1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 11140/2018/01-04 Anexa 2 Rezumatul Caracteristicilor Produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Striverdi Respimat 2,5 micrograme soluţie de inhalat 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Doza eliberată este de olodaterol 2,5 micrograme (sub formă de clorhidrat) pe doză eliberată. Doza eliberată este doza disponibilă pentru pacient după ieşirea din piesa bucală. Excipienți cu efect cunoscut: Acest medicament conţine clorură de benzalconiu 0,0011 mg pe fiecare doză eliberată. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie de inhalat Soluţie de inhalat limpede, incoloră 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Striverdi Respimat este indicat ca tratament bronhodilatator de întreţinere la pacienţii cu bronhopneumopatie obstructivă cronică (BPOC). 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Medicamentul este destinat numai pentru administrare inhalatorie. Cartuşul poate fi introdus şi utilizat numai în inhalatorul Respimat. Două doze eliberate (pufuri) din inhalatorul Respimat conţin o doză terapeutică. Adulţi Doză recomandată este de 5 micrograme de olodaterol administrat sub forma a două doze eliberate (pufuri) din inhalatorul Respimat o dată pe zi, la aceeaşi oră. Doză recomandată nu trebuie depăşită. Vârstnici Pacienţii vârstnici pot utiliza doza recomandată de Striverdi Respimat. Insuficienţă hepatică 2 Pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată pot utiliza doza recomandată de Striverdi Respimat. Nu sunt disponibile date privind utilizarea Striverdi Respimat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Insuficienţă renală Pacienţii cu insuficienţă renală pot utiliza doza recomandată de Striverdi Respimat. Datele privind utilizarea Striverdi Respimat la pacienţii cu insuficienţă renală severă sunt limitate. Copii şi adolescenţi Nu există date relevante privind utilizarea Striverdi Respimat la copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani). Mod de administrare Acest medicament este destinat numai pentru administrare inhalatorie. Cartușul poate fi introdus și utilizat numai în inhalatorul reutilizabil Respimat. Respimat este un dispozitiv inhalator care generează un spray pentru inhalare. Medicamentul este destinat utilizării de către un singur pacient și este destinat administrării de doze multiple eliberate dintr-un singur cartuș. Inhalatorul reutilizabil Respimat permite înlocuirea cartușului și poate fi utilizat cu până la 6 cartușe. Pacienții trebuie să citească instrucțiunile privind modul de utilizare a inhalatorului reutilizabil Respimat înainte de a începe să utilizeze Striverdi Respimat. Pentru a asigura administrarea corectă a medicamentului, pacientului trebuie să i se arate de către un medic sau de către un alt profesionist din domeniul sănătăţii cum se utilizează inhalatorul. Instrucţiuni pentru funcționarea și utilizarea dispozitivului inhalator Respimat reutilizabil Va fi necesar ca pacientul să utilizeze acest inhalator numai O DATĂ PE ZI. La fiecare utilizare, administraţi DOUĂ PUFURI. 3 • Dacă Striverdi Respimat nu a fost utilizat timp de mai mult de 7 zile, eliberaţi o doză (un puf) spre podea. • Dacă Striverdi Respimat nu a fost utilizat timp de mai mult de 21 zile, repetaţi paşii de la 4 până la 6 până la apariţia vizibilă a unei formaţiuni de vapori. Apoi repetaţi de trei ori paşii 4 - 6. Cum se întreţine inhalatorul Respimat reutilizabil Curăţaţi piesa bucală, inclusiv partea metalică din interiorul acesteia, numai cu un material textil umed sau cu un şerveţel, cel puţin o dată pe săptămână. Orice modificare minoră a culorii piesei bucale nu afectează funcţionarea inhalatorului Respimat reutilizabil. Dacă este necesar, ștergeţi exteriorul inhalatorului Respimat reutilizabil cu un material textil umed. Când să înlocuiți inhalatorul După ce pacientul a utilizat un inhalator cu 6 cartușe, acesta trebuie să își procure un ambalaj nou cu Striverdi Respimat care conține un inhalator. Pregătirea inhalatorului pentru utilizare 1. Îndepărtaţi baza transparentă • Nu desfaceţi capacul. • Apăsaţi dispozitivul de siguranţă în timp ce trageţi spre exterior baza transparentă cu cealaltă mână. 2. Introduceţi cartuşul • Introduceţi cartuşul în inhalator. • Aşezaţi inhalatorul pe o suprafaţă dură şi apăsaţi ferm în jos până când se aude un clic atunci când se fixează în poziţie. 4 3. Marcați cartușul și puneți baza transparentă înapoi • Marcați pe eticheta inhalatorului căsuța corespunzătoare numărului cartușelor. • Puneţi baza transparentă la loc şi asiguraţi-vă că se aude clicul. 4. Rotiţi • Nu scoateţi capacul. • Rotiţi baza transparentă în direcţia indicată de săgeţile de pe etichetă până când se aude un clic (jumătate de rotaţie). 5. Deschideţi • Desfaceţi capacul, astfel încât să fie complet deschis. 