1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 9296/2016/01-07 Anexa 2 NR. 9297/2016/01-09 NR. 13463/2020/01-09 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI XEOMIN 50 unităţi pulbere pentru soluţie injectabilă XEOMIN 100 unităţi pulbere pentru soluţie injectabilă XEOMIN 200 unităţi pulbere pentru soluţie injectabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ XEOMIN 50 unităţi pulbere pentru soluţie injectabilă Un flacon conţine 50 unităţi de neurotoxină Clostridium botulinum tip A (150 kD), fără complex de proteine* XEOMIN 100 unităţi pulbere pentru soluţie injectabilă Un flacon conţine 100 unităţi* de neurotoxină Clostridium botulinum tip A (150 kD), fără complex de proteine* XEOMIN 200 unităţi pulbere pentru soluţie injectabilă Un flacon conţine 200 unităţi de neurotoxină Clostridium botulinum tip A (150 kD), fără complex de proteine*. * Neurotoxină botulinică tip A, purificată din culturi de Clostridium botulinum (tulpină Hall) Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Pulbere pentru soluţie injectabilă Pulbere de culoare albă 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice XEOMIN este indicat pentru tratamentul simptomatic la adulți al • blefarospasmului și spasmului hemifacial, • distoniei cervicale în formă predominant rotativă (torticolis spasmodic), • spasticităţii membrului superior, • sialoreei cronice din tulburările neurologice. XEOMIN este indicat pentru tratamentul simptomatic la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 2 și 17 ani și cu o greutate ≥ 12 kg în • sialoreea cronică cauzată de tulburările neurologice / tulburărilor de neurodezvoltare. 4.2 Doze şi mod de administrare 2 Din cauza diferenţelor dintre unităţi în evaluarea potenţei, dozele de XEOMIN exprimate în unităţi nu sunt interschimbabile cu cele pentru alte medicamente ce conţin toxină botulinică de tip A. Pentru informaţii detaliate privind studiile clinice cu XEOMIN, în comparaţie cu complexul convenţional de toxină botulinică tip A (900 kD), vezi pct. 5.1. XEOMIN poate fi administrat doar de către medici cu specializări adecvate şi experienţă necesară în ceea ce priveşte utilizarea toxinei botulinice de tip A. Doza optimă, frecvența şi numărul de locuri de injectare trebuie stabilite de către medic în mod individual, pentru fiecare pacient în parte. Trebuie realizată o ajustare treptată a dozei. Dozele unice de XEOMIN recomandate nu trebuie depășite. Doze Blefarospasm și spasm hemifacial Doza iniţială recomandată este de 1,25 unităţi până la 2,5 unităţi, pentru fiecare loc de injectare. Doza iniţială nu trebuie să depăşească 25 unităţi, pentru fiecare ochi. Doza totală nu trebuie să depăşească 50 unităţi pentru fiecare ochi per sesiune de tratament. Tratamentul repetat nu trebuie să fie în general mai frecvent de un interval de 12 săptămâni. Intervalele de tratament trebuie determinate individual în funcţie de starea clinică a pacientului. Timpul median până la prima instalare a efectului este situat în decurs de patru zile după administrarea injecţiei. În general, efectul tratamentului cu XEOMIN durează aproximativ 3-5 luni; cu toate acestea, poate dura mult mai mult sau mai puţin. La sesiuni repetate de tratament, doza poate fi crescută până la de două ori, dacă răspunsul la tratamentul iniţial este considerat insuficient. Cu toate acestea, se pare că nu se poate obţine niciun beneficiu suplimentar din injectarea a mai mult de 5,0 unităţi în fiecare loc. Pacienții cu spasm hemifacial trebuie tratați ca în cazul blefarospasmului unilateral. Torticolis spasmodic În abordarea terapeutică a torticolisului spasmodic, doza de XEOMIN trebuie adaptată la fiecare pacient în parte, în funcţie de poziţia capului şi gâtului pacientului, de locul eventualei dureri, de hipertrofia musculară, de greutatea corporală a pacientului şi de răspunsul la injecţie. La prima sesiune de tratament nu trebuie să se injecteze mai mult de 200 unităţi. În cursul sesiunilor ulterioare, doza se poate ajusta, în funcţie de răspunsul la tratament. Nu trebuie depăşită doza totală de 300 unităţi per sesiune de tratament. Nu trebuie să se administreze mai mult de 50 unităţi per un singur loc de injectare. Timpul median până la prima instalare a efectului este situat în decurs de şapte zile de la administrarea injecţiei. În general, efectul fiecărui tratament cu XEOMIN durează aproximativ 3-4 luni; cu toate acestea, poate dura mult mai mult sau mai puţin. Nu se recomandă intervale de tratament mai mici de 10 săptămâni. Intervalele de tratament trebuie determinate în funcţie de starea clinică a fiecărui pacient. Spasticitatea membrului superior Doza exactă şi numărul de locuri de injectare trebuie adaptate la fiecare pacient în parte, în funcţie de mărimea, numărul şi localizarea muşchilor implicaţi, de severitatea spasticităţii şi de prezenţa slăbiciunii musculare locale. Dozele recomandate per mușchi: Tipar clinic Muşchi Unităţi (interval) Număr de locuri de injectare pe muşchi Articulaţia mâinii în poziţie de flexie 3 Flexor carpi radialis (muşchiul flexor radial al carpului) 25-100 1-2 Flexor carpi ulnaris (muşchiul flexor ulnar al carpului) 20-100 1-2 Pumn încleştat Flexor digitorum superficialis (muşchiul flexor superficial al degetelor) 25-100 2 Flexor digitorum profundus (muşchiul flexor profund al degetelor) 25-100 2 Cot flexat Brachioradialis (muşchiul brahioradial) 25-100 1-3 Biceps 50-200 1-4 Brachialis (muşchiul brahial) 25-100 1-2 Antebraţ în decubit Pronator quadratus (muşchiul pronator pătrat) 10-50 1 Pronator teres (muşchiul pronator rotund) 25-75 1-2 Police în palmă Flexor pollicis longus (muşchiul flexor lung al policelui) 10-50 1 Adductor pollicis (muşchiul adductor al policelui) 5-30 1 Flexor pollicis brevis (muşchiul flexor scurt al policelui)/ Opponens pollicis (muşchiul opozant al policelui) 5-30 1 Umăr în rotație internă/externă/addus Deltoideus, pars clavicularis (mușchiul deltoid anterior) 20-150 1-3 Latissimus dorsi (mușchiul marele dorsal) 25-150 1-4 Pectoralis major (mușchiul marele pectoral) 20-200 1-6 Subscapularis (mușchiul subscapular) 15-100 1-4 Teres major (mușchiul rotundul mare) 20-100 1-2 Doza totală maximă pentru tratamentul spasticității membrului superior nu trebuie să depășească 500 unităţi per sesiune de tratament și nu trebuie administrate mai mult de 250 unități în mușchii umărului. Pacienţii au raportat instalarea acţiunii la 4 zile după tratament. Efectul maxim ca îmbunătăţire a tonusului muscular a fost perceput în interval de 4 săptămâni. În general, efectul tratamentului a durat 12 săptămâni, însă poate dura semnificativ mai mult sau mai puțin. În general, tratamentul repetat nu trebuie să fie mai frecvent de o dată la interval de 12 săptămâni. Intervalele de tratament trebuie determinate în funcţie de starea clinică a fiecărui pacient. Sialoreea cronică (adulți) Trebuie utilizată o soluție reconstituită, cu o concentrație de 5 unități/0,1 ml. Se injectează XEOMIN bilateral în glandele parotide și submandibulare (patru injecții în total per tratament). Doza este împărțită în raport de 3:2 între glandele parotide și submandibulare, după cum urmează: Glande Unități Volum Glande parotide 30 de fiecare parte 0,6 ml per injecție Glande submandibulare 20 de fiecare parte 0,4 ml per injecție 4 Locul injecției trebuie să fie aproape de centrul glandei. Doza recomandată pentru fiecare ședință de tratament este de 100 unități. Doza maximă nu trebuie depășită. Intervalele între ședințele de tratament trebuie determinate pe baza nevoii clinice reale a fiecărui pacient. Nu este recomandată repetarea tratamentului mai des decât o dată la 16 săptămâni. Sialoreea cronică (copii/adolescenți) Trebuie utilizată o soluție reconstituită la o concentrație de 2,5 unități/0,1 ml. XEOMIN este injectat în glandele parotide și submandibulare de pe ambele părți (per tratament, patru injecții în total). Doza ajustată în funcție de greutatea corporală este împărțită cu un raport de 3:2 între glandele parotide și submandibulare, după cum se indică în tabelul de mai jos. Nu se pot face recomandări de dozare pentru copiii cu greutatea mai mică de 12 kg. Greutate corporală Glanda parotidă, fiecare parte Glanda submandibulară, fiecare parte Doza totală, ambele glande, ambele părți Doză per glandă Volumul per injecție