasturelui transdermic şi de 71% şi, respectiv de 73%, după utilizarea de forme farmaceutice cu administrare orală. S-a observat o relaţie între expunerea la substanţa activă la starea de echilibru (rivastigmină şi metabolitul NAP226-90) şi greutatea corporală la pacienţii cu demenţă Alzheimer. Faţă de un pacient cu o greutate de 65 kg, concentraţiile plasmatice de rivastigmină la starea de echilibru la un pacient cu o greutate de 35 kg vor fi aproape duble, în timp ce pentru un pacient cu o greutate de 100 kg, concentraţiile plasmatice vor fi aproape la jumătate. Efectul greutăţii corporale asupra expunerii la substanţa activă recomandă acordarea unei atenţii speciale pacienţilor cu o greutate foarte mică, în timpul creşterii dozei (vezi pct. 4.4). Expunerea (ASC∞) la rivastigmină (şi metabolitul NAP266-90) a fost maximă atunci când plasturele transdermic s-a aplicat pe partea superioară a spatelui, pe piept sau pe braţ şi aproximativ cu 20-30% mai scăzută când s-a aplicat pe abdomen sau pe coapsă. Nu a existat nicio acumulare relevantă în plasmă a rivastigminei sau a metabolitului NAP226-90 la pacienţii cu boala Alzheimer, cu excepţia faptului că valorile concentraţiei plasmatice au fost mai mari în cea de-a doua zi a tratamentului cu plasturi transdermici decât în prima zi. Distribuţie Rivastigmina se leagă în proporţie mică de proteinele plasmatice (aproximativ 40%). Rivastigmina traversează rapid bariera hemato-encefalică şi are un volum aparent de distribuţie de 1,8-2,7 l/kg. 12 Metabolizare Rivastigmina este metabolizată rapid şi extensiv, cu un timp aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ 3,4 ore după îndepărtarea plasturelui transdermic. Eliminarea a fost limitată de rata de absorbţie (cinetică flip-flop), ceea ce explică timpul de înjumătăţire t½ mai lung după aplicarea plasturelui transdermic (3,4 ore) comparativ cu administrarea orală sau intravenoasă (1,4 până la 1,7 ore). Metabolizarea se face în principal prin hidroliză, mediată de colinesterază, la metabolitul NAP226-90. In vitro, acest metabolit prezintă o inhibare minimă a acetilcolinesterazei (<10%). Pe baza studiilor in vitro, nu se anticipează nicio interacţiune farmacocinetică la administrarea medicamentelor metabolizate de către următoarele izoenzime ale citocromilor: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 sau CYP2B6. Pe baza datelor obţinute din studiile la animale, izoenzimele principale ale citocromului P450 sunt implicate minimal în metabolizarea rivastigminei. Clearance-ul plasmatic total al rivastigminei a fost de aproximativ 130 litri/oră după o doză de 0,2 mg administrată intravenos şi scade la 70 litri/oră după o doză de 2,7 mg administrată intravenos, ceea ce corespunde unei farmacocinetici a rivastigminei non-liniare, supra-proporţionale, determinată de saturarea eliminării acesteia. Raportul ASC∞ metabolit-substanţă activă nemetabolizată a fost de aproximativ 0,7 după administrarea plasturelui transdermic, comparativ cu 3,5 ca urmare a administrării orale, indicând că s- a produs o metabolizare mult mai redusă după tratamentul cu administrare transdermică, comparativ cu terapia cu administrare orală. După aplicarea plasturelui transdermic se formează o cantitate mai mică de metabolit NAP226-90, probabil din cauza absenţei metabolizării presistemice (la nivelul primului pasaj hepatic), comparativ cu administrarea orală. Eliminare Rivastigmină nemetabolizată se găseşte în cantităţi minime în urină; după utilizarea plasturilor transdermici, excreţia renală a metaboliţilor este principala cale de eliminare. După administrarea orală de 14C-rivastigmină, eliminarea renală a fost rapidă şi aproape completă (>90%) în 24 ore. Mai puţin de 1% din doza administrată se elimină prin materiile fecale. O analiză populaţională farmacocinetică a evidenţiat faptul că utilizarea nicotinei creşte clearance-ul oral al rivastigminei cu 23% la pacienţii cu boala Alzheimer (n=75 fumători şi 549 nefumători), în urma administrării rivastigminei sub formă de capsule orale, în doze de până la 12 mg/zi. Grupe speciale de pacienţi Vârstnici Vârsta nu a avut niciun impact asupra expunerii la rivastigmină la pacienţii cu boală Alzheimer trataţi cu plasturi transdermici cu rivastigmină. Insuficienţă hepatică La subiecţii cu insuficienţă hepatică nu s-au efectuat studii cu plasturi transdermici cu rivastigmină. După administrarea orală, Cmax a rivastigminei a fost cu aproximativ 60% mai mare şi ASC a rivastigminei a fost de două ori mai mare la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară spre moderată decât la subiecţii sănătoşi. În urma administrării unei doze unice orale de 3 mg sau 6 mg, clearance-ul oral mediu al rivastigminei a fost cu aproximativ 46-63% mai mic la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată (n = 10, scor Child-Pugh 5-12, dovedit bioptic) decât în subiecți sănătoși (n = 10). Insuficienţă renală La subiecţii cu insuficienţă renală nu s-au efectuat studii cu plasturi transdermici cu rivastigmină. Pe baza analizei populaţionale, clearance-ul creatininei nu a demonstrat nici un efect evident asupra concentrațiilor la starea de echilibru ale rivastigminei sau ale metabolitului său. