AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 13490/2020/01-02-03-04-05-06 13491/2020/01-02-03-04-05-06 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Natrixam 1,5 mg / 5 mg comprimate cu eliberare modificată Natrixam 1,5 mg / 10 mg comprimate cu eliberare modificată 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Un comprimat conţine indapamidă 1,5 mg și besilat de amlodipină 6,935 mg echivalent cu amlodipină 5 mg. Un comprimat conţine indapamidă 1,5 mg și besilat de amlodipină 13,87 mg echivalent cu amlodipină 10 mg. Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 104,5 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat cu eliberare modificată. Comprimate cu eliberare modificată, filmate, de culoare albă, cu două straturi, rotunde, cu diametrul de 9 mm, gravate cu Comprimate cu eliberare modificată, filmate, de culoare roz, cu două straturi, rotunde, cu diametrul de 9 mm, gravate cu pe una dintre feţe. pe una dintre feţe. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Natrixam este indicat ca tratament de substituţie în hipertensiunea arterială esenţială, la pacienţi a căror afecţiune este deja controlată cu indapamidă şi amlodipină, administrate concomitent, în aceleaşi doze. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Un comprimat pe zi, administrat în doză unică, de preferat dimineaţa, înghiţit întreg cu un pahar cu apă, fără a fi mestecat. Combinaţia în doză fixă nu este indicată ca tratament de iniţiere. Dacă este necesară o schimbare a dozei, trebuie avută în vedere stabilirea treptată individuală a dozei fiecărei componente. 1 Grupe speciale de pacienți Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea Natrixam la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.3 şi 4.4): Tratamentul este contraindicat în insuficienţa renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min). Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară până la moderată. Vârstnici (vezi pct. 4.4 şi 5.2): Pacienţii vârstnici pot fi trataţi cu Natrixam corespunzător funcţiei renale. Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.3 şi 4.4): Tratamentul este contraindicat în insuficienţa hepatică severă. Dozele recomandate de amlodipină la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată nu au fost stabilite; prin urmare, stabilirea dozei trebuie efectuată cu precauţie şi trebuie să înceapă cu doza cea mai mică a intervalului de doze (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Mod de administrare Administrare orală. 4.3 Contraindicaţii - Hipersensibilitate la substanţele active, la alte sulfonamide, la derivaţi dihidropiridinici sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 - Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min) - Encefalopatie hepatică sau insuficienţă hepatică severă - Hipokaliemie - Hipotensiune arterială severă - Şoc (inclusiv şoc cardiogen) - Obstrucţie a tractului de ejecţie al ventriculului stâng (de exemplu, stenoză aortică de grad mare) - Insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic după infarct miocardic acut. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Atenţionări speciale Encefalopatie hepatică: Atunci când funcţia hepatică este afectată, diureticele înrudite cu tiazidele pot determina encefalopatie hepatică ce poate evolua spre comă hepatică, în special în caz de dezechilibru electrolitic. Dacă aceasta apare, din cauza prezenţei indapamidei, administrarea Natrixam trebuie întreruptă imediat. Fotosensibilitate: Au fost raportate cazuri de fotosensibilitate la utilizarea diureticelor tiazidice şi a celor înrudite cu tiazidele (vezi pct. 4.8). Dacă reacţiile de fotosensibilitate apar în timpul tratamentului, se recomandă oprirea acestuia. Dacă se consideră necesară reluarea tratamentului cu diuretic, se recomandă protejarea zonelor expuse la soare sau la radiaţii UVA artificiale. Precauţii pentru utilizare Criza hipertensivă: Siguranţa şi eficacitatea amlodipinei în criza hipertensivă nu au fost stabilite. 2 Echilibru hidroelectrolitic: • Natriemie: Aceasta trebuie determinată înaintea începerii tratamentului şi ulterior, la intervale regulate. Scăderea concentraţiei plasmatice de sodiu poate fi iniţial asimptomatică şi, prin urmare, este necesară determinarea periodică. Testele trebuie efectuate mai frecvent la pacienţii vârstnici sau la pacienţii cu ciroză (vezi pct. 4.8 şi 4.9). Orice tratament diuretic poate produce hiponatriemie, uneori cu consecințe foarte grave. Hiponatriemia însoțită de hipovolemie poate fi responsabilă de deshidratare și hipotensiune arterială ortostatică. Pierderea concomitentă a ionilor de clor poate conduce la alcaloză metabolică compensatorie secundară: incidența si gradul acestui efect sunt ușoare. • Kaliemie: Depleţia de potasiu cu hipokaliemie este un risc major al diureticelor tiazidice şi al celor înrudite cu tiazidele. Hipokaliemia poate provoca tulburări musculare. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză, în special în contextul hipokaliemiei severe. Riscul apariţiei hipokaliemiei (< 3,4 mmol/l) trebuie prevenit la anumite grupe de pacienţi cu risc crescut, cum sunt vârstnicii, pacienţii malnutriţi şi/sau cu polimedicaţie, pacienţii cu ciroză cu edeme şi ascită, pacienţii cu afecţiune coronariană şi insuficienţă cardiacă. În acest caz, hipokaliemia creşte toxicitatea cardiacă a glicozidelor cardiace şi riscul aritmiilor. De asemenea, pacienţii cu interval QT prelungit sunt un grup de risc, indiferent dacă etiologia este congenitală sau iatrogenă. Hipokaliemia, precum şi bradicardia, reprezintă un factor favorizant pentru apariţia aritmiilor severe, în special torsada vârfurilor, care poate fi letală. În toate cazurile menţionate mai sus este necesară determinarea mai frecventă a kaliemiei. Prima testare a kaliemiei trebuie efectuată în prima săptămână după începerea tratamentului. Dacă se observă hipokaliemie, este necesară corectarea. Hipokaliemia identificată în asociere cu hipomagneziemie poate fi refractară la tratament, cu excepția cazului în care concentrația plasmatică de magneziu este corectată. • Magneziemie: S-a demonstrat că tiazidele și diureticele înrudite cu acestea, inclusiv indapamida, cresc excreția urinară de magneziu, ceea ce poate duce la hipomagneziemie (vezi pct. 4.5 și 4.8). • Calcemie: Diureticele tiazidice şi cele înrudite cu tiazidele pot reduce excreţia urinară a calciului şi pot determina o creştere uşoară şi tranzitorie a calcemiei. Hipercalcemia evidentă poate fi legată de existenţa unui hiperparatiroidism nediagnosticat. Tratamentul trebuie întrerupt înaintea investigării funcţiei paratiroide. Glicemie: Din cauza prezenţei indapamidei, monitorizarea glicemiei este importantă la pacienţii cu diabet zaharat, mai ales în prezenţa hipokaliemiei. Insuficienţă cardiacă: Pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie trataţi cu precauţie. Într-un studiu controlat placebo, efectuat pe termen lung la pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă (clasa III şi IV NYHA), incidenţa raportată a edemului pulmonar a fost mai mare în grupul tratat cu amlodipină decât în grupul care a primit placebo. Blocantele canalelor de calciu, inclusiv amlodipina, trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, deoarece pot creşte riscul de evenimente cardiovasculare ulterioare şi de mortalitate. Funcţia renală: Diureticele tiazidice şi cele înrudite cu tiazidele sunt pe deplin eficace numai atunci când funcţia renală este normală sau doar uşor alterată (creatininemia sub valoarea de 25 mg/ml, adică 220 μmol/l la adult). La vârstnici, valoarea creatininemiei trebuie ajustată în funcţie de vârstă, greutate şi sex. 3 Hipovolemia, determinată de pierderea de apă şi sodiu de la începutul tratamentului cu diuretice, determină o scădere a filtrării glomerulare. Poate apărea o creştere a concentraţiilor plasmatice ale ureei şi creatininei. Această insuficienţă renală funcţională tranzitorie nu are consecinţe la persoanele cu funcţie renală normală, dar poate agrava o disfuncţie renală preexistentă. Amlodipina poate fi utilizată în doze normale la pacienţii cu insuficienţă renală. Modificările concentraţiilor plasmatice ale amlodipinei nu sunt corelate cu gradul insuficienţei renale. Amlodipina nu este dializabilă. Efectul combinaţiei în doză fixă Natrixam nu a fost studiat în caz de disfuncţie renală. În insuficienţa renală, dozele de Natrixam trebuie să corespundă dozelor componentelor individuale administrate separat. Acid uric: Din cauza prezenţei indapamidei, pacienţii cu hiperuricemie prezintă un risc crescut de apariţie a atacurilor de gută. Funcţia hepatică: La pacienţii cu funcţia hepatică alterată, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al amlodipinei este prelungit iar valorile ASC sunt mai mari; dozele recomandate nu au fost stabilite. Prin urmare, tratamentul cu amlodipină trebuie iniţiat cu cele mai mici doze ale intervalului de doze şi se recomandă precauţie, atât la începutul tratamentului, cât şi la creşterea dozelor. Efectul combinaţiei în doză fixă Natrixam nu a fost studiat în caz de disfuncţie hepatică. Luând în considerare efectele indapamidei şi amlodipinei, Natrixam este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, şi se recomandă precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată. Efuziune coroidiană, miopie acută și glaucom cu unghi închis secundar Sulfonamidele sau derivații de sulfonamidă sunt medicamente ce pot provoca o reacție idiosincratică, manifestată prin efuziune coroidiană cu defect de câmp vizual, miopie tranzitorie și glaucom acut cu unghi închis. Simptomele includ debutul acut al scăderii acuității vizuale sau durere oculară și de obicei apar în decurs de câteva ore până la câteva săptămâni de la inițierea medicamentului. Netratat, glaucomul acut cu unghi închis poate duce la pierderea permanentă a vederii. Tratamentul primar este întreruperea administrării medicamentului cât mai rapid posibil. Tratamente medicale sau chirurgicale prompte pot fi luate în considerare în cazul în care presiunea intraoculară rămâne necontrolată. Factorii de risc pentru dezvoltarea glaucomului acut cu unghi închis pot include un istoric de alergie la sulfonamide sau peniciline. Sportivi Sportivii trebuie atenţionaţi că acest medicament conţine o substanţă activă care poate determina pozitivarea testelor antidoping. Vârstnici Pacienţii vârstnici pot fi trataţi cu Natrixam corespunzător funcţiei renale (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Excipienţi: Natrixam nu trebuie administrat pacienţilor cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză. Natriemie Natrixam conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conţine sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Cu privire la indapamidă: 4 Administrări concomitente nerecomandate: Litiu: Creşteri ale concentraţiei plasmatice a litiului cu semne de supradozaj, cum sunt în cazul dietei hiposodate (scăderea eliminării urinare a litiului). Cu toate acestea, dacă utilizarea diureticelor este necesară, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiei plasmatice a litiului şi ajustarea dozelor. Administrări concomitente care necesită prudenţă Medicamente care determină torsada vârfurilor, cum sunt, dar fără a se limita la: - medicamente antiaritmice clasa Ia (de exemplu, chinidină, hidrochinidină, disopiramidă), - medicamente