AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 12124/2019/01 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Glautan Plus 50 micrograme/ml + 5 mg/ml picături oftalmice, soluţie 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Un mililitru picături oftalmice, soluţie conţine latanoprost 50 micrograme şi timolol 5 mg (sub formă de maleat de timolol 6,83 mg). Excipienți cu efect cunoscut: clorură de benzalconiu 0,2 mg/ml şi fosfaţi 6,4 mg/ml. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Picături oftalmice, soluţie. Soluţie limpede, incoloră, practic lipsită de particule vizibile. Osmolalitate: 270-330 mOmol/kg pH: 5,5-6,5 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice Glautan Plus este indicat la adulți (inclusiv vârstnici) pentru reducerea presiunii intraoculare (IOP) la pacienţii cu glaucom cu unghi deschis şi hipertensiune intraoculară care prezintă un răspuns insuficient la tratamenul local cu beta-blocante sau analogi de prostaglandine. 4.2 Doze și mod de administrare Doze Adulţi (inclusiv vârstnici) Doza recomandată este o picătură la nivelul ochiului(ochilor) afectat(afectaţi), o dată pe zi. În cazul în care o doză a fost omisă, tratamentul trebuie continuat cu doza următoare obişnuită. Doza nu trebuie să depăşească o picătură pe zi la nivelul ochiului(ochilor) afectat(afectaţi). Copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani Siguranţa şi eficacitatea Glautan Plus la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite. Mod de administrare Pentru administrare oftalmică. 1 Pentru a preveni contaminarea vârfului picurător şi a soluţiei, se va evita atingerea acestuia de pleoape, suprafeţe învecinate sau alte suprafeţe. Absorbţia sistemică este redusă prin ocluzia canalului nazo-lacrimal sau prin închiderea pleoapelor timp de 2 minute. Aceasta poate duce la scăderea reacţiilor adverse sistemice şi la accentuarea acţiunii locale. Lentilele de contact trebuie îndepărtate înainte de administrarea picăturilor şi pot fi reaplicate după 15 minute (vezi pct. 4.4). Dacă se utilizează mai mult de un medicament cu administrare locală oftalmică, medicamentele trebuie administrate la un interval de cel puţin 5 minute unul faţă de celălalt. 4.3 Contraindicații Glautan Plus este contraindicat la pacienții cu: - hipersensibilitate la latanoprost, la timolol sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1; - hiperreactivitate a căilor respiratorii, inclusiv astm bronşic, antecedente de astm bronşic sau boală pulmonară obstructivă cronică severă; - bradicardie sinusală, boală a nodului sinusal, bloc sino-atrial, bloc atrio-ventricular de grad II sau III, care nu este controlat cu un stimulator cardiac (pacemaker), insuficienţă cardiacă simptomatică, şoc cardiogen. 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Efecte sistemice Similar altor medicamente cu administrare locală oftalmică, latanoprost/timolol este absorbit sistemic. Din cauza componentei beta-adrenergice, timolol, pot să apară aceleaşi tipuri de reacţii adverse cardiovasculare şi pulmonare care au fost observate în cazul medicamentelor beta-blocante cu administrare sistemică. Incidența reacțiilor adverse sistemice după administrarea oftalmică locală este mai scăzută decât după administrare sistemică. Pentru a reduce absorbția sistemică, vezi pct. 4.2. Tulburări cardiace La pacienții cu afecțiuni cardiovasculare (de exemplu, boală coronariană, angina Prinzmetal și insuficienţă cardiacă) și hipotensiune arterială, tratamentul cu beta-blocante trebuie evaluat în mod critic și trebuie luat în considerare tratamentul cu alte substanțe active. Pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare trebuie supravegheați pentru apariția semnelor agravării acestor afecțiuni sau pentru reacții adverse. Datorită efectului negativ asupra timpului de conducere, medicamentele beta-blocante trebuie administrate la