AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 12079/2019/01-10 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse. 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI VELYN 100 mg comprimate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Un comprimat conţine cilostazol 100 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat Comprimat rotund, cu feţe plane, de culoare albă până la aproape albă, cu diametrul de 8 mm, marcat cu „100” pe una dintre feţe. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Velyn este indicat la pacienţii cu claudicaţie intermitentă, care nu prezintă dureri în stare de repaus şi nu manifestă semne de necroză a ţesutului periferic (boală arterială periferică stadiul II Fontaine) pentru prelungirea distanţelor maxime de mers parcurse fără dureri. Velyn este indicat pentru utilizare ca tratament de linia a doua, la pacienţi la care modificările stilului de viaţă (inclusiv renunţarea la fumat şi programele de exerciţii fizice [sub supraveghere]) şi alte forme terapeutice adecvate nu au reuşit să le amelioreze suficient simptomele de claudicaţie intermitentă. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Doza recomandată de cilostazol este de 100 mg de două ori pe zi. Cilostazol trebuie administrat cu 30 de minute înainte de micul dejun şi, respectiv, de masa de seară. S-a arătat că administrarea de cilostazol împreună cu alimente duce la creşterea concentraţiilor plasmatice maxime (C max ) ale cilostazolului, fapt ce se poate asocia cu o frecvenţă crescută a reacţiilor adverse. 2 Administrarea cilostazol trebuie iniţiată de către medici cu experienţă în tratamentul claudicaţiei intermitente (vezi şi pct. 4.4). Mod de administrare Medicul trebuie să reevalueze pacientul după 3 luni de tratament, având în vedere oprirea tratamentului cu cilostazol dacă se observă un efect inadecvat sau dacă simptomele nu s-au ameliorat. Pacienţii trataţi cu cilostazol trebuie să menţină în continuare modificările aduse stilului de viaţă (renunţarea la fumat şi exerciţiile fizice), precum şi tratamentele farmacologice concomitente (cum sunt tratamentul hipolipemiant şi tratamentul antiplachetar) pentru reducerea riscului de evenimente cardiovasculare. Cilostazol nu este un înlocuitor al acestor tratamente. Se recomandă reducerea dozei la 50 mg de două ori pe zi la pacienţii cărora li se administrează concomitent medicamente cu efect puternic inhibitor asupra CYP3A4, de exemplu unele macrolide, antifungice azolice, inhibitori de protează sau medicamente care inhibă puternic CYP2C19, de exemplu omeprazol (vezi pct. 4.4 şi 4.5). Vârstnici Nu există recomandări speciale privind administrarea la pacienţii vârstnici. Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea utilizării la copii şi adolescenţi nu au fost încă stabilite. Insuficienţă renală Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii cu un clearance al creatininei > 25 ml/min. Cilostazol este contraindicat la pacienţii cu un clearance al creatininei ≤ 25 ml/min. Insuficienţă hepatică Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii cu boală hepatică uşoară. Nu există date disponibile la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă. Deoarece cilostazol este metabolizat extensiv de enzimele hepatice, este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă. 4.3 Contraindicaţii • Hipersensibilitate cunoscută la cilostazol sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct.6.1. • Insuficienţă renală severă: clearance-ul creatininei ≤ 25 ml/min. • Insuficienţă hepatică moderată sau severă. • Insuficienţă cardiacă congestivă. • Sarcină. • Pacienţi cu orice predispoziţie hemoragică cunoscută (de exemplu, ulcer gastroduodenal activ, accident vascular cerebral hemoragic recent [în ultimele şase luni], retinopatie diabetică proliferativă, hipertensiune arterială insuficient controlată terapeutic). • Pacienţi cu orice antecedente