AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 11463/2019/01-02-03-04-05-06-07-08-09 11464/2019/01-02-03-04-05-06-07-08-09 11465/2019/01-02-03-04-05-06-07-08-09 11466/2019/01-02-03-04-05-06-07-08-09 11467/2019/01-02-03-04-05-06-07-08-09 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Co-Amlessa 2 mg/5 mg/0,625 mg comprimate Co-Amlessa 4 mg/5 mg/1,25 mg comprimate Co-Amlessa 4 mg/10 mg/1,25 mg comprimate Co-Amlessa 8 mg/5 mg/2,5 mg comprimate Co-Amlessa 8 mg/10 mg/2,5 mg comprimate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Co-Amlessa 2 mg/5 mg/0,625 mg Fiecare comprimat conţine perindopril terţ-butilamină 2 mg, amlodipină 5 mg (sub formă de besilat de amlodipină) şi indapamidă 0,625 mg. Co-Amlessa 4 mg/5 mg/1,25 mg Fiecare comprimat conţine perindopril terţ-butilamină 4 mg, amlodipină 5 mg (sub formă de besilat de amlodipină) şi indapamidă 1,25 mg. Co-Amlessa 4 mg/10 mg/1,25 mg Fiecare comprimat conţine perindopril terţ-butilamină 4 mg, amlodipină 10 mg (sub formă de besilat de amlodipină) şi indapamidă 1,25 mg. Co-Amlessa 8 mg/5 mg/2,5 mg Fiecare comprimat conţine perindopril terţ-butilamină 8 mg, amlodipină 5 mg (sub formă de besilat de amlodipină) şi indapamidă 2,5 mg. Co-Amlessa 8 mg/10 mg/2,5 mg Fiecare comprimat conţine perindopril terţ-butilamină 8 mg, amlodipină 10 mg (sub formă de besilat de amlodipină) şi indapamidă 2,5 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat Co-Amlessa 2 mg/5 mg/0,625 mg: comprimate de culoare albă până la aproape albă, ovale, biconvexe, cu o linie mediană pe una din feţe, cu lungimea de 9 mm. Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare în doze egale. Co-Amlessa 4 mg/5 mg/1,25 mg: comprimate de culoare albă până la aproape albă, rotunde, uşor biconvexe, cu margini teşite şi diametrul de 7 mm. Co-Amlessa 4 mg/10 mg/1,25 mg: comprimate de culoare albă până la aproape albă, ovale, biconvexe, cu o linie mediană pe una din feţe, cu lungimea de 12 mm. Linia mediană are numai rolul de a facilita ruperea comprimatului pentru a fi înghițit ușor și nu de divizare în doze egale. Co-Amlessa 8 mg/5 mg/2,5 mg: comprimate de culoare albă până la aproape albă, rotunde, biconvexe, cu margini teşite şi diametrul de 9 mm. Co-Amlessa 8 mg/10 mg/2,5 mg: comprimate de culoare albă până la aproape albă, rotunde, 1 biconvexe, cu margini teşite, cu o linie mediană pe una din feţe şi diametrul de 9 mm. Linia mediană are numai rolul de a facilita ruperea comprimatului pentru a fi înghițit ușor și nu de divizare în doze egale. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Co-Amlessa este indicat ca tratament de substituţie în tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la pacienţii a căror afecţiune este deja controlată cu perindopril/indapamidă şi amlodipină, administrate separat, în doze similare. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Combinaţia în doză fixă nu este indicată ca tratament iniţial. Dacă este necesară o schimbare a dozei, trebuie avută în vedere stabilirea treptată individuală a dozei fiecărei componente a combinaţiei medicamentoase. Doza maximă recomandată de Co-Amlessa este de 8 mg/10 mg/2,5 mg pe zi. Pacienţi cu insuficienţă renală şi vârstnici (vezi pct. 4.4 şi 5.2) Eliminarea perindoprilatului este redusă la vârstnici şi la pacienţii cu insuficienţă renală. Prin urmare, evaluarea clinică ulterioară va include monitorizarea frecventă a concentraţiilor plasmatice ale creatininei şi potasiului. La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei (Clcr) sub 30 ml/min), tratamentul cu Co-Amlessa este contraindicat. Co-Amlessa 8 mg/5 mg/2,5 mg Co-Amlessa 8 mg/10 mg/2,5 mg Concentraţiile de 8 mg/5 mg/2,5 mg şi 8 mg/10 mg/2,5 mg sunt contraindicate în insuficienţa renală severă şi moderată (clearance al creatininei sub 60 ml/min). Co-Amlessa poate fi administrat la pacienţii cu Clcr ≥ 60 ml/min. La aceşti pacienţi se recomandă ajustarea individuală a dozei fiecărui component al combinaţiei. Modificările concentraţiei plasmatice a amlodipinei nu se corelează cu gradul insuficienţei renale. Amlodipina nu este dializabilă. Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4 şi 5.2) Tratamentul este contraindicat la pacienții cu insuficienţă hepatică severă. Nu s-a stabilit încă o schemă terapeutică pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată. Prin urmare, Co-Amlessa trebuie administrat cu precauţie. Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea Co-Amlessa nu au fost încă stabilite la copii şi adolescenţi. Nu există date clinice. Mod de administrare Administrare orală. Un comprimat pe zi, administrat în doză unică, de preferat dimineaţa şi înainte de masă. 4.3 Contraindicaţii 2 - - - - - - - - Hipersensibilitate la perindopril sau la oricare alt inhibitor al ECA, la indapamidă sau la orice alte sulfonamide, la amlodipină sau la derivaţi de dihidropiridină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 Antecedente de angioedem asociat cu terapia anterioară cu inhibitor al ECA (vezi pct. 4.4) Angioedem ereditar sau idiopatic Hipotensiune arterială severă Şoc (inclusiv şoc cardiogen) Obstrucţia tractului de ejecţie al ventriculului stâng (de exemplu, stenoză aortică de grad mare) Insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic, după infarct miocardic acut Insuficienţă renală severă (clearance al creatininei sub 30 ml/min) Co-Amlessa 8 mg/5 mg/2,5 mg Co-Amlessa 8 mg/10 mg/2,5 mg - Concentraţiile de 8 mg/5 mg/2,5 mg şi 8 mg/10 mg/2,5 mg sunt contraindicate în insuficienţă renală severă şi moderată (clearance al creatininei sub 60 ml/min) - - - - - - - - Encefalopatie hepatică Insuficienţă hepatică severă Hipokaliemie Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6) Administrarea concomitentă a Co-Amlessa cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1) Administrarea concomitentă cu terapia cu sacubitril/valsartan. Co-Amlessa nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore de la ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi și pct. 4.4 și 4.5) Tratamente extracorporale care duc la contactul sângelui cu suprafețe încărcate negativ (vezi pct. 4.5) Stenoza bilaterală semnificativă a arterelor renale sau stenoza arterei renale pe rinichi unic funcțional (vezi pct. 4.4) Din cauza lipsei experienţei clinice, Co-Amlessa comprimate nu trebuie utilizat la: - - pacienţi care efectuează ședințe de dializă, pacienţi cu insuficienţă cardiacă decompensată netratată. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Neutropenie/agranulocitoză/trombocitopenie/anemie Neutropenia/agranulocitoza, trombocitopenia şi anemia au fost raportate la pacienţi aflaţi sub tratament cu inhibitori ai ECA. La pacienţii cu funcţia renală normală şi fără alţi factori de risc, neutropenia apare rar. Perindoprilul trebuie utilizat cu atenţie sporită la pacienţii cu boală vasculară de colagen, sub tratament imunosupresor, tratament cu alopurinol sau procainamidă sau la care există o combinaţie a acestor factori de risc, în special dacă există în prealabil o funcţie renală afectată. Unii dintre aceşti pacienţi au dezvoltat infecţii grave, care în câteva cazuri nu au răspuns la tratamentul antibiotic intensiv. Dacă perindoprilul este utilizat la aceşti pacienţi, este recomandată monitorizarea periodică a numărului de leucocite şi pacienţii trebuie instruiţi să raporteze orice semn de infecţie (de exemplu, dureri în gât, febră) (vezi pct. 4.5 și 4.8). Hipersensibilitate/Angioedem Angioedemul la nivelul feţei, extremităţilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei şi/sau laringelui a fost raportat, rar, la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril (vezi pct. 4.8). Acesta poate să apară în orice moment pe parcursul tratamentului. În astfel de cazuri, tratamentul cu perindopril trebuie imediat întrerupt şi monitorizarea corespunzătoare trebuie iniţiată şi continuată până la remiterea completă a simptomelor. În situaţiile în care edemul a fost limitat la faţă şi buze, afecţiunea a fost rezolvată în general fără tratament, cu toate că medicamentele antihistaminice au fost utile în ameliorarea simptomelor. 3 Angioedemul asociat cu edemul laringeal poate fi letal. Când există edem la nivelul limbii, glotei sau laringelui, de natură să determine obstrucţia căilor aeriene, trebuie administrată imediat terapia de urgenţă, care poate include soluție subcutanată de epinefrină 1:1000 (0,3 ml până la 0,5 ml) şi/sau măsuri pentru asigurarea permeabilității căilor respiratorii. Pacienţii de rasă neagră în tratament cu inhibitori ECA au prezentat o incidenţă crescută a angioedemului, în comparaţie cu pacienţii aparţinând altor rase. Pacienţii cu antecedente de angioedem care nu a fost determinat de administrarea unui inhibitor al ECA, pot avea un risc crescut de apariţie a angioedemului în timpul administrării de inhibitor al ECA (vezi pct. 4.3). Angioedemul intestinal a fost raportat, rar, la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA. Aceşti pacienţi au prezentat dureri abdominale (însoţite sau nu de greaţă sau vărsături); în unele cazuri, nu a existat un edem facial anterior şi valorile esterazei C-1 au fost normale. Angioedemul a fost diagnosticat prin proceduri care au inclus TC abdominală sau ecografia abdominală sau abordarea chirurgicală şi simptomele au dispărut odată cu întreruperea inhibitorului ECA. Angioedemul intestinal trebuie inclus în diagnosticul diferenţial al pacienţilor trataţi cu inhibitori ai ECA cu dureri abdominale. Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată datorită riscului crescut de angioedem. Tratamentul cu sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore după ultima doză de ramipril/hidroclorotiazidă. Tratamentul cu ramipril/hidroclorotiazidă nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore după ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.5). Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu inhibitori ai NEP (de exemplu, racecadotril), inhibitori ai mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și gliptine (de exemplu, linagliptină, saxagliptină, sitagliptină, vildagliptină) poate determina un risc crescut de angioedem (de exemplu, umflarea căilor respiratorii sau a limbii, cu sau fără tulburări respiratorii) (vezi pct. 4.5). Se recomandă prudență la inițierea racecadotrilului, inhibitorilor mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și gliptinelor (de exemplu, linagliptină, saxagliptină, sitagliptină, vildagliptină) la un pacient la care deja se administrează un inhibitor ECA. Reacţii anafilactoide în timpul desensibilizării Au fost rapoarte cazuri izolate de pacienţi care au urmat tratament cu inhibitori ai ECA în timpul tratamentului de desensibilizare la venin de himenoptere (albine, viespi) şi au prezentat reacţii anafilactoide severe, cu potenţial letal. Inhibitorii ECA trebuie utilizaţi cu precauţie la pacienţii hipersensibili, în timpul tratamentului de desensibilizare şi la cei în timpul imunoterapiei cu venin. Cu toate acestea, aceste reacţii pot fi evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitor ECA, cu cel puţin 24 ore înainte de desensibilizare. Reacţii anafilactoide în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL) Rar, pacienţii care urmează tratament cu inhibitori ai ECA în timpul aferezei cu dextran sulfat a lipoproteinelor cu densitate mica (LDL), au prezentat reacţii anafilactoide care au pus viaţa în pericol. Aceste reacţii au fost evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitori ai ECA înaintea fiecărei afereze. Pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă La pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă cu membrane de flux înalt (de ex. AN 69®) şi trataţi concomitent cu inhibitor ECA au apărut reacţii anafilactoide. La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare utilizarea unor alte membrane de dializă sau a unui medicament antihipertensiv din altă clasă terapeutică. Hiperaldosteronism primar În general, pacienții cu hiperaldosteronism primar nu vor răspunde la medicamentele antihipertensive care acționează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. Prin urmare, utilizarea acestui medicament nu este recomandată. Medicamente care economisesc potasiul, suplimente cu potasiu sau înlocuitori de sare care conțin potasiu Asocierea de perindopril şi medicamente care economisesc potasiul, suplimente cu potasiu sau înlocuitori de sare care conțin potasiu nu este, în general, recomandată (vezi pct. 4.5). 4 Encefalopatie hepatică Indapamidă: în caz de disfuncţie hepatică, utilizarea diureticelor tiazidice şi a derivaţilor tiazidici pot determina, în special în cazul dezechilibrului electrolitic, apariţia encefalopatiei hepatice, care poate evolua spre comă hepatică. În cazul apariţiei acesteia, administrarea diureticului trebuie întreruptă imediat. Fotosensibilitate La utilizarea diureticelor tiazidice şi a derivaţilor tiazidici au fost raportate cazuri de fotosensibilitate (vezi pct. 4.8). Dacă în timpul tratamentului apare reacţie de fotosensibilitate, se recomandă întreruperea tratamentului. Dacă este neapărat necesară readministrarea diureticului, se recomandă protejarea suprafeţelor expuse razelor solare sau radiaţiei UV. Sarcina şi alăptarea Tratamentul cu inhibitori ECA nu trebuie început în timpul sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6). Insuficienţă renală În caz de insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min), tratamentul este contraindicat. Co-Amlessa 8 mg/5 mg/2,5 mg Co-Amlessa 8 mg/10 mg/2,5 mg Concentrațiile de 8 mg/5 mg/2,5 mg şi 8 mg/10 mg/2,5 mg sunt contraindicate în insuficienţă renală severă şi moderată (clearance al creatininei sub 60 ml/min). La unii pacienţi hipertensivi fără leziuni renale preexistente aparente şi la care testele renale arată apariţia insuficienţei renale funcţionale, tratamentul trebuie întrerupt şi, posibil, reluat, cu o doză mai mică sau numai cu monoterapie. La aceşti pacienţi monitorizarea medicală uzuală va include monitorizarea frecventă a concentraţiei plasmatice de potasiu şi creatinină, după două săptămâni de tratament şi apoi la intervale de două luni în perioada de tratament de întreţinere. Insuficienţa renală a fost raportată mai frecvent la pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă sau boală renală concomitentă, inclusiv stenoza arterei renale. Medicamentul nu este, de obicei, recomandat în cazul stenozei bilaterale a arterei renale sau în cazul unui rinichi unic funcţional. Tiazidele şi diureticele tiazidice au eficacitate maximă la funcţie renală normală sau uşor scăzută (creatininemie sub aproximativ 25 mg/l, adică 220 µmol/l în cazul unui adult). La pacienţii vârstnici, valorile creatininemiei trebuie ajustate în funcţie de vârstă, greutate corporală şi sexul pacientului, conform formulei Cockroft: clcr = (140 - vârstă) x greutate corporală / 0,814 x valoarea creatininemiei cu: vârsta exprimată în ani greutatea corporală exprimată în kg creatininemia exprimată în micromol/l Această formulă este valabilă pentru pacientul vârstnic bărbat; pentru sexul feminin, rezultatul se înmulţeşte cu 0,85. Hipovolemia, rezultată din pierderea apei şi sodiului cauzată de diuretic la începutul tratamentului, determină reducerea filtrării glomerulare. Aceasta poate determina creşterea uremiei şi creatininemiei. Această insuficienţă renală tranzitorie nu determină reacţii adverse la pacienţii cu funcţie renală normală, însă poate agrava o insuficienţă renală preexistentă. 5 La aceşti pacienţi evaluarea uzuală include frecvent monitorizarea concentraţiei plasmatice de potasiu şi creatinină după două săptămâni de tratament şi apoi la intervale de două luni în perioada de tratament de întreţinere. Hipotensiune arterială şi depleţie hidro-electrolitică În prezenţa unei depleţii preexistente de sodiu (în particular la persoane cu valori iniţial scăzute ale tensiunii arteriale, în cazuri de stenoze ale arterei renale, insuficienţă cardiacă congestivă sau ciroză hepatică cu edeme şi ascită) există riscul unei hipotensiuni arteriale instalată brusc. Blocajul sistemului renină-angiotensină-aldosteron poate astfel determina, mai ales la prima administrare a medicamentului şi în timpul primelor două săptămâni de tratament, o scădere bruscă a tensiunii artreriale şi/sau o creştere a nivelului creatininemiei, ceea ce arată prezenţa unei insuficienţe renale funcţionale. Ocazional, aceasta poate avea un debut acut şi o perioadă variabilă până la debut. Prin urmare, trebuie efectuate teste sistematice pentru evaluarea depleţiei hidro-electrolitice, care poate apărea şi în cazul unui episod intercurent de diaree sau vărsături. La aceşti pacienţi se recomandă monitorizarea regulată a electrolitemiei. Hipotensiunea arterială marcată poate necesita administrarea unei perfuzii i.v. cu soluţie izotonică salină. Hipotensiunea arterială tranzitorie nu reprezintă o contraindicaţie la continuarea tratamentului. După restabilirea volumului circulant şi a tensiunii arteriale, tratamentul poate fi reluat cu o doză scăzută sau monoterapie. Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1). Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. Hipertensiune arterială renovasculară Tratamentul de elecţie pentru hipertensiunea arterială renovasculară este revascularizarea. Cu toate aceastea, şi inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei pot fi utili la pacienţii cu hipertensiune arterială renovasculară în aşteptarea intervenţiei chirurgicale sau atunci când intervenţia chirurgicală nu este posibilă. Există un risc crescut de hipotensiune arterială și insuficiență renală atunci când la pacienții cu stenoză arterială renală bilaterală sau stenoză de arteră renală pe un rinichi unic funcțional se administrează inhibitori ECA (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu diuretice poate fi un factor care contributiv. Insuficiența renală poate apărea doar cu modificări minore ale creatininemiei, chiar și la pacienții cu stenoză unilaterală a arterei renale. Dacă Co-Amlessa este prescris la pacienţii cu stenoză de arteră renală suspectată sau diagnosticată, tratamentul trebuie iniţiat în spital cu doze scăzute, iar funcţia renală şi potasemia trebuie monitorizată, deoarece unii pacienţi au dezvoltat o insuficienţă renală funcţională, care s-a remis la întreruperea tratamentului. Co-Amlessa 8 mg/5 mg/2,5 mg Co-Amlessa 8 mg/10 mg/2,5 mg Tratamentul cu concentraţiile de 8 mg/5 mg/2,5 mg şi 8 mg/10 mg/2,5 mg nu este adecvat la pacienţii cu stenoză cunoscută sau suspectată de arteră renală, deoarece tratamentul trebuie iniţiat în spital, cu doze mai mici decât 8 mg/5 mg/2,5 mg şi 8 mg/10 mg/2,5 mg. Pacienţi cu ateroscleroză cunoscută 6 Riscul de hipotensiune arterială există la toţi pacienţii, dar este necesară o precauţie deosebită la pacienţii cu boală cardiacă ischemică sau insuficienţă circulatorie cerebrală, iar tratamentul trebuie iniţiat cu doze mici. Insuficienţă cardiacă Pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie trataţi cu precauţie. Tratamentul cu beta-blocante la pacienţii hipertensivi cu insuficienţă coronariană nu trebuie întrerupt: la beta-blocant trebuie asociat un ihibitor ECA. În cadrul unui studiu controlat placebo de lungă durată la pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă clasa III-IV NYHA, amlodipina a fost asociată cu creşterea cazurilor de edem pulmonar comparativ cu grupul tratat cu placebo (vezi pct. 5.1). Blocantele canalelor de calciu, inclusiv amlodipina, trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, din cauza riscului unor viitoare evenimente cardiovasculare şi mortalităţii cardiovasculare. Stenoză aortică şi mitrală/cardiomiopatie hipertrofică Inhibitorii ECA trebuie administraţi cu precauţie la pacienţii cu obstrucţie la nivelul tractului de ejecţie al ventriculului stâng. Pacienţi cu diabet zaharat La pacienţii cu diabet zaharat insulinodependent (cu tendinţă spontană de creştere a potasemiei), tratamentul trebuie iniţiat sub monitorizare medicală, cu o doză iniţială scăzută. Controlul glicemic trebuie monitorizat cu atenţie în cursul primei luni de tratament cu un inhibitor al ECA la pacienţii diabetici trataţi anterior cu antidiabetice orale sau insulină (vezi pct. 4.5). Tuse Tusea a fost raportată la utilizarea inhibitorilor ECA. Caracteristic, tusea este neproductivă, persistentă şi dispare la întreruperea tratamentului. În cazul apariţiei acestui simptom, trebuie luată în considerare etiologia iatrogenă. Dacă se insistă la utilizarea inhibitorilor ECA, tratamentul poate continua. Intervenție chirurgicală/Anestezie În timpul anesteziei cu medicamente care pot produce hipotensiune arterială, utilizarea inhibitorilor ECA poate determina apariţia hipotensiunii arteriale. Prin urmare se recomandă ca tratamentul cu inhibitori ECA cu acţiune prelungită, cum este perindoprilul, să fie întrerupt cu o zi înainte de intervenţia chirurgicală, dacă este posibil. Insuficienţă hepatică Rar, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu un sindrom care debutează cu icter colestatic şi progresează spre necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul de producere al acestui sindrom nu este cunoscut. Pacienţii care urmează tratament cu inhibitori ai ECA şi care dezvoltă icter sau creşteri marcate ale valorilor enzimelor hepatice, trebuie să întrerupă inhibitorii ECA şi să fie supuşi unei monitorizări corespunzătoare (vezi pct. 4.8). În cazul disfuncţiei hepatice, tiazidele şi diureticele tiazidice pot determina encefalopatie hepatică. În acest caz, administrarea diureticului trebuie întreruptă imediat. Timpul de înjumătăţire plasmatică a amlodipinei este mai mare şi valorile ASC sunt crescute la pacienţii cu disfuncţie hepatică; dozele nu au fost stabilite. Prin urmare, tratamentul cu amlodipină trebuie iniţiat cu doze mici, iar tratamentul iniţial şi creşterea dozelor trebuie efectuate cu precauţie. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă poate fi necesară creşterea uşoară a dozelor şi monitorizare atentă. Echilibrul hidroelectrolitic Natremia Natremia trebuie testată înainte de iniţierea tratamentului, apoi la intervale regulate. Orice tratament cu diuretice poate determina hiponatremie, care poate avea consecinţe foarte grave. Scăderea concentraţiilor plasmatice ale sodiului poate fi iniţial asimptomatică, prin urmare este necesară testarea 7 regulată. Testarea acesteia trebuie să fie mai frecventă la vârstnici şi pacienţii cirotici (vezi pct. 4.8 şi 4.9). Hiponatremia cu hipovolemie poate fi responsabilă de deshidratare și hipotensiune arterială ortostatică. Pierderea concomitentă a ionilor de clor poate duce la alcaloză metabolică secundară compensatorie: incidența și gradul acestui efect sunt ușoare. Hiperkaliemie Au fost observate creșteri ale potasiului seric la unii pacienți tratați cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril. Inhibitorii ECA pot provoca hiperkaliemie deoarece inhibă eliberarea aldosteronului. Efectul nu este de obicei semnificativ la pacienții cu funcție renală normală. Factorii de risc pentru dezvoltarea hiperkaliemiei includ insuficiența renală, agravarea funcției renale, vârsta (> 70 de ani), diabetul zaharat, hipoaldosteronismul, evenimente intercurente, în special deshidratarea, decompensarea cardiacă acută, acidoza metabolică și utilizarea concomitentă de diuretice economizoare de potasiu (de exemplu, spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid), suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conțin potasiu; sau pacienții care iau alte medicamente asociate cu creșterea potasiului seric (de exemplu, heparină, trimetoprim sau co- trimoxazol, cunoscut și sub denumirea de trimetoprim/sulfametoxazol și în special antagoniști ai aldosteronului sau blocanți ai receptorilor de angiotensină, acid acetilsalicilic ≥ 3 g/zi, inhibitori COX- 2 și AINS neselective, agenți imunosupresori precum ciclosporină sau tacrolimus). Administrarea suplimentelor de potasiu, a diureticelor economisitoare de potasiu sau a înlocuitorilor de sare care conțin potasiu, în special la pacienții cu insuficiență renală, poate duce la o creștere semnificativă a potasiului seric. Hiperkaliemia poate provoca aritmii grave, uneori fatale. Dacă utilizarea concomitentă a agenților menționați mai sus este considerată adecvată, aceștia trebuie utilizați cu precauție și cu monitorizarea frecventă a potasiului seric. Diureticele care economisesc potasiul și blocantele receptorilor pentru angiotensină ar trebui utilizate cu prudență la pacienții cărora li se administrează inhibitori ECA, iar potasiul seric și funcția renală trebuie monitorizate (vezi pct. 4.5). Hipokaliemie Depleţia de potasiu cu hipokaliemie este riscul major al utilizării tiazidelor şi diureticelor tiazidice. Hipokaliemia poate provoca tulburări musculare. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză, în principal în contextul hipokaliemiei severe. Riscul de apariţie a hipopotasemiei (< 3,4 mmol/l) trebuie prevenit în unele grupe de pacienţi cu risc crescut, cum sunt pacienţii vârstnici şi/sau malnutriţi, în situaţia în care iau sau nu iau medicamente multiple, pacienţii cirotici cu edeme şi ascită, pacienţii coronarieni şi pacienţii cu insuficienţă cardiacă. În aceste cazuri, hipokaliemia creşte toxicitatea glicozidelor cardiace şi riscul tulburărilor de ritm. Persoanele cu prelungirea intervalului QT prezintă de asemenea risc, indiferent dacă originea acestuia este congenitală sau iatrogenă. Hipokaliemia, similar bradicardiei, acţionează ca un factor favorizant al debutului unor aritmii severe, în particular torsada vârfurilor, cu potenţial letal. În toate cazurile este necesară testarea frecventă a nivelelor potasemiei. Prima determinare a concentraţiei plasmatice a potasiului trebuie efectuată în prima săptămână după începerea tratamentului. Dacă apar nivele scăzute ale potasemiei, este necesară ajustarea dozelor. Hipokaliemia identificată în asociere cu hipomagneziemie poate fi refractară la tratament, cu excepția cazului în care concentrația plasmatică de magneziu este corectată. Magnezemie S-a demonstrat că tiazidele și diureticele înrudite cu acestea, inclusiv indapamida, cresc excreția urinară de magneziu, ceea ce poate duce la hipomagneziemie (vezi pct. 4.5 și 4.8). Calcemie Diureticele tiazide şi tiazidice pot scădea excreţia urinară a calciului şi determină o creştere uşoară şi tranzitorie a concentraţiilor plasmatice ale calciului. Apariţia unei creşteri marcate a calcemiei poate fi determinată de un hiperparatiroidism nediagnosticat anterior. În aceste cazuri, înainte de investigarea funcţiei paratiroidiene, tratamentul trebuie întrerupt. Uricemie 8 La pacienţii cu uricemie crescută poate creşte tendinţa episoadelor de gută. Litiu De obicei, nu se recomandă utilizarea concomitentă a litiului (vezi pct. 4.5). Sportivi Sportivii trebuie să ştie ca acest medicament conţine o substanţă activă (indapamidă) care poate determina rezultate fals pozitive la testele antidoping. Efuziune coroidiană, miopie acută și glaucom secundar acut cu unghi închis Sulfonamidele sau derivatele de sulfonamidă pot provoca o reacție idiosincratică ce duce la efuziune coroidiană cu defect de câmp vizual, miopie tranzitorie și glaucom acut cu unghi închis. Simptomele includ scădere a vederii sau durere oculară și pot apărea în decurs de câteva ore până la câteva săptămâni. Glaucomul acut cu unghi închis netratat poate duce la pierderea permanentă a vederii. Tratamentul primar constă în întreruperea cât mai rapidă a administrării medicamentului. Dacă presiunea intraoculară rămâne necontrolată, pot fi luate prompt în considerare tratamente medicale sau chirurgicale. Factorii de risc pentru apariția glaucomului acut cu unghi închis pot include antecedente alergice la sulfonamidă sau penicilină. Diferențe etnice Similar altor inhibitori ai ECA, perindoprilul poate fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale la populaţia din rasa neagră decât la cei din celelalte rase, posibil din cauza unei prevalenţe mai mari a hiporeninemiei la populaţia hipertensivă ce aparţine rasei negre. Vârstnici Înainte de iniţierea tratamentului, trebuie testate funcţia renală şi nivelele potasemiei. Doza iniţială este ajustată în funcţie de valorile tensiunii arteriale, în special în cazul depleţiei hidroelectrolitice, pentru evitarea debutului brusc al unei hipotensiuni arteriale, iar creşterea dozei trebuie efectuată cu precauţie (vezi pct. 5.2). Copii şi adolescenţi Eficacitatea şi tolerabilitatea Co-Amlessa la copii şi adolescenţi nu au fost încă determinate. Sodiu Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică poate fi considerat "fără sodiu". 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină- angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1). Medicamente care cresc riscul de angioedem Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată deoarece aceasta crește riscul de angioedem (vezi pct. 4.3 și 4.4). Sacubitril/valsartan nu trebuie început până la 36 de ore după administrarea ultimei doze de terapie cu perindopril. Tratamentul cu perindopril nu trebuie început decât după 36 de ore după ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.4). Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu racecadotril, inhibitori mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și gliptine (de exemplu linagliptină, saxagliptină, sitagliptină, vildagliptină) poate duce la un risc crescut de angioedem (vezi pct. 4.4). 9 Medicamente care induc hiperkaliemie Deși potasiul seric rămâne de obicei în limite normale, la unii pacienți tratați cu Co-Amlessa poate apărea hiperkaliemie. Unele medicamente sau clase terapeutice pot crește apariția hiperkaliemiei: aliskiren, săruri de potasiu, diuretice care economisesc potasiul (de exemplu, spironolactonă, triamteren sau amiloridă), inhibitori ECA, antagoniști ai receptorilor angiotensinei II, AINS, heparine, medicamente imunosupresoare, de exemplu ciclosporină sau tacrolimus, trimetoprim și cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol), deoarece se știe că trimetoprimul acționează ca un diuretic care economisește potasiu precum amilorida. Combinația acestor medicamente crește riscul de hiperkaliemie. Prin urmare, nu se recomandă combinarea Co-Amlessa cu medicamentele menționate mai sus. Dacă este indicată utilizarea concomitentă, acestea trebuie utilizate cu prudență și cu monitorizarea frecventă a potasiului seric. Utilizare concomitentă contraindicată (vezi pct. 4.3) Aliskiren La pacienții cu diabet zaharat, risc de hiperkaliemie, agravare a funcției renale și creștere a morbidității și mortalității cardiovasculare. Tratamente extracorporale Tratamente extracorporale care duc la contactul sângelui cu suprafețe încărcate negativ, cum ar fi dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane de flux înalt (de exemplu membranele de poliacrilonitril) și afereza lipoproteinelor cu densitate scăzută cu sulfat de dextran, din cauza riscului crescut de reacții anafilactoide severe (vezi pct. 4.3). Dacă un astfel de tratament este necesar, trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană de dializă sau a unei clase diferite de medicamente antihipertensive. Utilizare concomitentă nerecomandată Aliskiren La pacienții fără diabet zaharat sau cu insuficiență renală, risc de hiperkaliemie, agravare a disfuncției renale și creștere a morbidității și mortalității cardiovasculare (vezi pct. 4.4). Tratament concomitent cu un inhibitor ECA și un blocant al receptorului angiotensinei În literatura de specialitate sa raportat că la pacienții cu boală aterosclerotică, insuficiență