Doză per glandă Volumul per injecție [kg] [Unități] [ml] [Unități] [ml] [Unități] ≥ 12 and < 15 6 0,24 4 0,16 20 ≥ 15 and < 19 9 0,36 6 0,24 30 ≥ 19 and < 23 12 0,48 8 0,32 40 ≥ 23 and < 27 15 0,60 10 0,40 50 ≥ 27 and < 30 18 0,72 12 0,48 60 ≥ 30 22.5 0,90 15 0,60 75 Locul injectării trebuie să fie aproape de centrul glandei. Intervalele de tratament trebuie stabilite pe baza necesității clinice reale a fiecărui pacient. Tratamentul repetat nu trebuie să fie mai frecvent decât la fiecare 16 săptămâni. Toate indicaţiile Dacă nu apare niciun efect al tratamentului în interval de o lună după injecţia iniţială, trebuie luate următoarele măsuri: - Verificarea clinică a efectului neurotoxinei asupra muşchiului injectat: de exemplu, o investigaţie electromiografică într-o unitate specializată - Analiza motivelor lipsei unui răspuns, de exemplu, izolarea necorespunzătoare a muşchilor care urmează a fi injectaţi, o doză prea mică, o tehnică de injectare deficitară, contractură fixă, un antagonist prea slab, posibila dezvoltare a anticorpilor - Reevaluarea tratamentului cu neurotoxină botulinică de tip A ca terapie adecvată - Dacă nu au apărut reacţii adverse în timpul tratamentului iniţial, poate fi efectuat un ciclu de tratament suplimentar în următoarele condiţii: 1) ajustarea dozei în funcţie de analiza eşecului terapeutic cel mai recent, 2) localizarea mușchilor implicați prin tehnici cum este ghidarea electromiografică, 3) este respectat intervalul minim recomandat între tratamentul iniţial şi tratamentul repetat. Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea XEOMIN în alte indicații decât cele descrise pentru populația pediatrică la punctul 4.1 nu au fost stabilite. Nu se pot face recomandări privind dozajul pentru alte indicaţii terapeutice decât sialoreea cronică la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 2 și 17 ani și cu o greutate ≥ 12 kg. Datele clinice pediatrice disponibile la acest moment cu XEOMIN sunt descrise în secțiunea 5.1. Mod de administrare 5 Toate indicaţiile Pentru instrucţiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6. După reconstituire, XEOMIN trebuie utilizat pentru o singură şedinţă de injectare şi pentru un singur pacient. XEOMIN este destinat administrării intramusculare și intraglandulare (în glanda salivară). Blefarospasm și spasm hemifacial După reconstituire, soluţia de XEOMIN este injectată intramuscular utilizându-se un ac steril adecvat (de exemplu, ac cu calibru 27-30 / 0,30-0,40 mm diametru / 12,5 mm lungime). Nu este necesară ghidarea electromiografică. Se recomandă un volum injectabil de aproximativ 0,05-0,1 ml. XEOMIN este injectat în muşchiul orbicular medial şi lateral al pleoapei superioare şi în muşchiul orbicular lateral al pleoapei inferioare. De asemenea, injecţia se poate administra în zonele adiacente din zona sprâncenei, în muşchiul orbicular lateral şi în zona facială superioară, în cazul în care spasmele din această regiune interferă cu vederea. În cazurile de blefarospasm unilateral, injecțiile trebuie limitate la ochiul afectat. Pacienții cu spasm hemifacial trebuie tratați ca și în cazul blefarospasmului unilateral. Din studiile clinice efectuate cu XEOMIN nu există experiență privind administrarea de injecții în zona facială inferioară. Muşchii din zona facială inferioară nu trebuie injectați din cauza riscului accentuat de slăbiciune locală, după cum s-au raportat cazuri din literatură, la injectarea cu toxină botulinică în această zonă la pacienții cu spasm hemifacial. Torticolis spasmodic Pentru injecţiile administrate în muşchii superficiali se utilizează un ac steril adecvat (de exemplu, ac cu calibru 25-30 / 0,30-0,50 mm diametru / 37 mm lungime), iar pentru injecţiile administrate în musculatura mai profundă se poate utiliza, de exemplu, un ac cu calibru 22 / 0,70 mm diametru / 75 mm lungime. Se recomandă un volum injectabil de aproximativ 0,1-0,5 ml pentru fiecare loc de injectare. În abordarea terapeutică a torticolisului spasmodic, XEOMIN se injectează în muşchiul sternocleidomastoidian, muşchiul ridicător al scapulei, muşchiul scalen, muşchiul splenius al capului şi/sau muşchiul trapez. Această listă nu este exhaustivă, deoarece oricare dintre muşchii responsabili pentru controlarea poziţiei capului poate fi implicat şi, de aceea, poate necesita tratament. În cazul apariţiei unor dificultăţi în izolarea muşchilor singulari, injecţiile trebuie efectuate utilizând tehnici cum sunt ghidarea electromiografică sau ultrasunetele. Masa musculară şi gradul de hipertrofie sau de atrofie reprezintă factori care trebuie luaţi în considerare la selectarea dozei corespunzătoare. Mai multe locuri de injectare permit o acoperire mai uniformă cu XEOMIN a zonelor inervate din muşchiul distonic şi sunt utile mai ales la muşchii mai mari. Numărul optim de locuri de injectare depinde de dimensiunea muşchiului care urmează să fie denervat pe cale chimică. Injecţia nu trebuie administrată bilateral în muşchiul sternocleidomastoidian, deoarece există un risc crescut de reacţii adverse (mai ales disfagie) în cazul administrării de injecţii bilaterale sau de doze mai mari de 100 unităţi în acest muşchi. Spasticitatea membrului superior Soluţia reconstituită XEOMIN se injectează cu ajutorul unui ac steril adecvat (de exemplu, ac cu calibru 26 / 0,45 mm în diametru / 37 mm lungime, pentru muşchii superficiali şi un ac mai lung, de exemplu, ac cu calibru 22 / 0,7 mm în diametru / 75 mm lungime, pentru musculatura mai profundă). Dacă există dificultăţi în izolarea individuală a muşchilor, se recomandă utilizarea de tehnici, cum sunt: ghidarea electromiografică și ultrasunetele, pentru localizarea mușchilor implicați. Mai multe locuri de 6 injectare pot permite un contact mai uniform al XEOMIN cu zonele inervate ale muşchiului şi sunt utile mai ales atunci când sunt injectaţi muşchii mai mari. Sialoreea cronică (adulți/copii/adolescenți) După reconstituire, soluția de XEOMIN este injectată intraglandular, folosind un ac steril adecvat (de exemplu, calibru 27-30 / diametru 0,30-0,40 mm / lungime 12,5 mm). La adulți, pentru localizarea glandelor salivare pot fi folosite atât reperele anatomice, cât și ghidarea ecografică, dar este preferabilă metoda cu ghidare ecografică, deoarece ar putea avea un efect terapeutic superior (a se vedea secțiunea 5.1). Pentru tratamentul copiilor și adolescenților ar trebui să se utilizeze ghidaj cu ultrasunete. Anestezia locală (cum ar fi: cremă cu anestezic local), sedarea sau anestezia în combinație cu sedarea pot fi oferite copiilor și adolescenților înainte de injecție după o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc și în conformitate cu practica locală. 4.3 Contraindicaţii • Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. • Tulburări generalizate la nivelul activităţii musculare (de exemplu: miastenia gravis, sindrom Lambert-Eaton). • Infecţii sau inflamaţii la locul de injectare propus. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Trasabilitate: Pentru a îmbunătăți trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului produsului administrat trebuie înregistrate în mod clar. Generalități: Înainte de administrarea XEOMIN, medicul trebuie să se familiarizeze cu anatomia pacientului şi cu orice deviaţie anatomică determinată de procedurile chirurgicale anterioare. Trebuie avut grijă ca XEOMIN să nu fie injectat într-un vas de sânge. XEOMIN trebuie utilizat cu prudenţă: • dacă există tulburări de sângerare de orice tip • la pacienţi care urmează tratament anticoagulant sau cu alte substanţe care pot avea efect anticoagulant. Efectele clinice ale neurotoxinei botulinice de tip A se pot amplifica sau diminua ca urmare a administrării repetate a injecţiilor. Motivele posibile ale modificărilor efectelor clinice sunt tehnicile diferite de reconstituire, intervalele alese pentru administrarea injecţiei, locurile de injectare şi limitele de variaţie ale activităţii toxinei determinate de procedura de testare biologică implicată sau de lipsa secundară a răspunsului. Răspândirea efectului toxinei botulinice la nivel local şi la distanţă Pot să apară reacţii adverse ca urmare a administrării inadecvate a injecţiilor cu neurotoxină botulinică de tip A, care pot paraliza temporar grupele musculare apropiate. Dozele mari pot cauza paralizie în muşchii localizaţi la distanţă de locul injecţiei. Au fost raportate reacţii adverse care pot fi asociate cu răspândirea toxinei botulinice de tip A la distanţă de locul administrării injecţiei (vezi pct. 4.8). Unele dintre acestea pot pune viaţa în pericol şi au fost raportate cazuri de deces care, în unele cazuri, a fost asociat cu disfagie, pneumonie şi/sau debilitate semnificativă. Pacienții tratați cu doze terapeutice se pot confrunta cu slăbiciune musculară excesivă. Pacienții sau persoanele care îi îngrijesc trebuie avertizați să ceară ajutor medical de urgență dacă apar tulburări de deglutiție, de vorbire sau respiratorii. 