AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 11577/2019/01-06 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI FOSTER NEXThaler 100 micrograme/6 micrograme pe inhalație pulbere de inhalat 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare doză măsurată de 10 mg pulbere conţine: Dipropionat de beclometazonă anhidră 100 micrograme şi fumarat de formoterol dihidrat 6 micrograme. Acesta este echivalentul unei doze eliberate (doza care iese din piesa bucală) de dipropionat de beclometazonă anhidră de 81,9 micrograme şi fumarat de formoterol dihidrat 5,0 micrograme. Excipienți cu efect cunoscut: Fiecare doză conține lactoză monohidrat 9,9 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Pulbere de inhalat. Inhalatorul multidoză conține pulbere de culoare albă sau aproape albă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice ASTM BRONȘIC Foster NEXThaler este indicat în tratamentul de fond al astmului bronşic atunci când utilizarea unei combinaţii (glucocorticoid inhalator şi agonist beta2 adrenergic cu durată lungă de acţiune) este adecvată: - pacienţi care nu au răspuns corespunzător la tratamentul cu glucocorticoid inhalator şi agonist beta2 adrenergic cu durată scurtă de acţiune administrat la nevoie sau pacienţi care au răspuns deja corespunzător la tratamentul cu glucocorticoid inhalator şi agonist beta2 adrenergic cu durată lungă de acţiune - Foster NEXThaler este indicat la adulți. BRONHOPNEUMOPATIA CRONICĂ OBSTRUCTIVĂ (BPOC) Tratamentul simptomatic al pacienților cu BPOC severă (VEMS < 50 % din valoarea normală prezisă) și antecedente de exacerbări repetate la pacienți care prezintă simptome semnificative în pofida terapiei cu bronhodilatatoare cu durată lungă de acțiune 4.2 Doze şi mod de administrare Foster NEXThaler se administrează pe cale inhalatorie. 1 ASTM BRONȘIC Foster NEXThaler nu este recomandat pentru tratamentul inițial al astmului. Dozajul componentelor Foster NEXThaler este individual şi trebuie reglat în funcţie de severitatea afecţiunii. Acest lucru trebuie luat în considerare nu numai atunci când se iniţiază tratamentul cu medicamente în combinaţie, dar şi atunci când este ajustată doza. În cazul în care un pacient necesită o altă combinaţie a dozelor, diferită de cea disponibilă în inhalator, trebuie să i se prescrie doze adecvate de beta2-agonişti şi/sau corticosteroizi în inhalatoare diferite. Datorită distribuției particulelor extrafine, ajustarea dozei este necesară atunci când pacienții trec de la un medicament cu distribuție non-extrafină la Foster NEXThaler pulbere de inhalat. Trebuie avut în vedere că doza zilnică totală recomandată de dipropionat de beclometazonă pentru Foster NEXThaler este mai mică decât doza din medicamentele care conțin dipropionat de belcometazonă non-extrafină , de aceea doza trebuie ajustată în funcție de nevoile indiviadulae ale pacientului atunci când pacienții trec de la un alt medicament la Foster NEXThaler. Pacienții care trec la Foster NEXThaler pulbere de inhalat de la Foster soluție de inhalat presurizată nu necesită ajustarea dozei. Există două abordări terapeutice: A.Terapia de întreţinere: FOSTER NEXThaler se administrează periodic, ca tratament de întreţinere, care se poate asocia, la nevoie cu un bronhodilatator cu durată scurtă de acţiune. B. Terapia de întreţinere şi de ameliorare a simptomelor: FOSTER NEXThaler se administrează periodic, ca tratament de întreţinere, şi, la nevoie, pentru controlul simptomatologiei. A.Terapia de întreţinere Pacienţii trebuie sfătuiţi să aibă mereu la îndemână un bronhodilatator cu durată scurtă de acţiune pentru a-l utiliza în situaţiile de urgenţă. Dozele recomandate pentru adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste: Una sau două inhalații de două ori pe zi. Doza maximă zilnică este de 4 inhalații. Terapia de întreţinere şi de ameliorare a simptomelor B. Pacienţii primesc o doză zilnică de întreţinere de FOSTER NEXthaler şi în plus, pot lua FOSTER NEXThaler la nevoie, în funcţie de simptomatologie. Pacienţii trebuie sfătuiţi să aibă mereu la îndemână FOSTER NEXThaler pentru a-l utiliza în situaţiile de urgenţă. Terapia de întreţinere şi de ameliorare a simptomelor cu FOSTER NEXThaler trebuie luată în considerare, în special, în cazul pacienţilor cu: - urgenţă; - antecedente de exacerbări ale astmului bronşic şi care au necesitat intervenţie medicală. astm bronşic care nu poate fi controlat în mod adecvat şi care necesită frecvent medicaţie de Este necesară monitorizarea atentă a reacţiilor adverse dependente de doză la pacienţii care utilizează un număr mare de doze inhalatorii, la nevoie. Dozele recomandate pentru adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste Doza de întreţinere recomandată este de o inhalație de două ori pe zi, (administrată una dimineaţa şi una seara). Pacientul trebuie să îşi administreze o inhalație suplimentar, la nevoie, în funcţie de simptomatologie. Dacă simptomele persistă după câteva minute, trebuie administrat încă o inhalație. Doza maxima zilnică este de 8 inhalații. 2 Pacienţii care necesită utilizarea zilnică frecventă a inhalatorului pentru situații de urgență sunt sfătuiţi să se adreseze neapărat medicului. Ei trebuie reevaluaţi şi terapia lor de întreţinere trebuie reconsiderată. Dozele recomandate pentru copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani: Siguranţa şi eficacitatea pentru Foster NEXThaler la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite încă. Nu există experienţă privind utilizarea Foster NEXThaler la copii cu vârsta sub 11 ani. Datele disponibile privind utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta între 12 şi 17 ani sunt prezentate la pct. 4.8 și 5.1, dar nu se recomandă utilizarea la această grupă de vârstă. Pacienţii trebuie reevaluaţi periodic de medic, astfel încât doza de Foster NEXThaler să fie optimă şi să fie modificată numai la recomandarea medicului. Doza trebuie stabilită treptat la cea mai mică doză care asigură menţinerea controlului efectiv al simptomelor. Atunci când controlul simptomelor este menţinut cu ajutorul celei mai mici doze recomandate, următorul pas poate include un test de administrare doar a unui corticosteroid cu administrare inhalatorie. Pacienţii trebuie sfătuiţi să utilizeze Foster NEXThaler zilnic chiar şi atunci când sunt asimptomatici. BRONHOPNEUMOPATIA CRONICĂ OBSTRUCTIVĂ (BPOC) Dozele recomandate pentru adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste Două inhalații de două ori pe zi. Grupe speciale de pacienţi Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici. Nu