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență (vezi pct 4.2). 13 5.3 Date preclinice de siguranţă Studiile de toxicitate după doze repetate administrate oral şi topic la şoarece, şobolan, iepure, câine şi cobai au indicat numai efecte asociate unei acţiuni farmacologice exagerate. Nu a fost observată toxicitate specifică asupra unui organ. În cazul administrării orale şi topice în studiile la animale dozele au fost limitate din cauza sensibilităţii modelelor de animale folosite. Rivastigmina nu a avut efecte mutagene în testele standard in vitro şi in vivo, cu excepţia unui test de aberaţii cromozomiale în limfocite periferice umane la doze care au depăşit de 104 ori expunerea clinică prevăzută. Testul micronucleilor in vivo a fost negativ. De asemenea, principalul metabolit NAP226-90 nu a evidenţiat un potenţial genotoxic. Nu s-au evidenţiat semne de carcinogenitate în studiile cu doze administrate oral şi topic la şoarece şi într-un studiu cu doze administrate oral la şobolan, la doza maximă tolerată. Expunerea la rivastigmină şi metaboliţii acesteia a fost aproximativ echivalentă cu expunerea la om, în cazul utilizării celor mai mari doze de rivastigmină sub formă de capsule şi plasturi transdermici. La animale, rivastigmina traversează placenta şi se excretă în lapte. Studiile cu doze administrate oral efectuate la femele gestante de şobolan şi iepure nu au indicat un potenţial teratogen al rivastigminei. În studiile cu administrare orală la şobolani masculi şi femele, nu au fost observate reacţii adverse ale rivastigminei asupra fertilităţii sau funcţiei de reproducere nici la genitori, nici la puii acestora. Nu s-au efectuat studii dermatologice specifice la animalele gestante. Plasturii transdermici cu rivastigmină nu s-au dovedit fototoxici şi sunt consideraţi a fi non-sensibilizanţi. În alte câteva studii de toxicitate dermatologică, s-a observat un efect iritant uşor pe pielea animalelor de laborator, inclusiv a animalelor martor. Acest lucru poate indica un potenţial al plasturilor transdermici cu rivastigmină de a determina eriteme cu forme uşoare la pacienţi. Un potenţial ușor de iritaţie a ochilor/mucoaselor al rivastigminei a fost identificat într-un studiu la iepure. Prin urmare, pacientul/însoţitorul trebuie să evite contactul cu ochii după manipularea plasturelui (vezi pct. 4.4). 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Strat activ: - poli [(2-etilhexil)acrilat, vinilacetat] Strat de matrice adezivă - poli-isobutenă cu greutate moleculară medie - poli-isobutenă cu greutate moleculară mare - dioxid de siliciu coloidal anhidru - parafină, lichid uşor Învelişul protector de suport: - membrană din poliester acoperită cu polietilenă/răşină termoplastică/aluminiu Învelişul protector de eliberare: - film poliesteric, acoperit cu fluoropolimer Cerneală portocalie pentru inscripţionare 6.2 Incompatibilităţi Pentru a preveni interacţiunea cu straturile adezive ale plasturelui transdermic, nu trebuie să se aplice cremă, loţiune sau pudră pe zona de piele pe care se va aplica medicamentul. 14 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. A se ţine plasturele transdermic în plic până în momentul utilizării. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Fiecare plic cu sistem de închidere securizat pentru copii este alcătuit din material multilaminat din hârtie/tereftalat de polietilenă/aluminiu/poliacrilonitril sau hârtie/tereftalat de polietilenă/polietilenă /aluminiu/poliamidă. Un plic conţine un plasture transdermic. Fiecare plasture transdermic este protejat de o folie protectoare din film din tereftalat de polietilenă siliconată. Cutii care conţin 7 sau 30 plasturi transdermici şi ambalaje colective care conţin 60 (2 x 30) sau 90 (3 x 30) plasturi transdermici. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Plasturii transdermici utilizaţi trebuie pliaţi în două cu partea adezivă spre interior, introduşi în plicul original şi aruncaţi în condiţii de siguranţă, nelăsându-se la îndemâna şi vederea copiilor. Orice plasturi transdermici utilizaţi sau neutilizaţi trebuie eliminaţi în conformitate cu cerinţele locale sau trebuie returnaţi la farmacie. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Zentiva, k.s. U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37, Praga 10, Republica Cehă 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 11677/2019/01-08 11678/2019/01-08 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Mai 2013 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Aprilie 2019 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Iulie 2025 15