pacienţii cu bloc cardiac de grad I doar cu precauţie. Ca urmare a administrării de timolol au fost observate reacții cardiace și rar, decesul în asociere cu insuficiență cardiacă. Tulburări vasculare Pacienţii cu tulburări circulatorii periferice severe (adică forme severe ale bolii sau sindromului Raynaud) trebuie trataţi cu precauţie. Tulburări respiratorii La pacienţii cu astm bronşic, ca urmare a administrării beta blocantelor oftalmice, au fost raportate reacţii respiratorii, inclusiv deces din cauza bronhospasmului. Glautan Plus trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC) uşoară/moderată şi doar dacă beneficiul potenţial depăşeşte riscul potenţial. Hipoglicemie/diabet Beta-blocantele trebuie administrate cu prudenţă la pacienţii predispuşi la episoade spontane de hipoglicemie sau la pacienţii cu diabet zaharat instabil, deoarece beta-blocantele pot masca semnele şi simptomele hipoglicemiei acute. 2 De asemenea, beta-blocantele pot masca semnele hipertiroidiei. Modificări corneene Beta-blocanţii cu administrare oftalmică pot induce uscăciunea ochilor. Pacienţii care au afectare corneană trebuie trataţi cu precauţie. Asocierea cu alte medicamente beta-blocante Efectul asupra presiunii intraoculare sau efectele cunoscute ale beta-blocadei sistemice pot fi accentuate atunci când timolol este administrat la pacienţii aflaţi deja în tratament cu un beta-blocant sistemic. Răspunsul terapeutic al acestor pacienţi trebuie observat cu atenţie. Nu se recomandă administrarea locală a două beta-blocante sau a două prostaglandine (vezi pct. 4.5). Reacţii anafilactice În timpul tratamentului cu beta-blocante, pacienţii cu antecedente de atopie sau de reacţii anafilactice severe la o varietate de alergeni, pot să răspundă mai ușor la testele repetate cu astfel de alergeni şi pot să nu prezinte niciun răspuns la doza uzuală de adrenalină utilizată pentru tratarea reacţiilor anafilactice. Dezlipire coroidiană După procedurile de filtrare, în asociere cu tratamentele de inhibare a producerii umorii apoase (de exemplu, timolol, acetazolamidă) s-a raportat dezlipire coroidiană. Anestezie chirurgicală Preparatele beta-blocante cu administrare oftalmică pot bloca efectele sistemice ale beta-agoniştilor, cum ar fi cele ale adrenalinei. Medicul anestezist trebuie informat în cazul în care pacientul este tratat cu timolol. Asocierea cu alte medicamente Timolol poate interacţiona cu alte medicamente (vezi pct. 4.5). Alți analogi de prostaglandine Utilizarea topică concomitentă a două sau mai multe prostaglandine, analogi de prostaglandină sau derivați de prostaglandină nu este recomandată (vezi pct. 4.5). Modificări de pigmentare a irisului Latanoprost poate modifica treptat culoarea ochilor prin creşterea procentului de melanină în iris. Similar tratamentului cu latanoprost picături oftalmice, hiperpigmentarea irisului a fost observată la 16-20% dintre pacienţii trataţi cu latanoprost/timolol timp de până la un an (observaţii bazate pe fotografii). Acest efect a fost observat predominant la pacienţii cu coloraţie mixtă a irisului, adică verde-căprui, galben-căprui sau albastru/gri-căprui şi se datorează creşterii conţinutului de melanină în stroma melanocitelor irisului. În mod caracteristic, pigmentarea brună din jurul pupilei se distribuie concentric spre periferia ochilor afectaţi, însă este posibil ca irisul în întregime sau numai părţi ale acestuia pot să devină mai brune. La pacienţii cu iris de coloraţie omogenă albastră, gri, verde sau brună, modificările au fost observate rareori pe parcursul celor doi ani de tratament din cadrul studiilor clinice cu latanoprost. Modificarea culorii irisului se instalează lent şi poate să nu fie vizibilă timp de mai multe luni până la ani şi nu a fost asociată cu niciun alt simptom sau modificare patologică. După întreruperea definitivă a tratamentului nu s-a observat accentuarea