există date privind utilizarea Foster NEXThaler la pacienţi cu insuficienţă hepatică sau renală (vezi pct. 5.2). Mod de administrare Nexthaler este un inhalator cu activare sincronizată cu inspirul pacientului. S-a demonstrat că pacienții cu astm moderat și sever au un flux inspirator adecvat pentru a declanșa eliberarea dozei din Nexthaler (vezi pct. 5.1.). Eliberarea Foster NEXThaler prin inhalatorul Nexthaler este independentă de flux în intervalul de flux inspirator pe care această populație îl poate obține prin inhalator. Utilizarea corectă a inhalatorului Nexthaler este esenţială pentru succesul tratamentului. Pacientul trebuie sfătuit să citească cu atenţie Prospectul pentru pacient şi să urmeze instrucţiunile prezentate în acesta. Pentru medicii prescriptori aceste instrucțiuni sunt prezentate mai jos. Numărul dozelor este afișat în fereastra inhalatorului nu scade dacă pacientul închide capacul fără să fi inhalat prin inhalator. Pacientul trebuie sfătuit să deschidă capacul inhalatorului doar când este necesar. În cazul în care pacientul a deschis capacul inhalatorului, dar nu a inhalat și capacul este închis, doza este mutată la loc în rezervorul de pudră; următoarea doză poate fi inhalată în siguranță. Pacienții trebuie să își clătească gura sau să facă gargară cu apă sau să se spele pe dinți după inhalare (vezi pct. 4.4.) INSTRUCȚIUNI DE FOLOSIRE A INHALATORULUI FOSTER NEXThaler 100 micrograme/6 micrograme pe inhalație pulbere de inhalat este disponibilă în două dimensiuni de inhalator: • un inhalator care asigură 120 de inhalații • un inhalator care asigură 180 de inhalații A. Conținutul ambalajului 3 Pentru informații despre conținutul pachetului, a se vedea pct. 6.5. Dacă conținutul ambalajului nu este același cu cel descris la pct. 6.5, returnați inhalatorul persoanei care vi l-a furnizat şi luaţi unul nou. B. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare - Nu scoateți inhalatorul din săculeț dacă nu aveți de gând să îl utilizați imediat. - Folosiți întotdeauna inhalatorul așa cum este indicat. - Țineți capacul închis până când trebuie să luați o doză din inhalator. - Atunci când nu folosiți inhalatorul păstrați-l într-un loc curat și uscat. - Nu încercați să desfaceți în bucăți inhalatorul dumneavoastră Nexthaler indiferent de motivele pe care le aveți. C. Caracteristici cheie ale inhalatorului Nexthaler 120 180 Atunci când se folosește inhalatorul care furnizează 120 doze Atunci când se folosește inhalatorul care furnizează 180 doze Indicator de doze Capac Piesă bucală Aerisire Indicator de doze Capac Piesă bucală Aerisire Pentru a lua o doză din inhalatorul Nexthaler sunt necesari trei pași simpli: deschideți, inhalați, închideți. D. Inainte de a folosi un inhalator Nexthaler nou 1. Deschideți săculețul și scoateți inhalatorul - Nu folosiți inhalatorul dacă săculețul nu este sigilat sau este rupt – returnați inhalatorul persoanei care vi l-a furnizat și obțineți un altul nou. - Utilizați eticheta de pe ambalaj pentru a nota data când deschideți săculețul. 2. Verificați inhalatorul - Dacă inhalatorul pare spart sau stricat – returnați inhalatorul persoanei care vi l-a furnizat pentru a obține unul nou 3. Verificați fereastra indicatorului de doze. Dacă inhalatorul este nou vezi vedea numărul „120” sau „180” în fereastra de contorizare a dozelor - Nu folosiți un inhalator nou dacă numărul afișat este mai mic de „120” sau „180”- returnați inhalatorul persoanei care vi l-a furnizat pentru a obține unul nou 4 120 180 Atunci când se folosește inhalatorul care furnizează 120 doze Atunci când se folosește inhalatorul care furnizează 180 doze E. Cum să utilizați inhalatorul Nexthaler -Dacă nu sunteți sigur că primiți corect doza, adresați-vă farmacistului sau medicului dumneavoastră. -Dacă nu sunteți sigur că contorul de doze a scăzut cu unu după inhalare, așteptați până la următoarea doză programată și luați-o așa cum procedați în mod obișnuit. Nu luați o doză suplimentară. E.1. Deschiderea 1. Ţineți inhalatorul ferm în poziție verticală 2. Verificați numărul de doze rămase: orice număr între „1” și „120 sau 180” arată că au mai rămas doze. -Dacă Fereastra Contorizării Dozei arată „0”, nu mai există doze - aruncați inhalatorul și obțineți unul nou. 120 180 Atunci când se folosește inhalatorul care furnizează 120 doze Atunci când se folosește inhalatorul care furnizează 180 doze 3. Deschideți capacul complet 4. Înainte de a inhala, expirați doar atât cât este confortabil. -Nu expirați prin inhalator. 5 E.2. Inhalarea De câte ori este posibil stați jos sau în picioare într-o poziție verticală atunci când inhalați. 1. Ridicați-vă inhalatorul, aduceți-l la gură și așezați-vă buzele în jurul dispozitivului bucal -Nu acoperiți zona de aerisire atunci când susțineți inhalatorul -Nu inhalați prin zona de aerisire 2. Inspirați rapid și adânc prin gură -Puteți să simțiți un gust atunci când luați doza -Puteți să auziți sau să simțiți un pocnet atunci când luați doza -Nu inhalați prin nas -Nu scoateți inhalatorul din gură în timpul inhalării 3. Scoateți inhalatorul din gură 4. Țineți-vă respirația 5 sau 10 secunde sau atât timp cât puteți face aceasta într-un mod confortabil. 5. Expirați încet -Nu expirați prin inhaltor E.3. Închiderea 1. Așezați inhalatorul înapoi în poziție verticală și închideți complet capacul. 2. Verificați dacă indicatorul de doze a scăzut cu o doză. 120 180 Atunci când se folosește inhalatorul care furnizează 120 doze Atunci când se folosește inhalatorul care furnizează 180 doze 3. Dacă aveți nevoie să luați o altă doză, repetați pașii de la E.1 la E.3 Curățarea F. -În mod normal nu este necesar să curățați inhalatorul -Dacă este necesar puteți să curățați inhalatorul cu o bucată de pânză uscată după utilizare. -Nu curățați inhalatorul cu apă sau alte lichide. Păstrați-l uscat. G. Păstarea și eliminarea 6 Pentru informații despre condițiile de depozitare și instrucțiuni de eliminare, a se vedea pct. 6.4 și 6.6. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate cunoscută la dipropionat de beclometazonă, fumarat de formoterol dihidrat sau la oricare dintre excipienţi de la pct 6.1. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Se recomandă ca dozele să fie scăzute progresiv în cazul întreruperii tratamentului; acesta nu trebuie oprit brusc. Tratametul astmului trebuie să facut in etape și răspunsul pacientului trebuie monitorizat clinic și prin teste pulmonare. În cazul în care pacienţii consideră că tratamentul nu este eficace, se recomandă solicitarea de asistenţă medicală. Necesitatea utilizării unor doze mai mari de bronhodilatatoare pentru situaţii “de urgenţă” indică agravarea bolii de bază şi impune reevaluarea tratamentului astmului bronşic. Deteriorarea bruscă şi progresivă a controlului astmului poate pune viaţa pacientului în pericol, iar acesta trebuie supus unei evaluări medicale urgente. Trebuie avută în vedere necesitatea suplimentării tratamentului cu corticosteroizi, pe cale inhalatorie sau orală sau iniţierea tratamentului antibiotic în cazul în care se suspicionează o infecţie. Pacienţii nu trebuie să înceapă tratamentul cu Foster NEXThaler în timpul unei perioade de exacerbare a bolii sau dacă suferă de astm bronşic în stare de agravare sau deteriorare acută. Reacţiile adverse grave datorate astmului bronşic şi exacerbările acestuia pot să apară în timpul tratamentului cu Foster NEXThaler. Pacienţii trebuie informaţi să continue tratamentul, dar să solicite asistenţă medicală în cazul în care simptomele rămân necontrolate sau se agravează după iniţierea tratamentului cu Foster NEXThaler. Similar altor medicamente administrate pe cale inhalatorie, imediat după administrare poate să apară bronhospasm paradoxal cu accentuarea wheezingului şi scurtarea respiraţiei. Aceste simptome trebuie tratate imediat cu un bronhodilatator cu acţiune rapidă. Foster NEXThaler trebuie întrerupt imediat, pacientul trebuie evaluat de medic şi dacă este necesar se instituie un tratament alternativ. Foster NEXThaler nu trebuie utilizat ca tratament de primă intenţie pentru astm bronşic. Pentru tratamentul crizelor de astm bronşic pacienţii trebuie instruiţi să aibă mereu la îndemână bronhodilatatoarele cu durată scurtă de acţiune, fie FOSTER NEXThaler (pentru pacienții care utilizează FOSTER NEXThaler ca terapie de întreţinere şi de ameliorare ) sau un alt bronhodilatator cu durată scurtă de acţiune ( pentru pacienții care utilizează FOSTER NEXThaler doar ca terapie de întreţinere). Pacienţii trebuie sfătuiţi să utilizeze Foster zilnic conform recomandărilor, chiar şi atunci când sunt asimptomatici. Terapia de ameliorare cu FOSTER NEXThaler trebuie iniţiată ca răspuns la simptomatologia astmului bronşic, dar nu în scopul utilizării profilactice, de exemplu înainte de un efort fizic. Pentru aceasta se recomandă utilizarea separată a unui bronhodilatator cu acţiune rapidă. După obţinerea controlului simptomelor de astm bronşic, trebuie să se ia în considerare reducerea treptată a dozei de Foster NEXThaler. Evaluarea periodică a pacienţilor pe parcursul scăderii treptate a dozei este importantă. Trebuie să se utilizeze doza minimă eficace de Foster NEXThaler (vezi pct 4.2). Pneumonia la pacienții cu BPOC O creștere a incidenței pneumoniei, inclusiv a pneumoniei care necesită spitalizare, a fost observată la pacienții cu BPOC care primesc corticosteroizi inhalatori. Există unele dovezi ale unui risc crescut de pneumonie cu creșterea dozei de steroid, dar acest lucru nu a fost demonstrat în mod concludent în toate studiile. Nu există dovezi clinice concludente pentru diferențele intra-clasă în amploarea riscului de pneumonie în cazul produselor cu corticosteroizi inhalatorii. 7 Medicii trebuie să rămână vigilenți pentru posibila dezvoltare a pneumoniei la pacienții cu BPOC deoarece caracteristicile clinice ale acestor infecții se suprapun cu simptomele exacerbărilor BPCO. Factorii de risc pentru pneumonie la pacienții cu BPOC includ fumatul curent, vârsta înaintată, indicele de masă corporală scăzută (IMC) și BPOC severă. Efectele sistemice ale corticosteroizilor inhalatori pot să apară, în special, când se utilizează doze mari pentru perioade lungi de timp. Aceste efecte sunt mai puţin probabil să apară decât în cazul administrării corticosteroizilor orali. Posibilele efecte sistemice includ: sindrom Cushing, trăsături de tip Cushing, supresie suprarenaliană, scăderea densităţii minerale osoase, încetinirea creşterii la copii şi adolescenţi, cataractă şi glaucom şi mai rar, o serie de efecte psihologice sau comportamentale incluzând hiperactivitate psihomotorie, tulburări de somn, anxietate, depresie sau agresivitate (mai ales la copii). De aceea, este important ca pacientul să fie examinat periodic, iar doza de corticosteroid inhalator să fie scăzută până la doza minimă care permite controlul eficace al simptomelor. Tratamentul prelungit cu doze mari de corticosteroizi administraţi inhalator poate determina supresie suprarenaliană şi insuficienţă suprarenaliană acută. Pacienţii cu vârsta sub 16 ani care utilizează/inhalează doze de dipropionat de beclometazonă mai mari decât cele recomandate pot fi mai expuşi la acest risc. Situaţiile care pot declanşa insuficienţa suprarenaliană acută sunt traumatismele, intervenţiile chirurgicale, infecţiile sau orice reducere rapidă a dozelor. Simptomele prezentate sunt în mod caracteristic nespecifice şi pot include anorexie, durere abdominală, scădere ponderală, oboseală, cefalee, greaţă, vărsături, hipotensiune arterială, nivel scăzut de conştienţă, hipoglicemie şi crize convulsive. Trebuie luată în considerare administrarea suplimentară a unui corticosteroid sistemic în timpul perioadelor de stres sau intervenţii chirurgicale programate. Pacienţii transferaţi de la terapia orală la cea inhalatorie cu corticosteroizi pot prezenta în continuare, pentru o perioadă considerabilă de timp, risc de afectare a rezervei suprarenale. Pacienţii care au necesitat tratament cu doze mari de corticosteroizi inhalatori pentru situaţii “de urgenţă”, pot prezenta, de asemenea, acest risc. Această posibilitate de afectare reziduală trebuie avută întotdeauna în vedere în situaţii de urgenţă sau programate pentru care se anticipează că presupun stres şi trebuie luat în considerare tratamentul corespunzător cu corticosteroizi. Gradul insuficienţei suprarenaliene poate necesita sfatul unui specialist înaintea procedurilor programate. Foster NEXThaler trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu tuberculoză pulmonară activă sau asimptomatică, infecţii fungice sau virale ale căilor respiratorii. Foster NEXThaler trebuie utilizat cu prudenţă (care poate include şi monitorizare) la pacienţii cu aritmii cardiace, în special bloc atrioventricular de gradul trei şi tahiaritmie, stenoză aortică subvalvulară idiopatică, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă, boală cardiacă ischemică severă, insuficienţă cardiacă congestivă, hipertensiune arterială sau anevrism. De asemenea, este necesară precauţie la pacienţii care prezintă prelungirea intervalului QT sau