AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 10042/2017/01 Anexa2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI IMURAN 50 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Un comprimat filmat conţine azatioprină 50 mg. Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 74,00 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimate filmate Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare galbenă, ştanţate cu IM 5 şi cu o linie mediană pe una din feţe. Linia mediană nu are rolul de a diviza comprimatele în doze egale. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Imuran este utilizat ca antimetabolit imunosupresiv singur sau, mai frecvent, în combinaţie cu alţi agenţi (de obicei corticosteroizi) şi metode care influenţează răspunsul imun. Efectul terapeutic va fi evident numai după săptămâni sau luni şi poate include reducerea dozei steroizilor, astfel reducând toxicitatea asociată unor doze ridicate precum şi utilizării corticosteroide prelungite. Imuran, în combinaţie cu corticosteroizi şi/sau alţi agenţi sau proceduri imunosupresive, este indicat pentru creşterea supravieţuirii organelor transplantate, cum ar fi transplantul renal, cardiac şi hepatic; reduce nevoia de corticosteroizi în cazul transplantului renal. Imuran este indicat pentru tratamentul bolii intestinale inflamatorii moderate sau severe (BII) (boala Crohn sau colita ulcerativă) în cazul pacienţilor care necesită tratament corticosteroid, al pacienţilor care nu tolerează tratamentul corticosteroid, sau al pacienţilor refractari la alt tratament standard de primă linie. Imuran, singur sau, cel mai frecvent, în combinaţie cu corticosteroizi şi/sau alte medicamente şi proceduri, a fost utilizat cu bune rezultate clinice (care pot include reducerea dozelor sau întreruperea corticosteroizilor) la o parte din pacienţii cu următoarele afecţiuni: artrită reumatoidă gravă; lupus eritematos sistemic; dermatomiozită şi polimiozită; hepatită cronică activă auto-imună; pemfigus vulgar; poliarterită nodoasă; anemie hemolitică autoimună; - - - - - - - 1 - purpură trombocitopenică idiopatică cronică refractară la alte tratamente. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Atunci când calea orală este impracticabilă, poate fi administrat Imuran injectabil numai pe cale intravenoasă; totuşi, această cale de administrare va fi întreruptă imediat ce calea orală este tolerată. Pentru ghidare, poate fi consultată literatura medicală de specialitate, ca experienţă clinică în condiţii speciale. Utilizarea la adulţi Dozarea la adulţi cu transplant: În funcţie de regimul imunosupresiv utilizat, pot fi administrate până la 5 mg/kg şi zi oral în prima zi de tratament. Doza de menţinere este cuprinsă între 1-4 mg/kg/zi şi trebuie adaptată cerinţelor clinice şi toleranţei hematologice. S-a evidenţiat faptul că tratamentul cu Imuran trebuie menţinut un timp nelimitat, chiar dacă sunt necesare doar doze mici, datorită riscului rejetului de grefă. Dozarea la adulţi - alte indicaţii În general, doza iniţială este de 1-3 mg/kg şi zi şi trebuie ajustată, în aceste limite, în funcţie de răspunsul clinic (care poate să nu fie evident timp de săptămâni sau luni) şi de toleranţa hematologică. Atunci când răspunsul terapeutic este evident, trebuie luată în considerare reducerea dozei de menţinere până la nivelul minim compatibil cu menţinerea răspunsului. În cazul în care nu apare nici o ameliorare a stării pacientului în 3 luni, trebuie luată în considerare oprirea tratamentului. Oricum, pentru pacienţii cu BII, durata tratamentului trebuie să fie de minim 12 luni, iar răspunsul poate să nu fie aparent clinic decât după 3-4 luni de tratament. Doza de întreţinere necesară poate fi până la 1-3 mg/kg şi zi, în funcţie de condiţiile clinice şi de răspunsul individual, inclusiv toleranţa hematologică. Dozarea pentru