antiaritmice clasa III (de exemplu, amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă, bretiliu), - unele medicamente antipsihotice: fenotiazine (de exemplu, clorpromazină, ciamemazină, levomepromazină, tioridazină, trifluoperazină), benzamide (de exemplu, amisulpridă, sulpiridă, sultopridă, tiapridă), butirofenone (de exemplu, droperidol, haloperidol), alte antipsihotice (de exemplu, pimozidă), alte medicamente (de exemplu, bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină administrată - intravenos, halofantrină, mizolastină, pentamidină, sparfloxacină, moxifloxacină, vincamină administrată intravenos, metadonă, astemizol, terfenadină). Risc crescut de aritmii ventriculare, în special torsada vârfurilor (hipokaliemia este un factor de risc). Este necesară prevenirea hipokaliemiei şi corectarea acesteia, dacă este necesar, înaintea tratamentului cu această combinaţie în doză fixă. Se recomandă monitorizare clinică, a concentraţiilor plasmatice a electroliţilor şi ECG. Utilizaţi medicamente care nu au dezavantajul de a determina torsada vârfurilor în prezenţa hipokaliemiei. AINS (administrare sistemică), inclusiv inhibitori selectivi de COX-2, doze mari de acid acetilsalicilic ( 3 g/zi): Poate apărea o reducere a efectului antihipertensiv al indapamidei. Risc de insuficienţă renală acută la pacienţii deshidrataţi (scădere a filtrării glomerulare). Se recomandă hidratarea pacienţilor şi monitorizarea funcţiei renale la începutul tratamentului. Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA): Există risc de hipotensiune arterială apărută brusc şi/sau insuficienţă renală acută atunci când tratamentul cu inhibitori ai ECA este început în prezenţa unei depleţii de sodiu pre-existente (în special la pacienţii cu stenoză de arteră renală). În caz de hipertensiune arterială, atunci când tratamentul anterior cu diuretice a determinat depleţie de sodiu, este necesar: - ECA şi, dacă este necesar, reluarea tratamentului cu un diuretic hipokaliemiant; - fie întreruperea tratamentului cu diuretic cu 3 zile înainte de începerea tratamentului cu inhibitori ai fie începerea tratamentului cu doze mici de inhibitor al ECA şi creşterea treptată a dozei. În caz de insuficienţă cardiacă congestivă, se recomandă începerea tratamentului cu doze foarte mici de inhibitor al ECA, eventual după scăderea dozei de diuretic hipokaliemiant administrat concomitent. În toate cazurile, se recomandă monitorizarea funcţiei renale (creatininemia) în timpul primelor săptămâni de tratament cu un inhibitor al ECA. Alte substanţe care pot determina hipokaliemie: amfotericină B (administrare i.v.), glucocorticoizi şi mineralocorticoizi (administrare sistemică), tetracosactidă, laxative stimulante: Risc crescut de hipokaliemie (efect aditiv). Se recomandă monitorizarea concentraţiei plasmatice a potasiului şi, dacă este necesar, corectarea acesteia. Se recomandă prudenţă deosebită în cazul tratamentului concomitent cu glicozide cardiace. Trebuie utilizate laxative de volum. 5 Glicozide cardiace: Hipokaliemia și/sau hipomagneziemia favorizează efectele toxice ale digitalicelor. Se recomandă monitorizarea concentraţiei plasmatice a potasiului, a magneziemiei şi a ECG şi, dacă este necesar, reevaluarea tratamentului. Baclofen: Potenţarea efectului antihipertensiv. Se recomandă hidratarea pacientului şi monitorizarea funcţiei renale la începutul tratamentului. Alopurinol: Administrarea concomitentă cu indapamida poate crește incidența reacțiilor de hipersensibilitate la alopurinol. Administrări concomitente care trebuie luate în considerare: Diuretice care economisesc potasiu (amilorid, spironolactonă, triamteren): Deşi asocierile raţionale sunt utile la unii pacienţi, poate apărea totuşi hipokaliemie sau hiperkaliemie (în special la pacienţii cu insuficienţă renală sau diabet zaharat). Se recomandă monitorizarea concentraţiei plasmatice a potasiului şi a ECG şi, dacă este necesar, reevaluarea tratamentului. Metformin: Risc crescut de acidoză lactică indusă de metformin, determinată de o posibilă insuficienţă renală funcţională asociată cu utilizarea diureticelor, în special a diureticelor de ansă. Nu utilizaţi metformin atunci când concentraţia plasmatică a creatininei depăşeşte 15 mg/l (135 µmol/l) la bărbaţi şi 12 mg/l (110 µmol/l) la femei. Substanţe de contrast iodate: În caz de deshidratare determinată de diuretice, există risc crescut de insuficienţă renală acută, în special atunci când se utilizează doze mari de substanţe de contrast iodate. Se recomandă rehidratarea înaintea administrării substanţei de contrast iodate. Antidepresive cu structură asemănătoare imipraminei, neuroleptice: Creştere a efectului antihipertensiv şi risc crescut de hipotensiune arterială ortostatică (efect aditiv). Calciu (săruri): Risc de hipercalcemie determinat de scăderea eliminării renale a calciului. Ciclosporină, tacrolimus: Risc de creştere a concentraţiei plasmatice a creatininei, fără modificarea concentraţiei plasmatice a ciclosporinei, chiar în absenţa depleţiei hidrosaline. Corticosteroizi, tetracosactidă (administrare sistemică): Scădere a efectului antihipertensiv (retenţie hidrosalină determinată de corticosteroizi). Cu privire la amlodipină: Dantrolen (perfuzie): la animale, s-au observat fibrilaţie ventriculară letală şi colaps cardiovascular asociate hiperkaliemiei, după administrarea de verapamil şi dantrolen intravenos. Din cauza riscului de hiperkaliemie, se recomandă să se evite administrarea concomitentă a blocantelor canalelor de calciu cum este amlodipina la pacienţii susceptibili de hipertermie malignă sau în timpul tratamentului pentru hipertermie malignă. Nu se recomandă administrarea amlodipinei împreună cu grepfrut sau suc de grepfrut, din cauza posibilităţii de creştere a biodisponibilităţii la unii pacienţi, care determină creşterea efectului de scădere a tensiunii arteriale. 