6. Apăsaţi • Îndreptaţi inhalatorul spre podea • Apăsaţi butonul de eliberare a dozei. • Închideţi capacul. • Repetaţi paşii 4-6 până la apariţia vizibilă a unei formaţiuni de vapori. • După apariţia vizibilă a unei formaţiuni de vapori, repetaţi de trei ori paşii 4-6. • Inhalatorul dumneavoastră este acum gata de utilizare și va fi capabil să livreze 60 doze eliberate (pufuri) (30 doze). Utilizare zilnică ROTIŢI • Nu scoateţi capacul. • ROTIŢI baza transparentă în direcţia indicată de săgeţile de pe etichetă până când se aude un clic (jumătate de rotaţie). 5 DESCHIDEŢI • DESFACEŢI capacul, astfel încât să fie complet deschis. APĂSAŢI • Expiraţi încet şi complet. • Strângeţi buzele în jurul capătului piesei bucale fără a acoperi orificiile de aerisire. Poziţionaţi inhalatorul dumneavoastră către partea din spate a gatului. • În timpul unui inspir lent, profund, pe gură, APĂSAŢI butonul de eliberare a dozei şi continuaţi să inspiraţi încet cât timp simţiţi că acest lucru este confortabil. • Ţineţi-vă respiraţia pentru 10 secunde sau cât timp simţiţi că acest lucru este confortabil. • Repetaţi paşii ROTIȚI, DESCHIDEȚI, APĂSAȚI pentru un total de 2 doze eliberate (pufuri). • Închideți capacul până când veţi utiliza din nou inhalatorul. Când să înlocuiţi cartuşul Striverdi Respimat Indicatorul de doză arată câte pufuri sunt disponibile în cartuş. 60 pufuri rămase. Mai puţin de 10 pufuri rămase. Procuraţi un nou cartuş. 6 Cartuşul este consumat. Rotiți baza transparentă pentru a o desface. Inhalatorul este acum într-o poziţie blocată. Scoateţi cartuşul din inhalator. Introduceţi un cartuş nou până când se aude un clic (a se vedea pasul 2). Noul cartuș va fi scos în exterior mai mult decât primul cartuș (continuați cu pasul 3). Nu uitați să puneți baza transparentă înapoi pentru a debloca dispozitivul inhalator. 4.3 Contraindicaţii Striverdi Respimat este contraindicat la pacienţii cu hipersensibilitate la olodaterol sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Astm bronşic Striverdi Respimat nu trebuie utilizat la pacienţii cu astm bronşic. Eficacitatea şi siguranţa pe termen lung a utilizării olodaterol la pacienţii cu astm bronşic nu au fost investigate. Bronhospasm acut Fiind bronhodilatator indicat în tratamentul de întreţinere, cu administrare o dată pe zi, Striverdi Respimat, nu trebuie utilizat pentru tratamentul episoadelor acute de bronhospasm, ca tratament de salvare. Hipersensibilitate Ca în cazul tuturor medicamentelor, după administrarea Striverdi Respimat pot apărea reacţii imediate de hipersensibilitate. Bronhospasm paradoxal Ca în cazul altor medicamente cu administrare inhalatorie, Striverdi Respimat poate determina apariţia bronhospasmului paradoxal care poate pune în pericol viaţa. În acest caz, administrarea Striverdi Respimat trebuie oprită imediat şi se va recurge la o terapie alternativă. Efecte sistemice Agoniştii beta 2 -adrenergici cu durată lungă de acţiune trebuie administraţi cu precauţie la pacienţii cu tulburări cardiovasculare, mai ales cardiopatie ischemică, insuficienţă cardiacă severă, aritmie cardiacă, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă, hipertensiune arterială şi anevrism, la pacienţii cu tulburări convulsive sau tireotoxicoză, la pacienţii cu prelungire a intervalului QT cunoscută sau suspectată (de exemplu, QT> 0,44 s) şi la pacienţii cu răspuns anormal la aminele simpatomimetice. Pacienţii cu antecedente de infarct miocardic în ultimul an, cu aritmie cardiacă nestabilizată sau care pune în pericol viaţa, spitalizaţi pentru insuficienţă cardiacă în ultimul an sau diagnosticaţi cu tahicardie paroxistică (>100 bătăi pe minut) nu au fost înrolaţi în studiile clinice. De aceea, experienţa la aceste categorii de pacienţi este limitată. Striverdi Respimat trebuie utilizat cu precauţie la aceste categorii. Efecte cardiovasculare Ca şi alţi agonişti beta 2 -adrenergici, olodaterol poate induce un efect cardiovascular semnificativ din punct de vedere clinic la unii pacienţii, determinat conform creşterii frecvenţei pulsului, tensiunii arteriale şi/sau agravării simptomatologiei. În situaţia apariţiei acestor efecte, poate fi necesară întreruperea tratamentului. În plus, s-a raportat că agoniştii beta-adrenergici induc modificări evidenţiate pe electrocardiogramă (ECG), cum ar fi aplatizarea undei T şi subdenivelarea de segment ST, însă semnificaţia clinică a acestor observaţii este necunoscută. Hipopotasemie Agoniştii beta 2 -adrenergici pot produce hipopotasemie la unii pacienţii, care are potenţialul de a induce reacţii adverse la nivel cardiovascular. Scăderea nivelurilor serice de potasiu este de obicei 7 tranzitorie, fără a necesita aport suplimentar. La pacienţii cu BPOC severă, hipopotasemia poate fi potenţată de hipoxie şi de tratamentul concomitent (vezi pct. 4.5), care ar putea duce la creşterea predispoziţiei la apariţia aritmiilor cardiace. Hiperglicemie Inhalarea unor doze mari de agonişti beta 2 -adrenergici poate determina creşteri ale valorilor glicemiei. Anestezie Se recomandă precauţie în cazul unei