cardiacă sau diabet zaharat cu leziuni la nivelul organelor țintă, terapia concomitentă cu un inhibitor ECA și un blocant al receptorilor angiotensinei este asociată cu o frecvență mai mare a hipotensiunii arteriale, sincopei, hiperkaliemiei și agravare a funcției renale (inclusiv insuficiență renală acută), în comparație cu utilizarea unui singur medicament care acționează pe sistemul renină-angiotensină-aldosteron. Blocarea dublă (de exemplu, prin combinarea unui inhibitor ECA cu un antagonist al receptorilor angiotensinei II) trebuie limitată la cazuri definite individual, cu monitorizare atentă a funcției renale, a nivelului de potasiu și a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4). Estramustină Risc crescut de reacții adverse, de exemplu angioedem. Litiu Creşteri reversibile ale concentraţiilor plasmatice de litiu şi toxicitate au fost raportate în timpul administrării concomitente de litiu şi inhibitori ai ECA. Administrarea concomitentă de perindopril şi litiu nu este recomandată, însă dacă această asociere se dovedeşte a fi necesară, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice de litiu (vezi pct. 4.4). Diuretice care economisesc potasiu (de exemplu triamteren, amiloridă...), sare de potasiu Hiperkaliemie (potențial letală), în special în asociere cu insuficiență renală (efecte hiperkaliemice aditive). Asocierea dintre perindopril şi medicamentele menţionate mai sus, nu este recomandată (vezi pct. 4.4). Dacă administrarea concomitentă este, cu toate acestea, recomandată, acestea trebuie 10 utilizate cu prudenţă şi cu monitorizarea frecventă a concentraţiei plasmatice a potasiului. Pentru utilizarea spironolactonei în insuficiență cardiacă, vezi secțiunea „Utilizare concomitentă care necesită prudență deosebită”. Utilizare concomitentă care necesită prudenţă deosebită Baclofen Potenţarea efectului antihipertensiv. Se monitorizează tensiunea arterială şi funcţia renală, ajustând doza de antihipertensiv, dacă este necesar. Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) (inclusiv acidul acetilsalicilic în doze ≥ 3g/zi) La administrarea inhibitorilor ECA concomitent cu antiinflamatoare nesteroidiene (cum sunt acidul acetilsalicilic în doze antiinflamatorii, inhibitori COX-2 şi AINS neselectivi), poate apare o scădere a efectului antihipertensiv. Administrarea concomitentă de inhibitori ECA şi AINS poate determina creşterea riscului de deteriorare a funcţiei renale, incluzând insuficienţa renală acută şi creşterea kaliemiei, în special la pacienţii cu funcţia renală deja diminuată. Combinaţia trebuie administrată cu precauţie, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi în mod corespunzător şi funcţia renală monitorizată după iniţierea terapiei asociate şi, în continuare, în mod periodic. Medicamente antidiabetice (insulină, agenți hipoglicemianți orali) Studiile epidemiologice au sugerat că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA și a medicamentelor antidiabetice (insuline, medicamente hipoglicemiante orale) poate determina o creștere a efectului de scădere a glicemiei, cu risc de hipoglicemie. Acest fenomen pare să apară mai probabil în primele săptămâni de tratament concomitent și la pacienții cu insuficiență renală.. Diuretice care nu economisesc potasiu Pacienții care iau diuretice, și în special cei care au depleție de volum și/sau sare, pot prezenta o scădere excesivă a tensiunii arteriale după inițierea terapiei cu un inhibitor ECA. Posibilitatea efectelor hipotensive poate fi redusă prin întreruperea diureticului, prin creșterea volumului sau a aportului de sare înainte de inițierea terapiei cu doze mici și progresive de perindopril. În hipertensiunea arterială, când terapia diuretică anterioară poate fi cauza depleției de sare/volum, fie diureticul trebuie întrerupt înainte de inițierea inhibitorului ECA, caz în care poate fi reintrodus ulterior un diuretic care nu economisește potasiu, fie inhibitorul ECA trebuie inițiat cu o doză mică și crescută progresiv. În insuficiența cardiacă congestivă tratată cu diuretice, inhibitorul ECA trebuie inițiat la o doză foarte mică, posibil după reducerea dozei de diuretic asociat care nu economisește potasiu. În toate cazurile, funcția renală (nivelul creatininei) trebuie monitorizată în primele câteva săptămâni de tratament cu inhibitori ai ECA. Diuretice care economisesc potasiu (eplerenonă, spironolactonă) În cazul administrării de eplerenonă sau spironolactonă în doze cuprinse între 12,5 mg și 50 mg pe zi cu doze mici de inhibitori ai ECA: În tratamentul insuficienței cardiace de clasa II-IV (NYHA) cu o fracție de ejecție <40% și tratată anterior cu inhibitori ai ECA și diuretice de ansă, risc de hiperkaliemie, cu potențial letal, mai ales în cazul nerespectării recomandărilor de prescripție privind această combinație. Înainte de a iniția asocierea, verificați absența hiperkaliemiei și a insuficienței renale. Se recomandă monitorizarea atentă a kaliemiei și creatininemiei în prima lună de tratament o dată pe săptămâna la început și, ulterior, lunar. Medicamente care induc torsada vârfurilor Din cauza riscului de hipokaliemie, indapamida trebuie administrată cu prudenţă în asociere cu medicamente care pot induce torsada vârfurilor, cum sunt: medicamente antiaritmice de clasă IA (chinidină, hidrochinidină, disopiramidă); medicamente antiaritmice de clasă III (amiodaronă, dofetilidă, ibutilidă, bretilium, sotalol); unele neuroleptice (clorpromazină, ciamemazină, levomepromazină, tioridazină, trifluoperazină), benzamide (amisulpridă, sulpiridă, sultopridă, tiapridă), butirofenone (droperidol, haloperidol), alte neuroleptice (pimozidă); alte substanţe, cum sunt bepridil, cisapridă, 11 difemanil, eritromicină i.v., halofantrină, mizolastină, moxifloxacină, pentamidină, sparfloxacină, vincamină i.v., metadonă, astemizol, terfenadin. Se recomandă prevenirea scăderii potasemiei şi corecţia acesteia; dacă este necesară, se face monitorizarea intervalului QT. Medicamente cere determină hipopotasemie (amfotericină B i.v., glucocorticoizi şi mineralocorticoizi cu administrare sistemică, tetracosactidă, laxative stimulante) Creşterea riscului de hipokaliemie, prin efect aditiv. Monitorizarea potasemiei şi corecţie medicamentoasă, dacă este cazul; prudenţă specială în cazul tratamentului cu glicozide cardiace. Trebuie utilizate laxative nestimulante. Preparate digitalice Hipokaliemia și/sau hipomagneziemia favorizează efectele toxice ale digitalicelor. Se recomandă monitorizarea potasemiei, a magneziemiei, a ECG şi, dacă este necesar, ajustarea tratamentului. Alopurinol Tratamentul concomitent cu indapamidă poate crește incidența reacțiilor de hipersensibilitate la alopurinol. Utilizare concomitentă care necesită prudență Diuretice care economisesc potasiu (amiloridă, spironolactonă, triamteren) Deși combinațiile raționale sunt utile la unii pacienți, pot apărea totuși hipopotasemie sau hiperkaliemie (în special la pacienții cu insuficiență renală sau diabet). Potasiul plasmatic și ECG trebuie monitorizate și, dacă este necesar, revizuit tratamentul. Metformină Metformina poate determina acidoză lactică, cauzată de o insuficienţă renală funcţională legată de utilizarea diureticelor, în particular a diureticelor de ansă. Nu se recomandă utilizarea metforminei dacă creatininemia depăşeşte 15 mg/l (135 µmol/l) la bărbaţi şi 12 mg/l (110 µmol/l) la femei. Substanţe de contrast iodate În cazul deshidratării produsă de diuretice, există un risc crescut de insuficienţă renală acută, în special când sunt utilizate doze mari de substanţe de contrast iodate. Înaintea administrării substanţelor de contrast iodate, se recomandă rehidratarea pacientului. Săruri de calciu Există riscul creşterii calcemiei din cauza scăderii eliminării calciului pe cale urinară. Ciclosporină Risc de creştere a nivelelor creatininei, fără modificarea concentraţiilor plasmatice ale ciclosporinei, chiar şi în cazul absenţei depleţiei hidroelectrolitice. Nu au fost efectuate studii privind interacțiunile medicamentoase la administrarea de ciclosporină și amlodipină la voluntari sănătoși sau la alte grupe de populație, cu excepția pacienților cu transplant renal, la care au fost observate variații ale concentrației plasmatice a ciclosporinei (în medie cu 0% până la 40%). Trebuie luată în considerare monitorizarea concentrațiilor plasmatice ale ciclosporinei la pacienţii cu transplant renal în tratament cu amlodipină, și reducerea dozei de ciclosporină, dacă este necesar. Inhibitorii CYP3A4 Utilizarea concomitentă a amlodipinei şi inhibitorilor puternici sau moderaţi ai CYP3A4 (inhibitori ai proteazelor, antifungice azolice, macrolide, ca eritromicina sau claritromicina, verapamil sau diltiazem) poate determina o creştere semnificativă a concentraţiilor plasmatice ale amlodipinei, crescând riscul de hipotensiune arterială. Aceste modificări pot fi mai importante la vârstnici. Prin urmare, se recomandă monitorizare clinică şi ajustarea dozelor, dacă este nevoie. Claritromicină 12 Claritromicina este un inhibitor al CYP3A4. La pacienții tratați cu claritromicină și amlodipină există un risc crescut de hipotensiune arterială. La administrarea concomitentă de amlodipină și claritromicină se recomandă monitorizarea atentă a pacienților. Inhibitori ai mTOR (Mammalian Target of Rapamycin) de exemplu, sirolimus, temsirolimus și everolimus Pacienții tratați concomitent cu inhibitori ai mTOR pot prezenta un risc crescut de angioedem (vezi pct. 4.4). Inhibitorii mTOR sunt substraturi ale enzimei CYP3A. Amlodipina este un inhibitor slab al CYP3A. În cazul utilizării concomitente cu inhibitori mTOR, amlodipina poate crește concentrația plasmatică a inhibitorilor mTOR. Inductori ai CYP3A4 La administrarea concomitentă de inductori cunoscuți ai CYP3A4, concentrația plasmatică a amlodipinei poate varia. Prin urmare, tensiunea arterială trebuie monitorizată și reglarea dozei luată în considerare atât în timpul cât și după medicația concomitentă, în special cu inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, rifampicină, sunătoare/Hypericum perforatum). Suc de grepfrut Administrare amlodipinei cu grepfrut sau suc de grepfrut nu este recomandată, deoarece biodisponibilitatea acesteia poate creşte la unii pacienți, determinând accentuarea efectului antihipertensiv. Dantrolen perfuzabil La animale s-a observat fibrilaţie ventriculară şi colaps cardiovascular cu sfârşit letal, în asociere cu hiperkaliemie după administrarea verapamil şi dantrolen i.v. Din cauza riscului de hiperkaliemie, se recomandă