suplimentară a pigmentării în brun a irisului, dar modificarea rezultată a culorii poate fi permanentă. Nici nevii, nici hiperpigmentările irisului nu au fost afectate de tratament. Acumularea de pigment în reţeaua trabeculară sau oriunde în camera anterioară nu a fost observată în studiile clinice, însă pacienţii trebuie monitorizaţi periodic şi, în funcţie de situaţia clinică, tratamentul cu latanoprost poate fi întrerupt în cazul apariţiei hiperpigmentării irisului. Înaintea iniţierii tratamentului, pacienţii trebuie informaţi asupra posibilităţii apariţiei unei modificări a 3 culorii ochilor. Tratamentul unilateral poate determina heterocromie permanentă. Modificări la nivelul pleoapelor și genelor Închiderea la culoare a pielii pleoapelor, care poate fi reversibilă, a fost raportată în asociere cu utilizarea latanoprost. Latanoprost poate modifica treptat genele şi părul fin ale ochiului tratat şi zonelor adiacente; aceste modificări includ creşterea în lungime, grosime, pigmentare, numărul de gene sau păr şi indirect, creşterea genelor. Modificările genelor sunt reversibile după întreruperea tratamentului. Glaucom Nu există date privind utilizarea latanoprost în glaucomul inflamator, neovascular, glaucomul cronic cu unghi închis sau în glaucomul cu unghi deschis la pacienţi cu pseudofakie şi în glaucomul pigmentar. Latanoprost are efect limitat sau nu are nici un efect asupra pupilei, însă nu există date privind episoadele acute de glaucom cu unghi închis. Din această cauză, se recomandă ca latanoprost/timolol să fie utilizat cu prudenţă în aceste condiţii, până când sunt obţinute mai multe date clinice. Keratită herpetică Latanoprost trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu antecedente de keratită herpetică şi trebuie evitat în cazurile de keratită herpetică simplă activă şi la pacienţii cu antecedente de keratită herpetică recidivantă asociată în mod specific cu utilizarea de analogi de prostaglandină. Edem macular În timpul tratamentului cu latanoprost a fost raportat edem macular, inclusiv edem macular cistoid. Aceste cazuri au fost raportate în principal la pacienţii cu afakie, pacienţi cu pseudofakie cu ruptură de capsulă posterioară sau la pacienţi care prezintă factori de risc cunoscuţi pentru edem macular cistoid. Latanoprost/timolol trebuie utilizat cu prudenţă la aceşti pacienţi. Utilizarea lentilelor de contact și alte informații privind conservantul Glautan Plus conţine clorură de benzalconiu care poate duce la modificarea culorii lentilelor de contact moi. Contactul cu lentilele de contact moi trebuie evitat. Pacienţii trebuie instruiţi să îşi scoată lentilele de contact înainte de aplicarea Glautan Plus şi să aştepte timp de 15 minute după instilarea dozei înainte de reinserarea acestora (vezi pct. 4.2). Această combinaţie fixă conţine clorură de benzalconiu, care este utilizată frecvent cu rol de conservant în medicamentele de uz oftalmic. Clorura de benzalconiu produce keratopatie punctiformă şi/sau keratopatie ulcerativă toxică şi poate provoca iritaţie oculară. Se cere monitorizarea atentă în cazul administrării frecvente sau prelungite la pacienţi cu xeroftalmie sau în cazuri în care corneea este compromisă. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Pentru latanoprost/timolol nu s-au efectuat studii specifice privind interacţiunile cu alte medicamente. Au fost raportate creşteri paradoxale ale presiunii intraoculare după administrarea oftalmică concomitentă a doi analogi de prostaglandine. De aceea, nu este recomandată utilizarea a două sau mai multe prostaglandine, analogi de prostaglandine sau derivaţi de prostaglandine. Efectul asupra presiunii intraoculare sau efectele cunoscute ale beta-blocadei sistemice pot fi accentuate în cazul administrării de latanoprost/timolol la pacienţi aflaţi deja în tratament cu medicamente blocante beta-adrenergice, iar utilizarea concomitentă a două sau mai multe medicamente blocante beta-adrenergice este nerecomandată. Ocazional, a fost raportată midriază cauzată de administrarea concomitentă de beta-blocante oftalmice şi adrenalină (epinefrină). 