intervenţii chirurgicale planificate cu anestezice de tip hidrocarburi halogenate din cauza creşterii predispoziţiei la efectele adverse la nivel cardiac induse de beta-agonişti. Excipienţi Clorura de benzalconiu poate să provoace respiraţie şuierătoare şi dificultăţi în respiraţie. Pacienţii cu astm bronşic prezintă un risc crescut de apariţie a acestor reacţii adverse. Striverdi Respimat nu trebuie utilizat în asociere cu alte medicamente care conţin agonişti beta 2 - adrenergici cu durată lungă de acţiune. Pacienţii care iau în mod regulat agonişti beta 2 -adrenergici cu durată scurtă de acţiune şi cu administrare inhalatorie (de exemplu, de patru ori pe zi) trebuie sfătuiţi să îi utilizeze numai pentru ameliorarea simptomatică a simptomelor respiratorii acute. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Medicamente adrenergice Tratamentul concomitent cu alţi agenţi adrenergici (în monoterapie sau în terapie asociată) poate potenţa reacţiile adverse ale Striverdi Respimat. Derivaţi de xantină, corticosteroizi sau diuretice Administrarea concomitentă a derivaţilor de xantină, a corticosteroizilor sau diureticelor cu efect de eliminare a potasiului poate potenţa efectele de scădere a potasemiei asociate agoniştilor adrenergici (vezi pct. 4.4). Beta-blocante Blocantele beta-adrenergice pot reduce sau antagoniza efectul Striverdi Respimat. De aceea, Striverdi Respimat se va administra împreună cu blocante beta-adrenergice (inclusiv picături oftalmologice) numai în cazul în care există o motivaţie puternică pentru utilizarea concomitentă. În această situaţie, ar putea fi avute în vedere beta-blocantele cardioselective, însă administrarea se va face cu precauţie. Inhibitorii MAO şi antidepresivele triciclice, medicamentele care induc prelungirea intervalului QTc Inhibitorii de monoaminoxidază sau antidepresivele triciclice sau alte medicamente cu efect cunoscut de prelungire a intervalului QTc pot potenţa acţiunea Striverdi Respimat asupra sistemului cardiovascular. Interacţiuni medicamentoase farmacocinetice În cadrul studiilor de interacţiuni medicamentoase în care a fost administrat concomitent fluconazol, utilizat ca model de inhibitor al CYP2C9 nu au fost observate efecte relevante asupra expunerii sistemice la olodaterol. Administrarea concomitentă de ketoconazol ca inhibitor puternic al glicoproteinelor P (P-gp) au crescut expunerea sistemică la olodaterol cu aproximativ 70%. Nu este necesară ajustarea dozei. Administrarea concomitentă de olodaterol şi tiotropium nu a avut efect relevant asupra expunerii sistemice la niciunul dintre cele două medicamente. 8 Studiile in vitro au demonstrat că, la concentraţiile plasmatice obţinute în practica clinică, olodaterol nu are efect inhibitor asupra sistemului enzimatic al citocromului CYP sau asupra sistemelor transportor de medicament. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Datele provenite din utilizarea Striverdi Respimat la femeile gravide sunt inexistente. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere la niveluri de expunere relevante din punct de vedere clinic (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea Striverdi Respimat în timpul sarcinii. Ca şi alţi agonişti beta 2 -adrenergici, olodaterol ar putea inhiba travaliul din cauza unui efect relaxant asupra musculaturii netede a uterului. Alăptarea Datele provenite din utilizarea olodaterol la femei care alăpteză sunt inexistente. Nu se cunoaşte dacă olodaterol/metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman. Datele farmacocinetice/toxicologice la animale au evidenţiat excreţia olodaterol şi/sau a metaboliţilor acestuia în lapte. Nu se anticipează apariţia de efecte asupra nou-născuţilor/sugarilor alăptaţi, deoarece expunerea sistemică la olodaterol/metaboliţilor acestuia a femeilor care alăptează este neglijabilă pentru doza recomandată la om de 5 μg pe zi. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la tratamentul cu Striverdi Respimat, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie. Fertilitate Datele clinice privind fertilitatea pentru Striverdi Respimat sunt inexistente. Studiile preclinice efectuate cu olodaterol nu au evidenţiat efecte adverse asupra fertilităţii. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii în privinţa efectelor asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pacienţii trebuie avertizaţi că în studiile clinice s-a raportat apariţia ameţelilor. De aceea, se recomandă precauţie în cazul în care se conduc vehicule sau se folosesc utilaje. Dacă pacienţii prezintă ameţeli, trebuie să evite activităţile cu potenţia periculos cum ar fi conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor. 4.8 Reacţii adverse a. Rezumatul profilului de siguranţă Cele mai frecvente reacţii adverse la doza recomandată au fost rinofaringita, ameţelile, hipertensiunea arterială, erupţia cutanată tranzitorie şi artralgia. Acestea au fost de obicei uşoare sau moderate ca