evitarea administrării concomitente de blocante ale canalelor de calciu, cum este amlodipina, la pacienţii susceptibili la hipertermie malignă şi în tratamentul hipertermiei maligne. Tacrolimus Există un risc de creștere a concentrațiile plasmatice de tacrolimus în cazul administrării concomitente cu amlodipină, dar mecanismul farmacocinetic al acestei interacțiuni nu este pe deplin cunoscut. Pentru a evita apariția toxicității la un pacient tratat cu tacrolimus, administrarea concomitentă de amlodipină necesită monitorizarea concentrațiilor plasmatice de tacrolimus și ajustarea dozei acestuia atunci când este cazul. Simvastatină Administrarea concomitentă a unor doze repetate de amlodipină 10 mg şi simvastatină 80 mg a determinat o creştere de 77% a concentraţiei plasmatice de simvastatină, comparativ cu monoterapia cu simvastatină. La pacienţii în tratament cu amlodipină, trebuie limitată doza de simvastatină la 20 mg pe zi. În studiile clinice de interacţiune medicamentoasă, amlodipina nu a avut efect asupra farmacocineticii atorvastatinei, digoxinei sau warfarinei. Medicamente antihipertensive și vasodilatatoare Utilizarea concomitentă a acestor medicamente poate crește efectele hipotensive ale perindoprilului. Administrarea concomitentă cu nitroglicerina și alte nitrați sau alte vasodilatatoare, poate reduce în continuare tensiunea arterială. Antidepresive imipraminice (triciclice), neuroleptice Apare creşterea efectului antihipertensiv şi creşterea riscului hipotensiunii arteriale ortostatice prin efect aditiv. Corticosteroizi (în administrare sistemică), tetracosactid Reducerea efectului antihipertensiv (retenţie hidrosalină din cauza corticosteroizilor). 13 Alte medicamente antihipertensive Utilizarea concomitentă a altor medicamente antihipertensive şi Co-Amlessa poate determina efecte antihipertensive adiţionale. Alopurinol, citostatice sau imunodepresive, corticosteroizi sistemici sau procainamidă Administrarea concomitentă cu inhibitori ECA poate creşte riscul leucopeniei (vezi pct. 4.4). Anestezice Inhibitorii ECA pot potenţa efectele hipotensive ale anumitor medicamente anestezice (vezi pct. 4.4). Simpatomimeticele Simpatomimeticele pot să scadă efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA. Aur Reacţii nitritoide (simptomele includ hiperemie facială, greaţă, vărsături şi hipotensiune arterială) au fost raportate, rar, la pacienţii în tratament cu aur injectabil (aurotiomalat de sodiu) în asociere cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Co-Amlessa nu este recomandat în timpul primelor 3 luni de sarcină. Co-Amlessa este contraindicat în timpul trimestrelor al doilea şi treilea de sarcină. În legătură cu perindopril Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea inhibitorilor ECA este contraindicată în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Dovezile epidemiologice privind riscul de teratogenicitate în urma expunerii la inhibitori ai ECA în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea, o creştere uşoară a riscului nu poate fi exclusă. În cazul în care continuarea tratamentului cu inhibitori ai ECA nu este esenţială, pacientele care îşi planifică o sarcină trebuie trecute pe tratamente antihipertensive alternative cu un profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea pe perioada sarcinii. Dacă sarcina a fost confirmată, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este cazul, se poate iniţia un tratament alternativ. Este cunoscut faptul că expunerea la tratamentul cu inhibitori ai ECA în cursul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de sarcină produce fetotoxicitate la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere a osificării craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3). Dacă expunerea la inhibitori ai ECA a intervenit în al doilea trimestru de sarcină, este recomandată investigarea ecografică a funcţiei renale şi a osificării craniului. Sugarii ai căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie observaţi atent pentru hipotensiune arterială (vezi pct. 4.3 şi 4.4). În legătură cu indapamida Nu există date sau sunt limitate (mai puțin de 300 de cazuri de sarcină) în legătură cu utilizarea indapamidei la gravide. Expunerea prelungită la tiazide în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină poate reduce volumul circulator matern, precum și fluxul sanguin uteroplacentar, ceea ce poate determina ischemie şi retardul creșterii fetoplacentare. Studiile la animale nu indică efecte nocive directe sau indirecte de toxicitate asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Mai mult decât atât, la nou-născuți au fost raportate cazuri rare de hipoglicemie şi trombocitopenie ca urmare a expunerii la indapamidă înainte de naştere. Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea indapamidei în timpul sarcinii. 14 În legătură cu amlodipina Siguranţa administrării amlodipinei în timpul sarcinii la om nu a fost determinată. Studiile la animale, la administrarea de doze mari, au evidenţiat toxicitate asupra sistemului reproducător (vezi pct. 5.3). Alăptarea Co-Amlessa nu este recomandat în timpul alăptării. Trebuie luată decizia de a continua/întrerupe alăptarea sau de a continua/întrerupe tratamentul cu Co-Amlessa, ţinând cont de beneficiul alăptării pentru copil şi de beneficiul tratamentului cu amlodipină pentru mamă. În legătură cu perindopril Pentru că nu există experienţă clinică în privinţa utilizării perindoprilului în timpul alăptării, perindoprilul nu este recomandat și sunt de preferat tratamente alternative cu profiluri de siguranță mai bine stabilite în timpul alăptării, în special în timpul alăptării unui nou-născut sau făt născut prematur. În legătură cu indapamida Nu există informații suficiente cu privire la excreția indapamidei/metaboliților în laptele uman. Poate apărea hipersensibilitate la medicamentele derivate de sulfonamidă, hipokaliemie şi icter nuclear. Nu poate fi exclus riscul pentru nou-născuți/sugari. Indapamida este strâns înrudită cu diureticele tiazidice, care au fost asociate în timpul alăptării, cu scăderea sau chiar întreruperea secreţiei de lapte. Indapamida nu este recomandată în timpul alăptării. În legătură cu amlodipina Amlodipina se excretă în laptele uman. Cantitatea de medicament care ajunge la sugar, din doza maternă, a fost estimată la o valoare medie de 3 - 7%, cu un maxim de 15%. Efectul amlodipinei asupra sugarilor nu este cunoscut. Trebuie luată o decizie fie de a continua/întrerupe alăptarea sau de a continua/întrerupe tratamentul cu amlodipină, ţinând cont de beneficiul alăptării pentru copil şi de beneficiul tratamentului cu amlodipină pentru mamă. Fertilitatea În legătură cu perindopril și indapamidă Studiile privind toxicitatea asupra funcției de reproducere nu au arătat niciun efect asupra fertilității la femele și masculi de șobolan (vezi pct. 5.3). Nu sunt anticipate efecte asupra fertilității umane. În legătură cu amlodipina La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu, au fost observate modificări biochimice reversibile ale capului spermatozoizilor. Datele clinice sunt insuficiente în ceea ce priveşte potenţialul efect al amlodipinei asupra fertilităţii. Într-un studiu efectuat la şobolani au fost descoperite reacţii adverse la masculi (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii privind efectele Co-Amlessa asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Atunci când se conduc vehicule sau se folosesc utilaje, trebuie să se ţină seama că, ocazional, pot apărea ameţeli sau oboseală. 4.8 Reacţii adverse a. Rezumatul profilului de siguranță Administrarea perindoprilului inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron şi tinde să reducă pierderile de potasiu cauzate de indapamidă. 15 2% dintre pacienţii în tratament cu 2 mg perindopril /0,625 mg indapamidă prezintă hipokaliemie (< 3,4 mmol/l). 4% dintre pacienţii în tratament cu 4 mg perindopril /1,25 mg indapamidă prezintă hipokaliemie (< 3,4 mmol/l). 6% dintre pacienţii în tratament cu 8 mg perindopril /2,5 mg indapamidă prezintă hipokaliemie (< 3,4 mmol/l). Cele mai frecvent raportate reacții adverse observate sunt: - la perindopril: amețeli, cefalee, parestezii, disgeuzie, tulburări vizuale, vertij, tinitus, hipotensiune arterială, tuse, dispnee, dureri abdominale, constipație, dispepsie, diaree, greață, vărsături, prurit, erupții cutanate tranzitorii, spasme musculare și astenie. la indapamidă: hipokaliemie, reacții de hipersensibilitate, în principal dermatologice, la subiecții cu predispoziție la reacții alergice și astmatice și erupții maculopapulare. la amlodipină: somnolenţă, ameţeli, cefalee, palpitaţii, eritem facial tranzitoriu, durere abdominală, greaţă, edeme ale gleznei, edeme şi fatigabilitate. - - b. Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel Următoarele efecte nedorite au fost observate în cadrul studiilor clinice și/sau utilizării după punerea pe piață, și clasificate utilizând următoarea convenție: - - - - - - foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1 000 şi <1/100); rare (≥1/10 000 şi <1/1 000); foarte rare (<1/10 000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). MedDRA Aparate, sisteme şi organe Infecţii şi infestări Reacţii adverse Rinită Eozinofilie Agranulocitoză (vezi pct. 4.4) Anemie aplastică Pancitopenie Leucopenie Neutropenie (vezi pct. 4.4) Anemie hemolitică Trombocitopenie (vezi pct. 4.4) Anemia (vezi pct. 4.4) a fost raportată la utilizarea inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei în anumite situații (pacienți cu transplant renal, pacienți care au urmat proceduri de hemodializă) Hipersensibilitate (reacții, mai ales dermatologice, la persoane cu 16 Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Frecvență Perindopril Indapamidă Amlodipină Foarte rare Mai puțin frecvente* Foarte rare - Foarte rare Foarte rare Foarte rare Foarte rare Foarte rare - - Foarte rare Foarte rare - Foarte rare - Foarte rare Foarte rare Mai puțin frecvente - - - - Foarte rare - - Foarte rare Foarte rare Foarte rare - - Frecvente Foarte rare Tulburări endocrine Tulburări metabolice şi de nutriţie predispoziție la reacții alergice și astmatice) Sindrom de secreție inadecvată de hormon antidiuretic (SIADH) Hipoglicemie (vezi pct.4.4 și 4.5) Hiperkaliemie, reversibilă la întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4) Hiponatremie (vezi pct. 4.4) Hipercalcemie Hipokaliemie (vezi pct. 4.4) Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Hipocloremie Hipomagnezemie Insomnie Tulburări ale