de tahicardie ventriculară, fibrilaţie ventriculară sau ectopie ventriculară multifocală, adecvat tratate sau nu, şi pacienţi care prezintă prelungire a intervalului QTc. • Pacienţi cu tahiaritmie severă în antecedente. • Pacienţi trataţi concomitent cu două sau mai multe medicamente suplimentare, antiplachetare sau anticoagulante (de exemplu, acid acetilsalicilic, clopidogrel, heparină, warfarină, acenocumarol, dabigatran, rivaroxaban sau apixaban). • Pacienţi cu angină pectorală instabilă, infarct miocardic produs în ultimele 6 luni sau intervenţie coronariană în ultimele 6 luni. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Indicaţia tratamentului cu cilostazol trebuie stabilită cu precauţie avându-se în vedere şi alte opţiuni de tratament, cum este revascularizarea. 3 Dat fiind mecanismul său de acţiune, cilostazol poate induce tahicardie, palpitaţii, tahiaritmie şi/sau hipotensiune arterială. Creşterea frecvenţei cardiace asociată cu administrarea de cilostazol este de aproximativ 5 până la 7 bpm; la pacienţii cu risc, acest lucru poate avea drept consecinţă inducerea anginei pectorale. Pe durata tratamentului cu cilostazol, se recomandă monitorizarea atentă a pacienţilor care pot avea risc ridicat de evenimente adverse grave la nivel cardiac ca urmare a creşterii frecvenţei cardiace, de exemplu pacienţii cu boală coronariană stabilă, iar utilizarea cilostazol este contraindicată la pacienţii cu angină pectorală instabilă, sau infarct miocardic/intervenţie coronariană în ultimele 6 luni, sau antecedente de tahiaritmii severe (vezi pct. 4.3). Se impune prudenţă în cazul prescrierii de cilostazol la pacienţi cu ectopie atrială sau ventriculară şi la pacienţi cu fibrilaţie atrială sau flutter atrial. Pacienţii trebuie avertizaţi să raporteze orice episod hemoragic sau de apariţie cu uşurinţă a echimozelor în timpul tratamentului. În caz de sângerare la nivelul retinei, administrarea de cilostazol trebuie oprită. Vezi pct. 4.3 şi 4.5 pentru mai multe informaţii privind riscurile de sângerare. Dat fiind efectul inhibitor al cilostazolului asupra agregării plachetare, este posibil să apară un risc crescut de hemoragie în contextul unei intervenţii chirurgicale (inclusiv în cazul unor intervenţii invazive minore, cum ar fi o extracţie dentară). Dacă unui pacient urmează să i se efectueze o intervenţie chirurgicală electivă, iar efectul antiplachetar nu este necesar, tratamentul cu cilostazol trebuie oprit cu 5 zile înainte de intervenţia chirurgicală. Au fost raportate rar sau foarte rar cazuri de anomalii hematologice, inclusiv trombocitopenie, leucopenie, agranulocitoză, pancitopenie şi anemie aplastică (vezi pct. 4.8). Cei mai mulţi dintre pacienţi şi-au revenit după întreruperea administrării de cilostazol. Cu toate acestea, unele cazuri de pancitopenie şi anemie aplastică au avut consecinţe letale. Pe lângă raportarea episoadelor hemoragice şi a apariţiei cu uşurinţă a echimozelor, pacienţii trebuie avertizaţi să raporteze imediat orice alte simptome cum sunt febra şi faringita, care ar putea sugera, de asemenea, dezvoltarea incipientă a discraziilor sanguine. Este necesară efectuarea unei hemoleucograme complete în cazul în care se suspicionează o infecţie sau dacă există orice alte semne clinice de discrazie sanguină. Administrarea de cilostazol trebuie oprită imediat dacă există dovezi clinice sau de laborator cu privire la anomalii hematologice. În cazul pacienţilor la care se administrează concomitent inhibitori puternici ai CYP3A4 sau CYP2C19, s-a evidenţiat o creştere a concentraţiilor plasmatice de cilostazol. În astfel de cazuri, se recomandă o doză de cilostazol de 50 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.5 pentru mai multe informaţii). Se recomandă prudenţă când se administrează cilostazol concomitent cu orice alt medicament cu potenţial de scădere a tensiunii arteriale, din cauza posibilităţii de manifestare a unui efect hipotensiv suplimentar, cu tahicardie reflexă. Vezi, de asemenea, pct. 4.8. Se impune prudenţă în cazul administrării de cilostazol concomitent cu alte medicamente care inhibă agregarea plachetară. Vezi pct. 4.3 şi 4.5. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Inhibitori ai agregării plachetare Cilostazol este un inhibitor PDE III cu acţiune antiplachetară. Într-un studiu clinic efectuat cu subiecţi sănătoşi, administrarea de cilostazol în doză de 150 mg de două ori pe zi, timp de cinci zile, nu a avut ca urmare prelungirea timpului de sângerare. Acid acetilsalicilic (AAS): Administrarea de scurtă durată (≤ 4 zile) a AAS concomitent cu cilostazol a indicat o creştere cu 4 23-25% a inhibării agregării plachetare ex vivo indusă de ADP, în comparaţie cu administrarea AAS în monoterapie. Nu s-au evidenţiat tendinţe spre o frecvenţă crescută a reacţiilor adverse de tip hemoragic la pacienţii trataţi concomitent cu cilostazol şi AAS, comparativ cu pacienţii la care s-a administrat concomitent placebo şi doze echivalente de AAS. Clopidogrel şi alte medicamente antiplachetare Administrarea concomitentă de cilostazol şi clopidogrel nu a avut niciun efect asupra numărului de trombocite, a timpului de protrombină (PT) sau a timpului de tromboplastină parţial activată (aPTT). Toţi subiecţii sănătoşi din studiu au prezentat un timp mai îndelungat de sângerare sub tratament cu clopidogrel în monoterapie, iar administrarea concomitentă de cilostazol nu a avut ca urmare niciun efect suplimentar semnificativ asupra duratei de sângerare. Se recomandă prudenţă în cazul administrării de cilostazol concomitent cu orice medicament care inhibă agregarea plachetară. La anumite intervale de timp, trebuie avută în vedere monitorizarea timpului de sângerare. Tratamentul cu cilostazol este contraindicat în cazul pacienţilor la care se administrează suplimentar două sau mai multe medicamente antiplachetare/anticoagulante (vezi pct. 4.3). O frecvenţă crescută a hemoragiilor a fost observată în cazul utilizării concomitente de clopidogrel, AAS şi cilostazol în studiul CASTLE. Anticoagulante orale, cum este warfarina În cadrul unui studiu clinic cu doză unică, nu s-a observat nicio inhibare a metabolizării warfarinei şi niciun efect asupra parametrilor de coagulare (PT, aPTT, timp de sângerare). Cu toate acestea, se recomandă prudenţă în cazul pacienţilor trataţi atât cu cilostazol cât şi cu un medicament anticoagulant, şi este necesară monitorizarea frecventă pentru reducerea posibilităţii de sângerare. Tratamentul cu cilostazol este contraindicat în cazul pacienţilor la care se administrează suplimentar două sau mai multe medicamente antiplachetare/anticoagulante (vezi pct. 4.3) Inhibitori ai enzimelor citocromului P-450 (CYP) Cilostazol este metabolizat extensiv de enzimele CYP, în particular de CYP3A4 şi CYP2C19, şi într-o măsură mai mică de CYP1A2. Metabolitul dihidro, care are o eficacitate de 4-7 ori mai mare în inhibarea agregării plachetare, comparativ cu cilostazol, pare să se formeze în principal sub acţiunea CYP3A4. Metabolitul 4`-trans-hidroxi, a cărui eficacitate reprezintă o cincime din cea exercitată de cilostazol, pare să se formeze în principal sub acţiunea CYP2C19. Prin urmare, medicamentele care inhibă CYP3A4 (de exemplu, unele macrolide, antifungice azolice, inhibitori de protează) sau CYP2C19 (cum sunt inhibitori ai pompei de protoni, IPP) cresc activitatea farmacologică totală şi ar putea avea capacitatea de a potenţa reacţiile adverse la cilostazol. În consecinţă, pentru pacienţii trataţi concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4 sau CYP2C19, doza recomandată este de 50 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.2). Administrarea de cilostazol concomitent cu eritromicină (un inhibitor al CYP3A4) a avut ca urmare o creştere a ASC a cilostazolului cu 72%, însoţită de o creştere cu 6% a