AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 10296/2017/01-10 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Nobixal 12,5 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Substanţa activă este tianeptină sodică. Fiecare comprimat filmat conţine tianeptină sodică 12,5 mg Excipienţi cu efect cunoscut: Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat Comprimat filmat de formă ovală, de culoare albă sau aproape albă, cu diametrul de 9 mm, netede pe ambele feţe. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Nobixal este indicat pentru tratamentul depresiei de intensitate uşoară, moderată sau severă. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Doza recomandată este de un comprimat (12,5 mg) de trei ori pe zi (unul dimineaţa, unul la prânz şi unul seara), administrat înaintea sau în timpul meselor principale. Vȃrstnici: Doza trebuie redusă la două comprimate pe zi pentru pacienţii cu vârsta peste 70 ani. Grupe speciale de pacienți Populaţie pediatrică: Tianeptina nu este recomandată pentru utilizare la copii sau adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, deoarece nu s-au evaluat siguranţa şi eficacitatea acesteia. Administrarea în cazul afecţiunilor renale şi hepatice: Doza trebuie redusă la 2 comprimate pe zi pentru pacienţii cu insuficienţă renală. Nu există motive pentru ajustarea dozei la pacienţii cu alcoolism cronic, indiferent de prezenţa cirozei hepatice. Dacă tratamentul cu tianeptină trebuie finalizat sau întrerupt, doza trebuie scăzută treptat în decurs de 7 – 14 zile pentru a reduce riscul de apariție a reacțiilor de sevraj. 1 4.3 Contraindicaţii -Administrarea concomitent cu inhibitori de monoaminoxidază (IMAO). Ar trebui să existe un interval de două săptămâni între sfârşitul tratamentului cu IMAO şi începutul tratamentului cu tianeptină, şi este nevoie de cel puţin 24 de ore interval în condiţiile în care tianeptina este înlocuită cu IMAO. -Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Suicid, gânduri suicidare sau agravarea stării clinice Depresia este asociată cu un risc crescut de gânduri suicidare, autovătămare şi suicid (comportament suicidal). Riscul se menţine până la remiterea semnificativă a simptomelor. Deoarece nu este posibil să se monitorizeze ameliorarea decât după câteva săptămâni de tratament, pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape până la apariţia ameliorării. Experienţa clinică a demonstrat că riscul de suicid poate creşte în timpul fazei foarte timpurii de remisie. Pacienţii cu comportamente suicidare în antecedente sau care şi-au exprimat gânduri suicidare semnificative înainte de începerea tratamentului se pot confrunta cu un risc mai mare de apariţie a gândurilor suicidare sau al comportamentului suicidar, prin urmare, trebuie monitorizaţi strict în cursul tratamentului. O meta-analiză a studiilor clinice controlate cu placebo în ceea ce priveşte utilizarea antidepresivelor la adulţi cu tulburări psihice a arătat un risc crescut de comportamente suicidare la pacienţi cu vârsta sub 25 ani, care au fost trataţi cu antidepresive, comparativ cu pacienţii care au primit placebo. Tratamentul cu acest medicament trebuie asociat cu o monitorizare strictă a pacienţilor, îndeosebi pacienţii cu risc mai crescut şi în special în faza iniţială de tratament sau în timpul modificărilor schemei de dozaj. Pacienţii (şi familia şi prietenii lor) şi profesioniştii din sănătate trebuie avertizaţi cu privire la necesitatea de a monitoriza orice debut al agravării situaţiei clinice a pacienţilor, de apariţie a gândurilor sau a comportamentului suicidar sau a oricăror modificări de comportament şi să solicite imediat asistenţă medicală în cazul în care aceste simptome apar. Abuz/dependență și sindrom de sevraj: Pacienții cu antecedente de dependență de medicamente sau alcool trebuie monitorizați atent pentru a preveni creșterea dozei zilnice. După întreruperea tratamentului cu tianeptină, la unii pacienți s-au observat simptome de sevraj. Au fost