la care se suspicionează prelungirea intervalului QT congenitală sau iatrogenă (QTc > 0,44 secunde). Formoterolul poate induce prelungirea intervalului QT. De asemenea, este necesară precauţie la administrarea Foster NEXThaler la pacienţii cu tireotoxicoză, diabet zaharat, feocromocitom şi hipokaliemie netratată. Tratamentul cu beta2-agonişti poate determina hipokaliemie posibil cu evoluţie gravă. Se recomandă precauţii speciale în caz de astm bronşic sever, deoarece acest efect poate fi potenţat de hipoxie. Hipokaliemia poate fi potenţată şi de tratamentul concomitent cu alte medicamente care pot induce hipokaliemie, precum derivaţi xantinici, corticosteroizi şi diuretice (vezi pct. 4.5). De asemenea, se recomandă precauţie în caz de astm bronşic instabil, când pot fi utilizate mai multe bronhodilatatoare pentru situaţii „de urgenţă”. În astfel de situaţii se recomandă monitorizarea valorilor serice de potasiu. Inhalarea formoterolului poate determina creşterea glicemiei. Prin urmare, glicemia trebuie atent monitorizată la pacienţii cu diabet zaharat. 8 În cazul în care este planificată anestezia cu derivaţi halogenaţi, Foster NEXThaler nu trebuie administrat cu cel puţin 12 ore înainte de anestezie, deoarece există riscul apariţiei unor aritmii cardiace. Pacienţii trebuie sfătuiţi să-şi clătească gura sau să facă gargară cu apă sau să se spele pe dinţi după inhalarea dozei pentru a reduce la minim riscul de candidoză orofaringiană sau disfonie. Acest medicament conține lactoză.Lactoza conține cantități mici de proteine din lapte care pot determina reacții alergice. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficiență totală de lactază sau malabsorbție de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Tulburări vizuale Tulburărișe vizuale pot fi raportate la utilizarea sistemică și topică a corticosteroizilor. Dacă pacientul prezintă simptome cum ar fi vederea încețoșată sau alte tulburări vizuale, pacientul ar trebui să fie luat în considerare pentru trimiterea la un oftalmolog pentru evaluarea cauzelor posibile care pot include cataractă, glaucom sau boli rare cum ar fi chorioretinopatia seroasă centrală (CSCR) raportate după administrarea de corticosteroizi sistemici și topici. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Interacţiuni farmacocinetice Dipropionatul de beclometazonă este metabolizat foarte rapid prin intermediul esterazei fără implicarea sistemului enzimatic al citocromului P450. Interacţiuni farmacodinamice La pacienţii cu astm bronşic trebuie evitate beta-blocantele (inclusiv picăturile oftalmice). Dacă administrarea beta-blocantelor este necesară, efectul formoterolului va fi redus sau anulat. Pe de altă parte, administrarea concomitentă de medicamente beta-adregenice pot avea efecte aditive şi, prin urmare, este necesară prudenţă atunci când teofilina sau alte beta-adregenice sunt prescrise concomitent cu formoterolul. Tratamentul concomitent cu chinidină, disopiramidă, procainamidă, fenotiazine, antihistaminice, inhibitori ai monoaminooxidazei şi antidepresive triciclice poate prelungi intervalul QTc şi creşte riscul de aritmii ventriculare. În plus, L-dopa, L-tiroxina, oxitocina şi alcoolul etilic pot afecta toleranţa cardiacă la beta2- simpatomimetice. Tratamentul concomitent cu inhibitori ai monoaminooxidazei, inclusiv medicamente cu proprietăţi asemănătoare cum ar fi furazolidona şi procarbazina, poate precipita reacţiile hipertensive. Pacienţii la care se administrează anestezice de tip derivaţi halogenaţi prezintă un risc crescut de aritmii. Tratamentul concomitent cu derivaţi xantinici, steroizi sau diuretice poate potenţa posibilul efect hipokaliemic al beta2-agoniştilor (vezi pct.4.4). Hipokalemia poate accentua predispoziţia la aritmii cardiace a pacienţilor trataţi cu glicozide digitalice. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Fertilitatea Nu există date privind utilizarea la om. In studiile la animale, prezența dipropionatului de beclometazonă în doze mari a fost asociată cu reducerea fertilității la femele și embriotoxicitate (vezi pct 5.3). Sarcină Nu există date clinice relevante privind utilizarea Foster NEXThaler la gravide. Studiile la animale cu dipropionat de beclometazonă şi formoterol în combinaţie au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere și asupra fetușilor în urma expunerii sistemice crescute (vezi pct 5.3). Dozele mari de corticosteroizi administrate animalelor însărcinate sunt cunoscute pentru a provoca anomalii ale 9 dezvoltării fetale, incluzând fisurile palatului și retardul de creștere intrauterin. Din cauza acțiunilor tocolitice ale agenților beta2-simpatomimetici, trebuie să se acorde o atenție specială până la naștere. Nu se recomandă utilizarea formoterolului în timpul sarcinii şi în special în ultima parte a sarcinii sau în timpul naşterii cu excepţia cazului în care nu există nicio altă alternativă (mai sigură). Foster NEXThaler trebuie utilizat în sarcină numai dacă beneficiul potenţial depăşeşte riscurile posibile. Alăptarea Nu există date clinice relevante privind utilizarea Foster NEXThaler în timpul alăptării la om. Deşi nu sunt disponibile date din studii la animale, se poate presupune că dipropionatul de beclometazonă se excretă în lapte, similar altor corticosteroizi. Deşi nu se cunoaşte dacă formoterolul se elimină în lapte la om, acesta a fost detectat în laptele mamiferelor. Administrarea Foster NEXThaler la femeile care alăptează trebuie luată în considerare numai în cazul în care beneficiile anticipate depăşesc riscurile potenţiale. Este necesară o decizie în privinţa întreruperii alăptării sau întreruperii terapiei cu Foster NEXThaler, luând în calcul beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul terapiei pentru femeie. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Este puţin probabil ca Foster NEXThaler să aibă vreun efect asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Cea mai frecventă reacție adversă este tremorul. Într-un studiu clinic pe durata a 12 săptămâni cu Foster NEXThaler, tremor s-a înregistrat la dozele cele mai mari (2 inhalații de două ori pe zi), a fost mai frecvent la începutul tratamentului și moderat în intensitate. Nu a fost retras niciun pacient din studiu datorită tremorului. Experieța din studii clinice la pacienți cu astm Siguranța Foster NEXThaler a fost evaluată în studii clinice activ și pasiv controlate în care 719 pacienți cu vârsta de 12 ani sau mai mult, cu astm de diverse severități au fost expuși medicamentului. Incidența reacțiilor adverse din tabelul de mai jos se referă la pacienții astmatici cu vârsta de 12 ani sau mai mult și se bazează pe datele de siguranță din două studii pivot în care Foster NEXThaler a fost administrat la dozele recomandate în acest RCP pentru o perioadă de 8-12 săptămâni. Nu au fost observate tulburări psihice în studiile clinice cu Foster NEXThaler, dar au fost incluse în tabelul de mai jos ca un efect potențial de clasă al corticosteroizilor. Reacţiile adverse care care au fost asociate cu administrarea de dipropionat de beclometazonă şi fumarat de formoterol în combinaţia fixă Foster NEXThaler sunt enumerate mai mai jos, pe aparate, sisteme şi organe. Frecvenţele reacţiilor adverse sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (≤1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poae fi estimată din datele disponibile). Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Reacţia adversă Frecvenţa Infecţii şi infestări Faringită Candidoză orală Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Pneumonia (in COPD patients) Common Tulburări metabolice Hipertrigliceridemie Mai puţin frecvente 10 şi de nutriţie Tulburări psihice Hiperactivitate psihomotorie, tulburări de somn, anxietate, depresie, agresivitate, modificări de comportament (mai ales la copii) Cu frecvenţă necunoscută Tulburări ale sistemului nervos Tremor Cefalee Tulburări oculare Vedere încețosată Tulburări cardiace Tahicardie Bradicardie sinusală Angină pectorală Ischemie miocardică Frecvente Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Iritaţie faringiană, crize de astm bronşic Mai puţin frecvente Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro- intestinale Dispnee Durere orofaringiană Tuse Disfonie Greaţă Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Oboseală Iritabilitate Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Investigaţii diagnostice Prelungirea intervalului QT Mai puţin frecvente Scăderea valorii cortizolului liber în urină Mai puţin frecvente Scăderea cordizolului în sânge Mai puţin frecvente Creșterea nivelului potasiului în sânge Mai puţin frecvente Creșterea nivelului glucozei în sânge Mai puţin frecvente Progresia lentă undei r pe electrocardiogramă Mai puţin frecvente Printre reacţiile adverse observate, cele asociate în mod caracteristic utilizării formoterolului sunt: tahicardie, cefalee, tremor, bradicardie sinusală, angina pectoris, ischemie miocardială, prelungirea intervalului QT. Reacţiile adverse asociate în mod caracteristic administrării de dipropionat de beclometazonă sunt: nazofaringita, candidoză bucală, disfonie, iritația gâtului, iritabiliate, scăderea cortizolului liber în urină, scăderea cortizolului în sânge, creșterea glucozei în sânge. 11 Reacţii adverse care nu au fost observate în studiile clinice cu Foster NEXThaler, dar asociate în mod caracteristic administrării de dipropionat de beclometazonă sunt alte infecţii fungice ale cavităţii bucale. Au fost raportate ocazional tulburări de gust în timpul terapiei cu corticosteroizi inhalatori. Vezi pct 4.4 pentru măsuri de a reduce apariția infecțiilor orale fungice, candidoză bucală și disfonie. Efectele sistemice ale corticoisteroizilor administraţi inhalator (de exemplu dipropionat de beclometazonă) pot să apară, în special, în cazul administrării unor doze mari prescrise pentru perioade lungi de timp; acestea pot include supresia glandelor suprarenale, scăderea densităţii minerale osoase, încetinirea creşterii la copii şi adolescenţi, cataractă şi glaucom (vezi, de asemenea, pct 4.4). Reacţii adverse care nu au fost observate în studiile clinice cu Foster NEXThaler, la doze terapeutice, dar asociate în mod caracteristic administrării de formoterol sunt palpitații, fibrilație atrială, extrasistole ventriculare, tahiaritmie,hipokalemie potenţial gravă și creșterea sau scăderea tensiunii arteriale. Au fost raportate ocazional în timpul administrării de formoterol insomnie, amețeală, neliniște și anxietate. Formoterol poate provoca crampe musculare, mialgie. Reacţiile de hipersensibilitate includ erupţii cutanate tranzitorii, urticarie, prurit, eritem, dar poate să apară şi edem la nivelul ochilor, feţei, buzelor şi gâtului (angioedem). Similar celorlalte terapii administrate inhalator poate să apară bronhospasm paradoxal cu wheezing, tuse şi scurtarea respiraţiei imediat după creşterea dozei (vezi de asmenea pct. 4.4). Copii și adolescenți Nu există informații legate de siguranța administrării Foster NEXThaler la copii cu vârsta până la 11 ani și informații limitate la adolescenți cu vârsta între 12-17 ani. Într-un studiu clinic randomizat de 12 săptămâni la adulți și adolescenți, 162 adolescenți cu vârsta între 12 și 17 ani cu astm moderat către sever au primit Foster NEXThaler sau doza corespunzătoare de soluție de inhalat, 1 sau 2 inhalații de două ori pe zi; frecvența, tipul și severitatea reacțiilor adverse nu au fost diferite la adolescenți comparativ cu adulții. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro. Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro. 4.9 Supradozaj Doza maximă recomandată de Foster NEXthaler într-o singură administrare este de 2 inhalații. Doze cumulate de Foster NEXThaler administrate inhalator de până la 4 inhalații (total dipropionat de beclometazonă 400 micrograme, formoterol 24 micrograme) au fost studiate la pacienţii astmatici. Tratamentele cumulative nu au determinat modificări ale semnelor vitale şi nici nu s-au observat reacţii adverse severe sau grave. (vezi pct 4.8). Doze cumulate de soluție de inhalat presurizată administrate inhalator de până la 12 pulverizări (total dipropionat de beclometazonă 1200 micrograme, formoterol 72 micrograme) au fost studiate la pacienţii astmatici. Tratamentele cumulative nu au determinat modificări ale semnelor vitale şi nici nu s-au observat evenimente adverse severe sau grave. 12 Doze excesive de formoterol pot determina efecte caracteristice agoniştilor beta2 - adrenergici: greaţă, vomă, cefalee, tremor, somnolenţă, palpitaţii, tahicardie, aritmii ventriculare, prelungirea intervalului QTc, acidoză metabolică, hipokaliemie, hiperglicemie. În caz de supradozaj cu formoterol, se recomandă tratament suportiv şi simptomatic. Cazurile grave trebuie spitalizate. Utilizarea blocantelor beta-adregenice cardioselective poate fi luată în considerare, dar numai cu maximă prudenţă deoarece utilizarea blocantelor beta-adregenice poate determina bronhospasm. Valorile kaliemiei trebuie monitorizate. Inhalarea acută în exces faţă de dozele recomandate de dipropionat de beclometazonă poate determina supresia funcţiei suprarenaliene. În acest caz nu sunt necesare măsuri de urgenţă, deoarece funcţia corticosuprarenală se reface în câteva zile, conform determinărilor cortizolului plasmatic. La aceşti pacienţi tratamentul trebuie continuat utilizând o doză suficientă pentru a controla astmul bronşic. Supradozajul cronic cu dipropionat de beclometazonă administrat inhalator: risc de supresie a funcţiei suprarenale (vezi pct. 4.4.). Este posibil să fie necesară monitorizarea rezervei corticosuprarenalei. Tratamentul trebuie continuat utilizând o doză suficientă pentru a controla astmul bronşic. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Adrenergice, inhalatorii: formoterol şi alte medicamente pentru tratamentul bolilor obstructive ale căilor respiratorii, codul ATC: R03AK08. Mecanisme de acţiune şi efecte farmacodinamice Foster NEXThaler conţine dipropionat de beclometazonă şi formoterol sub formă de pulbere de inhalatorie presurizată care furnizează un aerosol extrafin cu un diametrul masei mediane aerodinamice de 1,4 – 1,5 micrometri si co-depunerea ambelor componente. Particulele de aerosol Foster NEXThaler sunt in medie mult mai mici decât particulele din formele non-extrafine. Într-un studiu radio-marcat al depunerii medicamentului la adulți astmatici s-a demonstrat că un procent ridicat din medicament (estimat 42% din doza nominală) este depozitat în plămâni, cu o depunere omogenă pe căile respiratorii. Aceste caracteristici susțin utilizarea unei doze scăzute de corticosteroizi cu efecte farmacodinamice locale mărite care au fost echivalente cu dozele corespunzătoare de soluție de inhalat presurizată. (vezi Experiența clinică) Aceste două substanţe active din Foster NEXThaler au moduri de acţiune diferite. Similar celorlalte combinaţii de corticosteroizi inhalatori şi beta2-agonişti, efectele aditive se pot observa în reducerea episoadelor de exacerbare ale astmului bronşic. Dipropionat de beclometazonă Dipropionatul de beclometazonă administrat pe cale inhalatorie în dozele recomandate are acţiune glucocorticoidă antiinflamatorie la nivel pulmonar, determinând reducerea simptomelor şi exacerbării astmului bronşic cu un număr mai mic de reacţii adverse comparativ cu administrarea sistemică de corticosteroizi. Formoterol Formoterolul este un agonist beta2-adrenergic selectiv care determină relaxarea musculaturii netede bronşice la pacienţii cu obstrucţie reversibilă a căilor respiratorii. Efectul bronhodilatator se instalează rapid, în decurs de 1-3 minute de la inhalare şi are o durată de acţiune de 12 ore după o doză unică. Experiență clinică Eficacitatea celor două componente din Foster NEXThaler pulbere de inhalat a fost studiată în trei studii clinice separate în comparație cu soluția de inhalat presurizată 100 micrograme/6 micrograme la pacienți cu astm persistent moderat până la sever. Eficacitatea globală a celor două tipuri de 13 medicamente inhalatorii se aşteaptă să fie echivalentă din punct de vedere clinic la dozele atât de1 doză, cât şi la 2 doze de două ori pe zi. Într-unul din studii obiectivul primar a fost evaluarea eficacității componentei corticosteroide inhalate măsurată din punct de vedere al bronhdilatării (doză de probă VEMS (FEV1)). O îmbunătățire clinic semnificativă la doza de probă VEMS (FEV1) a fost observată la 696 pacienți cu astm simptomatic moderat până la sever la sfârșitul unui tratament de 3 luni în comparație cu valorile de bază, cu doze de 1 inhalție de două ori pe zi sau 2 inhalații de două ori pe zi din ambele forme. O creștere medie de cel puțin 250 ml a fost observată. Nu s-a observat o diferenţă clinică relevantă la doza de probă VEMS (FEV1) între Foster NEXThaler pulbere de inhalat și soluția de inhalat presurizată pentru aceeași doză. O doză-răspuns semnificativă a fost observat la PEF (debit expirator de vârf) matinal. Semnificația statistică la răspunsul la doză de probă VEMS nu a fost atinsă. Măsurarea controlului astmului prin scorul simptomelor astmului dimineața și seara și procentul zilelor fără simptome s-a îmbunătățit semnificativ la sfârșitul tratamentului, în special pentru cele două doze mari din amble forme. În al doilea studiu obiectivul principal a fost evaluarea eficacității componentei agonist beta-2 adrenergice cu durată lungă de acţiune din Foster NEXThaler. În acest studiu, bronhodilatarea după prima administrare și la 12 ore după administrarea unei singure doze a fost măsurată prin evaluări spirometrice a VEMS (VEMS ASC peste 80% din durata de acțiune a formoterolului). În comparație cu placebo, Foster NEXThaler, o inhalație și patru inhalații din ambele substanțe active au îmbunătățit semnificativ VEMS ASC0-12. Ambele doze de Foster NEXThaler pulbere de inhalat nu au fost inferioare dozelor corespunzătoare de soluție de inhalat presurizată. O doză-răspuns semnificativă statistic a fost observată în cazul ambelor forme farmaceutice între doza scăzută și doza crescută. În al treilea studiu, după 4 săptămâni de tratament cu soluție de inhalat presurizată dipropionat de beclometazonă/formoterol combinație în doză fixă, în doză de o inhalație de două ori pe zi, 755 de pacienți astmatici controlați au fost randomizați 8 săptămâni de tratament cu același inhalator, cu Foster NEXThaler pulbere de inhalat sau cu dipropionat de beclometazonă 100 micrograme pe doză pulbere de inahalat, toate administrate intr-o inhalație de două ori pe zi. Obiectivul principal a fost modificarea pe parcursul perioadei de tratament a debitului expirator de varf mediu matinal. După 8 săptămâni de tratament nu s-a observat nicio diferență între obiectivul primar al tratamentului cu combinție, amândouă fiind semnificativ mai eficiente decât monoterapia cu dipropionat de beclometazonă. Nu s-au observat diferenţe între cele două inhalatorii în combinaţie, la măsurarea simptomelor cum sunt scorul chestionarului pentru control ala astmului şi numărul de zile fără simptome. Într-un studiu deschis efectuat cu placebo s-a verificat dacă debitul inspirator care poate fi generat prin inhalatorul Nexthaler nu este influențat de vârsta pacientului, afecțiunea sau severitatea afecțiunii și dacă astfel livrarea substanței active din dispozitiv are loc pentru toți pacienții. Obiectivul principal final a fost procentul de pacienți din fiecare grup de vârstă și afecțiune care poate activa inhalatorul. În studiu au participat 89 de pacienți, în grupa de vârstă 5 – 84 ani, incluzând pacienți cu astm moderat până la sever (VEMS > 60% și respectiv ≤ 60% prognozat) și pacienți cu BPOC moderat