ASC a metabolitului dihidro şi o creştere cu 119% a ASC a metabolitului 4`-trans-hidroxi. Pe baza ASC, activitatea farmacologică totală a cilostazolului creşte cu 34% în cazul administrării concomitente cu eritromicina. Conform acestor date, doza recomandată de cilostazol este de 50 mg de două ori pe zi în cazul administrării concomitente cu eritromicină şi medicamente similare (de exemplu, claritromicină). Administrarea ketoconazolului (un inhibitor puternic al CYP3A4) concomitent cu cilostazol a avut ca urmare o creştere cu 117% a ASC a cilostazolului, însoţită de o scădere cu 15% a ASC a metabolitului dihidro şi o creştere cu 87% a ASC a metabolitului 4`-trans-hidroxi. Pe baza ASC, activitatea farmacologică totală a cilostazolului creşte cu 35% în cazul administrării concomitente cu 5 ketoconazol. Conform acestor date, doza recomandată de cilostazol este de 50 mg de două ori pe zi în în cazul administrării concomitente cu ketoconazol şi medicamente similare (de exemplu, itraconazol). Administrarea de cilostazol concomitent cu diltiazem (un inhibitor slab al CYP3A4) a avut ca urmare o creştere a ASC a cilostazolului cu 44%, însoţită de o creştere cu 4% a ASC a metabolitului dihidro, şi o creştere cu 43% a ASC a metabolitului 4`-trans-hidroxi. Pe baza ASC, activitatea farmacologică totală a cilostazolului creşte cu 19% în cazul administrării concomitente cu diltiazem. Conform acestor date, nu este necesară nicio ajustare a dozei. Administrarea unei singure doze de cilostazol 100 mg împreună cu 240 ml de suc de grepfrut (un inhibitor al CYP3A4 la nivel intestinal) nu a avut un efect semnificativ asupra farmacocineticii cilostazolului. Conform acestor date, nu este necesară nicio ajustare a dozei. Un efect clinic relevant asupra acţiunii cilostazolului este totuşi posibil în cazul consumului unor cantităţi mai mari de suc de grepfrut. Administrarea de cilostazol concomitent cu omeprazol (un inhibitor al CYP2C19) a determinat creşterea ASC a cilostazolului cu 22%, însoţită de o creştere cu 68% a ASC a metabolitului dihidro şi o reducere de 36% a ASC a metabolitului 4`-trans hidroxi. Pe baza ASC, activitatea farmacologică totală creşte cu 47% în cazul administrării concomitente cu omeprazol. Conform acestor date, doza recomandată de cilostazol este de 50 mg de două ori pe zi în cazul administrării concomitente cu omeprazol. Substrate pentru enzimele citocromului P-450 S-a arătat că cilostazol determină creşterea cu 70% a ASC a lovastatinei (substrat sensibil pentru CYP3A4) şi a acidului său β-hidroxi. Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente de cilostazol cu substrate pentru CYP3A4 cu un indice terapeutic îngust (de exemplu, cisapridă, halofantrină, pimozidă, derivaţi de ergot). Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente cu statine metabolizate de CYP3A4, de exemplu, simvastatină, atorvastatină şi lovastatină. Inductori ai enzimelor citocromului P-450 Efectul inductorilor CYP3A4 şi CYP2C19 (cum sunt carbamazepină, fenitoină, rifampicină şi sunătoare) asupra farmacocineticii cilostazolului nu a fost evaluat încă. Teoretic, efectul antiplachetar se poate modifica şi trebuie monitorizat cu atenţie în situaţia administrării de cilostazol concomitent cu inductori CYP3A4 şi CYP2C19. În studiile clinice, s-a constatat că fumatul (cu efect inductor al CYP1A2) a determinat scăderea concentraţiilor plasmatice ale cilostazol cu 18%. Alte interacţiuni posibile Se impune prudenţă în cazul administrării de cilostazol concomitent cu un alt medicament care are potenţial de scădere a tensiunii arteriale, din cauza posibilităţii de manifestare a unui efect hipotensiv suplimentar, cu tahicardie reflexă. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu există date adecvate privind utilizarea de cilostazol la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial la om nu este cunoscut. Velyn nu trebuie administrat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Alăptarea Trecerea cilostazolului în laptele matern a fost raportată în studiile efectuate la animale. Nu se cunoaşte dacă cilostazol se excretă în laptele uman. Dat fiind efectul nociv potenţial asupra nou- născutului alăptat, în condiţiile în care mama este tratată cu cilostazol, utilizarea Velyn nu este recomandată în timpul alăptării. 6 Fertilitatea Cilostazolul a afectat în mod reversibil fertilitatea femelelor de șoarece, dar nu și a altor specii de animale (vezi pct. 5.3). Semnificația clinică este necunoscută. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Cilostazolul poate provoca ameţeli şi, prin urmare, pacienţii trebuie avertizaţi să acţioneze cu prudenţă înainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în studiile clinice au fost cefalee (la > 30% dintre subiecţi), diaree şi scaune anormale (fiecare la > 15% dintre subiecţi). Aceste reacţii au fost, de obicei, de intensitate uşoară până la moderată şi au fost atenuate uneori prin reducerea dozei. Reacţiile adverse raportate în studiile clinice şi în perioada ulterioară punerii pe piaţă sunt incluse în tabelul de mai jos. Frecvenţele sunt clasificate conform următoarei convenţii: Foarte frecvente (≥1/10) Frecvente (≥1/100 şi <1/10) Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100) Rare (≥1/10000 şi <1/1000) Foarte rare (<1/10000) Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile) Se consideră că reacţiile adverse observate în perioada ulterioară punerii pe piaţă a medicamentului sunt cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile). Tulburări hematologice şi limfatice Frecvente Echimoză Mai puţin frecvente Anemie Rare Timp de sângerare prelungit, trombocitemie Cu frecvenţă necunoscută Tendinţă de sângerare, trombocitopenie, granulocitopenie, agranulocitoză, leucopenie, pancitopenie, anemie aplastică Tulburări ale sistemului imunitar Mai puţin frecvente Reacţie alergică Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente Edem (periferic, facial), anorexie Mai puţin frecvente Hiperglicemie, diabet zaharat Tulburări psihice Mai puţin frecvente Anxietate Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Cefalee Frecvente Ameţeli Mai puţin frecvente Insomnie, vise anormale Cu frecvenţă necunoscută Pareză, hipoestezie Tulburări oculare Cu frecvenţă necunoscută Conjunctivită Tulburări acustice şi vestibulare Cu frecvenţă necunoscută Tinitus Tulburări cardiace Frecvente Palpitaţii, tahicardie, angină pectorală, aritmii, extrasistole ventriculare 7 Mai puţin frecvente Infarct miocardic, fibrilaţie atrială, insuficienţă cardiacă congestivă, tahicardie supraventriculară, tahicardie ventriculară, sincopă Tulburări vasculare Mai puţin frecvente Hemoragie oculară, epistaxis, hemoragie gastrointestinală, hemoragie nespecificată, hipotensiune arterială ortostatică Cu frecvenţă necunoscută Bufeuri, hipertensiune arterială, hipotensiune arterială, hemoragie cerebrală, hemoragie pulmonară, hemoragie musculară, hemoragie la nivelul căilor respiratorii, hemoragie subcutanată Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Frecvente Rinită, faringită Mai puţin frecvente Dispnee, pneumonie, tuse Cu frecvenţă necunoscută Pneumonie interstiţială Tulburări gastrointestinale Foarte frecvente Diaree, aspect anormal al materiilor fecale Frecvente Greaţă şi vărsături, dispepsie, flatulenţă, durere abdominală Mai puţin frecvente Gastrită Tulburări hepatobiliare Cu frecvenţă necunoscută Hepatită, funcţie hepatică anormală, icter Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente Erupţie cutanată tranzitorie, prurit Cu frecvenţă necunoscută Eczemă, erupţii cutanate, sindrom Stevens- Johnson, necroliză epidermică toxică, urticarie Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Mai puţin frecvente Mialgie Tulburări renale şi ale căilor urinare Rare Insuficienţă renală, disfuncţie renală Cu frecvenţă necunoscută