observate următoarele reacții adverse: anxietate, dureri musculare, dureri abdominale, insomnie, dureri articulare. La începutul tratamentului, pacientul trebuie informat cu privire la riscul de apariție a sindromului de sevraj la întreruperea tratamentului. Dacă tratamentul trebuie întrerupt, dozele se scad gradat, într-un interval de timp de 7-14 zile, pentru a reduce riscul de apariție a reacțiilor de sevraj (vezi punctul 4.2). Hiponatriemie Hiponatriemia, posibil datorată unui sindrom de secreție inadecvată a hormonului anti-diuretic (SIADH), a fost raportată la utilizarea tianeptinei. Majoritatea cazurilor au fost raportate la vârstnici, în special la cei cu antecedente recente sau cu predispoziție la dezechilibre hidroelectrolitice. Se recomandă precauție la pacienții cu risc crescut de apariție a hiponatriemiei, cum sunt pacienții vârstnici, cu ciroză, pacienții deshidratați sau cei tratați cu diuretice. -Ca în cazul oricărui medicament psihotrop, consumul de alcool trebuie evitat în timpul tratamentului cu tianeptină. 2 -În cazul în care este necesară anestezia generală, medicul anestezist trebuie să fie informat cu privire la tratament, şi administrarea medicamentului trebuie oprită 24 sau 48 de ore înainte de intervenţia chirurgicală. -În caz de urgenţţă, intervenţţia chirurgicală poate fi efectuată fără un interval liber privind tratamentul; se va efectua monitorizarea perioperatorie. -Nu se vor depăţi dozele recomandate. Populaţia pediatrică Tianeptina nu este recomandată în tratamentul depresiei la pacienţii cu vârsta sub 18 ani deoarece siguranţa şi eficacitatea tianeptinei nu au fost stabilite la această categorie de vârstă. În studiile clinice la copii şi adolescenţi trataţţi cu alte antidepresive, comportamentul de tip suicidar (tentativă de suicid şi gânduri suicidare) şi ostilitatea (predominant agresiune, comportament de tip opoziţional şi furie) au fost observate mai frecvent în comparaţie cu cei cărora li s-a administrat placebo. Utilizarea concomitentă a IMAO cu tianeptină este contraindicată deoarece riscul de colaps circulator, hipertensiune paroxistică, hipertermie, convulsii şi deces este crescut. Având în vedere interacţiunile severe şi uneori letale ale IMAO cu alte antidepresive, când tratamentul cu IMAO este necesar, administrarea tianeptinei trebuie oprită cu cel puţin 15 zile înainte de începerea administrării IMAO. În insuficienţa renală severă trebuie luată în considerare reducerea dozei (vezi pct. 4.2). Pacienţii cărora li se administrează tratament cu tianeptină pot trece de la depresie la stări maniacale sau hipomaniacale. Acest medicament conţine sodiu. Acest medicament conţine mai puţin de 1 mmol de sodiu (23 mg) pe comprimat filmat (adică nu conţine sodiu). 4.5. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune -Cu inhibitori ireversibili MAO (iproniazidă) Risc de colaps cardiovascular şi hipertensiune arterială paroxistică, hipertermie, convulsii şi deces. Datorită interacţiunilor severe şi uneori letale care apar în timpul sau după administrarea concomitentă a IMAO sau a oricăror alte antidepresive, trebuie să treacă două săptămâni între tratamentul cu IMAO şi cel cu tianeptină. Deoarece metabolizarea tianeptinei se efectuează prin  oxidare decât pe calea, mult mai frecventă, a enzimelor citocromului P-450, nu se anticipează sau nu au fost observate interacţiuni medicamentoase. S-au observat efecte antagoniste când tianeptina s-a administrat concomitent cu mianserină. Se impune o atenţie deosebită când tianeptina se administrează concomitent cu medicamente cu efecte deprimante asupra sistemului nervos central. Nu se recomandă consumul de alcool în timpul tratamentului cu tianeptină. S-au raportat mai multe cazuri de tahicardie moderată cu apariţie rapidă şi de delir când canabisul s-a asociat cu antidepresive triciclice. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina 3 Este de preferat să se menţină un echilibru psihic matern pe tot parcursul sarcinii. În cazul în care tratamentul medical este necesar pentru a asigura acest echilibru, tratamentul trebuie iniţiat sau continuat cu doza necesară de-a lungul sarcinii şi dacă este posibil ca monoterapie. Studiile pe animale sunt încurajatoare, dar datele clinice sunt încă insuficiente. Având în vedere aceste date, este preferabil să nu se utilizeze tianeptina în timpul sarcinii, indiferent de condiţii. Dacă iniţierea sau continuarea tratamentului cu tianeptină se dovedeşte a fi esenţială în timpul sarcinii, profilul farmacologic al moleculei trebuie luat în considerare atunci când se monitorizează nou-născutul. Alăptarea Antidepresivele triciclice se excretă în laptele uman, de aceea nu se recomandă alăptarea în timpul tratamentului cu acestea. Fertilitatea Studiile la şobolani nu au evidenţiat efecte semnificative (vezi pct. 5.3). Nu sunt disponibile date clinice la oameni. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Unii pacienţi pot prezenta diminuarea stării de vigilenţă. Prin urmare, ar trebui să se atragă atenţia conducătorilor auto şi celor care folosesc utilaje privind riscul de somnolenţă în urma administrării acestui medicament. 4.8 Reacţii adverse În timpul tratamentului cu tianeptină au fost observate următoarele reacţii adverse (enumerate în ordinea frecvenţei lor): Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Frecvenţă Termen utilizat Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări psihice Frecvente Cu frecvenţă necunoscută* Frecvente Rare Cu frecvenţă necunoscută* Anorexie Hiponatriemie Coşmaruri Abuz şi dependenţă, în special la pacienţii cu vârsta sub 50 ani cu antecedente de dependenţă de medicamente sau alcool În timpul tratamentului cu tianeptină sau imediat după întreruperea acestuia au fost raportate cazuri de idei suicidare sau comportament suicidar (vezi pct. 4.4) Stare confuzională, halucinaţii Insomnie, somnolenţă, ameţeli, cefalee, lipotimie, tremor Tulburări extrapiramidale, diskinezie Tulburări de vedere Tahicardie Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Cu frecvenţă necunoscută* Tulburări oculare Tulburări cardiace Frecvente Frecvente 4 Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice si mediastinale Tulburări gastrointestinale Frecvente Frecvente Frecvente Tulburări hepatobiliare Cu frecvenţă necunoscută* Afecţiuni cutanate Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută* Tulburări musculo-scheletice și ale ţesutului conjunctiv Tulburări generale și la nivelul locului de administrare *Experienţa după punerea pe piaţă Frecvente Frecvente Extrasistole Durere în piept Bufeuri Dispnee Gastralgii Dureri abdominale Xerostomie Greaţă Vărsături Dispepsie Diaree Constipaţie Flatulenţă Pirozis Valori crescute ale enzimelor hepatice Hepatită care, în cazuri excepţionale, poate fi gravă Erupţii maculopapulare sau eritematoase Prurit Urticarie Acnee Dermatită buloasă, în cazuri excepţionale Mialgie Dureri lombare Astenie Senzaţie de nod în gât Intensitatea şi frecvenţa majorităţii reacţiilor adverse scade pe măsura continuării tratamentului şi în general nu determină suspendarea tratamentului. În majoritatea cazurilor este dificil de diferenţiat între reacţiile adverse ale tianeptinei şi tulburările somatice obişnuite ale pacienţilor cu depresie. Raportarea reacţiilor adverse suspectate: Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478 – RO e-mail: adr@anm.ro Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 4.9 Supradozaj Simptome Experienţa clinică în urma supradozajului cu tianeptină (doza maximă într-o singură administrare a fost 2250 mg) a relevat următoarele semne şi simptome: stare confuzională, crize convulsive, 5 somnolenţă, uscăciunea gurii şi dificultăţi de respiraţie, în special când tianeptina a fost combinată cu alcool. Tratament În toate cazurile de supradozaj, tratamentul trebuie întrerupt şi pacientul trebuie monitorizat atent. -Lavaj gastric -Monitorizarea funcţiilor cardio-respiratorii, metabolice şi renale. -Tratament simptomatic al oricăror manifestări clinice, în special ventilaţie asistată şi corectarea tulburărilor metabolice şi renale. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antidepresive, alte antidepresive, codul ATC: N06AX14 La animale au fost observate următoarele efecte ale tianeptinei:  Tianeptina creşte activitatea spontană a celulelor hipocampului piramidal şi accelerează regenerarea acestora în urma inhibiţiei funcţionale. Tianeptina măreşte viteza recaptării serotoninei la nivelul neuronilor hipocampului şi cortexului cerebral. La om, tianeptina prezintă următoarele caracteristici:  Are efect asupra tulburărilor de dispoziţie, prin urmare este clasificată între antidepresivele sedative şi antidepresivele stimulante. Are un efect marcat asupra tulburărilor somatice, în special asupra tulburărilor gastro-intestinale asociate cu anxietate şi tulburări de dispoziţie. Are efect asupra tulburărilor de personalitate şi comportamentale la alcoolici care urmează un tratament de detoxifiere.    Tianeptina nu are efect asupra:     Somnului şi stării de vigilenţă Sistemului colinergic (nu provoacă simptome anticolinergice). Sistemului cardiovascular Nu determină dependenţă medicamentoasă. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbție Absorbţia gastro-intestinală este rapidă şi completă. Distribuție Distribuţia este rapidă şi se asociază cu un procent crescut de legare de proteine (aproximativ 94%). Biotransformare Medicamentul este metabolizat extensiv la nivel hepatic prin intermediul proceselor de beta-oxidare şi N-demetilare. Eliminarea tianeptinei se caracterizează printr-un timp de înjumătăţire prin eliminare scurt, de 2,5 ore. Toţi metaboliţii şi 8% din derivaţi se elimină în principal pe cale renală. Vârstnici Studiile farmacocinetice efectuate la persoanele în vârstă cu tratament cronic (cu vârstă peste 70 ani) au demonstrat o creştere a timpului de înjumătăţire plasmaticăprin eliminare de 1 oră. Pacienţi cu insuficienţă hepatică Studiile au arătat că efectele alcoolismului cronic asupra parametrilor farmacocinetici sunt neglijabile, chiar şi atunci când alcoolismul se asociază cu ciroză hepatică 6 Pacienţi cu insuficienţă renală Studiile au arătat o creştere a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 1 oră. 5.3 Date preclinice de siguranţă Studiile de toxicitate după administrarea repetată la rozătoare şi nerozătoare nu au demonstrat efecte nocive sau neprevăzute. Studiile asupra funcţiei de reproducere nu au demonstrat efecte specifice, în special cu privire la embriotoxicitate sau teratogenitate. Studiile privind mutagenitatea tianeptinei şi a principalilor săi metaboliţi sunt negative. Studiile de carcinogenitate efectuate la şobolani şi şoareci nu au evidenţiat potenţial carcinogen. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleul comprimatului: Manitol (E421) Amidon de porumb Carmeloză sodică Povidonă K 30 Dioxid de siliciu coloidal anhidru Talc (E553b) Stearat de magneziu (E470b) Film: Opadry AMB 80W68912 care conţine: Alcool polivinilic Dioxid de titan (E171) Talc (E553b) Lecitină din soia (E322) Gumă de xantan (E415) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25°C. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Comprimatele de tianeptină sodică sunt ambalate în blistere care utilizează PVC/Aclar sau PVC- PVdC ca material de formare (bază) şi folie din aluminiu preformat, acoperită cu lac, sigilată la cald, ca material de acoperire; care sunt ambalate ulterior în cutii. Comprimatele sunt disponibile în ambalaje de 1, 15, 30, 60 şi 90 comprimate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 7 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. Nu poate fi exclus riscul de contaminare a mediului. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Antibiotice SA Str. Valea Lupului nr.1, 707410, Iaşi Romania 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 10296/2017/01-10 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei Octombrie 2017 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Ianuarie 2022 8