6 Inhibitori ai CYP3A4: administrarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori puternici sau moderaţi ai CYP3A4 (inhibitori de protează, antifungice de tip azolic, antibiotice macrolide cum sunt eritromicina sau claritromicina, verapamil sau diltiazem) poate determina o creştere semnificativă a expunerii la amlodipină. Expresia clinică a acestor variaţii farmacocinetice poate fi mai accentuată la vârstnici. Prin urmare, este necesară monitorizarea clinică şi ajustarea dozelor. Există un risc crescut de hipotensiune arterială la pacienții tratați cu claritromicină în asociere cu amlodipină. Se recomandă o monitorizare atentă a pacienților atunci când amlodipina este asociată cu claritromicină. Inductori ai CYP3A4: administrarea concomitentă de inductori cunoscuți ai CYP3A4 poate determina variații ale concentrației plasmatice a amlodipinei. Prin urmare, tensiunea arterială trebuie monitorizată și trebuie luată în considerare ajustarea dozelor în timpul și după administrarea concomitentă, în special cu inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, rifampicină, hypericum perforatum). Efectele amlodipinei asupra altor medicamente: efectul amlodipinei de scădere a tensiunii arteriale se adaugă efectelor de scădere a tensiunii arteriale ale altor medicamente cu proprietăţi antihipertensive. În studiile clinice privind interacţiunile, amlodipina nu a modificat farmacocinetica atorvastatinei, digoxinei sau warfarinei. Tacrolimus: Există un risc de creștere a concentrației plasmatice a tacrolimus atunci când este administrat în asociere cu amlodipină. Pentru a evita toxicitatea tacrolimus, administrarea amlodipinei la un pacient tratat cu tacrolimus necesită monitorizarea concentrației plasmatice a tacrolimus și ajustarea dozei de tacrolimus, atunci când este necesar. Mecanismul de acțiune al inhibitorilor rapamicinei (mTOR): inhibitorii mTOR, cum sunt sirolimus, temsirolimus și everolimus, sunt substraturi ale CYP3A. Amlodipina este un inhibitor slab al CYP3A. Utilizarea concomitentă a inhibitorilor mTOR și amlodipinei poate crește expunerea la inhibitorii mTOR. Ciclosporină: Nu s-au efectuat studii privind interacțiunea ciclosporinei cu amlodipina la voluntari sănătoși sau la alte categorii de pacienți, cu excepția pacienților cu transplant renal, la care au fost observate creșteri variabile ale concentrației ciclosporinei la finalul intervalului de dozare (în medie 0% - 40%). Trebuie avută în vedere monitorizarea concentrației ciclosporinei la pacienții cu transplant renal tratați cu amlodipină, iar scăderea dozei de ciclosporină trebuie realizată la nevoie. Simvastatină: administrarea concomitentă a unor doze repetate de 10 mg amlodipină cu 80 mg simvastatină a determinat o creştere cu 77% a expunerii la simvastatină, comparativ cu administrarea simvastatinei în monoterapie. La pacienţii trataţi cu amlodipină, se recomandă limitarea dozei de simvastatină la 20 mg pe zi. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Din cauza efectelor fiecărei componente a combinaţiei în doză fixă asupra sarcinii şi alăptării, Natrixam nu este recomandat în timpul sarcinii. Natrixam nu este recomandat în timpul alăptării. Sarcină Cu privire la indapamidă Datele provenite din utilizarea indapamidei la femeile gravide sunt inexistente sau limitate (mai puţin de 300 de rezultate obţinute din sarcini). Expunerea prelungită la diuretice tiazidice în timpul 7 trimestrului al treilea de sarcină poate reduce volumul plasmatic matern şi fluxul sanguin utero- placentar, ceea ce poate determina ischemie feto-placentară şi întârziere a creşterii. În plus, după expunerea în apropierea termenului, s-au raportat cazuri rare de hipoglicemie şi trombocitopenie la nou-născuţi. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte în ceea ce privește toxicitatea asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Cu privire la amlodipină Siguranţa amlodipinei asupra sarcinii la om nu a fost stabilită. În studiile la animale, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere a fost observată la doze mari (vezi pct. 5.3). Alăptare Cu privire la indapamidă Există informaţii insuficiente cu privire la excreţia indapamidei/metaboliţilor acesteia în laptele uman. Poate să apară hipersensibilitate la medicamente derivate din sulfonamide şi hipokaliemie. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari. Indapamida este strâns înrudită cu diureticele tiazidice care au fost asociate, în cazul administrării în timpul alăptării, cu reducerea sau chiar supresia lactaţiei. Cu privire la amlodipină Amlodipina se excretă în laptele uman. Procentul transferat sugarului din doza utilizată de mamă a fost estimat la un interval interquartilă de 3 – 7%, cu un maximum de 15%. Efectul amlodipinei asupra sugarilor nu este cunoscut. Fertilitate Cu privire la indapamidă Studiile privind toxicitatea asupra funcției de reproducere nu au evidențiat niciun efect asupra fertilității la femelele și masculii de șobolan (vezi pct. 5.3). Nu se anticipează efecte asupra fertilității la om. Cu privire la amlodipină La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificări biochimice reversibile la nivelul capului spermatozoizilor. Datele clinice cu privire la efectul potenţial al amlodipinei asupra fertilităţii sunt insuficiente. Într-un studiu efectuat la şobolani s-au observat reacţii adverse asupra fertilităţii la masculi (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Natrixam are influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje: - Indapamida nu afectează vigilenţa, dar pot apărea reacţii individuale legate de scăderea tensiunii arteriale, în special la începutul tratamentului sau în cazul asocierii cu un alt medicament antihipertensiv. În acest caz, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectată. - Amlodipina poate avea influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Dacă pacienţii care iau amlodipină manifestă ameţeli, cefalee, fatigabilitate sau greaţă, capacitatea lor de reacţie poate fi afectată. Se recomandă precauţie, în special la începutul tratamentului. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă 8 Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent după administrarea separată a indapamidei şi amlodipinei includ hipokaliemie, somnolenţă, ameţeli, cefalee, tulburări de vedere, diplopie, palpitaţii, hiperemie a feţei şi gâtului, dispnee, dureri abdominale, greaţă, dispepsie, modificări ale tranzitului intestinal, diaree, constipație, erupții maculopapulare, umflare a gleznelor, spasme musculare, edeme, fatigabilitate și astenie. Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel Următoarele reacţii adverse au fost observate şi raportate în timpul tratamentului cu indapamidă şi amlodipină şi clasificate după frecvenţă, astfel: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi ≤1/100); rare (≥1/10000 şi ≤1/1000); foarte rare (≤1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). MedDRA Aparate, sisteme şi organe Infecții și infestări Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Reacţii adverse Indapamidă Amlodipină Frecvenţă Rinită Leucopenie Trombocitopenie Agranulocitoză Anemie aplastică Anemie hemolitică Hipersensibilitate Hipokaliemie Hiperglicemie Hipercalcemie Hiponatremie cu hipovolemie* Hipocloremie Hipomagneziemie Insomnie Afectare a dispoziţiei (inclusiv anxietate) Depresie Stare confuzională Somnolenţă Ameţeli Cefalee Tremor Disgeuzie Sincope Hipoestezie Parestezii Hipertonie - Foarte rare Foarte rare Foarte rare Foarte rare Foarte rare - Frecvente - Foarte rare Mai puţin frecvente Rare Rare - - - - - - Rare - - Cu frecvenţă necunoscută - Rare - 9 Mai puțin frecvente Foarte rare Foarte rare - - - Foarte rare - Foarte rare - - - - Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Rare Frecvente (în special la începutul tratamentului) Frecvente (în special la începutul tratamentului) Frecvente (în special la începutul tratamentului) Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Foarte rare Tulburări oculare Neuropatie periferică Tulburare extrapiramidală (sindrom extrapiramidal) Posibilitatea apariției encefalopatiei hepatice în caz de insuficiență hepatică Afectare a vederii Diplopie Miopie Glaucom acut cu unghi închis Efuziune coroidiană Vedere neclară Tulburări acustice şi vestibulare Tinitus Tulburări cardiace Vertij Palpitaţii Infarct miocardic Aritmii (inclusiv bradicardie, tahicardie ventriculară şi fibrilaţie atrială) Torsada vârfurilor (potenţial letală) Tulburări vasculare Hiperemie a feţei şi Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro- intestinale Tulburări hepatobiliare gâtului Hipotensiune arterială Vasculită Dispnee Tuse Dureri abdominale Greaţă Vărsături Dispepsie Modificări ale tranzitului intestinal Xerostomie Pancreatită Gastrită Hiperplazie gingivală Diaree Constipaţie Hepatită Icter 10 - - Foarte rare Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută (vezi pct. 4.3 și 4.4) Cu frecvență necunoscută - Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută - Rare - - Foarte rare - Frecvente Frecvente - - - - Mai puţin frecvente - Frecvente Foarte rare Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută (vezi pct. 4.4 and 4.5) - - Frecvente Foarte rare - - - - Rare Mai puţin frecvente - - Rare Foarte rare - - - Rare Cu frecvenţă necunoscută - Mai puţin frecvente Foarte rare Frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Foarte rare Foarte rare Foarte rare Frecvente Frecvente Foarte rare Foarte rare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Funcţie hepatică anormală Erupţii maculopapulare Purpură Alopecie Decolorare cutanată Hiperhidroză Prurit Erupţie cutanată tranzitorie Exantemă Angioedem Urticarie Necroliză epidermică toxică Sindrom Stevens- Johnson Eritem polimorf Dermatită exfoliantă Edem Quincke Fotosensibilitate Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Umflare a gleznelor Artralgii Mialgii Spasme musculare Slăbiciune musculară Rabdomioliză Dureri lombare Posibilitatea agravării lupusului eritematos sistemic pre-existent Tulburări de micţiune Nicturie Polakiurie Insuficienţă renală Disfuncție erectilă Ginecomastie Edem Fatigabilitate Durere toracică Astenie Durere Stare generală de rău Creştere a greutăţii corporale 11 Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări ale aparatului genital şi sânului Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice Foarte rare - Frecvente Mai puţin frecvente - - - - - - Foarte rare Foarte rare Foarte rare Foarte rare - - - Au fost raportate cazuri de reacţii de fotosensibilitate (vezi pct. 4.4). - - Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută - Cu frecvență necunoscută - - - Foarte rare Mai puţin frecvente - - Rare - - - - - - Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Foarte rare Mai puțin frecvente Cu frecvență necunoscută Foarte rare Foarte rare Foarte rare Foarte rare Foarte rare Frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Frecvente - - Mai puţin frecvente - Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente - Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Scădere