dispoziției Depresie Tulburări ale somnului Confuzie Amețeli Cefalee Tremor Hipoestezie Parestezii Hipertonie Neuropatie periferică Tulburări extrapiramidale Disgeuzie Somnolență Sincopă Accident vascular cerebral, posibil secundar unei hiptensiuni arteriale excesive la pacienții cu risc înalt (vezi pct. 4.4) Posibilitate de debut al unei encefalopatii hepatice în cazul insuficienței hepatice (vezi pct.s 4.3 and 4.4) 17 Rare Mai puțin frecvente* Mai puțin frecvente* Mai puțin frecvente* Rare Cu frecvență necunoscută - - - Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Foarte rare Frecvente Frecvente - - - - Mai puțin frecvente Rare Frecvente Rare Rare - - - - - Rare - - Frecvente Rare - - - Frecvente Mai puțin frecvente* Mai puțin frecvente* - - - - - Cu frecvență necunoscută Foarte rare - - Cu frecvență necunoscută - - - - - - - Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente - Rare Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente - Foarte rare Foarte rare Cu frecvență necunoscută Mai puțin frecvente Frecvente Mai puțin frecvente - - Afectarea vederii Frecvente Miopie (vezi pct. 4.4) Tulburări oculare Vedere încețoșată Glaucom acut cu unghi închis Efuziune coroidiană Tulburări acustice şi vestibulare Vertij Tinitus Palpitații Tahicardie Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro- intestinale Angină pectorală (vezi pct. 4.4) Aritmii (inclusiv bradicardie, tahicardie ventriculară, fibrilație atrială) Infarct miocardic posibil secundar unei hiptensiuni arteriale excesive la pacienții cu risc înalt (vezi pct. 4.4) Torsada vârfurilor (potențial letală) (vezi pct. 4.4 și 4.5) Eritem facial tranzitoriu Hipotensiune arterială (și efecte legate de hipotensiunea arterială) (vezi pct. 4.4) Vasculită Sindrom Raynaud Tuse (vezi pct. 4.4) Dispnee Bronhospasm Pneumonie cu eozinofile Durere abdominală Constipație Diaree Dispepsie Tulburări de tranzit intestinal Greață Vărsături 18 Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută Rare - - - - - - - - Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente* Mai puțin frecvente* Foarte rare Foarte rare Foarte rare Foarte rare - - Rare Cu frecvență necunoscută - Frecvente Foarte rare Mai puțin frecvente* Cu frecvență necunoscută Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Foarte rare Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente - Frecvente Frecvente - - - - - - - Rare - - - Rare Mai puțin frecvente Frecvente - - - - - Mai puțin frecvente Frecvente Mai puțin frecvente - Mai puțin frecvente Foarte rare - Frecvente Mai puțin frecvente Foarte rare - Mai puțin frecvente Frecvente - - Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Xerostomie Frecvente Frecvente Tulburări hepatobiliare Pancreatită Gastrită Anorexie Hiperplazie gingivală Hepatită (vezi pct. 4.4) Disfuncție hepatică Icter Edem Quincke Angioedem (vezi pct. 4.4) Prurit Foarte rare - Frecvente - Foarte rare - - - Mai puțin frecvente Frecvente Erupție cutanată tranzitorie Frecvente Erupție cutanată tranzitorie maculo- papulară Urticarie (vezi pct. 4.4) - Frecvente - Mai puțin frecvente Foarte rare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Exantem Alopecie Purpură Decolorare a pielii Hiperhidroză Reacție de fotosensibilitate Pemfigoid Agravarea psoriazisului Eritem polimorf Necroliză epidermică toxică Dermatită exfoliativă Sindrom Stevens Johnson Spasme musculare Edem al gleznei Posibila agravare a unui lupus eritematos diseminat acut Artralgie Mialgie Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv - - - - Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente* Mai puțin frecvente* Rare* Foarte rare - - - Frecvente - Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente* Mai puțin frecvente* 19 Mai puțin frecvente Foarte rare Foarte rare - Foarte rare Foarte rare - Foarte rare Foarte rare Foarte rare - Frecvente - Cu frecvență necunoscută Foarte rare - - Foarte rare Foarte rare - - Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente - - Mai puțin frecvente - - Cu frecvență necunoscută Foarte rare - - - Foarte rare - Foarte rare Cu frecvență necunoscută - Mai puțin frecvente - - - - Foarte rare Cu frecvență necunoscută Foarte rare Foarte rare Frecvente Frecvente - Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Slăbiciune musculară Rabdomioliză Durere dorsală Insuficiență renală Tulburări renale şi ale căilor urinare - - - Mai puțin frecvente Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută - - Insuficiență renală acută Rare Foarte rare - - Mai puțin frecvente - - Tulburări de micțiune, nicturie, frecvență urinară crescută Tulburări ale aparatului genital şi sânului Anurie/Oligurie Disfuncție erectilă Ginecomastie Edeme Astenie Durere toracică Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Durere Indispoziție Edem periferic Hipertermie Fatigabilitate Creșterea uremiei Investigaţii diagnostice Creșterea creatininemiei Creșterea bilirubinemiei Creșterea concentrațiilor enzimelor hapatice Natremie redusă, cu hipovolemie, care determină deshidratare și hipotensiune ortostatică Scăderea hemoglobinemiei și a hematocritului (vezi pct. 4.4) Creșterea glicemiei Creșterea uricemiei Prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.4 și 4.5) 20 - Mai puțin frecvente - Rare Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente - - - Frecvente Mai puțin frecvente* - Mai puțin frecvente* Mai puțin frecvente* Mai puțin frecvente* - Mai puțin frecvente* Mai puțin frecvente* Rare Rare - - - - - - - - Mai puțin frecvente Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Foarte frecvente - Rare Frecvente - - - Cu frecvență necunoscută - - Foarte rare** Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută Foarte rare - - - - - - Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută Foarte rare - - Creștere a greutății corporale, scădere a greutății corporale - - Mai puțin frecvente - - Cădere Mai puțin frecvente* Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate *Frecvența calculată din studiile clinice pentru reacțiile adverse detectate din raport spontan **mai ales în caz de colestază Descrierea reacțiilor adverse selectate În timpul studiilor de fază II și III care au comparat indapamida 1,5 mg și 2,5 mg, analiza concentrației plasmatice a potasiului a arătat un efect dependent de doză al indapamidei: - Indapamidă 1,5 mg: Concentraţia plasmatică a potasiului <3,4 mmol/l a fost observată la 10% dintre pacienți și o concentraţie plasmatică a potasiului <3,2 mmol/l a fost observată la 4% dintre pacienți, după 4 până la 6 săptămâni de tratament. După 12 săptămâni de tratament, scăderea medie a concentraţiei plasmatice a potasiului a fost de 0,23 mmol/l. - Indapamidă 2,5 mg: Concentraţia plasmatică a potasiului <3,4 mmol/l a fost observată la 25% dintre pacienți și o concentraţie plasmatică a potasiului <3,2 mmol/l a fost observată la 10% dintre pacienți, după 4 până la 6 săptămâni de tratament. După 12 săptămâni de tratament, scăderea medie a concentraţiei plasmatice a potasiului a fost de 0,41 mmol/l. Amlodipină: au fost raportate cazuri excepționale de sindrom extrapiramidal. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Asocierea perindopril/indapamidă Simptome Semnele de supradozaj cele mai probabile sunt hipotensiunea arterială şi posibil tahicardia reflexă, uneori asociate cu greaţă, vărsături, crampe, ameţeli, somnolenţă, confuzie mentală, oligurie cu evoluţie spre anurie (din cauza hipovolemiei). Pot apărea tulburări hidroelectrolitice. Abordare terapeutică Măsurile iniţiale includ eliminarea rapidă a substanţei ingerate, prin lavaj gastric şi/sau administrarea de cărbune activat, urmată de reechilibrare hidroelectrolitică într-o unitate spitalicească. În cazul unei hipotensiuni arteriale importante, pacientul trebuie plasat în decubit dorsal, cu capul coborât. În caz de necesitate, se poate administra o perfuzie cu soluţie salină izotonică sau orice altă metodă pentru creşterea volumului circulant. Perindoprilatul, forma activă a perindoprilului, este dializabil. Deoarece amlodipina este legată într-o proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să fie eficace. Amlodipină Experienţa privind supradozajul intenţional la oameni este limitată. Simptome 21 Datele disponibile arată că o supradoză severă poate determina vasodilataţie periferică excesivă și, posibil, tahicardie reflexă. Au fost raportate cazuri de hipotensiunea sistemică marcată și probabil prelungită, până la şoc cu evoluție fatală. Edemul pulmonar non-cardiogen a fost raportat rar ca o consecință a supradozajului cu amlodipină și se poate manifesta cu un debut întârziat (24-48 ore după ingestie) și poate necesita suport ventilator. Măsurile de resuscitare precoce (inclusiv supraîncărcarea cu lichide) pentru a menține perfuzia și debitul cardiac pot fi factori precipitanți. Abordare terapeutică Hipotensiunea arterială semnificativă clinic determinată de supradozajul cu amlodipină necesită suport cardiovascular activ, inclusiv monitorizarea frecventă a funcţiei cardiovasculare şi respiratorii, ridicarea extremităţilor şi evaluarea volumului circulant şi a debitului urinar. Dacă nu există contraindicaţii, un vasoconstrictor poate fi util pentru refacerea tonusului vascular şi a tensiunii arteriale. Perfuzia cu gluconat de calciu poate fi benefică pentru înlăturarea efectelor blocării canalelor de calciu. În unele cazuri, lavajul gastric poate fi util. La voluntarii sănătoşi administrarea cărbunelui activ într- un interval de până la 2 ore de la administrarea amlodipinei 10 mg a redus viteza de absorbţie a amlodipinei. Deoarece amlodipina este legată într-o proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să fie eficace. 