4 Există posibilitatea apariţiei de efecte aditive care duc la hipotensiune arterială şi/sau la bradicardie marcată atunci când soluţiile oftalmice beta-blocante sunt administrate concomitent cu blocante ale canalelor de calciu, medicamente blocante beta-adrenergice, antiaritmice (inclusiv amiodaronă), glicozide digitalice, parasimpatomimetice administrate oral sau guanetidină. Reacţia hipertensivă la întreruperea bruscă a tratamentului cu clonidină poate fi potenţată de administrarea de beta-blocante. Beta-blocantele pot accentua efectul hipoglicemic al antidiabeticelor orale. Beta-blocantele pot masca semnele şi simptomele hipoglicemiei (vezi pct. 4.4). A fost raportată potențarea beta-blocadei sistemice (de exemplu, scăderea ritmului cardiac, depresie) în timpul tratamentului asociat cu inhibitori ai CYP 2D6 (de exemplu, chinidină, fluoxetină, paroxetină) și timolol. 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Sarcina Latanoprost Nu sunt disponibile suficiente date privind utilizarea latanoprost la gravide. Studiile la animale au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial la om nu este cunoscut. Timolol Nu sunt disponibile suficiente date privind utilizarea de timolol la gravide. Timololul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă este absolut necesar. Pentru reducerea absorbției sistemice, vezi pct. 4.2. Studii epidemiologice nu au evidenţiat malformații, dar au demonstrat un risc de întârziere a dezvoltării intra-uterine atunci când beta-blocantele sunt administrate pe cale orală. Suplimentar, la nou-născuți au fost observate semne și simptome ale beta-blocadei (de exemplu, bradicardie, hipotensiune arterială, detresă respiratorie și hipoglicemie) atunci când beta-blocantele au fost administrate până la naștere. Dacă Glautan Plus este administrat până la naștere, nou-născutul trebuie monitorizat cu atenție în primele zile de viață. Ca urmare, Glautan Plus nu trebuie utilizat în timpul sarcinii (vezi pct. 5.3). Alăptarea Beta-blocantele se elimină în laptele uman. Totuși, în cazul dozelor terapeutice de timolol din picăturile oftalmice, este puțin probabil ca în laptele matern să fie prezente cantități suficiente ca să producă la sugar simptome clinice ale beta-blocadei. Pentru reducerea absorbției sistemice, vezi pct. 4.2. Latanoprost şi metaboliţii săi pot trece în laptele uman. Din această cauză, Glautan Plus nu trebuie utilizat la femeile care alăptează. Fertilitatea În cadrul studiilor pe animale nu s-a demonstrat vreun efect al latanoprostului sau timololului asupra fertilității la masculi și la femele. 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje Glautan Plus are influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Posibilele reacţii adverse, cum este vederea înceţoşată, pot afecta capacitatea unor pacienţi de a conduce vehicule şi/sau de a folosi utilaje. Până la dispariţia acestora, pacienţii trebuie să nu conducă vehicule şi să nu folosească utilaje. 5 4.8 Reacții adverse Pentru latanoprost, majoritatea evenimentelor adverse sunt legate de aparatul ocular. Conform datelor din faza extinsă a studiilor clinice pivot efectuate cu latanoprost/timolol, 16-20% dintre pacienţi au prezentat hiperpigmentare a irisului, aceasta putând fi permanentă. Într-un studiu cu durata de 5 ani privind evaluarea siguranţei latanoprost, 33% dintre pacienţi au prezentat hiperpigmentarea irisului (vezi pct. 4.4). Alte evenimente adverse oculare sunt, în general, tranzitorii şi apar la administrarea dozei. În cazul timolului cele mai grave evenimente adverse sunt de natură sistemică, incluzând bradicardie, aritmie, insuficienţă cardiacă congestivă, bronhospasm şi