7 De asemenea, disfagia a fost raportată ca urmare a injecţiei administrate în alte locuri decât musculatura cervicală. Tulburări neuromusculare preexistente Pacienţii cu tulburări neuromusculare pot prezenta un risc de dezvoltare a slăbiciunii musculare excesive, în special atunci când tratamentul este administrat intramuscular. Medicamentul care conţine toxină botulinică de tip A trebuie utilizat la aceşti pacienţi numai sub supravegherea unui specialist şi numai dacă se consideră că beneficiile tratamentului depăşesc riscurile. În general, pacienții cu istoric de aspirație sau disfagie trebuie tratați cu prudență. Se recomandă prudență maximă în cazul în care acești pacienți sunt tratați pentru distonie cervicală. XEOMIN trebuie utilizat cu prudenţă: • la pacienţii cu scleroză laterală amiotrofică • la pacienţii cu alte boli care determină disfuncţie neuromusculară periferică • în muşchii ţintă care prezintă slăbiciune sau atrofie pronunţată. Reacţii de hipersensibilitate La administrarea medicamentelor care conţin neurotoxină botulinică de tip A au fost raportate reacţii de hipersensibilitate. Dacă apar reacţii grave (de exemplu: reacţii anafilactice) şi/sau reacţii imediate de hipersensibilitate, trebuie instituit tratament medical adecvat. Formare de anticorpi Administrarea prea frecventă de doze de toxină botulinică poate creşte riscul formării de anticorpi, fapt care poate determina eşecul tratamentului (vezi pct. 4.2). Formarea potenţială de anticorpi poate fi redusă prin injectarea celei mai mici doze eficace, la intervalele de timp cele mai mari, conform indicaţiilor terapeutice. Copii și adolescenți La copii şi adolescenţi cu comorbidități, predominant cu paralizie cerebrală, au fost raportate foarte rar reacții spontane privind posibila răspândire la distanță a toxinei în cazul altor preparate cu toxină botulinică de tip A. În general, doza utilizată în aceste cazuri a fost mai mare decât cea recomandată pentru aceste produse. S-au raportat spontan cazuri rare de deces asociate uneori cu pneumonie de aspirație la copiii cu paralizie cerebrală severă după tratamentul cu produse cu toxină botulinică, inclusiv în urma utilizării în afara indicației terapeutice aprobate (de exemplu: zona gâtului). Riscul este considerat deosebit de ridicat la copii şi adolescenţi cu o stare de sănătate subiacentă slabă sau la pacienții care au o debilitate neurologică semnificativă, disfagie sau la pacienții care au un istoric recent de pneumonie de aspiraţie sau de boală pulmonară. Indicații-atenționări speciale Blefarospasm și spasm hemifacial În vederea reducerii apariției ptozei, injecţiile lângă muşchiul ridicător al pleoapei superioare trebuie evitate. Diplopia poate să apară ca urmare a difuziei neurotoxinei botulinice de tip A în muşchiul oblic inferior. Evitarea injectării în zona medială a pleoapei poate reduce această reacţie adversă. Din cauza efectului anticolinergic al neurotoxinei botulinice de tip A, XEOMIN trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu risc de apariţie a glaucomului cu unghi îngust. Pentru a preveni apariţia ectropionului, trebuie evitată administrarea injecţiilor în zona pleoapei inferioare, fiind necesar un tratament susţinut al oricărui defect epitelial. Acesta poate implica utilizarea de picături pentru protecţie, unguente, lentile de contact moi cu rol de bandaj sau închidere a ochiului cu ajutorul unui plasture sau prin alte mijloace similare. Reducerea frecvenţei clipirii după administrarea injecţiei cu XEOMIN în muşchiul orbicular poate determina expunere corneană, defecte epiteliale persistente şi ulceraţie corneană, mai ales la pacienţii cu 8 tulburări la nivelul nervilor cranieni (nervul facial). Trebuie efectuată o testare atentă a sensibilităţii corneene la pacienţii cu intervenţii chirurgicale anterioare la nivelul ochilor. Pot apărea cu uşurinţă echimoze la nivelul ţesuturilor moi ale pleoapei. O presiune uşoară aplicată imediat la locul de injectare poate limita acest risc. Torticolis spasmodic XEOMIN trebuie injectat cu prudență în vecinătatea structurilor sensibile, cum ar fi: artera carotidă, vârfurile pulmonare și esofagul. Pacienților care erau imobilizați sau sedentari înainte de tratament, trebuie să li se amintească să-și reia în mod treptat activitățile după injectarea de XEOMIN. Pacienţii trebuie informaţi în privinţa faptului că injecţiile cu XEOMIN administrate pentru tratamentul torticolisului spasmodic pot determina disfagie uşoară până la severă, cu risc de aspiraţie şi dispnee. Poate fi necesară intervenţia medicală (de exemplu: sub forma unui tub gastric de alimentare) (vezi şi pct. 4.8). Limitarea dozei injectate în muşchiul sternocleidomastoidian la mai puţin de 100 unităţi poate reduce riscul de apariţie a disfagiei. Pacienţii cu o masă musculară mai redusă la nivelul gâtului sau cei care necesită administrarea bilaterală de injecţii în muşchii sternocleidomastoidieni prezintă un risc mai mare. Apariţia disfagiei poate fi atribuită efectului farmacologic al XEOMIN, ca urmare a răspândirii neurotoxinei în musculatura esofagiană. Spasticitatea membrului superior XEOMIN trebuie injectat cu prudență în vecinătatea structurilor sensibile, cum ar fi: artera carotidă, vârfurile pulmonare și esofagul. Pacienților care erau imobilizați sau sedentari înainte de tratament, trebuie să li se amintească să-și reia în mod treptat activitățile după injectarea de XEOMIN. XEOMIN ca tratament pentru spasticitatea focală a fost studiat în asociere cu schemele terapeutice standard uzuale şi nu are rolul de a înlocui aceste modalităţi de tratament. Este puţin probabil ca XEOMIN să fie eficace în îmbunătăţirea gamei de mişcări la nivelul unei articulaţii afectate de o contractură musculară fixă. A fost raportată apariția de convulsii noi sau recurente, de obicei la pacienții predispuși către astfel de evenimente. Relația exactă între aceste evenimente și injecția cu toxină botulinică nu a fost stabilită. Sialoreea cronică (adulți/copii/adolescenți) În cazurile de sialoree indusă de medicamente (de exemplu: aripiprazol, clozapină, piridostigmină) trebuie luată în considerare în primul rând posibilitatea înlocuirii, reducerii sau chiar întreruperii medicației responsabile, înainte de a administra XEOMIN pentru tratamentul sialoreei. Eficacitatea și siguranța tratamentului cu XEOMIN la pacienții cu sialoree indusă de medicamente nu au fost investigate. Dacă în timpul administrării de XEOMIN apare senzația de “gură uscată”, trebuie luată în considerare reducerea dozei. Se recomandă o consultație stomatologică la începutul tratamentului. Dentistul trebuie informat despre tratamentul cu XEOMIN pentru sialoree, pentru a putea decide dacă este necesară profilaxia cariilor și a lua măsurile adecvate. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile. 9 Teoretic, efectul neurotoxinei botulinice poate fi potenţat prin administrarea de antibiotice aminoglicozidice sau alte medicamente care interferă cu transmisia neuromusculară, de exemplu, miorelaxante de tipul tubocurarinei. De aceea, utilizarea concomitentă de XEOMIN şi aminoglicozide sau spectinomicină necesită atenţie specială. Miorelaxantele periferice trebuie utilizate cu prudenţă, reducând, dacă este necesar, doza iniţială de relaxant sau utilizând o substanţă cu durată de acţiune intermediară, cum este vecuronium sau atracurium, în locul substanţelor cu efecte de durată mai lungă. În plus, în cazul utilizării pentru tratamentul sialoreei cronice, iradierea capului și gâtului, incluzând glandele salivare și/sau administrarea concomitentă a anticolinergicelor (de exemplu: atropină, glicopironium, scopolamină) pot accentua efectul toxinei. Nu este recomandat tratamentul sialoreei cu XEOMIN în timpul radioterapiei. 