până la sever (VEMS >560% și respectiv ≤ 50% prognozat). Toți pacienții, indiferent de vârstă sau severitatea afecțiunii, au fost capabili să genereze un debit respirator suficient să activeze dispozitivul Nexthaler. Intr-un studiu deschis cu placebo s-a demonstrat, prin evaluarea profilului de inspir prin Foster NEXThaler că pacienții cu bronhopneumopatie cronică obstructivă moderată spre severă, indifferent de limitarea funcţională, au fost capabili să activeze și să folosească dispozitivul. Copii și adolescenți Agenția Europeană a Medicamentului a amânat obligativitatea de a depune rezultatele studiilor cu Foster NEXThaler la copii cu vârsta de 5-11 ani și adolescenți cu vârsta de 12-17 ani cu astm. La momentul redactării, nu exista experiență clinică cu Foster NEXThaler la copii cu vârsta de 5-11 ani și informații limitate la adolescenți cu vârsta de 12-17 ani. 14 Într-un studiu clinic randomizat pe o perioadă de 3 luni, 162 de adolescenți cu vârsta între 12-17 ani cu diagnostic de astm moderat spre sever au fost tratați fie cu Foster NEXThaler sau cu soluția de inhalat presurizată, în doză de 1 sau 2 inhalații de două ori pe zi. Modificarea dozei de probă VEMS la sfârșitul tratamentului a fost mai bună la adolescenți decât la aduți. Vezi, de asemenea, pct. 4.2 şi 4.8 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Dipropionat de beclometazonă Dipropionatul de beclometazonă este un promedicament cu afinitate mică de legare de receptorii glucocorticoizilor, care este hidrolizat prin intermediul esterazelor la un metabolit activ beclometazonă-17-monopropionat, care are o activitate antiinflamatorie locală mai puternică comparativ cu promedicamentul dipropionat de beclometazonă. Absorbţie, distribuţie şi metabolizare Dipropionatul de beclometazonă inhalat este rapid absorbit prin plămâni; dar înainte de absorbţie are loc o transformare masivă în metabolitul său activ beclometazonă-17-monopropionat prin intermediul esterazelor prezente în majoritatea ţesuturilor. Biodisponibilitatea sistemică a metabolitului activ provine din plămâni (36%) şi din absorbţia gastro-intestinală a dozei înghiţite. Cu toate acestea, biodisponibilitatea beclometazonei administrate pe cale orală este neglijabilă, conversia presistemică la beclometazonă-17-monopropionat determinând absorbţia a 41% din doză sub formă de metabolit activ. Există o creştere aproximativ liniară a expunerii sistemice odată cu creşterea dozei inhalate. Biodisponibilitatea absolută după inhalare este de aproximativ 2% şi 62% din doza nominală de dipropionat de beclometazonă nemodificat şi, respectiv beclometazonă-17-monopropionat. După administrarea intravenoasă, distribuţia dipropionatului de beclometazonă şi a metabolitului său activ este caracterizată printr-un clearance plasmatic ridicat (150 şi, respectiv 120 l/oră), cu un volum mic de distribuţie la starea de echilibru pentru dipropionatul de beclometazonă (20 l) şi o distribuţie mai mare la nivelul ţesuturilor pentru metabolitul său activ (424 l). Dispoziţia metabolică principală a dipropionatului de beclometazonă (82%) rezultă din metabolitul lui activ beclometazonă-17- monopropionat. Legarea de proteinele plasmatice este moderat crescută (87%). Eliminare Excreţia prin materiile fecale este principala cale de eliminare a dipropionatului de beclometazonă, în principal sub formă de metaboliţi polari. Excreţia renală a dipropionatului de beclometazonă şi a metaboliţilor săi este neglijabilă. Timpul de înjumătăţire prin eliminare este de 0,5 ore şi 2,7 ore pentru dipropionatul de beclometazonă şi, respectiv beclometazonă-17-monopropionat. Grupe speciale de pacienţi Nu a fost studiată farmacocinetica dipropionatului de beclometazonă la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică; cu toate acestea, deoarece dipropionatul de beclometazonă este metabolizat foarte rapid prin intermediul esterazelor prezente în lichidul intestinal, ser, plămâni şi ficat, pentru a genera mai mulţi compuşi polari beclometazonă-21-monopropionat, beclometazonă-17- monopropionat şi beclometazonă, nu se anticipează ca insuficienţa hepatică să modifice parametrii farmacocinetici şi profilul de siguranţă ale dipropionatului de beclometazonă. Deoarece dipropionatul de beclometazonă sau metaboliţii săi activi nu au fost detectaţi în urină, nu se anticipează creşterea expunerii sistemice la pacienţii cu insuficienţă renală. Formoterol Absorbţie şi distribuţie După inhalare, formoterolul este absorbit atât din plămâni, cât şi din tractul gastro-intestinal. Fracţiunea dintr-o doză inhalată înghiţită după administrare printr-un inhalator cu doză măsurată poate varia între 60% şi 90%. Cel puţin 65% din fracţiunea înghiţită este absorbită din tractul gastro- intestinal. Concentraţia plasmatică maximă de medicament nemodificat se atinge în interval de 0,5 la 1 oră de la administrarea orală. Legarea de proteinele plasmatice a formoterolului este de 61-64% din 15 care 34% se leagă de albumină. Nu s-a observat saturarea legării de proteine în intervalul de concentraţii obţinute la doze terapeutice. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare după administrarea orală este de 2-3 ore. Absorbţia formoterolului este liniară după inhalarea a 12 până la 96 micrograme de fumarat de formoterol. Metabolizare Formoterolul este metabolizat în proporţie mare, iar calea principală implică conjugarea directă la gruparea hidroxil fenolic. Metabolitul glucuroconjugat este inactiv. A doua cale majoră de metabolizare implică O-demetilarea urmată de conjugarea grupării 2’-hidroxil fenolic. În procesul de O-demetilare a formoterolului sunt implicate izoenzimele CYP2D6, CYP2C19 şi CYP2C9 ale citocromului P450. Ficatul pare a fi principalul loc de metabolizare. Formoterolul nu inhibă izoenzimele citocromului P450 la concentraţii terapeutice relevante. Eliminare Excreţia urinară cumulată de formoterol după o administrare unică dintr-un inhalator cu pulbere creşte liniar pentru dozele cuprinse între 12 şi 96 micrograme. În medie, 8% şi 25% din doză a fost eliminată sub formă de formoterol nemodificat şi, respectiv total. Pe baza concentraţiilor plasmatice măsurate după inhalarea unei doze unice de 120 micrograme de către 12 subiecţi sănătoşi, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost stabilit la 10 ore. Enantiomerii (R,R)- şi (S,S)- reprezintă aproximativ 40% şi, respectiv 60% din medicamentul nemodificat eliminat prin urină. Proporţionalitatea relativă a celor doi enantiomeri a rămas constantă în intervalul de doze studiat şi nu au existat dovezi privind acumularea relativă a unuia sau altuia dintre enantiomeri după administrarea de doze repetate. După administrarea orală (40 până la 80 micrograme), 6% până la 10% din doză a fost detectată în urină sub formă de medicament nemodificat la subiecţii sănătoşi; până la 8% din doză a fost recuperată sub formă de glucuronoconjugat. În total 67% din doza orală de formoterol este eliminat în urină (în principal sub formă de metaboliţi), iar restul în materiile fecale. Clearance-ul renal al formoterolului este de 150 ml/minut. Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă hepatică/renală: parametrii farmacocinetici ai formoterolului nu au fost studiaţi la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală. Experiența clinică Expunerea sistemică la substanţele active dipropionat de beclometazonă şi formoterol din combinaţia fixă Foster a fost comparată cu expunerea în cazul administrării individuale a componentelor. Nu s-au observat interacţiuni (sistemice) farmacocinetice sau farmacodinamice între dipropionat de beclometazonă şi formoterol. Farmacocinetica Foster NEXThaler pulbere de inhalat a fost comparată cu cea a soluției de inhalat presurizată. Analiza componentei steroid a fost făcută pe beclometazonă-17-monopropionat, principalul metabolit activ al dipropionatului de beclometazonă. Absorbția sistemică și metabolismul dipropionatului de beclometazonă a fost rapidă, iar Cmax a fost atinsă în 5 minute postdoză pentru ambele tratamente, dar a fost mai mare (68%) cu Foster NEXThaler pulbere de inhalat. ASCt a fost de 3 ori mai mare după inhalarea Foster NEXThaler prin dispozitivul Nexhaler comparativ cu soluția de inhalat presurizată. Cmax pentru beclometazonă-17-monopropionat, metabolitul principal activ, reprezentând 82% din nivelul sanguin total, a fost atinsă, în medie, după 30 minute cu Nexthaler și 15 minute cu soluția de inhalat presurizată. Concentrația plasmatică a beclometazonă-17-monopropionat a fost mai scăzută după inhalarea pulberii de inhalat (Cmax – 49% și ASCt – 29%) decât după inhalarea soluției de inhalat presurizată. După inhalarea Foster NEXThaler cu inhalatorul Nexthaler, concentrația plasmatică maximă a formoterolului a fost atinsă în 5 minute și mai mare pentru pulberea de inhalat (+47%), în timp ce expunerea totală (ASC1) a fost comparabilă în ambele tratamente. 16 Intr-un studiu clinic a fost investigată transportul relativ pulmonar, utilizând metodologia de blocare cu cărbune pentru a exclude absorbția medicamentului din tractul gastro-intestinal și a fost folosit un dispozitiv spacer aprobat, AeroChamber Plus pentru medicamentul de referință (soluția de inhalat presurizată). În acest context, s-a observat că Nexthaler și soluția de inhalat presurizată sunt echivalente pentru ASC pentru beclometazonă-17-monopropionat și formoterol (raportul dintre pulberea de inlalat/soluția de inhalat presurizată și intervalul de încredere 90% au fost între 80 – 125%); oricum Cmax pentru beclometazonă-17-monopropionat a fost mai scăzută (-38%) după inhalarea prin Nexthaler. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non-clinice ale componentelor Foster NEXThaler nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate. Profilul toxicităţii combinației reflectă toxicitatea componentelor fără o creștere a toxicității sau evenimente neașteptate. Studiile privind efectele asupra reproducerii la şobolan au evidenţiat efecte dependente de doză. Combinaţia a fost asociată cu scăderea fertilităţii la femele, scăderea numărului nidaţiilor şi toxicitate embriofetală. Se cunoaşte că administrarea de doze mari de corticosteroizi la animalele gestante determină anomalii ale dezvoltării fetale, inclusiv palatoskizis şi încetinirea creşterii intrauterine şi este posibil ca aceste efecte ale combinaţiei dipropionat de beclometazonă/formoterol să se datoreze dipropionatului de beclometazonă. Aceste efecte au fost observate numai la expuneri sistemice crescute la metabolitul activ beclometazonă-17-monopropionat (de 200 de ori mai mare decât concentraţia plasmatică estimată la pacienţi). În plus, în studiile efectuate la animale, s-a observat o creştere a duratei de gestaţie şi parturiţie, efect atribuit acţiunii tocolitice cunoscute a beta2- simpatomimeticelor. Aceste efecte au fost observate în cazurile în care concentraţiile plasmatice de formoterol erau mai mici decât valorile estimate la pacienţii trataţi cu Foster. Studiile privind genotoxicitatea efectuate cu beclometazonă dipropionat/formoterol în combinaţie nu indică un potenţial mutagenic. Nu au fost efectuate studii privind carcinogenitatea utilizând combinaţia propusă. Cu toate acestea, datele provenite din studiile la animale raportate pentru componentele individuale nu sugerează niciun risc posibil de carcinogenitate la om. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Lactoză monohidrat ( care conține o cantitate mică de proteine din lapte) Stearat de magneziu 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani După deschiderea săculețului, medicamentul trebuie folosit în timp de maxim 6 luni. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umezeală. A se scoate inhalatorul din folia ambalajului înainte de prima utilizare. Inainte de prima deschidere a săculețului. Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare. 17 După prima deschidere a săculețului. A se păstra la temperaturi sub 25C. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Fiecare cutie conţine 1, 2 sau 3 inhalatoare Nexthaler care conțin fie 1,50 g fie 2,22 g pulbere de inhalare, pentru a furniza fiecare 120 sau respectiv 180 de inhalații. Fiecare inhalator este introdus într-un săculeț din PET/Al/PE PE (tereftalat de polietilena/ aluminiu/polietilenă) sau PA/Al/PE (poliamidă/aluminiu/polietilenă). Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Foster NEXThaler este un dispozitiv de inhalat multidoză. Dispozitivul constă într-o carcasă de plastic care are o fereastră care afișează numărul de doze rămase și un capac. Atunci când capacul, care declanșează și mecanismul de numărare a dozelor, este deschis, piesa bucală prin care se inhalează este descoperită. Piesa bucală este făcută din acrilonitril butadienstiren, iar capacul din polipropilenă. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Chiesi Pharmaceuticals GmbH Gonzagagasse 16-16, 1010 Viena Austria 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 11577/2019/01-06 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Martie 2019 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Iulie 2020 18