reacţii alergice. Similar altor medicamente oftalmice cu aplicare locală, timololul este absorbit în circulaţia sistemică. Aceasta poate produce reacţii adverse similare celor observate în cazul medicamentelor beta-blocante sistemice. Incidenţa reacţiilor adverse sistemice în urma administrării oftalmice locale este mai redusă decât în cazul administrării sistemice. Reacţiile adverse prezentate includ reacţii observate în cadrul clasei beta-blocantelor oftalmice. Reacţiile adverse legate de utilizarea medicamentului observate în studiile clinice cu latanoprost şi timolol sunt prezentate mai jos. Reacţiile adverse sunt clasificate pe aparate, organe şi sisteme şi prezentate în funcţie de frecvenţă, utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi ≤1/100), rare (≥1/10000 şi ≤1/1000), foarte rare (≤1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Tulburări ale sistemului nervos Cefalee Mai puţin frecvente: Tulburări oculare Foarte frecvente: Frecvente: Hiperpigmentare a irisului. Iritaţie oculară (incluzând senzaţie de înţepătură, arsură şi prurit), senzaţie de corp străin), durere oculară. Mai puţin frecvente: Hiperemie oculară, conjunctivită, vedere înceţoşată, hiperlacrimaţie, blefarită, tulburări corneene. Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Mai puţin frecvente: Erupţii cutanate tranzitorii, prurit. În studiile clinice, în raportările spontane sau în literatura de specialitate disponibilă, au fost raportate evenimente adverse suplimentare, specifice utilizării substanţelor active componente ale Glautan Plus. Pentru latanoprost, acestea sunt: Infecții și infestări: Keratită herpetică Tulburări ale sistemului nervos Ameţeli Tulburări oculare Modificări la nivelul genelor şi părului de tip vellus (creştere în lungime, în grosime, pigmentare şi a numărului acestora), eroziuni punctiforme ale corneei, edem periorbital, irită/uveită, edem macular (la pacienţi cu afakie, pseudofakie cu ruptura capsulei posterioare a cristalinului sau la pacienţii cu factori de risc cunoscuţi pentru edem macular) inclusiv edem macular cistoid, xeroftalmie, keratită, edem cornean, eroziune corneană, anomalii de implantare ale genelor determinând uneori iritaţie oculară, chist la nivelul irisului, fotofobie, modificări periorbitale şi ale pleoapei ducând la adâncirea cutei 6 palpebrale, edemul pleoapelor, reacţie localizată la tegumentele pleoapelor, pseudopemfigoid al conjunctivei oculare*, închiderea la culoare a tegumentelor palpebrale. Tulburări cardiace Angină pectorală, angină instabilă, palpitaţii. Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Astm bronşic, agravarea astmului bronşic, dispnee. Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Artralgie, mialgie. Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Durere toracică. *Poate fi legat de conservantul clorură de benzalconiu Pentru timolol (administrare oculară), acestea sunt: Tulburări ale sistemului imunitar Reacţii alergice sistemice incluzând reacții anafilactice, angioedem, urticarie, erupţii cutanate tranzitorii localizate sau generalizate, prurit. Tulburări metabolice și de nutriție Hipoglicemie. Tulburări psihice Insomnie, depresie, coşmaruri, pierderi de memorie. Tulburări ale sistemului nervos Sincopă, accident vascular cerebral, ischemie cerebrală, accentuare a semnelor şi simptomelor miasteniei gravis, ameţeli, parestezii şi cefalee. Tulburări oculare Semne şi simptome de iritaţie oculară (de exemplu, senzaţie de arsură, înţepături, mâncărime, lăcrimare, înroşire), blefarită, keratită, vedere înceţoşată şi dezlipire de coroidă după intervenţia chirurgicală de filtrare (vezi punctul 4.4, „Atenţionări şi precauţii speciale la utilizare”), scădere a sensibilităţii corneene, xeroftalmie, eroziune corneană, ptoză, diplopie, blefarită. Tulburări acustice şi vestibulare Tinitus. Tulburări cardiace Bradicardie, durere toracică, palpitaţii, edeme, aritmie, insuficienţă cardiacă congestivă, bloc atrio- ventricular, stop cardiac, insuficienţă cardiacă. Tulburări vasculare Hipotensiune arterială, fenomen Raynaud, extremităţi reci. Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Bronhospasm (predominant la pacienţi cu boală bronhospastică preexistentă), dispnee, tuse. Tulburări gastro-intestinale Disgeuzie, greaţă, dispepsie, diaree, xerostomie, dureri abdominale, vărsături. Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Alopecie, exacerbarea psoriazisului, erupţii cutanate tranzitorii. 7 Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Mialgie. Tulburări ale aparatului genital şi sânului Disfuncţie sexuală, scăderea libidoului. Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Astenie, oboseală. Cazurile de calcifiere corneană au fost raportate foarte rar în asociere cu utilizarea picăturilor de ochi care conțin fosfat la unii pacienți cu afectarea gravă a corneei. Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478 - RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Nu sunt disponibile date privind supradozajul cu latanoprost/timolol la om. Simptome Simptomele supradozajului sistemic cu timolol sunt: bradicardie, hipotensiune arterială, bronhospasm şi stop cardiac. Cu excepţia iritaţiei oculare şi hiperemiei conjunctivale, nu se cunosc alte reacţii adverse oculare sau sistemice ale supradozajului cu latanoprost. Tratament Dacă apar simptome de supradozaj, tratamentul trebuie să fie simptomatic și de susținere. Dacă a fost ingerat oral accidental, pot fi utile următoarele informații: studiile au arătat că timololul nu este uşor dializabil, dacă este necesar, spălături gastrice. Latanoprostul este metabolizat în proporţie mare la primul pasaj hepatic. Administrarea în perfuzie intravenoasă la voluntari sănătoşi a 3 micrograme/kg nu a determinat simptome, dar o doză de 5,5-10 micrograme/kg a provocat greaţă, dureri abdominale, ameţeli, oboseală, bufeuri şi transpiraţii. Aceste evenimente au fost uşoare până la moderate ca severitate şi au dispărut fără tratament după 4 ore de la încetarea perfuziei. 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: medicamente folosite în oftalmologie, preparate antiglaucomatoase şi miotice, medicamente beta-blocante, timolol, combinații, codul ATC: S01ED51. Mecanism de acţiune Glautan Plus 50 micrograme/ml + 5 mg/ml conţine două substanţe active: latanoprost şi maleat de timolol. Aceste două componente scad presiunea intraoculară (PIO) ridicată prin mecanisme de acţiune diferite, iar efectul asociat determină o reducere suplimentară a PIO, comparativ cu oricare dintre compuşi administrat în monoterapie. 8 Latanoprost, un analog al prostaglandinei F2α, este un agonist selectiv al receptorului prostanoidic PF, care reduce PIO prin creşterea efluxului umorii apoase. Mecanismul principal de acţiune este creşterea efluxului la nivelul căii uveosclerale. Suplimentar, la om a fost raportată o anumită creştere a facilitării efluxului umorii apoase (prin scăderea rezistenţei trabeculare la eflux). Latanoprost nu are niciun efect semnificativ asupra sintezei de umoare apoasă, barierei sânge-umoare apoasă sau a circulaţiei sanguine intraoculare. Administrarea de lungă durată de latanoprost la maimuţele la care s-a practicat extirparea extracapsulară a cristalinului, nu a afectat vasele sanguine retiniene, aspect demonstrat prin angiografie cu fluoresceină. Latanoprost nu a determinat scurgerea fluoresceinei în camera posterioară la pacienţii cu pseudofakie în timpul tratamentului de scurtă durată. Timololul este un blocant (neselectiv) al receptorilor beta-1 şi beta-2 adrenergici, care nu are nicio acţiune simpatomimetică intrinsecă semnificativă, nicio acţiune de deprimare miocardică directă sau de stabilizare a membranei celulare. Timololul reduce PIO prin reducerea sintezei umorii apoase la nivelul