intensitate. b. Prezentarea sub formă de tabel a reacţiilor adverse Frecvenţa alocată reacţiilor adverse prezentate în continuare se bazează pe ratele brute ale incidenţei reacţiilor adverse la medicament (evenimente atribuite administrării de olodaterol) observate în grupul de tratament cu olodaterol 5 micrograme (1035 pacienţi), cumulate din 6 studii clinice placebo- 9 controlate, cu grupuri paralele la pacienţi cu BPOC, în care durata tratamentului a fost între 4 şi 48 săptămâni. Frecvenţa este definită utilizând următoarea convenţie: Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) Clasificare pe aparate, sisteme şi organe/Termenul preferat MedDRA Frecvenţa Infecţii şi infestări Rinofaringită Mai puţin frecvente Tulburări ale sistemului nervos Ameţeli Mai puţin frecvente Tulburări vasculare Hipertensiune arterială Rare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Erupţie cutanată tranzitorie Mai puţin frecvente Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Artralgie Rare c. Descrierea reacţiilor adverse selectate Apariţia erupţiei cutanate tranzitorii poate fi considerată o reacţie de hipersensibilitate asociată tratamentului cu Striverdi Respimat; ca în cazul tuturor medicamentelor absorbite de la nivel topic, este posibil să apară alte reacţii de hipersensibilitate. d. Profilul de reacţii adverse al beta 2 -agoniştilor Striverdi Respimat aparţine clasei terapeutice a agoniştilor beta 2 -adrenergici cu durată lungă de acţiune. Astfel, trebuie luată în considerare apariţia reacţiilor adverse asociate clasei agoniştilor beta- adrenergici, cum ar fi tahicardia, aritmia, palpitaţiile, ischemia miocardică, angina pectorală, hipertensiunea sau hipotensiunea arterială, tremorul, cefaleea, nervozitatea, insomnia, ameţelile, gura uscată, greaţa, spasmele musculare, fatigabilitatea, starea generală de rău, hipopotasemia, hiperglicemia şi acidoza metabolică. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată direct la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 10 4.9 Supradozaj Simptome Cel mai probabil, supradozajul cu olodaterol va duce la potenţarea efectelor obişnuite ale agoniştilor beta 2 -adrenergici, de exemplu, ischemia miocardică, hipertensiunea sau hipotensiunea arterială, tahicardia, aritmia, palpitaţiile, ameţelile, nervozitatea, insomnia, anxietatea, cefaleea, tremorul, gura uscată, spasmele musculare, greaţa, fatigabilitatea, starea generală de rău, hipopotasemia, hiperglicemia şi acidoza metabolică. Tratamentul supradozajului Trebuie întrerupt tratamentul cu Striverdi Respimat. Este indicat tratamentul suportiv şi simptomatic. Cazurile grave impun spitalizarea. Se poate avea în vedere utilizarea beta-blocantelor cardioselective, însă numai în condiţii de maximă precauţie deoarece utilizarea blocantelor beta-adrenergice poate induce bronhospasm. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Medicamente pentru afecţiuni obstructive ale căilor respiratorii; agonişti selectivi ai receptorilor beta 2 -adrenergici, codul ATC: R03AC19 Mecanism de acţiune Olodaterol are un nivel înalt de afinitate şi selectivitate pentru receptorii beta 2 -adrenergici la om. Studiile in vitro au demonstrat că olodaterol are activitate agonistă de 241 de ori mai mare la nivelul receptorilor beta 2 -adrenergici faţă de cei beta 1 -adrenergici şi de 2299 de ori mai mare comparativ cu cea pentru receptorii beta 3 -adrenergici. Substanţa îşi exercită efectele farmacologice prin legarea de şi activarea receptorilor beta 2 -adrenergici după administrarea topică prin inhalare. Activarea acestor receptori la nivelul căilor respiratorii determină stimularea adenil ciclazei intracelulare, o enzimă care mediază sinteza 3’,5’-adenozin monofosfatului ciclic (AMPc). Nivelurile crescute de AMPc au acţiune bronhodilatatorie prin relaxarea fibrelor musculare netede de la nivelul căilor respiratorii. Olodaterol are profilul pre-clinic al unui agonist selectiv al receptorilor beta 2 -adrenergici (LABA) cu un debut rapid al acţiunii şi o durată a acţiunii de cel puţin 24 de ore. Receptorii beta-adrenergici se împart în trei subtipuri, receptori beta 1 -adrenergici exprimaţi predominant la nivelul fibrelor musculare netede cardiace, receptori beta 2 -adrenergici exprimaţi predominant la nivelul musculaturii netede a căilor respiratorii şi receptori beta 3 -adrenergici exprimaţi predominant la nivelul ţesutului adipos. Beta 2 -agoniştii au acţiune bronhodilatatorie. Deşi receptorii beta 2 -adrenergici sunt receptorii adrenergici predominanţi la nivelul musculaturii netede a căilor aeriene, sunt prezenţi şi pe suprafaţa a numeroase alte celule, inclusiv celule pulmonare epiteliale şi endoteliale şi la nivel cardiac. Nu se cunoaşte cu exactitate funcţia receptorilor beta 2 de la nivel cardiac, însă prezenţa acestora creşte posibilitatea ca şi agoniştii beta 2 -adrenergici cu selectivitate înaltă să aibă efecte cardiace. Efecte asupra electrofiziologiei cardiace Efectul olodaterol asupra intervalului QT/QTc pe ECG a fost investigat la 24 voluntari sănătoşi de ambele sexe într-un studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo şi cu control activ (moxifloxacin). Olodaterol în doze unice de 10, 20, 30 şi 50 micrograme a demonstrat, comparativ cu placebo, că modificările medii faţă de iniţial ale intervalului QT timp de 20 de minute până la 2 ore după administrare au crescut dependent de doză de la 1,6 (olodaterol 10 micrograme) la 6,5 ms (olodaterol 50 micrograme), limita superioară a intervalelor de încredere 90% bidirecţionale situându- se sub 10 ms pentru toate dozele pentru intervalul QT corectat individual (QTcI). 