4-aminochinolinele pot reduce efectul XEOMIN. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu există date adecvate privind utilizarea neurotoxinei botulinice de tip A la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial la om nu este cunoscut. De aceea, XEOMIN nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar şi dacă posibilele beneficii justifică riscul. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă neurotoxina botulinică de tip A este excretată în laptele matern. De aceea, XEOMIN nu trebuie utilizat în timpul alăptării. Fertilitatea Nu există date clinice privind utilizarea neurotoxinei botulinice de tip A. La iepuri, nu s-au detectat efecte adverse asupra fertilităţii la masculi sau femele (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje XEOMIN are o influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienţii trebuie avertizaţi că în cazul în care apar astenie, slăbiciune musculară, ameţeli, tulburări de vedere sau ptoză palpebrală, trebuie să evite conducerea de vehicule sau angajarea în alte activităţi riscante. 4.8 Reacţii adverse De regulă, reacţiile adverse se observă în prima săptămână după administrarea tratamentului şi sunt temporare. Reacţiile adverse pot fi legate de substanţa activă, procedura de injectare sau de ambele. Reacții adverse independente de indicaţia terapeutică Reacţii adverse determinate de modul de administrare Durerea localizată, inflamaţia, parestezia, hipoestezia, sensibilitatea, tumefacţia, edemul, eritemul, mâncărimile, infecţia localizată, hematomul, sângerarea şi/sau echimozele pot fi asociate cu modul de administrare. Durerea şi/sau anxietatea asociate cu acul pot determina reacţii vaso-vagale, incluzând hipotensiune arterială simptomatică tranzitorie, greață, tinitus şi sincopă. Reacţii adverse ale clasei terapeutice din care face parte toxina botulinică de tip A Slăbiciunea musculară localizată este unul dintre efectele farmacologice preconizate ale toxinei botulinice de tip A. 10 Răspândirea toxinei Reacţiile adverse legate de răspândirea toxinei la distanţă de locul de administrare au fost raportate foarte rar și pot produce simptome compatibile cu efectele toxinei botulinice de tip A (slăbiciune musculară excesivă, disfagie şi pneumonie de aspiraţie cu efect letal, în unele cazuri) (vezi pct. 4.4). Reacţii de hipersensibilitate Reacţii de hipersensibilitate grave şi/sau imediate, inclusiv anafilaxie, boala serului, urticarie, edeme ale ţesuturilor moi şi dispnee, au fost raportate rar. Unele dintre aceste reacţii au fost raportate ca urmare a utilizării convenţionale a complexului de toxină botulinică de tip A, în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente cunoscute că determină reacţii adverse similare. Reacții adverse raportate din experienţa clinică Au fost raportate următoarele reacţii adverse în cazul utilizării XEOMIN. Categoriile de frecvenţă se definesc astfel: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1 000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10 000 şi < 1/1 000); foarte rare (< 1/10 000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Blefarospasm Clasificare pe aparate, sisteme și organe Reacţii adverse Frecvenţă Tulburări ale sistemului nervos Cefalee, pareză facială Mai puţin frecvente Tulburări oculare Ptoză palpebrală Foarte frecvente Xeroftalmie, vedere înceţoşată, tulburări de vedere Frecvente Diplopie, creştere a secreţiei lacrimale Mai puţin frecvente Tulburări gastrointestinale Xerostomie Frecvente Disfagie Mai puţin frecvente Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Erupţie cutanată tranzitorie Mai puţin frecvente Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjuctiv Slăbiciune musculară Mai puţin frecvente Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Durere la locul de injectare Frecvente Oboseală Mai puţin frecvente Spasm hemifacial Reacții adverse similare ca pentru blefarospasm, pot fi așteptate în cazul spasmul hemifacial. Torticolis spasmodic Clasificare pe aparate, sisteme și organe Reacţii adverse Frecvenţă Infecţii şi infestări Infecţii ale tractului respirator superior Frecvente Tulburări ale sistemului nervos Cefalee, presincopă, ameţeli Frecvente Tulburări de vorbire Mai puţin frecvente Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Disfonie, dispnee Mai puţin frecvente Tulburări gastrointestinale Disfagie Foarte 11 frecvente Xerostomie, greaţă Frecvente Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Hiperhidroză Frecvente Erupţie cutanată tranzitorie Mai puţin frecvente Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Dureri cervicale, slăbiciune musculară, dureri musculo-scheletice, mialgie, spasme musculare, rigiditate musculo-scheletică Frecvente Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Dureri la locul de injectare, astenie Frecvente Tratamentul pentru torticolis spasmodic poate provoca disfagie cu diferite grade de severitate, cu potențial de aspirație care poate necesita intervenție medicală. Disfagia poate persista timp de 2-3 săptămâni, dar a fost raportat și un caz în care a durat 5 luni. Spasticitate a membrului superior Clasificare pe aparate, sisteme și organe Reacţii adverse Frecvenţă Tulburări ale sistemului nervos Cefalee, hipoestezie Mai puţin frecvente Tulburări gastrointestinale Xerostomie Frecvente Disfagie, greață Mai puţin frecvente Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Slăbiciune musculară, durere la nivelul extremităţilor, mialgie Mai puţin frecvente Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Astenie Mai puţin frecvente Durere la locul de injectare Cu frecvență necunoscută Sialoree cronică (adulți) Clasificare pe aparate, sisteme și organe Reacţii adverse Frecvenţă Tulburări ale sistemului nervos Parestezii Frecvente Tulburări de vorbire Mai puţin frecvente Tulburări gastrointestinale Xerostomie, disfagie Frecvente Modificare a consistenței salivei (îngroșare), disgeuzie Mai puţin frecvente Au fost raportate cazuri de xerostomie persistentă (> 110 zile) de intensitate severă, posibil asociată cu alte complicații, ca gingivită, disfagie și carii. Sialoree cronică (copii/adolescenți) Clasificare pe aparate, sisteme și organe Reacţii adverse Frecvenţă Tulburări gastrointestinale Disfagie Mai puţin frecvente Modificare a consistenței salivei (îngroșare), xerostomie, dureri la nivelul cavității bucale, carii dentare Cu frecvență necunoscută Experienţa ulterioară punerii pe piaţă 12 Au fost raportate următoarele reacţii adverse cu frecvență necunoscută în cazul utilizării XEOMIN în perioada ulterioară comercializării, independent de indicații: Clasificare pe aparate, sisteme și organe Reacţii adverse Tulburări ale sistemului imunitar Reacţii de hipersensibilitate, cum sunt tumefacţie, edem (şi la distanță de locul de injectare), eritem, prurit, erupţii cutanate tranzitorii (locale şi generalizate) şi dispnee Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Atrofie musculară Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Simptome asemănătoare gripei Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Va rugăm să consultați secțiunea 4.4 pentru informații despre riscurile asociate cu răspândirea locală și la distanță a efectului toxinei. Simptome de supradozaj Dozele mari de neurotoxină botulinică de tip A pot determina o paralizie neuromusculară pronunţată la distanţă de locul de injectare, cu simptome diferite. Simptomele pot include slăbiciune generalizată, ptoză, diplopie, dificultăţi la respiraţie, tulburări de vorbire, paralizie a muşchilor respiratori sau dificultăţi la deglutiţie, care pot determina apariţia pneumoniei de aspiraţie. Măsuri în caz de supradozaj În eventualitatea unui supradozaj, pacientul trebuie monitorizat din punct de vedere medical pentru apariţia simptomelor de slăbiciune musculară exagerată sau paralizie musculară. Poate fi necesară aplicarea tratamentului simptomatic. Dacă intervine paralizia muşchilor respiratori, poate fi necesar suport respirator. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: alte miorelaxante, agenţi cu acţiune periferică, codul ATC: M03AX01 Neurotoxina botulinică de tip A blochează transmisia colinergică la nivelul sinapsei neuromusculare, inhibând eliberarea de acetilcolină. Terminaţiile nervoase ale sinapsei neuromusculare nu mai răspund la impulsurile nervoase, iar secreţia neurotransmiţătorului la nivelul plăcii motorii este împiedicată (denervare chimică). Recuperarea transmisiei impulsului se restabileşte prin formarea unor noi terminaţii nervoase şi reconectarea cu placa motorie. Mecanism de acţiune Mecanismul de acţiune prin care neurotoxina botulinică de tip A îşi exercită efectele asupra terminaţiilor nervoase colinergice poate fi descris printr-un proces secvenţial în patru etape, care sunt: 13 • Legare: lanţul greu al neurotoxinei botulinice de tip A se leagă cu o selectivitate şi afinitate extrem de mari de receptorii prezenţi numai la nivelul terminaţiilor colinergice. • Internalizare: constricţia membranei terminaţiei nervoase şi absorbţia toxinei în terminaţia nervoasă (endocitoză). • Translocaţie: segmentul amino-terminal al lanţului greu al neurotoxinei formează un por în membrana veziculară, legătura disulfurică se rupe, iar lanţul uşor al neurotoxinei trece prin por în citosol. • Efect: după eliberarea lanţului uşor, acesta segmentează foarte specific proteina ţintă (SNAP 25), care este esenţială pentru eliberarea de acetilcolină. Recuperarea completă a funcţiei plăcii motorii/transmiterii impulsurilor după administrarea injecţiei intramuscular are loc în mod normal în interval de 3-4 luni, pe măsură ce terminaţiile nervoase încep să crească şi se reconectează la placa motorie. Rezultatele studiilor clinice Echivalența terapeutică a XEOMIN în comparaţie cu medicamentul comparator Botox, conţinând complexul toxină botulinică de tip A (onabotulinumtoxin A, 900 kD), a fost demonstrată în două studii comparative de fază III, cu utilizare de doze unice, unul efectuat la pacienţi cu blefarospasm (studiul MRZ 60201-0003, n=300) şi unul efectuat la pacienţi cu distonie cervicală (studiul MRZ 60201-0013, n=463). Rezultatele studiilor sugerează, de asemenea, că XEOMIN şi acest medicament comparator au un profil de eficacitate şi siguranţă similar la pacienţii cu blefarospasm sau distonie cervicală atunci când se utilizează un raport de conversie a dozelor de 1:1 (vezi pct. 4.2). Blefarospasm XEOMIN a fost investigat într-un studiu multicentric de fază III randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la un număr total de 109 pacienţi cu blefarospasm. Pacienţii au avut diagnosticul clinic de blefarospasm esenţial benign, cu un subscor de severitate pe Scala de Evaluare Jankovic (SEJ) la momentul iniţial ≥ 2 şi un răspuns terapeutic satisfăcător la administrarea anterioară a medicamentului comparator (onabotulinumtoxin A). Pacienţii au fost randomizaţi (2:1) pentru a li se administra o singură doză de XEOMIN (n=75) sau placebo (n=34), doza de XEOMIN fiind similară (+/- 10%) cu cea utilizată în cele mai recente 2 sesiuni de tratament cu Botox de dinaintea intrării în studiu. Cea mai mare doză permisă în cadrul acestui studiu a fost de 50 unităţi per ochi; doza medie de XEOMIN a fost de 32 unităţi pentru un ochi. Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost modificarea subscorului de severitate pe Scala de Evaluare Jankovic (SEJ) de la momentul iniţial până la săptămâna a 6-a după administrarea injecţiei la populaţia aflată în intenţie de tratament, cu valorile lipsă înlocuite de cea mai recentă valoare a pacientului (înregistrată la ultima examinare). La populaţia aflată în intenţie de tratament (IdT), diferenţa între grupul la care s-a administrat XEOMIN şi cel la care s-a administrat placebo, privind modificarea subscorului de severitate pe Scala de Evaluare Jankovic (SEJ) de la momentul iniţial până la săptămâna a 6-a, a fost de – 1,0 puncte (IÎ 95% - 1,4; - 0,5) şi statistic semnificativă (p<0,001). Pacienţii au putut continua studiul în Perioada de Extensie, dacă a fost necesară o nouă injecţie. Pacienţilor le-au fost administrate până la 5 injecţii cu XEOMIN, cu un interval minim între 2 injecţii de cel puţin 6 săptămâni (durata totală a studiului a fost de 48-69 săptămâni, iar doza maximă a fost de 50 unităţi per ochi). De-a lungul întregului studiu, media intervalului dintre injecţii la subiecţii trataţi cu NT 201 a fost între 10,14 (primul interval) şi 12,00 săptămâni (intervalele 2-5). Un alt studiu dublu-orb, controlat cu placebo, în faza III, cu o perioadă de extindere a studiului deschis, a investigat eficacitatea XEOMIN la un număr total de 61 de pacienți, cu un diagnostic clinic de blefarospasm esențial benign și un subscor inițial de severitate pe Scala de Evaluare Jankovic (SEJ) ≥ 2, care nu au urmat anterior tratament cu toxină botulinică, adică, nu li s-a administrat niciun tratament cu toxină botulinică pentru tratamentul blefarospasmului cu cel puțin 12 luni înainte de administrarea de XEOMIN. În perioada principală (6-20 de săptămâni), pacienții au fost randomizați pentru a li se administra o singură dată XEOMIN în doze de 12,5 unități per ochi (n = 22), 25 unități per ochi (n = 19) sau respectiv placebo (n = 20). Pacienții care au necesitat o nouă injecție au putut continua studiul cu Perioada de Extensie și li s-a administrat încă o injecție de XEOMIN. În perioada principală, durata mediană a intervalului de tratament a fost de 6 săptămâni în grupul cu administrare 14 de placebo, 11 săptămâni în grupul tratat cu doza de 12,5 unități per ochi și 20 săptămâni în grupul tratat cu doza de 25 de unități per ochi. Diferența medie ANCOVA LS față de placebo (IÎ 95%) în schimbarea subscorului de severitate SEJ, de la valoarea inițială, la săptămâna 6, a fost -1,2 (-1,9, -0,6) în grupul la care s-au administrat doze de 25 unități XEOMIN per ochi și a fost semnificativă statistic, în timp ce, diferența respectivă față de placebo, în grupul la care s-a administrat XEOMIN 12,5 unități, a fost de -0,5 (-1,1, 0,2), care nu a fost semnificativă statistic. În Perioada de Extensie a studiului, pacienților li s-a administrat o injecție de XEOMIN (n = 39) la o doză medie apropiată de 25 unități (interval: 15-30 de unități) per ochi, iar durata medie a intervalului de tratament a fost de 19,9 săptămâni. Torticolis spasmodic XEOMIN a fost investigat într-un studiu multicentric de fază III randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la un număr total de 233 pacienţi cu distonie cervicală. Pacienţii au avut diagnosticul clinic de distonie cervicală în formă predominant rotativă, cu un scor total pe Scala Toronto Western de Evaluare a Torticolisului Spasmodic (STWETS) la momentul iniţial ≥ 20. Pacienţii au fost randomizaţi (1:1:1) pentru a li se administra o doză unică de XEOMIN 240 unităţi (n=81), o doză unică de XEOMIN 120 unităţi (n=78) sau placebo (n=74). Numărul şi locurile injecţiilor au fost stabilite de către investigatori. Variabila principală a eficacităţii a fost schimbarea mediei LS de la momentul iniţial la săptămâna a 4- a după injecţie în scorul total STWETS la populaţia aflată în intenţie de tratament (IdT), cu valorile lipsă înlocuite de valorile pacientului la momentul iniţial (model statistic complet). Modificarea scorului total STWETS de la momentul iniţial la săptămîna a 4-a după injecţie a fost semnificativ mai mare la grupul NT 201, comparativ cu modificarea din grupul la care s-a administrat placebo (p<0,001 în toate modelele statistice). Aceste diferenţe au fost semnificative şi din punct de vedere clinic: de exemplu - 9,0 puncte la administrarea a 240 unităţi, comparativ cu placebo şi -7,5 puncte la administrarea a 120 unităţi, comparativ cu placebo, în cadrul modelului statistic complet. Pacienţii au putut continua studiul în Perioada de Extensie, dacă a fost necesară o nouă injecţie. Pacienţilor le-au fost administrate până la cinci injecţii cu XEOMIN 120 unităţi sau 240 unităţi, cu un interval minim între două injecţii de cel puţin şase săptămâni (durata totală a studiului a fost de 48-69 săptămâni). Pe baza solicitării pacientului pentru retratament, durata medie de răspuns pentru tratamentul cu Xeomin în acest studiu (atât în dublu-orb, cât şi în perioada de extensie deschisă) a fost de 12 săptămâni (interval intercuartil: 9 - 15 săptămâni). În majoritatea ciclurilor de injectare (96,3%) timpul pentru retratament a fost între 6 si 22 săptămâni şi