epiteliului ciliar. Mecanismul de acţiune exact nu a fost clar stabilit, dar inhibarea sintezei AMP ciclic crescută secundară stimulării beta-adrenergice endogene este probabilă. Timololul nu a demonstrat un efect semnificativ asupra permeabilităţii barierei sânge-umoare apoasă faţă de proteinele plasmatice. La iepuri, timololul nu a avut niciun efect asupra fluxului sanguin ocular regional după tratamentul de lungă durată. Efecte farmacodinamice Efecte clinice şi siguranţă În cadrul studiilor de stabilire a dozelor, combinaţia latanoprost/timolol a produs scăderi semnificativ mai mari ale PIO medii diurne comparativ cu latanoprost şi timolol administrate o dată pe zi în monoterapie. În cadrul a două studii clinice controlate de tip dublu orb cu durata de şase luni, efectul de reducere a PIO al latanoprost/timolol a fost comparat cu latanoprost şi timolol în monoterapie la pacienţi cu o PIO mai mare sau egală cu 25 mmHg. După un tratament iniţial de 2-4 săptămâni cu timolol (scădere medie a PIO de 5 mmHg faţă de valorile măsurate la includerea în studiu), s-au observat scăderi suplimentare ale PIO diurne medii de 3,1, 2,0 şi, respectiv 0,6 mmHg după 6 luni de tratament cu latanoprost şi, respectiv timolol (de două ori pe zi). Efectul latanoprost/timolol de reducere a PIO a fost menţinut în cadrul extensiilor de tip deschis cu durata 6 luni ale acestor studii. Datele existente sugerează că administrarea medicamentului seara poate fi mai eficace în ceea ce priveşte reducerea PIO faţă de administrarea dimineaţa. Cu toate acestea, atunci când se doreşte administrarea medicamentului fie dimineaţa, fie seara, se va lua în considerare stilul de viaţă al pacientului şi complianţa probabilă a acestuia. Trebuie reţinut faptul că în cazul unei eficacităţi insuficiente a combinaţiei în doză fixă, rezultatele studiilor indică faptul că administrarea variabilă de timolol de două ori pe zi şi de latanoprost o dată pe zi poate fi în continuare eficace. Debutul acţiunii latanoprost/timolol se produce după o oră de la administrare, iar efectul maxim apare după şase până la opt ore. S-a demonstrat că efectul adecvat de reducere a PIO se menţine până la 24 ore de la administrare în cazul aplicărilor repetate. 5.2 Proprietăți farmacocinetice Latanoprost Absorbţie Latanoprost este un precursor de tip ester izopropilic, care este inactiv ca atare, dar care devine biologic activ după hidrolizarea sa la nivelul corneei de către esteraze la latanoprost forma acidă. Precursorul este bine absorbit prin cornee şi toată cantitatea de medicament care pătrunde în umoarea apoasă este hidrolizată în timpul traversării corneei. Distribuţie Studiile la om au arătat că valorile concentraţiei plasmatice maxime în umoarea apoasă, de aproximativ 15-30 ng/ml, sunt atinse la aproximativ 2 ore după administrarea locală de latanoprost în monoterapie. După administrarea locală la maimuţe, latanoprost se distribuie în principal în camera 9 anterioară, conjunctivă şi pleoape. Forma acidă a latanoprostului prezintă un clearance plasmatic de 0,40 l/oră şi kg şi un volum de distribuţie mic, de 0,16 l/kg, rezultând un timp de înjumătăţire plasmatică scurt, de 17 minute. După administrarea locală la nivel ocular, biodisponibilitatea sistemică a formei acide a latanoprost este de 45%. Legarea de proteinele plasmatice ale formei acide a latanoprost este de 87%. Biotransformare şi eliminare Practic nu există metabolizare a formei acid a latanoprostului la nivel ocular. Principala cale de metabolizare este cea hepatică. În studiile la animale, principalii metaboliţi, 1,2-dinor şi 1,2,3,4-tetranor, nu exercită niciun efect sau au numai o activitate biologică slabă şi se elimină în principal prin urină. Timolol Absorbţie şi distribuţie Concentraţia maximă de timolol în umoarea apoasă este atinsă la aproximativ 1 oră după administrarea locală a picăturilor oftalmice. O parte