5. Proprietăţi farmacologice 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: medicamente cu acțiune asupra sistemului renină-angiotensină, inhibitori ai ECA, alte combinaţii, ATC code: C09BX01 Co-Amlessa este o asociere de perindopril terţ-butilamină (un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei), indapamidă (diuretic derivat de sulfonamidă cu un inel indolic) şi amlodipină, un antagonist al canalelor de calciu. Proprietăţile sale farmacologice derivă din cele ale componentelor individuale, plus cele datorate efectelor sinergice ale celor trei substanţe active din combinaţie. Mecanism de acţiune şi efecte farmacodinamice Perindopril Perindoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (inhibitor ECA) care transformă angiotensina I în angiotensină II, care este o substanţă vasoconstrictoare; adiţional, enzima stimulează secreţia de aldosteron din cortexul suprarenalei şi stimulează degradarea bradikininei, care este o substanţă vasodilatoare, în heptapeptide inactive. Aceste efecte determină: - - - scăderea secreţiei de aldosteron, creşterea activităţii reninei plasmatice, datorită lipsei feedbackului negativ al aldosteronului, reducerea rezistenţei periferice totale, cu acţiune preferenţială asupra vaselor musculare şi renale, fără retenţie hidrosalină concomitentă sau tahicardie reflexă, în perioada tratamentului prelungit. Efectul antihipertensiv al perindoprilului apare şi la pacienţii cu renină scăzută sau normală. Forma metabolică activă a perindoprilului este perindoprilatul. Toţi ceilalţi metaboliţi sunt inactivi. Perindoprilul reduce travaliul cardiac: - prin efectul vasodilatator venos, cauzat probabil, prin modificarea metabolizării prostaglandinelor: reducerea presarcinii, prin reducerea rezistenţei periferice totale: reducerea postsarcinii. - 22 Studiile clinice la pacienţii cu insuficienţă cardiacă au arătat: - - - - Rezultatele testelor de efort au arătat o ameliorare. reducerea presiunii de umplere în ventriculele drept şi stâng, reducerea rezistenţei periferice totale, creşterea debitului cardiac şi îmbunătăţirea indexului cardiac, creşterea regională a debitului sanguin muscular. Indapamidă Indapamida este un derivat de sulfonamidă cu un inel indolic; farmacologic aparţine diureticelor tiazidice. Indapamida acţionează prin inhibarea absorbţiei de sodiu în segmentul cortical de diluţie al tubulilor renali. Creşte excreţia urinară de ioni de sodiu şi clor şi, într-o măsură mai mică, creşte excreţia ionilor de potasiu şi magneziu, crescând astfel debitul urinar şi prezentând o acţiune antihipertensivă. Amlodipină Amlodipina este un antagonist al calciului şi inhibă influxul transmembranar al ionilor de calciu la nivelul muşchiului neted cardiac şi vascular. Mecanismul acţiunii antihipertensive a amlodipinei se datorează unui efect de relaxare directă asupra muşchiului neted vascular. Mecanismul precis prin care amlodipina ameliorează angina nu a fost complet determinat, dar este determinat prin următoarele două acţiuni: 1. Amlodipina dilată arteriolele periferice şi, astfel, reduce rezistenţa periferică totală (postsarcină) a activităţii cardiace. Această reducere a postsarcinii scade consumul energetic al miocardului şi necesităţile de oxigen. 2. Mecanismul de acţiune a amlodipinei implică probabil şi dilatarea arterelor coronare mari şi a arteriolelor coronare. Această dilatare creşte cantitatea de oxigen eliberat la nivel miocardic la pacienţii cu angină Prinzmetal sau angină vasospastică. La pacienţi cu hipertensiune arterială, o doză zilnică unică reduce semnificativ tensiunea arterială (atât în clinostatism cât şi în ortostatism) pe o perioadă de 24 de ore. La pacienţii cu angină pectorală, o doză zilnică unică de amlodipină creşte timpul total de efort, timpul până la instalarea anginei şi timpul până la apariţia subdenivelării cu 1 mm a segmentului ST şi scade atât frecvenţa atacurilor de angină, cât şi consumul de nitroglicerină. Amlodipina nu a fost asociată cu niciun efect metabolic advers sau modificări al profilului lipidelor plasmatice şi este indicată pentru utilizarea la pacienţi cu astm bronşic, diabet zaharat şi gută. Eficacitate şi siguranţă clinică Perindopril Perindoprilul este activ în hipertensiunea arterială de toate gradele: uşoară, moderată sau severă. Reducerea tensiunii arteriale sistolice şi diastolice este observată atât în ortostatism, cât şi în clinostatism. Efectul antihipertensiv după administrarea unei singure doze este maxim la interval de 4 până la 6 ore şi se menţine peste 24 ore. La 24 ore după administrare există încă un blocaj al enzimei de conversie de aproximativ 80%. La pacienţii care răspund la tratament, normalizarea valorilor tensiunii arteriale apare după o lună de tratament şi se menţine fără pierderea eficacităţii. La întreruperea tratamentului nu apar fenomene de rebound. Perindoprilul prezintă proprietăţi vasodilatatoare şi restabileşte elasticitatea arterelor principale mari, corectează modificările histologice din arteriolele periferice şi determină reducerea hipertrofiei ventriculare stângi. Dacă este necesar, se poate adăuga un diuretic tiazidic, ceea ce duce la efecte aditive sinergice. Combinaţia dintre un inhibitor ECA şi un diuretic tiazidic scade riscul de hipokaliemie asociat monoterapiei cu diuretic. 23 Blocarea dublă a sistemul renină-angiotensină-aldosteron (RAAS) Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II. ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică. Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II. Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo. Indapamidă Indapamida, în monoterapie, prezintă un efect antihipertensiv ce durează 24 ore. Acest efect apare la doze la care efectul diuretic este minim. Acţiunea antihipertensivă a indapamidei se datorează ameliorării complianţei arteriale şi reducerii rezistenţei arteriolare şi a rezistenţei totale periferice. Indapamida reduce hipertrofia ventriculară stângă. Peste o anumită doză, diureticele tiazidice şi cele înrudite prezintă un efect terapeutic în platou, iar incidenţa reacţiilor adverse continuă să crească. Prin urmare, dacă tratamentul nu este eficace, nu se va creşte doza. Studiile cu tratamente de scurtă, medie şi lungă durată efectuate la pacienţi hipertensivi au arătat că indapamida: - nu interferă cu metabolismul lipidelor: colesterol total, LDL-colesterol, HDL-colesterol, trigliceride nu interferă cu metabolismul carbohidraţilor, chiar în cazul pacienţilor hipertensivi cu diabet zaharat. - Amlodipină Un studiu numit „Tratamentul antihipertensiv şi hipolipemiant pentru prevenirea infarctului miocardic” (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial - ALLHAT) a fost efectuat cu scopul de a compara terapii cu medicamente noi (amlodipină sau un inhibitor ECA, ca medicament de primă linie) şi terapia cu un diuretic tiazidic, la pacienţi cu hipertensiune arterială formă uşoară spre moderată. Nu au fost diferenţe semnificative în ceea ce priveşte criteriul de evaluare principal între tratamentul pe bază de amlodipină şi tratamentul cu diuretic tiazidic. 24 Perindopril/indapamidă La pacienţii hipertensivi, indiferent de vârstă, combinaţia perindopril/indapamidă exercită un efect antihipertensiv dependent de doză, atât asupra tensiunii arteriale sistolice, cât şi diastolice, în ortostatism sau clinostatism. Acest efect antihipertensiv durează 24 de ore. Reducerea tensiunii arteriale este obţinută în mai puţin de o lună, fără tahifilaxie; oprirea tratamentului nu are efect de rebound. În timpul studiilor clinice, administrarea concomitentă a perindoprilului şi indapamidei a determinat efecte antihipertensive de natură sinergică, legate de fiecare substanţă activă administrată în monoterapie. PICXEL, un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat activ a evaluat prin ecocardiografie efectul combinaţiei perindopril/indapamidă asupra HVS, comparativ cu enalaprilul, administrat în monoterapie. În studiul PICXEL, pacienţii hipertensivi cu HVS (definită prin indicele de masă al ventriculului stâng (IMVS) > 120 g/m2 la bărbaţi şi > 100 g/m2 la femei) au fost randomizaţi fie în grupul de tratament cu perindopril 2 mg/indapamidă 0,625 mg, fie în grupul de tratament cu enalapril 10 mg o dată pe zi, pe parcursul unui an de tratament. Doza a fost ajustată în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale, până la administrarea unei doze de perindopril 8 mg şi indapamidă 2,5 mg sau enalapril 40 mg, o dată pe zi. Doar la 34% dintre pacienţi s-a menţinut administrarea unei doze de perindopril 2 mg/indapamidă 0,625 mg (comparativ cu 20% la care s-a menţinut administrarea unei doze de enalapril 10 mg). La sfârşitul tratamentului, IMVS a scăzut semnificativ, mai mult în grupul de tratament cu perindopril/indapamidă (-10,1 g/m2), comparativ cu grupul de tratament cu enalapril (-1,1 g/m2), la toţi pacienţii randomizaţi. Diferenţa între grupuri privind modificarea IMVS a fost de -8,3 (95% IÎ (- 11,5; -5,0), p < 0,0001). În privinţa tensiunii arteriale, diferenţele medii estimate între grupuri, la populaţia randomizată, au fost de -5,8 mmHg (95% IÎ (-7,9;-3,7), p < 0,0001) pentru tensiunea arterială sistolică şi respectiv de -2,3 mmHg (95% IÎ (-3,6;-0,9), p=0,0004) pentru tensiunea arterială diastolică, în favoarea grupului de tratament cu perindopril/indapamidă. Copii şi adolescenţi Perindopril/indapamidă Nu există date disponibile cu privire la utilizarea perindopril/indapamidă la copii. Amlodipină Într-un studiu ce a inclus 268 copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani cu hipertensiune arterială predominant secundară, au fost utilizate doze de amlodipină de 2,5 mg şi 5,0 mg comparativ cu placebo; ambele doze de amlodipină au scăzut tensiunea arterială sistolică semnificativ mai mult decât placebo. Diferenţa dintre dozele de amlodipină nu a avut semnificaţie statistică. Efectele pe termen lung ale amlodipinei asupra creşterii, pubertăţii şi dezvoltării generale nu au fost studiate. Nu a fost stabilită nici eficacitatea pe termen lung a amlodipinei utilizată în copilărie, de scădere a morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare la vârsta adultă. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Perindopril Absorbţie După administrare orală, absorbţia perindoprilul este rapidă şi concentraţia plasmatică maximă este atinsă într-o oră. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru perindopril este de 1 oră. Perindoprilul trebuie administrat pe cale orală, în priză unică, dimineaţa, înainte de masă deoarece ingestia de alimente scade conversia în perindoprilat, prin urmare și biodisponibilitatea scade. Distribuţie 25 Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilatul liber. Legarea perindoprilatului de proteinele plasmatice este de 20%, în principal de enzima de conversie a angiotensinei, dar este dependentă de concentraţie. Metabolizare Perindoprilul este un promedicament. 