în cazuri individuale până la 28 săptămâni. Spasticitate a membrului superior (adulți) În studiul pivot (studiu dublu-orb, controlat cu placebo, multicentric) desfăşurat la pacienţi cu spasticitate a membrului superior post-accident vascular cerebral, 148 de pacienţi au fost repartizaţi randomizat pentru a li se administra XEOMIN (n=73) sau placebo (n=75). Doza cumulată ca urmare a până la 6 tratamente repetate în cadrul unui studiu clinic a fost în medie de 1333 de unităţi (maxim 2395 de unităţi), pe o perioadă de până la 89 de săptămâni. După cum s-a stabilit pentru criteriul principal de evaluare a eficacităţii (ratele de răspuns pentru scorul pe scala Ashworth privind muşchii flexori de la nivelul articulaţiei mâinii în săptămâna 4, răspuns definit ca îmbunătăţire de cel puţin 1 punct a scorului pe scala Ashworth de 5 puncte), pacienţii trataţi cu XEOMIN (rată de răspuns: 68,5 %) au avut o şansă de 3,97 ori mai mare de a răspunde la tratament decât pacienţii la care s-a administrat placebo (rată de răspuns: 37,3 %; interval de încredere 95 %: 1,90-8,30; p < 0,001, populaţie în intenţie de tratament (IdT)). Acest studiu cu doză fixă nu a fost conceput să stabilească diferenţele între pacienţii de sex feminin şi cei de sex masculin însă, într-o analiză post-hoc, ratele de răspuns au fost mai mari la femei (89,3 %) decât la pacienții bărbaţi (55,6 %), diferenţa fiind statistic semnificativă doar pentru femei. Cu toate acestea, în ceea ce priveşte pacienţii de sex masculin, ratele de răspuns pe scala Ashworth după 4 săptămâni la pacienţii trataţi cu XEOMIN au fost sistematic mai mari pentru toate grupele de muşchi tratate, în comparaţie cu pacienţii la care s-a administrat placebo. Pe baza cererii de retratament a pacientului, durata medie a efectului în acest studiu pivot, urmată de perioada de extensie deschisă, a fost de 14 săptămâni (intervalul dintre quartile: 13 până la 17 săptămâni) și în majoritatea ciclurilor de injecție (95,9%) timpul până la retratare a fost între 12 și 28 săptămâni. 15 Numărul de pacienţi responsivi a fost similar la bărbaţi şi femei, atât în cadrul perioadei de extensie cu medicaţie cunoscută a studiului pivot (în această perioadă de studiu a fost posibilă utilizarea de doze diferite), în care au fost înrolaţi 145 de pacienţi şi au fost efectuate până la 5 cicluri de administrare a injecţiilor, cât şi în studiul orb pentru observator (număr EudraCT 2006-003036-30), în care eficacitatea şi siguranţa XEOMIN utilizat în două diluţii diferite, la 192 de pacienţi, au fost evaluate la pacienţi cu spasticitate a membrului superior de etiologie diversă. Într-un alt studiu clinic de fază III, dublu-orb, controlat cu placebo au fost înrolați un număr total de 317 pacienți cu spasticitate a membrului superior, care nu au utilizat anterior tratament și care erau la cel puțin trei luni de la producerea accidentului vascular cerebral. În timpul perioadei principale (PP) de desfășurare a studiului a fost administrată intramuscular o doză totală fixă de XEOMIN (400 unități) în tiparul clinic primar țintă ales dintre tiparele cot flectat, pumn flectat sau pumn încleștat și în alte grupe de mușchi afectate (n=210). Analiza variabilelor eficacității primare și co-primare la 4 săptămâni post injectare a dovedit îmbunătățiri semnificative din punct de vedere statistic a ratei de răspuns pentru scorul Ashworth sau modificări față de nivelul inițial ale scorurilor Ashworth și Investigator’s Global Impression of Change. 296 de pacienți au finalizat perioada principală a studiului și au participat la primul ciclu al extensiei de tip deschis a studiului (OLEX). În timpul periodei de extensie, pacienților li s-au administrat trei injecții. Fiecare ciclu OLEX a constat într-o singură sesiune de tratament (cu o doză totală de 400 unități XEOMIN, distribuită în mod flexibil între toți mușchii afectați), urmat de o perioadă de observație de 12 săptămâni. Durata totală a studiului a fost de 48 de săptămâni. Tratamentul mușchilor umărului a fost investigat într-un studiu clinic de fază III, deschis, care a inclus 155 de pacienți care necesitau tratament pentru spasticitate combinată a membrului superior și inferior. Protocolul studiului a permis administrarea în membrul superior de doze de până la 600 unități XEOMIN. Acest studiu a dovedit o legătură pozitivă între dozele mari de XEOMIN și îmbunătățirea stării clinice a pacientului, exprimată prin scala Ashworth și alte variabile ale eficacității, fără compromiterea siguranței pacientului sau a tolerabilității XEOMIN. Spasticitatea membrelor inferioare și superioare determinate de paralizia cerebrală (copii / adolescenți) Evaluarea membrelor inferioare Într-un studiu clinic de fază III, dublu-orb, paralel, de tip doză-răspuns, au fost înscriși 311 copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 2 și 17 ani) cu spasticitate uni- sau bilaterală a membrelor inferioare determinate de paralizia cerebrală. Pentru tratamentul spasticității membrelor inferioare, XEOMIN a fost administrat în trei grupe de tratament (4 unități / kg corp cu maximum 100 unități, 12 unități / kg corp cu maximum 300 unități sau respectiv 16 unități / kg corp cu maximum 400 unități), pentru tratamentul celor două modele clinice selectate privind membrele inferioare (picior ecvin, genunchi flexat, coapsă în abducție). În acest studiu, grupul la care s-au adminstrat doze mici a fost conceput ca grup de control. Nu a fost demonstrată nicio diferență semnificativă statistic la compararea dozei mari față de doza mică, nici în ceea ce privește obiectivul primar și nici în cel co-primar din punct de vedere al eficacității. Modificarea medie a LS (SE, IÎ 95%) de la valoarea inițială în scala Ashworth a flexorilor plantari la 4 săptămâni după injecție a fost de -0,70 (0,061, IÎ 95%: -0,82; -0,58) pentru doza mare și de -0,66 (0,084, IÎ 95 %: -0,82; -0,50) pentru doza mică, cu o valoare p de 0,650. Îmbunătăţiri în tonusul muscular nu s-au reflectat într-un efect asupra funcţiei sau a Impresiei globale a investigatorului privind schimbarea. Nu poate fi determinată o schemă terapeutică adecvată privind administrarea XEOMIN pentru tratamentul spasticității membrelor inferioare la copii și adolescenți. Nu s-au raportat reacții adverse neașteptate în studiul dublu-orb şi deschis pe termen lung cu XEOMIN de-a lungul a patru cicluri de injecție. Evaluarea membrelor superioare Într-un al doilea studiu clinic de fază III, dublu-orb, paralel, de tip doză-răspuns, au fost tratați cu XEOMIN un număr total de 350 de copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 2 și 17 ani) cu spasticitate la nivelul membrelor superioare sau cu spasticitate combinată la nivelul membrelor superioare și inferioare determinată de paralizia cerebrală. Pentru tratamentul membrelor superioare 16 (cot flexat, articulația mâinii în flexie, pumn încleștat, antebraț în pronație, degetul mare în palmă) sau spasticitatea combinată a membrelor superioare și inferioare (picior ecvin, genunchi flexat, coapsă în abducție), XEOMIN a fost administrat în trei grupe de tratament în perioada principală, cu un ciclu de injecție: 2-5 unități / kg corp cu maximum 50 până la 125 unități, 6 - 15 unități / kg corp cu maximum 150 până la 375 unități și 8-20 unități / kg corp cu maxim 200 - 500 unități. În perioada extinsă a studiului deschis, pacienții au continuat tratamentul cu doza cea mai mare, cu trei cicluri de injecție. O diferenţă statistic semnificativă între doza mică şi doza mare s-a constatat în schimbarea de la valoarea inițială în scala Ashworth pentru flexorii cotului sau flexorii de la încheietura mâinii la 4 săptămâni după injecție (-0,22 [IÎ 95%: -0,4; -0,04] cu o valoare p de 0,017). Îmbunătăţiri în tonusul muscular nu s-au reflectat într-un efect asupra funcţiei sau a Impresiei globale a investigatorului privind schimbarea. Nu poate fi determinată din acest studiu o schemă terapeutică adecvată privind administrarea XEOMIN pentru tratamentul spasticității membrelor superioare la copii și adolescenți. Nu au fost raportate probleme neașteptate de siguranță în tratamentul spasticității membrelor superioare și inferioare cu XEOMIN până la patru cicluri de injecție (14 ± 2 săptămâni fiecare). Sialoree cronică (adulți) La studiul clinic pivot de fază