Hematurie, polakiurie Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente Durere toracică, astenie Mai puţin frecvente Frisoane, stare generală de rău Cu frecvenţă necunoscută Febră, durere Investigaţii diagnostice Cu frecvenţă necunoscută Concentraţii plasmatice crescute ale acidului uric, creştere a uremiei, creştere a creatininemiei O creştere a frecvenţei palpitaţiilor şi edemului periferic a fost observată în cazul administrării de cilostazol concomitent cu alte vasodilatatoare care cauzează tahicardia reflexă, de exemplu, blocante ale canalelor de calciu de tip dihidropiridină. Singurul eveniment advers care a determinat întreruperea tratamentului la ≥ 3% dintre pacienţii trataţi cu cilostazol a fost cefaleea. Alte cauze frecvente ale întreruperii tratamentului au inclus palpitaţiile şi diareea (ambele 1,1%). Cilostazolul, ca şi substanţă activă, poate determina un risc crescut de sângerare, risc care poate fi potenţat ca urmare a administrării concomitente cu orice alt medicament care are acelaşi potenţial. Riscul de hemoragie intraoculară poate fi crescut la pacienţii cu diabet zaharat. La pacienţii cu vârsta peste 70 de ani s-a constatat o creştere a frecvenţei cazurilor de diaree şi palpitaţii. 8 Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la: Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478 – RO Tel:+4 0757 117 259 Fax:+4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro. 4.9 Supradozaj Există informaţii limitate referitoare la supradozajul acut la om. Se preconizează semne şi simptome de cefalee severă, diaree, tahicardie şi, posibil, aritmii cardiace. Pacienţii trebuie monitorizaţi şi este necesară administrarea unui tratament de susţinere a funcţiilor vitale. Conţinutul stomacului trebuie evacuat prin inducerea emezei sau lavaj gastric, după caz. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: agenţi antitrombotici, inhibitori ai agregării plachetare, exclusiv heparina, codul ATC: B01AC23. Mecanism de acţiune Pe baza datelor obţinute în nouă studii controlate cu placebo (în care au fost expuşi la cilostazol 1634 pacienţi), s-a demonstrat că cilostazol îmbunătăţeşte capacitatea de efort fizic, determinată pe baza modificărilor Distanţei Absolute în Claudicaţie (DAC, sau distanţa maximă de mers) şi Distanţei Iniţiale în Claudicaţie (DIC, sau distanţa de mers fără dureri) pe banda rulantă de testare. După 24 de săptămâni de tratament cu cilostazol 100 mg de două ori pe zi, s-au înregistrat creşteri ale valorilor DAC medii între 60,4 şi 129,1 metri şi, în acelaşi timp, creşteri ale valorilor DIC medii încadrate între 47,3 şi 93,6 metri. O meta-analiză realizată pe baza diferenţelor dintre mediile ponderate în cadrul celor nouă studii a indicat existenţa unei ameliorări totale absolute post-referinţă la o valoare semnificativă de 42 m în ceea ce priveşte distanţa maximă de mers (DAC) în cazul tratamentului cu cilostazol 100 mg de două ori pe zi, comparativ cu ameliorarea observată la pacienţii la care s-a administrat placebo. Aceasta corespunde unei ameliorări relative de 100% faţă de placebo. Aparent, acest efect a fost mai scăzut la pacienţii cu diabet zaharat comparativ cu pacienţii fără diabet zaharat. Efecte farmacodinamice Studiile la animale au evidenţiat efectele vasodilatatoare ale cilostazolului, acest lucru fiind demonstrat şi în studii de mică anvergură efectuate cu subiecţi umani, în care fluxul sanguin la nivelul gleznei a fost măsurat prin pletismografie cu traductor tensiometric. De asemenea, cilostazol inhibă proliferarea celulelor musculare netede la şobolan şi a celulelor musculare netede umane in vitro, şi inhibă reacţia de eliberare a factorului de creştere derivat din trombocite şi PF-4 la nivelul trombocitelor umane. Eficacitate şi siguranţă clinică Studiile efectuate la animale şi la om (in vivo şi ex vivo) au evidenţiat faptul că cilostazolul determină inhibarea reversibilă