11 Efectul Striverdi Respimat 5 micrograme şi 10 micrograme asupra frecvenţei şi ritmului cardiac a fost evaluat folosind înregistrarea ECG continuă pe 24 de ore (monitorizare Holter) la un subset de 772 pacienţi în studiile de fază 3, placebo-controlate, cu durata de 48 săptămâni. Nu s-au observat tendinţe sau tipare corelate cu doza sau cu intervalul de timp pentru amploarea modificărilor medii ale frecvenţei cardiace sau extrasistolelor. Variaţia faţă de iniţial până la finalul tratamentului a extrasistolelor nu a evidenţiat diferenţe semnificative între olodaterol 5 micrograme, 10 micrograme şi placebo. Eficacitatea şi siguranţa clinică Programul de dezvoltare clinică de fază III pentru Striverdi Respimat a inclus patru perechi de studii duplicat, randomizate, dublu-orb, placebo-controlate efectuate la 3533 pacienţi cu BPOC (1281 au primit doza de 5 micrograme, 1284 au primit doza de 10 micrograme): (i) două studii duplicat, controlate cu placebo şi cu control activ, cu grup paralel, cu durata de 48 de săptămâni, cu formoterol 12 micrograme administrat de două ori pe zi drept comparator activ [Studiile 1 şi 2] (ii) două studii duplicat, placebo-controlate, cu grup paralel, cu durata de 48 de săptămâni [Studiile 3 şi 4] (iii) două studii duplicat, controlate cu placebo şi cu control activ, încrucişate, cu durata de 6 săptămâni, cu formoterol 12 micrograme administrat de două ori pe zi drept comparator activ [Studiile 5 şi 6] (iv) două studii duplicat, controlate cu placebo şi cu control activ, încrucişate, cu durata de 6 săptămâni, cu HandiHaler cu tiotropiu 18 micrograme administrat o dată pe zi drept comparator activ [Studiile 7 şi 8]. Toate studiile au inclus măsurători ale funcţiei pulmonare (volum expirator maxim pe secundă, VEMS); studiile cu durata de 48 de săptămâni au evaluat răspunsurile maxime (ASC 0-3 ) şi minime ale funcţiei pulmonare, în timp ce studiile cu durata de 6 săptămâni au evaluat profilul funcţiei pulmonare pe durata unui interval de dozare total de 24 de ore. Cele două studii duplicat, controlate cu placebo şi cu control activ, cu durata de 48 de săptămâni au inclus Indicele pentru dispnee (TDI) ca parametru de evaluare a dispneei şi chestionarul St. George de evaluare a funcţiei respiratorii (SGRQ) drept parametru al calităţii vieţii asociate stării de sănătate. Pacienţii înrolaţi în programul de fază III au avut vârsta de 40 de ani sau peste şi diagnostic clinic de BPOC, antecedente de fumat de cel puţin 10 pachete-ani şi insuficienţă pulmonară de la moderată la foarte severă (VEMS după administrarea unui bronhodilatator sub 80% din valoarea normală prezisă (clasificarea GOLD stadiul II-IV); valoarea raportului VEMS:CVF după administrarea unui bronhodilatator mai mică de 70%). Caracteristicile pacienţilor Cei mai mulţi dintre cei 3104 pacienţi recrutaţi în studiile globale, cu durata de 48 de săptămâni [studiile 1 şi 2, studiile 3 şi 4] au fost de sex masculin (77%), caucazieni (66%) sau asiatici (32%), cu vârsta medie de 64 de ani. VEMS medie după administrarea unui bronhodilatator a fost de 1,38 l (GOLD II [50%], GOLD III [40%], GOLD IV [10%]). Responsivitatea medie după administrarea de β 2 -agonist a fost de 15% comparativ cu momentul iniţial (0,160 l). Cu excepţia altor β 2 -agonişti cu durată lungă de acţiune, a fost permisă administrarea concomitentă a tuturor medicamentelor cu efect la nivel pulmonar (de exemplu, tiotropiu [24%], ipratropiu [25%], corticoterapie inhalatorie [45%], xantine [16%]); înrolarea pacienţilor a fost stratificată în funcţie de utilizarea de tiotropiu. În toate cele patru studii, principalele obiective de eficacitate asociate funcţiei pulmonare au fost modificarea faţă de momentul iniţial pre-tratament a ASC 0-3 pentru VEMS şi modificarea faţă de momentul iniţial pre- tratament a valorii minime a VEMS (înainte de administrarea dozei) (după 24 de săptămâni în studiile 1 şi 2; după 12 săptămâni în studiile 3 şi 4). Studiile cu durata de 6 săptămâni [Studiile 5 şi 6, Studiile 7 şi 8] au fost efectuate în Europa şi America de Nord. În studiile 5 şi 6, cei mai mulţi dintre cei 199 pacienţi recrutaţi au fost de sex masculin (53%) şi caucazieni (93%), cu vârsta medie de 63 de ani. VEMS medie după administrarea 12 unui bronhodilatator a fost de 1,43 l (GOLD II [54%], GOLD III [39%], GOLD IV [7%]). Responsivitatea medie după administrarea de β 2 -agonist a fost de 17% faţă de momentul iniţial (0,187 l). Cu excepţia altor β 2 -agonişti cu durată lungă de acţiune, a fost permisă administrarea concomitentă a tuturor medicamentelor cu efect la nivel pulmonar (de exemplu, tiotropiu [24%], ipratropiu [16%], corticoterapie inhalatorie [31%], xantine [0,5%]). În studiile 7 şi 8, cei mai mulţi dintre cei 230 pacienţi recrutaţi au fost de sex masculin (69%) şi caucazieni (99,6%), cu vârsta medie de 62 de ani. VEMS medie după administrarea unui bronhodilatator a fost de 1,55 l (GOLD II [57%], GOLD III [35%], GOLD IV [7%]). Responsivitatea medie după administrarea de β 2 -agonist a fost de 18% faţă de momentul iniţial (0,203 l). Cu excepţia altor β 2 -agonişti cu durată lungă de acţiune şi a anti- colinergicelor, a fost permisă administrarea concomitentă a tuturor medicamentelor cu efect la nivel pulmonar (de exemplu, corticoterapie inhalatorie [49%], xantine [7%]). Funcţia pulmonară În studiile cu durata de 48 de săptămâni, Striverdi Respimat, 5 micrograme administrat o dată pe zi dimineaţa, a asigurat ameliorarea semnificativă (p<0,0001) a funcţiei pulmonare în primele 5 minute după prima doză administrată (creştere medie cu 0,130 l a VEMS comparativ cu valoarea iniţială pre- tratament de 1,18 l). Ameliorarea semnificativă a funcţiei pulmonare a fost menţinută timp de 24 de ore (creştere medie cu 0,162 l a ASC 0-3 pentru VEMS comparativ cu placebo, p<0,0001; creştere medie cu 0,071 l a VEMS minime pe 24 de ore comparativ cu placebo, p<0,0001); ameliorarea funcţiei pulmonare a fost evidentă atât la persoanele care utilizau cât şi la cele care nu utilizau tiotropiu. Magnitudinea efectului bronhodilatator al olodaterol (răspuns sub forma VEMS, ASC 0-3 ) a fost dependent de reversibilitatea limitării fluxului de aer la nivelul de bază (testat prin administrarea unui beta-agonist bronchodilator cu acţiune rapidă); pacienţi cu grad crescut de reversibilitate la nivelul de bază în general au prezentat un efect bronhodilatator cu olodaterol mai intens decât pacienţii cu un grad de reversibilitate mai scăzut la nivelul de bază . Atât pentru olodaterol cât şi pentru comparatorul activ, efectul bronhodilatator (măsurat în l) a fost mai slab la pacienţi cu BPOC mai severă. Efectele bronhodilalatorii ale Striverdi Respimat au fost menţinute pe toată durata de 48 săptămâni a tratamentului. Striverdi Respimat a crescut şi debitul expirator maxim (DEM) măsurat dimineaţa şi seara conform datelor înregistrate zilnic de pacienţi comparativ cu placebo. În studiile cu durata de 6 săptămâni, Striverdi Respimat a demonstrat un răspuns al VEMS semnificativ mai mare comparativ cu placebo (p<0,0001) pe durata intervalului total de dozare de 24 de ore (creştere medie cu 0,175 l [Studiile 5 şi 6] şi cu 0,211 l [Studiile 7 şi 8] a ASC 0-3 pentru VEMS comparativ cu placebo, p<0,0001; creştere medie cu 0,137 l [Studiile 5 şi 6] şi cu 0,168 l [Studiile 7 şi 8] a ASC 0-24 pentru VEMS comparativ cu placebo, p<0,0001); creştere medie cu 0,102 l [Studiile 5 şi 6] şi cu 0,134 l [Studiile 7 şi 8] a VEMS minime pe 24 de ore comparativ cu placebo, p<0,0001). Ameliorarea funcţiei pulmonare a fost comparabilă cu formoterol de două ori pe zi [studiile 5 şi 6; creştere medie cu 0,205 l a ASC 0-3 pentru VEMS comparativ cu placebo; creştere medie cu 0,108 l a VEMS minime pe 24 de ore comparativ cu placebo (p<0,0001)] şi HandHaler cu tiotropiu o dată pe zi [Studiile 7 şi 8; creştere medie cu 0,211 a ASC 0-3 pentru VEMS comparativ cu placebo; creştere medie cu 0,129 l a VEMS minime pe 24 de ore comparativ cu placebo (p<0,0001)]. Dispneea, calitatea vieţii asociată stării de sănătate, utilizarea medicaţiei de salvare, evaluarea generală de către pacient Indicele pentru dispnee (TDI) şi chestionarul de evaluare a funcţiei respiratorii St. George (SGRQ) au fost de asemenea incluse în studiile duplicat, controlate cu placebo şi cu control activ, cu durata de 48 de săptămâni [Studiile 1 şi 2]. După 24 de săptămâni, nu au existat diferenţe semnificative între Striverdi Respimat, formoterol şi placebo în ceea ce priveşte scorul focal TDI, datorită unei ameliorări neaşteptate în grupul placebo dintr-un studiu (Tabelul 1); într-o analiză post-hoc ajustată pentru cazurile de întrerupere a participării la studiu, diferenţa dintre Striverdi Respimat şi placebo a fost semnificativă. 