a greutăţii corporale Interval QT prelungit pe electrocardiogramă Creştere a glicemiei Creștere a uricemiei Creștere a enzimelor hepatice - Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută (vezi pct. 4.4 şi 4.5) Cu frecvenţă necunoscută Oportunitatea administrării acestor diuretice trebuie evaluată foarte atent la pacienţii cu gută sau diabet zaharat Cu frecvenţă necunoscută Oportunitatea administrării acestor diuretice trebuie evaluată foarte atent la pacienţii cu gută sau diabet zaharat Cu frecvență necunoscută - - - Foarte rare** * responsabilă pentru deshidratare şi hipotensiune arterială ortostatică. Pierderea concomitentă a ionilor de clor poate produce alcaloză metabolică secundară compensatorie: incidenţa şi gradul de afectare sunt nesemnificative. ** cel mai frecvent reprezentate prin colestază Descrierea reacțiilor adverse selectate În timpul studiilor de fază II și III care au comparat indapamida 1,5 mg și 2,5 mg, analiza concentrației plasmatice a potasiului a arătat un efect dependent de doză al indapamidei: - Indapamidă 1,5 mg: Concentraţia plasmatică a potasiului <3,4 mmol/l a fost observată la 10% dintre pacienți și o concentraţie plasmatică a potasiului <3,2 mmol/l a fost observată la 4% dintre pacienți, după 4 până la 6 săptămâni de tratament. După 12 săptămâni de tratament, scăderea medie a concentraţiei plasmatice a potasiului a fost de 0,23 mmol/l. - Indapamidă 2,5 mg: Concentraţia plasmatică a potasiului <3,4 mmol/l a fost observată la 25% dintre pacienți și o concentraţie plasmatică a potasiului <3,2 mmol/l a fost observată la 10% dintre pacienți, după 4 până la 6 săptămâni de tratament. După 12 săptămâni de tratament, scăderea medie a concentraţiei plasmatice a potasiului a fost de 0,41 mmol/l. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Nu există informaţii în ceea ce priveşte supradozajul cu Natrixam la om. Pentru indapamidă: 12 Simptome Indapamida nu a prezentat efecte toxice până la doza de 40 mg, adică de 27 ori doza terapeutică. Semnele intoxicaţiei acute sunt reprezentate de tulburările hidroelectrolitice (hiponatriemie, hipokaliemie). Din punct de vedere clinic, pot apărea greaţă, vărsături, hipotensiune arterială, crampe, vertij, somnolenţă, confuzie, poliurie sau oligurie mergând până la anurie (determinată de hipovolemie). Abordare terapeutică Primele măsuri terapeutice constau în eliminarea rapidă a medicamentului ingerat prin lavaj gastric şi/sau administrare de cărbune activat, urmate de restabilirea echilibrului hidroelectrolitic într-o unitate medicală specializată, până la normalizare. Pentru amlodipină: Experienţa privind supradozajul intenţional la om este limitată. Simptome Datele disponibile sugerează că supradozajul sever poate determina vasodilataţie periferică excesivă şi, posibil, tahicardie reflexă. A fost raportată hipotensiune arterială sistemică marcată şi probabil prelungită, inclusiv şoc cu final letal. Edemul pulmonar non-cardiogen a fost raportat rar ca o consecință a supradozajului cu amlodipină, care se poate manifesta cu un debut întârziat (24-48 ore după ingestie) și necesită suport ventilator. Măsurile de resuscitare precoce (inclusiv supraîncărcarea cu lichide) pentru a meține perfuzia și debitul cardiac pot fi factori precipitanți. Abordare terapeutică Hipotensiunea arterială semnificativă clinic din cauza supradozajului cu amlodipină necesită monitorizare cardiovasculară, inclusiv monitorizarea frecventă a funcţiei respiratorii şi cardiace, ridicarea membrelor inferioare ale pacientului şi supravegherea volumului circulant şi a excreţiei urinare. Dacă nu există contraindicaţii, un vasoconstrictor poate fi util pentru refacerea tonusului vascular şi a tensiunii arteriale. Perfuzia cu gluconat de calciu poate fi benefică pentru înlăturarea efectelor blocării canalelor de calciu. În unele cazuri, lavajul gastric poate fi util. La voluntarii sănătoşi, s-a demonstrat că utilizarea cărbunelui la cel mult 2 ore după administrarea a 10 mg amlodipină reduce rata de absorbţie a amlodipinei. Deoarece amlodipina se leagă puternic de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să fie utilă. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: blocante ale canalelor de calciu şi diuretic, codul ATC: C08GA02 Mecanism de acţiune Indapamida este un derivat de sulfonamidă cu un inel indolic, înrudită farmacologic cu grupul diureticelor tiazidice, care acţionează prin inhibarea reabsorbţiei sodiului în segmentul cortical de diluţie. Creşte excreţia urinară a sodiului şi clorului şi, într-o măsură mai mică, excreţia potasiului şi magneziului, crescând astfel excreţia urinară şi având un efect antihipertensiv. Amlodipina este un inhibitor al influxului ionilor de calciu din grupa dihidropiridinelor (blocant lent al canalelor sau antagonist al ionilor de calciu) şi inhibă influxul transmembranar al ionilor de calciu la nivelul musculaturii netede cardiace şi vasculare. 