III, dublu-orb, controlat cu placebo, au participat un număr total de 184 de pacienți diagnosticați de cel puțin trei luni cu sialoree indusă de boala Parkinson, parkinsonism atipic, accident vascular cerebral sau leziune cerebrală traumatică. În timpul Perioadei Principale (PP) a fost administrată intraglandular o doză fixă totală de XEOMIN (100 sau 75 unități) sau de placebo, cu un raport definit al dozei de 3:2 între glandele salivare parotide și, respectiv, submandibulare. uSFR (g/min) GICS (puncte de scor) Tratament Moment n obs Media LS (SE) n obs Media LS (SE) Placebo Săptămâna 4 36 -0.04 (0.033) 36 0.67 (0.186) 100 unități Săptămâna 4 73 -0.13 (0.026) 74 1.25 (0.144) 100 unități Săptămâna 8 73 -0.13 (0.026) 74 1.30 (0.148) 100 unități Săptămâna 12 73 -0.12 (0.026) 74 1.21 (0.152) 100 unități Săptămâna 16 73 -0.11 (0.027) 74 0.93 (0.152) uSFR: Rata fluxului salivar nestimulat; GICS: Scala Globală a Impresiei Schimbării n obs: Numărul observat; LS: Diferența medie față de momentul inițial; SE: Eroare standard În săptămâna a 4-a, a fost observat cel puțin 1 punct de îmbunătățire pe GICS (criteriul final co- principal) la 73% dintre pacienții tratați cu XEOMIN 100 unități, față de 44% dintre pacienții din grupul la care s-a administrat placebo. Analiza de confirmare a ambelor criterii variabile co-principale de evaluare a eficacității (uSFR și GICS în săptămâna 4 de la injecție) a demonstrat îmbunătățiri semnificative statistic în grupul tratat cu 100 unități, față de placebo. Îmbunătățirile parametrilor eficacității în săptămânile 8 și 12 după injecție au putut fi demonstrate și s-au menținut până la ultimul punct de observație al PP din săptămâna 16. Variabilele co-principale de eficacitate din săptămâna 4 au demonstrat rezultate superioare pentru administrarea ghidată cu ultrasunete, în comparație cu metoda pe baza reperului anatomic (valoarea p-uSFR 0,019 comparativ cu 0,099 și GICS 0,003 comparativ cu 0,171). 173 de pacienți tratați au încheiat PP și au intrat în Perioada de Extindere (PE). PE a constat din trei cicluri cu doză în orb, fiecare cu câte o singură ședință de tratament (doză totală de 100 sau 75 unități de XEOMIN, cu același raport al dozelor ca în PP) urmate de o perioadă de observație de 16 săptămâni. 151 de pacienți au încheiat PE. Rezultatele din PE le-au confirmat pe cele din PP, arătând în continuare beneficii ale tratamentului cu XEOMIN 100 unități. Sialoreea cronică (copii/adolescenți) Într-un studiu clinic de fază III dublu-orb, controlat cu placebo, un total de 255 copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 2-17 ani) cu o greutate corporală (GC) de cel puțin 12 kg care suferă de sialoree cronică asociată cu tulburări neurologice și / sau handicap intelectual au fost tratate. În perioada principală (PP), 220 de pacienți cu vârsta cuprinsă între 6-17 ani au primit tratament XEOMIN în conformitate cu clasa GC și până la 75 U, sau placebo. Tratamentul a fost administrat intraglandular ghidat cu ultrasunete, cu un raport de doză definit de 3: 2 în glandele salivare parotide și, respectiv, submandibulare. 17 uSFR (g/min) GICS (puncte de scor) Tratament Moment n obs Media LS (SE) n obs Media LS (SE) Placebo Săptămâna 4 72 -0.07 (0.015) 72 0.63 (0.104) XEOMIN în conformitate cu clasa GC Săptămâna 4 148 -0.14 (0.012) 148 0.91 (0.075) Săptămâna 8 146 -0.16 (0.012) 146 0.94 (0.068) Săptămâna 12 147 -0.16 (0.013) 147 0.87 (0.073) Săptămâna 16 145 -0.15 (0.013) 146 0.77 (0.070) uSFR: uSFR: Rata fluxului salivar nestimulat; GICS: Scala Globală a Impresiei Schimbării ; GC: Greutate Corporală; n obs: Numărul observat; LS: Diferența medie față de momentul inițial; SE: Eroare standard Analiza confirmativă a variabilelor co-primare de eficacitate (uSFR și GICS în săptămâna 4 post- injecție) a demonstrat îmbunătățiri semnificative statistic și relevante clinic ale grupului XEOMIN comparativ cu placebo. Pentru ambii parametri de eficacitate, s-au observat diferențe semnificative statistic între grupurile de tratament până la sfârșitul PP în săptămâna 16. Toți cei 35 de copii cu vârsta cuprinsă între 2 și 5 ani au fost tratați cu XEOMIN în conformitate cu clasa lor de GC, nu a fost utilizat niciun braț placebo ca metodă de control, arătând o îmbunătățire în variabilele de eficacitate investigate similare cu cele observate în grupul de tratament XEOMIN 6-17 ani. 247 de pacienți au participat la primul ciclu ulterior al extensiei de tip deschis a studiului (OLEX). OLEX a constat din trei cicluri suplimentare, fiecare cu o singură sesiune de tratament urmată de o perioadă de observare de 16 săptămâni. Toți pacienții au primit XEOMIN în conformitate cu aceeași schemă de dozare predeterminată și cu același raport de doză utilizat în PP. Un total de 222 de pacienți au finalizat OLEX. Rezultatele obținute de OLEX au confirmat descoperirile PP care au continuat beneficiile tratamentului. Nu au fost identificate probleme de siguranță noi sau neașteptate. Copii şi adolescenţi Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de a depune rezultatele studiilor cu XEOMIN efectuate: • la toate grupele de copii şi adolescenţi pentru tratamentul distoniei • la sugari și copii mici cu vârsta între 0-24 luni pentru tratamentul spasticității musculare și sialoreei cronice. Vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Caracteristici generale ale substanţei active Nu au putut fi realizate studii clasice de cinetică şi distribuţie cu neurotoxină botulinică de tip A, deoarece substanţa activă se administrează în cantităţi foarte mici (picograme per injecţie) şi se leagă rapid şi ireversibil de terminaţiile nervoase colinergice. Toxina botulinică nativă de tip A este un complex cu masă moleculară mare care, în plus faţă de neurotoxină (150 kD), conţine alte proteine non-toxice, cum sunt hemaglutininele şi non- hemaglutininele. Spre deosebire de preparatele convenţionale care conţin complexul de toxină botulinică de tip A, XEOMIN conţine neurotoxină pură (150 kD), deoarece nu conţine complexe de proteine şi, astfel, are un conţinut mic de proteine heterologe. Conţinutul administrat de proteine heterologe este considerat drept unul dintre factorii de eşec ai terapiei secundare. S-a demonstrat că neurotoxina botulinică de tip A este supusă unui proces de transport axonal retrograd, după injectarea intramusculară. Cu toate acestea, nu s-a constatat un pasaj trans-sinaptic retrograd al neurotoxinei botulinice de tip A active la nivelul sistemului nervos central la administrarea de doze semnificative din punct de vedere terapeutic. Neurotoxina botulinică de tip A legată de receptor este supusă endocitozei la nivelul terminaţiei nervoase, înainte de a-şi atinge ţinta (SNAP 25) şi, în cele din urmă, este degradată intracelular. 18 Moleculele de neurotoxină botulinică de tip A care circulă liber şi care nu s-au legat de receptorii terminaţiilor nervoase colinergice presinaptice sunt supuse fagocitozei sau pinocitozei şi degradate la fel ca orice altă proteină care circulă liber. Distribuţia substanţei active la pacienţi Nu au fost efectuate studii de farmacocinetică cu XEOMIN la om, din motivele sus-menţionate. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non-clinice nu evidenţiază niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei cardiovasculare și intestinale. Constatările din studiile de toxicitate cu doze repetate privind toxicitatea sistemică a XEOMIN după injecția intramusculară la animale au fost legate în principal de acţiunea sa farmacodinamică, de exemplu: atonia, pareza şi atrofia muşchiului în care s-a administrat injecţia. Similar, greutatea glandei salivare submandibulare injectate s-a redus la toate valorile de doză, iar la șobolani a fost observată atrofia acinilor glandei salivare la cea mai mare doză de 40 unități/kg, după 4 injecții repetate cu XEOMIN, la intervale de 8 săptămâni. Nu au fost observate semne de intoleranţă locală. Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere cu XEOMIN nu au arătat nici prezenţa unor reacţii adverse asupra fertilităţii masculine sau feminine la iepure şi nici efecte directe asupra dezvoltării embrio-fetale sau pre- şi postnatale la şobolan şi/sau iepure. Cu toate acestea, administrarea XEOMIN în studii de embriotoxicitate, în doze care determină reducerea greutăţii corporale la mame, la intervale zilnice, săptămânale sau bisăptămânale a crescut numărul de avorturi la iepure şi a determinat scăderea uşoară a masei corporale fetale la şobolan. Nu se poate presupune neapărat că expunerea sistemică continuă a femelelor pe perioada fazei sensibile (necunoscute) a organogenezei este o premiză a inducerii unor efecte teratogene. Într-un studiu de toxicitate juvenilă post-înțărcare la șobolani, s-a observat atrofierea epiteliului germinal testicular și hipospermia, la cea mai mare doză testată (30 unități/ kg/ adm), fără niciun impact asupra fertilității masculine. Când masculii și femelele au fost împerecheate la vârsta de 14 săptămâni, performanța de împerechere a fost redusă la masculii la care s-a administrat doză mare, posibil din cauza slăbiciunii membrelor sau a greutății corporale semnificativ mai mică. În absența vreunui efect asupra numărului mediu de corpus luteum, pierderea preimplantului a crescut la doze de 10 unități/ kg și mai mari, per administrare. Nu a putut fi clarificat în mod concludent dacă această constatare a fost un efect mediat de caracterul mascul sau femel. În consecinţă, marginile de siguranţă referitoare la tratamentul clinic au fost în general scăzute în ceea ce priveşte dozele clinice. Nu au fost efectuate studii de genotoxicitate sau carcinogenitate cu XEOMIN. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Albumină serică umană Sucroză (zahăr) 6.2 Incompatibilităţi Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6. 6.3 Perioada de valabilitate 19 XEOMIN 50 unităţi pulbere pentru soluţie injectabilă: 3 ani XEOMIN 100 unităţi pulbere pentru soluţie injectabilă: 4 ani XEOMIN 200 unităţi pulbere pentru soluţie injectabilă: 3 ani Soluţia reconstituită: Stabilitatea chimică şi fizică a fost demonstrată pentru o perioadă de 24 ore, la temperaturi între 2 °C şi 8 °C. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. În cazul în care nu se utilizează imediat, timpul şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să depăşească 24 ore la 2 °C-8 °C, cu excepţia cazului în care reconstituirea a avut loc în condiţii aseptice, controlate şi validate. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A nu se păstra la temperaturi peste 25 °C. Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului reconstituit, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Flacon (sticlă de tip I) prevăzut cu dop (din cauciuc bromobutilic) şi sigiliu de siguranță (din aluminiu). XEOMIN 50 unităţi pulbere pentru soluţie injectabilă: cutii cu 1, 2, 3 sau 6 flacoane şi ambalaje multiple cu 2 cutii a câte 1 flacon, 3 cutii a câte 1 flacon, 6 cutii a câte 1 flacon, fiecare conţinând 50 unităţi. XEOMIN 100 unităţi pulbere pentru soluţie injectabilă: cutii cu 1, 2, 3, 4 sau 6 flacoane şi ambalaje multiple cu 2 cutii a câte 1 flacon, 3 cutii a câte 1 flacon, 4 cutii a câte 1 flacon, 6 cutii a câte 1 flacon, fiecare conţinând 100 unităţi. XEOMIN 200 unităţi pulbere pentru soluţie injectabilă: cutii cu 1, 2, 3, 4 sau 6 flacoane şi ambalaje multiple cu 2 cutii a câte 1 flacon, 3 cutii a câte 1 flacon, 4 cutii a câte 1 flacon, 6 cutii a câte 1 flacon, fiecare conţinând 200 unităţi. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Reconstituire XEOMIN se reconstituie înainte de utilizare cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %). Reconstituirea şi diluarea trebuie efectuate în conformitate cu ghidurile privind bunele practici clinice, mai ales în ceea ce priveşte asepsia. Reprezintă o bună practică reconstituirea conţinutului flaconului şi pregătirea seringii pe prosoape din hârtie căptuşite cu plastic, astfel încât să fie reţinute orice scurgeri. Se extrage într-o seringă o cantitate adecvată de soluție de clorură de sodiu (vezi tabelul de diluţii). Pentru reconstituire se recomandă folosirea unui ac scurt 20-27 G. După inserţia verticală a acului prin dopul de cauciuc, solventul se injectează uşor în flacon, având grijă să nu se formeze spumă. Flaconul trebuie aruncat, dacă vidul nu extrage solventul în interiorul flaconului. Se detaşează seringa de flacon şi se amestecă pulberea XEOMIN cu solventul prin răsucirea uşoară şi inversarea/lovirea ușoară a flaconului – nu prin agitare viguroasă. Dacă este nevoie, acul folosit pentru reconstituire poate să rămână în flacon, iar volumul de soluţie necesar trebuie aspirat într-o seringă sterilă nouă, potrivită pentru administrarea injecţiei. 20 Soluţia de XEOMIN reconstituită este limpede, incoloră. XEOMIN nu trebuie utilizat dacă soluţia reconstituită este tulbure sau conţine particule sau un precipitat floconos. În vederea evitării supradozajului accidental, trebuie acordată atenţie utilizării volumului corect de solvent pentru concentraţia folosită. Dacă se utilizează concentraţii diferite de XEOMIN în cadrul unei sesiuni de injectare, trebuie acordată atenţie utilizării cantităţii corecte de solvent, atunci când se reconstituie un număr de unităţi pe 0,1 ml. Cantitatea de solvent diferă pentru XEOMIN 50 unităţi, XEOMIN 100 unităţi şi XEOMIN 200 unităţi. Fiecare seringă trebuie etichetată corespunzător. Diluţiile posibile pentru XEOMIN 50, XEOMIN 100 şi XEOMIN 200 unităţi sunt indicate în următorul tabel: Doza rezultată (în unităţi pe 0,1 ml) Solventul adăugat (soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %)) Flacon a 50 unităţi Flacon a 100 unităţi Flacon a 200 unităţi 20 unităţi 0,25 ml 0,5 ml 1 ml 10 unităţi 0,5 ml 1 ml 2 ml 8 unități 0,625 ml 1,25 ml 2,5 ml 5 unităţi 1 ml 2 ml 4 ml 4 unități 1,25 ml 2,5 ml 5 ml 2,5 unităţi 2 ml 4 ml Nu este cazul 2 unităţi 2,5 ml 5 ml Nu este cazul 1,25 unităţi 4 ml Nu este cazul Nu este cazul Orice soluţie injectabilă care a fost păstrată mai mult de 24 ore, precum şi orice soluţie injectabilă neutilizată trebuie eliminate. Procedură de urmat pentru eliminarea în siguranţă a flacoanelor, seringilor şi materialelor utilizate Orice flacon neutilizat sau soluţie rămasă în flacon şi/sau seringi trebuie autoclavate. Alternativ, resturile de XEOMIN pot fi inactivate prin adăugarea uneia din următoarele soluţii: etanol 70%, izopropanol 50%, SDS (detergent anionic) 0,1%, soluţie diluată de hidroxid de sodiu (0,1 N NaOH) sau soluţie diluată de hipoclorit de sodiu (cel puţin 0,1 % NaOCl). După inactivare, flacoanele, seringile şi materialele utilizate nu trebuie golite, ci trebuie aruncate în containerele corespunzătoare şi eliminate în conformitate cu cerinţele locale. 21 Recomandări în cazul producerii unui incident în timpul manipulării toxinei botulinice de tip A • Orice scurgeri de medicament trebuie curăţate: fie utilizând material absorbant impregnat cu oricare din soluţiile descrise mai sus în cazul pulberii, fie cu material absorbant uscat în cazul medicamentului reconstituit. • Suprafeţele contaminate trebuie curăţate utilizând material absorbant impregnat cu oricare din soluţiile de mai sus şi apoi uscate. • Dacă se sparge un flacon, se procedează după cum se menţionează mai sus, adunând cu grijă bucăţile de sticlă spartă şi curăţând cantitatea de medicament vărsată, evitând orice tăieturi ale pielii. • Dacă medicamentul vine în contact cu pielea, se clăteşte zona afectată cu apă din abundenţă. • Dacă medicamentul ajunge în ochi, se clătește bine cu apă din abundenţă sau cu o soluţie oftalmică. • Dacă medicamentul vine în contact cu o leziune, o tăietură sau cu o porţiune de tegument cu discontinuitate, se clătește bine cu apă din abundenţă şi luați măsuri medicale adecvate, în funcţie de doza injectată. Aceste instrucţiuni de utilizare, manipulare şi eliminare trebuie respectate cu stricteţe. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer Landstraße 100 D-60318 Frankfurt/Main Germania Telefon: +49-69/15 03-1 Fax: +49-69/15 03-200 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 9296/2016/01-07 9297/2016/01-09 13463/2020/01-09 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI XEOMIN 50 unităţi pulbere pentru soluţie injectabilă XEOMIN 100 unităţi pulbere pentru soluţie injectabilă Autorizare – Martie 2014 Reînnoirea autorizaţiei – Septembrie 2016 Xeomin 200 unităţi pulbere pentru soluţie injectabilă Data primei autorizări - Iulie 2016 Reînnoirea autorizației – Septembrie 2020 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI August 2023