13 Tabelul 1 Scorul focal TDI după 24 de săptămâni de tratament Medie pentru tratament Diferenţa vs placebo Medie (valoarea p) Analiza principală Placebo 1,5 (0,2) Olodaterol 5 μg o dată pe zi 1,9 (0,2) 0,3 (p=0,1704) Formoterol 12 μg de două ori pe zi 1,8 (0,2) 0,2 (p=0,3718) Analiza post-hoc Placebo 1,5 (0,2) Olodaterol 5 μg o dată pe zi 2,0 (0,2) 0,5 (p=0,0270) Formoterol 12 μg de două ori pe zi 1,8 (0,2) 0,4 (p=0,1166) După 24 de săptămâni, Striverdi Respimat a îmbunătăţit semnificativ scorul total mediu conform SGRQ comparativ cu placebo (Tabelul 2); îmbunătăţirile au fost observate în toate cele 3 domenii ale SGRQ (simptome, activităţi, impact). Mai mulţi pacienţi trataţi cu Striverdi Respimat au prezentat o îmbunătăţire a scorului total conform SGRQ mai mare decât diferenţa minimă importantă din punct de vedere clinic (4 unităţi) comparativ cu placebo (50,2% vs. 36,4%, p<0,0001). Tabelul 2 Scorurile totale conform SGRQ după 24 de săptămâni de tratament Medie pentru tratament (modificare faţă de iniţial) Diferenţa vs Placebo Medie (valoarea p) Scor total Iniţial 44,4 Placebo 41,6 (-2,8) Olodaterol 5 μg o dată pe zi 38,8 (-5,6) -2,8 (p=0,0034) Formoterol 12 μg de două ori pe zi 40,4 (-4,0) -1,2 (p=0,2009) Pacienţii trataţi cu Striverdi Respimat au recurs mai puţin la utilizarea diurnă şi nocturnă a salbutamol ca medicaţie de salvare comparativ cu pacienţii trataţi cu placebo. În fiecare dintre studiile cu durata de 48 de săptămâni, pacienţii trataţi cu Striverdi Respimat au resimţit o ameliorare mai mare a respiraţiei comparativ cu placebo, măsurată conform scalei de evaluare generală de către pacient, oferind dovezi suplimentare privind beneficiul asupra simptomelor. Copii şi adolescenţi Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate Striverdi Respimat la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în boala pulmonară obstructivă cronică (BPOC) (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice a. Introducere generală Informaţiile referitoare la profilul farmacocinetic al olodaterol au fost obţinute de la subiecţi sănătoşi, de la pacienţi cu BPOC şi astm bronşic după inhalarea orală a unor doze echivalente cu doza terapeutică şi mai mari decât aceasta. Olodaterol a prezentat un profil farmacocinetic linear cu o creştere proporţională cu doza a expunerii sistemice după doze unice administrate inhalator între 5 şi 70 micrograme şi doze multiple administrate inhalator o dată pe zi între 2 şi 20 micrograme. 14 După administrarea repetată inhalatorie o dată pe zi, starea de echilibru a concentraţiilor plasmatice de olodaterol a fost atinsă după 8 zile, iar amploarea expunerii a fost crescută până la de 1,8 ori comparativ cu o doză unică. b. Caracteristici generale ale substanţei active după administrarea medicamentului Absorbţie În general, concentraţiile plasmatice maxime de olodaterol sunt atinse în interval de 10 - 20 de minute după administrarea medicamentului. La voluntarii sănătoşi, s-a estimat că biodisponibilitatea absolută a olodaterol după inhalare a fost de aproximativ 30%, în timp ce biodisponibilitatea absolută s-a situat sub 1% în condiţiile administrării sub formă de soluţie orală. Astfel, disponibilitatea sistemică a olodaterol după inhalare este determinată în principal de absorbţia la nivel pulmonar. Distribuţie Olodaterol evidenţiază distribuţie multi-compartimentală după inhalare, dar şi după administrarea intravenoasă. Volumul de distribuţie este mare (1110 l), sugerând distribuţie tisulară extensivă. Legarea in vitro a olodaterol marcat [ 14 C] de proteinele plasmatice la om este independentă de concentraţie şi ajunge la aproximativ 60%. Olodaterol este substrat pentru P-gp, pentru transportorii OAT1, OAT3 şi OCT1. Olodaterol nu este substrat pentru următorii transportori: BCRP, MRP, OATP2, OATP8, OATP-B, OCT2 şi OCT3. Metabolizare Olodaterol este metabolizat semnificativ prin glucuronoconjugare directă şi prin O-demetilare la nivelul grupării metoxi urmată de conjugare. Dintre cei şase metaboliţi identificaţi, numai produsul neconjugat al demetilării se leagă de beta 2 -receptori. Cu toate acestea, acest metabolit nu este detectabil în plasmă după inhalarea cronică a dozei terapeutice recomandate sau a unor doze de până la 4 ori mai mari. Astfel, se consideră că olodaterol este singurul compus cu rol relevant pentru acţiunea farmacologică. Izoenzimele CYP2C9 şi CYP2C8 ale citocromului P450, cu o contribuţie neglijabilă din partea CYP3A4, sunt implicate în O-demetilarea olodaterol, demonstrându-se pe de altă parte că izoformele UGT2B7, UGT1A1, 1A7 şi 1A9 ale uridin difosfat glicoziltransferazei sunt implicate în formarea de glucuronoconjugaţi de olodaterol. Eliminare Eliminarea totală a olodaterol la voluntari sănătoşi este de 872 ml/min, iar eliminarea pe cale renală este de 173 ml/min. După administrarea intravenoasă de olodaterol marcat [ 14 C], 38% din doza radiomarcată a fost identificată în urină, iar 53% în materiile fecale. Doza de olodaterol nemodificat recuperată în urină după administrarea intravenoasă a fost de 19%. După administrarea orală, numai 9% din doza radiomarcată (0,7% olodaterol nemodificat) a fost recuperată în urină, în timp ce majoritatea a fost recuperată în materiile fecale (84%). După administrarea intravenoasă şi orală, peste 90% din doză a fost excretată în interval de 6 şi respectiv 5 zile. După inhalare, 5-7% din doză a fost excretată sub formă de olodaterol nemodificat în urină în limitele intervalului de dozare la voluntari sănătoşi şi la starea de echilibru. Concentraţiile plasmatice de olodaterol după inhalare scad în manieră etapizată, cu un timp terminal de înjumătăţire de aproximativ 45 de ore. c. Caracteristicile pacienţilor A fost efectuată o metaanaliză de farmacocinetică care a utilizat date din 2 studii clinice controlate care au înrolat 405 pacienţi cu BPOC şi 296 pacienţi cu astm bronşic trataţi cu Striverdi Respimat. 