din doză este absorbită sistemic şi după 10-20 minute de la administrarea locală a unei picături oftalmice în fiecare ochi, o dată pe zi (300 micrograme pe zi) este atinsă o concentraţie plasmatică maximă de 1 ng/ml. Biotransformare Timpul de înjumătăţire plasmatică pentru timolol este de aproximativ 6 ore. Timololul este metabolizat în proporţie mare la nivel hepatic. Eliminare Metaboliţii sunt excretaţi în urină împreună cu o anumită cantitate de timolol nemodificat. Latanoprost/timolol Relaţia farmacocinetică/farmacodinamică Nu au fost observate interacţiuni farmacocinetice între latanoprost şi timolol, deşi s-a observat o concentraţie a formei acid a latanoprost la nivelul umorii apoase, la 1-4 ore de la administrarea de latanoprost/timolol, de 2 ori mai mare comparativ cu monoterapia. 5.3 Date preclinice de siguranță Profilul de siguranţă ocular şi sistemic al componentelor individuale este bine stabilit. Nu au fost observate reacţii adverse oculare sau sistemice la iepurii la care s-a administrat local combinaţia fixă sau în cazul administrării concomitente de soluţii oftalmice de latanoprost şi timolol. Studiile farmacologice privind evaluarea siguranţei, genotoxicităţii şi carcinogenităţii efectuate cu ambele componente nu au demonstrat niciun risc special la om. Latanoprost nu a afectat vindecarea leziunilor corneene la iepuri, în timp ce timololul inhibă acest proces la iepure şi maimuţă atunci când este administrat mai des de o dată pe zi. Pentru latanoprost, nu au fost observate efecte asupra fertilităţii masculilor şi femelelor de şobolan şi nu a fost stabilit un potenţial teratogen la şobolani şi iepuri. Nu a fost observată embriotoxicitate la şobolani după administrarea intravenoasă de doze de până la 250 micrograme/kg şi zi. Cu toate acestea, latanoprost a cauzat toxicitate embriofetală caracterizată prin incidenţă crescută a resorbţiei tardive şi a avorturilor şi prin reducerea greutăţii fetuşilor de iepuri după administrarea intravenoasă de doze de cel puţin 5 micrograme/kg şi zi (de aproximativ 100 ori doza clinică). Timololul nu a prezentat efecte asupra fertilităţii masculilor şi femelelor de şobolan şi nici potenţial teratogen la şoareci, şobolani şi iepuri. 10 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Clorură de sodiu Dihidrogenofosfat de sodiu dihidrat Fosfat disodic dodecahidrat Hidroxid de sodiu 1M sau acid clorhidric 1M (pentru ajustarea pH-ului) Clorură de benzalconiu Apă purificată 6.2 Incompatibilități Studii in vitro au arătat că la administrarea combinaţiei latanoprost/timolol concomitent cu picături oftalmice conţinând tiomersal se produce precipitarea. Dacă aceste medicamente sunt utilizate concomitent cu latanoprost/timolol, picăturile oftalmice trebuie administrate la un interval de cel puţin 5 minute. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani După prima deschidere a flaconului: 28 zile. A se păstra la temperaturi sub 25ºC. 6.4 Precauții speciale pentru păstrare A se păstra la frigider (2ºC-8ºC). Pentru condiţii de păstrare ale medicamentului după prima deschidere, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura și conținutul ambalajului Flacoane din PEJD cu picurător din PEJD închis cu capac cu inel de siguranţă din PEÎD. Fiecare flacon conţine 2,5 ml picături oftalmice, soluție. 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare Fără cerinţe speciale la eliminare. 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ S.C. Rompharm Company S.R.L. Str. Eroilor nr. 1A, Otopeni, 075100, jud. Ilfov România 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 12124/2019/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data primei autorizări: Mai 2014 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Iunie 2019 11 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Aprilie 2023 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro. 12