a agregării plachetare. Inhibarea este eficace împotriva unei serii de agenţi agreganţi (inclusiv stresul de forfecare, acidul arahidonic, colagenul, ADP şi adrenalina); la om 9 efectul de inhibare durează până la 12 ore, iar după oprirea administrării de cilostazol, recuperarea agregării se produce în decurs de 48-96 de ore, fără hiperagregabilitate de rebound. Efectele asupra lipidelor plasmatice circulante au fost examinate la pacienţii trataţi cu cilostazol. După 12 săptămâni, comparativ cu placebo, tratamentul cu cilostazol 100 mg de două ori pe zi a determinat o reducere a trigliceridelor de 0,33 mmol/l (15%) şi o creştere a HDL-colesterolului de 0,10 mmol/l (10%). Un studiu de fază IV, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo a fost efectuat pentru evaluarea efectelor cilostazolului pe termen lung, cu accent pe mortalitate şi siguranţă. În total, 1439 de pacienţi cu claudicaţie intermitentă şi fără insuficienţă cardiacă au fost trataţi cu cilostazol sau li s-a administrat placebo, pe o perioadă de până la trei ani. În ceea ce priveşte mortalitatea, rata evenimentelor de deces observate în decurs de 36 de luni de tratament cu medicamentul din studiu, pe baza curbelor Kaplan- Meier, la un timp median de administrare a medicamentului din studiu de 18 luni, a fost de 5,6% (IÎ 95% cuprins între 2,8 şi 8,4%) pentru cilostazol şi de 6,8% (IÎ 95% cuprins între 1,9 şi 11,5%) pentru placebo. Tratamentul de lungă durată cu cilostazol nu a ridicat probleme privind siguranţa. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie După administrarea de doze repetate de cilostazol 100 mg de două ori pe zi la pacienţi cu boală vasculară periferică, starea de echilibru este obţinută în decurs de 4 zile. Distribuţie Cilostazolul se leagă în proporţie de 95-98% de proteinele plasmatice, în principal de albumină. Metaboliţii dihidro şi 4'-trans- hidroxi se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 97,4% şi, respectiv, de 66%. Metabolizare Nu există dovezi privind efectul inductor al cilostazolului asupra activităţii enzimelor microzomale hepatice. Eliminare Timpul aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru cilostazol este de 10,5 ore. Există doi metaboliţi majori, un dihidro-cilostazol şi un 4’-trans-hidroxi cilostazol, ambii având timpi aparenţi de înjumătăţire plasmatică prin eliminare similari. Metabolitul dihidro are o acţiune de antiagregare plachetară de 4-7 ori mai puternică decât substanţa originară, iar metabolitul 4’-trans-hidroxi este de cinci ori mai puţin activ. Concentraţiile plasmatice (măsurate prin ASC) ale metaboliţilor dihidro şi 4`- trans-hidroxi reprezintă aproximativ 41% şi, respectiv, aproximativ 12% din concentraţiile plasmatice ale cilostazolului. Cilostazolul este eliminat în principal prin metabolizare, urmată de excretarea metaboliţilor pe cale urinară. Principalele izoenzime implicate în metabolizare sunt cele din sistemul citocromului P-450: CYP3A4, într-o măsură mai redusă CYP2C19 şi într-o măsură şi mai redusă CYP1A2. Calea principală de eliminare este cea urinară (74%), orice cantitate rămasă fiind excretată prin materiile fecale. Nicio cantitate detectabilă de cilostazol sub formă nemodificată nu este excretată prin urină, şi sub 2% din doză se excretă sub forma metabolitului dihidro-cilostazol. Aproximativ 30% din doză este excretată prin urină sub forma metabolitului 4’-trans-hidroxi. Cantitatea rămasă este excretată sub formă de metaboliţi, niciunul nedepăşind 5% din cantitatea totală excretată. Liniaritate/non-liniaritate C max ale cilostazolului şi metaboliţilor circulanţi principali ai acestuia cresc proporţional cu creşterea dozei. Cu toate acestea, ASC a cilostazolului şi metaboliţilor acestuia cresc aproximativ proporţional cu doza. Relaţie(i) farmacocinetică(e)/farmacodinamică(e) 10 Farmacocinetica cilostazolului şi a metaboliţilor săi nu a fost influenţată în mod