15 Analiza a demonstrat că nu este necesară nicio ajustare a dozei pe baza efectului vârstei, sexului şi greutăţii corporale asupra expunerii sistemice la pacienţii cu BPOC după administrarea inhalatorie a Striverdi Respimat. Insuficienţă renală Nu au existat creşteri relevante din punct de vedere clinic ale expunerii sistemice la pacienţii cu insuficienţă renală. Insuficienţă hepatică Nu s-au evidenţiat diferenţe în ceea ce priveşte eliminarea olodaterol sau legarea de proteine între subiecţii cu insuficienţă hepatică de la uşoară la moderată şi subiecţii control sănătoşi. Nu s-a efectuat niciun studiu la subiecţi cu insuficienţă hepatică severă. Rasa Comparaţia profilului de farmacocinetică intra- şi interstudii a evidenţiat o tendinţă pentru o expunere sistemică mai mare la subiecţi de origine japoneză sau de altă origine asiatică faţă de subiecţii caucazieni. Nu s-au identificat aspecte legate de siguranţă în studiile clinice care au înrolat subiecţi de origine caucaziană şi asiatică cu durata de până la un an cu Striverdi Respimat administrat în doze de până la de două ori mai mari decât doza terapeutică recomandată. 5.3 Date preclinice de siguranţă În studiile non-clinice, efectele au fost observate numai la niveluri de expunere considerate cu mult peste nivelul maxim de expunere la om, având relevanţă minimă pentru utilizarea în practica clinică. Studiile privind genotoxicitatea şi potenţialul carcinogen nu au evidenţiat riscuri speciale pentru om. S-au observat incidenţe crescute ale leiomiomului mezovarian la şobolan şi ale leiomiomului şi leiomiosarcomului uterin la şoarece. Acesta este considerat un efect de clasă observat la rozătoare după expunerea pe termen lung la doze mari de β 2 -agonişti. Până în prezent, nu a existat nicio asociere între β 2 -agonişti şi cancer la om. La şobolan, nu au apărut efecte teratogene după inhalarea unor doze de până la 1054 micrograme/kg/zi (aproximativ de 1600 de ori doza zilnică inhalatorie maximă recomandată la om pentru adulţi (5 micrograme) calculată ca mg/m²). La femelele gestante de iepure NZW, doza inhalatorie administrată de 2489 micrograme/kg/zi (multiplu al expunerii faţă de doza zilnică inhalatorie maximă recomandată la om >3500 asupra ASC 0-24 ) de olodaterol a evidenţiat toxicitate fetală determinată de obicei de stimularea receptorilor beta-adrenergici; aceasta a inclus osificare deficitară, oase scurte/curbate, ochi întredeschis, palatoschizis, anomalii cardiovasculare. Nu au existat efecte semnificative asociate unei doze inhalatorii de 974 micrograme/kg /zi (de aproximativ 1580 de ori doza zilnică inhalatorie maximă recomandată la om pentru adulţi calculată per mg/ m²). 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Clorură de benzalconiu Edetat disodic Apă purificată Acid citric (anhidru) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 16 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani Durata de valabilitate a cartușului în timpul utilizării: 3 luni Durata de valabilitate a inhalatorului în timpul utilizării: 1 an Utilizare recomandată: 6 cartuşe pentru fiecare inhalator Notă: Funcţionalitatea inhalatorului RESPIMAT reutilizabil a fost demonstrată prin teste efectuate pentru 540 doze eliberate (corespunzătoare pentru 9 cartuşe) 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A nu se congela. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Tipul şi materialul recipientului care vine în contact cu medicamentul: Soluţie umplută în cartuş de polietilenă/polipropilenă cu capac de polipropilenă cu inel de etanşeizare integrat din silicon. Cartuşul este înconjurat de un cilindru de aluminiu. Fiecare cartuş conţine 4 ml de soluţie de inhalat. Mărimea ambalajelor şi dispozitivele furnizate: Ambalaj unic: 1 dispozitiv inhalator Respimat reutilizabil şi 1 cartuş, care furnizează 60 pufuri (30 doze terapeutice) Ambalaj triplu: 1 dispozitiv inhalator Respimat reutilizabil şi 3 cartuşe, fiecare cartuș furnizează 60 pufuri (30 doze terapeutice) Ambalaj unic pentru reîncărcare: 1 cartuş care furnizează 60 pufuri (30 doze terapeutice) Ambalaj triplu pentru reîncărcare: 3 cartuşe, fiecare cartuş furnizează 60 pufuri (30 doze terapeutice) Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Germania 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 11140/2018/01-04 17 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Mai 2014 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Noiembrie 2018 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Iunie 2023