27% din doza de perindopril administrată ajunge în circuitul sanguin ca şi metabolit activ, perindoprilat. Suplimentar, pe lângă perindoprilatul activ, perindoprilul are alţi 5 metaboliţi, toţi inactivi. Concentraţia plasmatică maximă de perindoprilat este atinsă în decurs de 3 până la 4 ore. Eliminare Perindoprilatul este eliminat prin urină, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al fracţiunii nelegate este de aproximativ 17 ore, rezultând starea de echilibru după 4 zile. Liniaritate/non-liniaritate S-a demonstrat existenţa unei relaţii liniare între doza de perindopril şi expunerea plasmatică. Grupe speciale de populație Vârstnici Eliminarea perindoprilatului este scăzută la vârstnici, şi, de asemenea, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă sau insuficienţă renală. Insuficiență renală Ajustarea dozelor în insuficienţă renală este de preferat, în funcţie de gradul insuficienţei (clearance al creatininei). Dializă Clearance-ul perindoprilatului prin dializă este de 70 ml/min. Ciroză hepatică Cinetica perindoprilului este modificată la pacienţii cu ciroză: clearance-ul hepatic al medicamentului netransformat este redus la jumătate. Cu toate acestea, cantitatea de perindoprilat formată nu scade, de aceea nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Indapamidă Absorbţie Indapamida este rapid şi aproape total absorbită din tractul gastro-intestinal. La om, concentraţiile plasmatice maxime apar la aproximativ o oră după administrarea medicamentului. Distribuţie Legarea de proteinele plasmatice este de 79 %. Metabolizare/eliminare Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 14 - 24 ore (în medie 18 ore). Administrarea de doze repetate nu produce acumularea indapamidei. Eliminarea se face mai ales prin urină (70 % din doză) şi materii fecale (22 %) sub formă de metaboliţi inactivi. Grupe speciale de populație Insuficienţă renală La pacienţii cu insuficienţă renală, farmacocinetica este nemodificată. Amlodipină 26 Absorbţie, distribuţie După administrarea orală a dozelor terapeutice, amlodipina este bine absorbită cu concentraţii plasmatice maxime între 6-12 ore după administrarea dozei. Biodisponibilitatea absolută a fost estimată între 64 şi 80%. Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Biodisponibilitatea amlodipinei nu este influenţată de alimente. Studiile in vitro au indicat că aproximativ 97,5% din amlodipina circulantă este legată de proteinele plasmatice. Metabolizare/eliminare Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 35-50 de ore şi corespunde unei doze zilnice unice. Amlodipina este metabolizată extensiv de către ficat în metaboliţi inactivi. Aproximativ 60% din doza administrată este excretată în urină şi 10 % ca amlodipină nemodificată. Vârstnici Timpul până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime de amlodipină este similar la vârstnici şi la tineri. Clearance-ul de amlodipină tinde să fie scăzut având ca rezultat creşteri ale ASC şi a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la pacienţii vârstnici. Doza recomandată la vârstnici este aceeaşi, dar creşterea dozei trebuie să se facă cu precauţie. Insuficienţă renală La pacienţii cu insuficienţă renală farmacocinetica indapamidei nu este modificată. Insuficienţă hepatică La pacienţii cu ciroză hepatică, cinetica perindoprilului este modificată: clearance-ul hepatic al substanţei nemodificate este redus la jumătate. Cu toate acestea, cantitatea de perindoprilat formată nu este redusă şi, ca urmare, nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Similar tuturor antagoniştilor de calciu, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al amlodipinei este prelungit la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Copii şi adolescenţi Într-un studiu populaţional PK, la 74 copii şi adolescenţi hipertensivi, în vârstă cuprinsă între 12 luni şi 17 ani (dintre care 34 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 6 ani şi 12 ani şi 28 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani) s-a administrat amlodipină în doze de 1,25 mg până la 20 mg o dată sau de două ori pe zi. La copiii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 12 ani şi la adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani, clearance-ul oral tipic (CL/F) a fost de 22,5 şi, respectiv, 27,4 l/oră la băieţi şi 16,4 şi, respectiv, 21,3 l/oră la fete. A fost observată o variabilitate mare a concentraţiilor plasmatice individuale. Există date limitate privitoare la copiii cu vârsta sub 6 ani. 5.3 Date preclinice de siguranţă Perindopril În studiile de toxicitate orală cronică (şobolani şi maimuţe), organul ţintă a fost rinichiul, cu afectare reversibilă. În studiile in vitro sau in vivo nu s-au observat efecte mutagene. Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (şobolani, şoareci, iepuri şi maimuţe) nu au arătat semne de embriotoxicitate sau teratogenitate. Cu toate acestea, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, ca şi clasă terapeutică, au arătat că determină reacţii adverse asupra dezvoltării fetale tardive, determinând moarte fetală şi afecţiuni congenitale la rozătoare şi iepure: au fost observate leziuni renale şi o creştere a mortalităţii peri- şi postnatale. Nu s-au observat efecte carcinogene în studiile de lungă durată la şobolani şi şoareci. Indapamidă Cele mai mari doze de indapamidă administrate pe cale orală la diferite specii de animale (de 40 până la 8000 ori mai mari decât dozele terapeutice) au arătat creşterea proprietăţilor farmacologice ale indapamidei. Simptomele importante observate în studiile de toxicitate acută la indapamidă 27 administrată intravenos sau intraperitoneal au fost asociate activităţii farmacologice ale indapamidei, adică bradipnee şi vasodilaţie periferică. Nu au fost observate efecte mutagene sau carcinogene. Perindopril/indapamidă Combinația perindopril/indapamidă are o toxicitate ușor crescută față de cea a componentelor sale. Manifestările renale nu par să fie potențate la șobolan. Cu toate acestea, combinația produce toxicitate gastro-intestinală la câine și o toxicitate maternă la șobolan (comparativ cu perindopril). Cu toate acestea, aceste efecte adverse sunt prezentate la niveluri de doză corespunzătoare unei marje de siguranță foarte marcate în comparație cu dozele terapeutice utilizate. Studiile de toxicologie de reproducere nu au arătat embriotoxicitate sau teratogenitate, iar fertilitatea nu a fost afectată. Amlodipină Studiile asupra funcţiei de reproducere la şobolani şi şoareci au arătat întârzierea parturiţiei, prelungirea travaliului şi scăderea ratei de supravieţuire a puilor la doze de aproximativ 50 de ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, raportată la mg pe kg greutate corporală. Nu a fost evidenţiat nici un efect asupra fertilităţii la şobolanii trataţi cu amlodipină (masculii trataţi timp de 64 de zile şi femelele, timp de 14 zile înainte de împerechere), la doze de până la 10 mg pe kg greutate corporală pe zi (de 8 ori* doza maximă recomandată la om, de 10 mg, raportată la mg pe m2 suprafaţă corporală). Într-un alt studiu la şobolani, în care şobolanii de sex masculin au fost trataţi o perioadă de 30 zile, cu besilat de amlodipină cu o doză comparabilă cu doza recomandată la om, raportată la mg pe kg greutate corporală, s-a observat scăderea concentraţiei plasmatice a hormonului de stimulare foliculară (FSH) şi a testosteronului, precum şi scăderea densităţii spermei şi a numărului de spermatozoizi maturi şi a celulelor Sertoli. La şobolanii şi şoarecii trataţi cu amlodipină, administrată în alimente o perioadă de doi ani, în concentraţii calculate pentru a determina doze zilnice de 0,5, 1,25, şi 2,5 mg pe kg greutate corporală, nu s-a evidenţiat vreun efect carcinogenetic. Cea mai mare doză administrată (similară la şoareci cu doza maximă recomandată la om de 10 mg, raportată la mg pe m2 suprafaţă corporală, şi pentru şobolani de două ori* mai mare decât această doză) a fost aproape de doza maximă tolerată la şoareci, dar nu şi pentru şobolani. Studiile de mutagenitate nu au evidenţiat efecte asociate utilizării medicamentului, nici la nivel genetic, nici cromozomial. *Raportată la greutatea unui pacient de 50 kg 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Celuloză microcristalină (E460) Clorură de calciu hexahidrat Amidon de porumb pregelatinizat (tip 1500) Amidon glicolat de sodiu (tip A) Bicarbonat de sodiu Dioxid de siliciu coloidal hidratat Stearat de magneziu (E470b) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 28 Co-Amlessa 4 mg/5 mg/1,25 mg Co-Amlessa 4 mg/10 mg/1,25 mg Co-Amlessa 8 mg/5 mg/2,5 mg Co-Amlessa 8 mg/10 mg/2,5 mg 3 ani Co-Amlessa 2 mg/5 mg/0,625 mg 2 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 30°C. A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină şi umiditate. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Blister din OPA-Al-PVC/Al: cutie cu 10, 14, 20, 28, 30, 56, 60, 84 şi 90 comprimate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 11463/2019/01 – ambalaj cu 10 comprimate 11463/2019/02 – ambalaj cu 14 comprimate 11463/2019/03 – ambalaj cu 20 comprimate 11463/2019/04 – ambalaj cu 28 comprimate 11463/2019/05 – ambalaj cu 30 comprimate 11463/2019/06 – ambalaj cu 56 comprimate 11463/2019/07 – ambalaj cu 60 comprimate 11463/2019/08 – ambalaj cu 84 comprimate 11463/2019/09 – ambalaj cu 90 comprimate 11464/2019/01 – ambalaj cu 10 comprimate 11464/2019/02 – ambalaj cu 14 comprimate 11464/2019/03 – ambalaj cu 20 comprimate 11464/2019/04 – ambalaj cu 28 comprimate 11464/2019/05 – ambalaj cu 30 comprimate 11464/2019/06 – ambalaj cu 56 comprimate 11464/2019/07 – ambalaj cu 60 comprimate 11464/2019/08 – ambalaj cu 84 comprimate 11464/2019/09 – ambalaj cu 90 comprimate 11465/2019/01 – ambalaj cu 10 comprimate 11465/2019/02 – ambalaj cu 14 comprimate 29 11465/2019/03 – ambalaj cu 20 comprimate 11465/2019/04 – ambalaj cu 28 comprimate 11465/2019/05 – ambalaj cu 30 comprimate 11465/2019/06 – ambalaj cu 56 comprimate 11465/2019/07 – ambalaj cu 60 comprimate 11465/2019/08 – ambalaj cu 84 comprimate 11465/2019/09 – ambalaj cu 90 comprimate 11466/2019/01 – ambalaj cu 10 comprimate 11466/2019/02 – ambalaj cu 14 comprimate 11466/2019/03 – ambalaj cu 20 comprimate 11466/2019/04 – ambalaj cu 28 comprimate 11466/2019/05 – ambalaj cu 30 comprimate 11466/2019/06 – ambalaj cu 56 comprimate 11466/2019/07 – ambalaj cu 60 comprimate 11466/2019/08 – ambalaj cu 84 comprimate 11466/2019/09 – ambalaj cu 90 comprimate 11467/2019/01 – ambalaj cu 10 comprimate 11467/2019/02 – ambalaj cu 14 comprimate 11467/2019/03 – ambalaj cu 20 comprimate 11467/2019/04 – ambalaj cu 28 comprimate 11467/2019/05 – ambalaj cu 30 comprimate 11467/2019/06 – ambalaj cu 56 comprimate 11467/2019/07 – ambalaj cu 60 comprimate 11467/2019/08 – ambalaj cu 84 comprimate 11467/2019/09 – ambalaj cu 90 comprimate 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Februarie 2019 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Octombrie 2025 30