semnificativ de vârsta sau sexul subiecţilor sănătoşi, cu vârsta cuprinsă între 50 şi 80 de ani. La subiecţii cu insuficienţă renală severă, fracţia liberă de cilostazol a fost cu 27% mai mare, iar C max şi ASC au fost cu 29% şi, respectiv, 39% mai mici comparativ cu subiecţii cu funcţie renală normală. Valorile C max şi ASC ale metabolitului dihidro au fost cu 41% şi, respectiv, 47% mai mici la subiecţii cu disfuncţii renale severe, comparativ cu subiecţii cu funcţie renală normală. Valorile C max şi ASC ale metabolitului 4’-trans-hidroxi cilostazol au fost cu 173% şi, respectiv, cu 209% mai mari la subiecţii cu insuficienţă renală severă. Medicamentul nu trebuie administrat la pacienţii cu un clearance al creatininei <25 ml/min (vezi pct. 4.3). Nu există date disponibile pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă, şi având în vedere că cilostazolul este metabolizat extensiv de enzimele hepatice, medicamentul nu trebuie administrat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.3). 5.3 Date preclinice de siguranţă Cilostazolul şi câţiva dintre metaboliţii săi sunt inhibitori ai fosfodiesterazei III care suprimă degradarea AMP ciclic, determinând astfel o concentraţie crescută a AMPc într-o varietate de ţesuturi, inclusiv la nivelul trombocitelor şi vaselor sanguine. Ca şi alte medicamente inotrope şi vasodilatatoare, cilostazolul a cauzat leziuni cardiovasculare la câine. Aceste leziuni nu au fost observate la şobolan sau la maimuţă, şi sunt considerate specifice speciei. Investigarea QTc la câine şi la maimuţă nu a evidenţiat nicio prelungire a acestui interval după administrarea de cilostazol sau a metaboliţilor săi. Studiile de mutagenitate au avut rezultate negative cu privire la mutaţia genetică bacteriană, repararea ADN-ului bacterian, mutaţii genetice în celulele de mamifere şi aberaţii cromozomiale in vivo la nivelul măduvei osoase la şoarece. În cadrul testelor in vitro realizate pe celule ovariene de hamster chinezesc, cilostazolul a determinat o creştere uşoară, dar semnificativă, a frecvenţei aberaţiilor cromozomiale. Nu au fost observate efecte neoplazice neobişnuite în cadrul studiilor de carcinogenitate cu durata de doi ani efectuate la şobolan cu doze orale (alimentare) de până la 500 mg/kg şi zi iar la şoarece cu doze de până la 1000 mg/kg şi zi. La șoarece, cilostazolul a inhibat maturarea in vitro a ovocitelor, iar la femelele de șoarece a cauzat o afectare reversibilă a fertilității. Nu s-au observat efecte asupra fertilității la șobolani și la primatele non-umane. Relevanța pentru om este necunoscută. Greutatea fetuşilor a scăzut în cazul femelelor de şobolan la care cilostazolul a fost administrat în timpul gestaţiei. În plus, s-a observat o creştere a dimensiunii fetusului, cu anomalii externe, viscerale şi scheletice la concentraţii mai mari ale dozelor. La concentraţii mai mici ale dozelor s-a observat retard de osificare. Expunerea în decursul ultimei perioade de gestaţie a determinat o frecvenţă crescută a puilor născuţi morţi şi a greutăţii scăzute a puilor la naştere. O frecvenţă crescută a retardului de osificare a sternului a fost observată la iepure. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Amidon de porumb, Celuloză microcristalină, Carmeloză calcică, Hipromeloză, Stearat de magneziu. 6.2 Incompatibilităţi 11 Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutii conţinând 7,14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100 comprimate, ambalate în blistere din PVC- PVdC/Aluminiu. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Terapia S.A., Strada Fabricii nr. 124, Cluj-Napoca, Judet Cluj 400632 Romania 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 12079/2019/01-10 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Martie 2014 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Iunie 2019 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Iunie 2019