13 Mecanismul acţiunii antihipertensive a amlodipinei se datorează unui efect de relaxare direct asupra musculaturii netede vasculare. Efecte farmacodinamice Studiile de fază II şi III cu indapamidă administrată în monoterapie au demonstrat un efect antihipertensiv cu durata de 24 de ore. Acest efect a fost prezent la doze la care efectul diuretic a fost de intensitate mică. Activitatea antihipertensivă a indapamidei este legată de îmbunătăţirea complianţei arteriale şi de reducerea rezistenţei arteriolare şi periferice totale. Indapamida reduce hipertrofia ventriculară stângă. După o anumită doză, diureticele tiazidice şi înrudite prezintă un efect terapeutic în platou, în timp ce reacţiile adverse continuă să crească. Dacă tratamentul nu este eficace, doza nu trebuie crescută. De asemenea, s-a demonstrat că la pacienţii cu hipertensiune arterială, tratamentul pe termen scurt, mediu şi lung cu indapamidă: - - nu interferă cu metabolismul lipidic: trigliceridele, LDL-colesterolul şi HDL-colesterolul, nu interferă cu metabolismul glucidic, nici măcar la pacienţii diabetici hipertensivi. La pacienţii cu hipertensiune arterială, o doză zilnică unică de amlodipină reduce semnificativ tensiunea arterială, atât în clinostatism cât şi în ortostatism, pe o perioadă de 24 de ore. Datorită instalării treptate a acţiunii, hipotensiunea arterială acută nu reprezintă o caracteristică a administrării amlodipinei. Amlodipina nu a fost asociată cu niciun efect metabolic advers sau modificări al profilului lipidelor plasmatice şi este indicată pentru utilizarea la pacienţi cu astm bronşic, diabet zaharat şi gută. Eficacitate şi siguranţă clinică Natrixam nu a fost studiat din punct de vedere al morbidităţii şi mortalităţii. Pentru amlodipină, un studiu dublu-orb randomizat, pentru investigarea morbidităţii şi mortalităţii, denumit Studiul privind Prevenirea Ischemiei Miocardice Acute prin Tratament Antihipertensiv şi Hipolipemiant (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial - ALLHAT), a fost efectuat pentru a compara medicamente mai noi, şi anume amlodipină 2,5-10 mg/zi (blocant al canalelor de calciu) sau lisinopril 10-40 mg/zi (inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei) ca tratamente de primă linie, cu un diuretic tiazidic, clortalidonă 12,5-25 mg/zi, în hipertensiunea arterială uşoară şi moderată. A fost randomizat un număr total de 33357 pacienţi hipertensivi cu vârsta de 55 ani sau mai mare, urmăriţi pe o perioadă medie de 4,9 ani. Pacienţii au prezentat cel puţin un factor de risc suplimentar pentru boala coronariană: infarct miocardic sau accident vascular cerebral în antecedente (> 6 luni anterior înrolării în studiu) sau altă boală cardiovasculară aterosclerotică documentată (un total de 51,5%), diabet zaharat tip 2 (36,1%), HDL-colesterol < 35 mg/dL (11,6%), hipertrofie ventriculară stângă diagnosticată electrocardiografic sau ecocardiografic (20,9%), statut de fumător în momentul înrolării (21,9%). Criteriul de evaluare finală principal al studiului a fost combinat, incluzând boală coronariană letală sau infarct miocardic non-letal. Între grupul tratat cu amlodipină şi cel tratat cu clortalidonă nu au existat diferenţe semnificative privind criteriul de evaluare finală principal: RR (risc relativ) 0,98, IÎ (interval de încredere) 95% [0,90-1,07], p=0,65. În ceea ce priveşte criteriile de evaluare secundare, incidenţa insuficienţei cardiace (parte componentă a criteriului de evaluare cardiovascular combinat) a fost semnificativ mai mare în grupul cu amlodipină comparativ cu grupul cu clortalidonă (10,2% comparativ cu 7,7%; RR 1,38; IÎ 95% [1,25-1,52]; p<0,001). Cu toate acestea, nu au existat diferenţe semnificative privind mortalitatea de orice cauză între grupul tratat cu amlodipină şi cel tratat cu clortalidonă: RR 0,96; IÎ 95% [0,89-1,02]; p=0,20. Copii şi adolescenţi 14 Nu sunt disponibile date privind utilizarea Natrixam la copii şi adolescenţi. Agenţia Europeană a Medicamentelor a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Natrixam la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în hipertensiune arterială (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Administrarea concomitentă a indapamidei şi amlodipinei nu modifică proprietăţile farmacocinetice ale acestora comparativ cu administrarea separată. Indapamidă: Indapamida 1,5 mg se prezintă sub forma unei doze cu eliberare prelungită, bazată pe un sistem matriceal în care substanţa activă este dispersată într-un vehicul ce permite eliberarea susţinută a indapamidei. Absorbţie: Cantitatea de indapamidă eliberată este absorbită rapid şi în totalitate la nivelul tractului gastro-intestinal. Alimentele cresc uşor viteza de absorbţie, dar nu influenţează cantitatea de substanţă activă absorbită. Concentraţia plasmatică maximă după administrare în doză unică se atinge la aproximativ 12 ore de la ingestie, administrarea repetată limitând variaţiile concentraţiilor plasmatice între 2 prize. Există variabilitate intra-individuală. Distribuţie: Legarea de proteinele plasmatice a indapamidei este de 79%. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 14-24 ore (cu o medie de 18 ore). Concentraţia plasmatică la starea de echilibru este atinsă după 7 zile. Administrarea repetată nu determină acumularea medicamentului. Eliminare: Eliminarea este în principal pe cale urinară (70% din doză) şi prin materiile fecale (22%), sub formă de metaboliţi inactivi. Pacienţi cu grad mare de risc: La pacienţii cu insuficienţă renală, parametrii farmacocinetici nu sunt modificaţi. Amlodipină: Amlodipina se prezintă sub forma unei doze cu eliberare imediată. Absorbţie, distribuţie, legare de proteinele plasmatice: După administrarea orală a dozelor terapeutice, amlodipina este bine absorbită, cu concentraţii plasmatice maxime între 6-12 ore după administrarea dozei. Biodisponibilitatea absolută a fost estimată între 64 şi 80%. Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Studiile in vitro au indicat că aproximativ 97,5% din amlodipina circulantă este legată de proteinele plasmatice. Biodisponibilitatea amlodipinei nu este influenţată de alimente. Metabolizare/eliminare: Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 35-50 de ore şi corespunde unei doze zilnice unice. Amlodipina este metabolizată extensiv la nivel hepatic în metaboliţi inactivi şi excretată pe cale urinară în proporţie de 10% ca amlodipină nemodificată şi 60% sub formă de metaboliţi. Utilizarea la pacienţi cu insuficienţă hepatică Sunt disponibile date clinice foarte limitate privind administrarea amlodipinei la pacienţi cu insuficienţă hepatică. Clearance-ul amlodipinei este mai scăzut la pacienţii cu insuficienţă hepatică, 15 având ca rezultat un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare prelungit şi o creştere de aproximativ 40-60% a ASC. Utilizarea la vârstnici Timpul până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime de amlodipină este similar la vârstnici şi la tineri. Clearance-ul amlodipinei tinde să fie scăzut, având ca rezultat creşteri ale ASC şi ale timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la pacienţii vârstnici. Creşterile ASC şi timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă au fost cele anticipate pentru categoria de vârstă studiată. 5.3 Date preclinice de siguranţă Natrixam nu a fost studiat în studii pre-clinice. Indapamidă: Cele mai mari doze administrate oral la diverse specii de animale (de 40 - 8000 ori mai mari decât doza terapeutică) au evidenţiat o exacerbare a proprietăţilor diuretice ale indapamidei. Principalele simptome ale intoxicaţiei în timpul studiilor de toxicitate acută cu indapamidă administrată intravenos sau intraperitoneal au fost legate de acţiunea farmacologică a indapamidei, şi anume bradipnee şi vasodilataţie periferică. Testele privind proprietăţile mutagene şi carcinogene ale indapamidei au fost negative. Studiile privind toxicitatea asupra funcției de reproducere nu au evidențiat niciun efect embriotoxic sau teratogen la șobolan, șoarece sau iepure. Fertilitatea nu a fost afectată la masculii sau femelele de şobolan. Amlodipină: Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere Studiile privind funcţia de reproducere la şobolani şi şoareci au evidenţiat întârzirea naşterii, prelungirea duratei travaliului şi scăderea supravieţuirii puilor, la doze de aproximativ 50 ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/kg. Afectarea fertilităţii La şobolanii trataţi cu amlodipină (masculi trataţi 64 zile şi femele tratate 14 zile anterior împerecherii) la doze de până la 10 mg/kg şi zi (de 8 ori* doza maximă recomandată la om de 10 mg, exprimată în mg/m2 ) nu s-a evidenţiat niciun efect asupra fertilităţii. Într-un alt studiu efectuat la şobolani, în care masculii au primit amlodipină besilat timp de 30 zile, în doze comparabile cu doza la om exprimată în mg/kg, s-a observat scăderea concentraţiei plasmatice a hormonului de stimulare foliculară, precum şi scăderi ale densităţii spermei, ale numărului de spermatozoizi maturi şi ale celulelor Sertoli. Carcinogeneză, mutageneză La şobolanii şi şoarecii trataţi cu amlodipină pe cale orală timp de doi ani, la concentraţii echivalente cu o doză zilnică de 0,5, 1,25 sau 2,5 mg/kg şi zi, nu au fost observate efecte carcinogene. Cea mai mare doză (la şoareci, similară cu, iar la şobolani de două ori mai mare* decât doza zilnică maximă recomandată la om de 10 mg, exprimată în mg/m2) a fost apropiată de doza maximă tolerată la şoareci, dar nu şi de doza maximă tolerată la şobolani. Studiile de mutagenitate nu au evidenţiat efecte ale amlodipinei la nivelul genelor sau cromozomilor. *Raportat la pacienţi cu greutatea de 50 kg 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 16 6.1 Lista excipienţilor Nucleu: Hipromeloză (E464) Lactoză monohidrat Stearat de magneziu (E572) Povidonă (E1201) Dioxid de siliciu coloidal anhidru Hidrogenfosfat de calciu dihidrat Celuloză microcristalină (E460) Croscarmeloză sodică (E468) Amidon pregelatinizat de porumb Film: Glicerol (E422) Hipromeloză (E464) Macrogol 6000 Stearat de magneziu (E572) Dioxid de titan (E171) Nucleu: Hipromeloză (E464) Lactoză monohidrat Stearat de magneziu (E572) Povidonă (E1201) Dioxid de siliciu coloidal anhidru Hidrogenfosfat de calciu dihidrat Celuloză microcristalină (E460) Croscarmeloză sodică (E468) Amidon pregelatinizat de porumb Film: Glicerol (E422) Hipromeloză (E464) Oxid de fer roşu (E172) Macrogol 6000 Stearat de magneziu (E572) Dioxid de titan (E171) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 30°C. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Blistere PVC/Aluminiu: 1x15 (15) comprimate, 2x15 (30) comprimate, 4x15 (60) comprimate, 6x15 (90) comprimate 17 Flacoane din polietilenă de înaltă densitate prevăzute cu capac din polipropilenă cu filet pentru evidenţierea deschiderii: 1x100 (100) comprimate, 5x100 (500) comprimate Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex Franţa 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 13490/2020/01 – ambalaj cu 1x15 (15) comprimate cu eliberare modificată 13490/2020/02 – ambalaj cu 2x15 (30) comprimate cu eliberare modificată 13490/2020/03 – ambalaj cu 4x15 (60) comprimate cu eliberare modificată 13490/2020/04 – ambalaj cu 6x15 (90) comprimate cu eliberare modificată 13490/2020/05 – flacon cu 1x100 (100) comprimate cu eliberare modificată 13490/2020/06 – flacon cu 5x100 (500) comprimate cu eliberare modificată 13491/2020/01 – ambalaj cu 1x15 (15) comprimate cu eliberare modificată 13491/2020/02 – ambalaj cu 2x15 (30) comprimate cu eliberare modificată 13491/2020/03 – ambalaj cu 4x15 (60) comprimate cu eliberare modificată 13491/2020/04 – ambalaj cu 6x15 (90) comprimate cu eliberare modificată 13491/2020/05 – flacon cu 1x100 (100) comprimate cu eliberare modificată 13491/2020/06 – flacon cu 5x100 (500) comprimate cu eliberare modificată 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Ianuarie 2014 Data ultimei reînnoiri a autorizației: Septembrie 2020 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Iulie 2023 18