vârstnici: (vezi utilizarea la pacienţi cu insuficienţă renală şi/sau hepatică). Există o experienţă limitată a administrării Imuran la vârstnici. Deşi datele disponibile nu evidenţiază o incidenţă mai mare a efectelor secundare la vârstnici faţă de celelalte grupuri de pacienţi trataţi cu Imuran, este recomandat ca dozele utilizate să aibă valorile minime (vezi Dozarea în alte condiţii). O atenţie deosebită trebuie avută pentru monitorizarea răspunsului hematologic şi pentru reducerea dozei de întreţinere până la valoarea minimă care asigură răspunsul clinic. Utilizarea la copii Dozarea la copiii cu transplant: Vezi dozarea la adulţii cu transplant. Dozarea pentru alte indicaţii terapeutice Vezi dozarea pentru adulţi cu alte indicaţii. Dozarea la pacienţii cu insuficienţă renală şi/sau hepatică Deoarece farmacocinetica azatioprinei nu a fost studiată formal în cazul insuficienței renale și/sau hepatice, nu se pot da recomandări specifice privind doza. Deoarece afectarea funcției renale și/sau hepatice poate avea ca rezultat o eliminare redusă a azatioprinei și a metaboliților săi, trebuie luată în considerare reducerea dozei inițiale la pacienții cu insuficiență hepatică. Pacienții trebuie monitorizați pentru efecte adverse asociate dozei (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2). 2 Pacienții cu deficit TPMT Pacienții cu o deficienţă ereditară a enzimei tiopurinmetil tranferază (TPMT) prezintă un risc crescut de toxicitate severă cu azatioprină din dozele convenționale de azatioprină și, în general, necesită o reducere substanțială a dozei. Doza inițială optimă pentru pacienții cu deficiență homozigotă nu a fost stabilită (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2). Majoritatea pacienților cu deficit heterozigot de TPMT pot tolera dozele recomandate de azatioprină, însă unii pot necesita reducerea dozei. Sunt disponibile teste genotipice și fenotipice ale TPMT (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2). Pacienții cu variantă NUDT15 Pacienții care prezintă gena NUDT15 cu mutație moștenită sunt expuși unui risc crescut de toxicitateseveră cauzată de azatioprină (vezi pct. 4.4). Acești pacienți au nevoie, în general, de o reducere a dozei, în special cei cu varianta NUDT15 homozigotă (vezi pct. 4.4). Analiza genotipică avariantelor NUDT15 ar putea fi avută în vedere înainte de inițierea terapiei cu azatioprină. În orice caz, este necesară monitorizarea atentă a hemoleucogramei. Trebuie luată în considerare genotiparea și fenotiparea pentru variantele de NUDT15 înainte de inițierea tratamentului cu tiopurină la toți pacienții (inclusiv copii și adolescenți) pentru a reduce riscul de leucocitopenie și alopecie severă, legate de tiopurină în special la populațiile asiatice (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Interacțiuni cu alte medicamente Când inhibitorii xantin oxidazei, cum ar fi alopurinolul și azatioprina, sunt administrați concomitent, este esențial să se administreze numai 25% din doza obișnuită de azatioprină deoarece alopurinolul scade rata de catabolism a azatioprinei (vezi pct. 4.5). Mod de administrare Administrare orală Azatioprina poate fi administrată cu alimente sau pe stomacul gol, dar pacienții trebuie să standardizeze metoda de administrare. Unii pacienți au simțit greață la prima administrare a azatioprinei. În cazul administrării orale, greața pare să fie ușurată prin administrarea comprimatelor după mese. Cu toate acestea, administrarea comprimatelor de azatioprină după mese poate reduce absorbția orală, prin urmare, după administrare, trebuie luată în considerare monitorizarea eficacității terapeutice (vezi pct. 4.8). Doza nu trebuie administrată cu lapte sau produse lactate (vezi pct. 4.5). Azatioprina trebuie administrată cu cel puțin 1 oră înainte sau 2 ore după administrarea laptelui sau a produselor lactate (vezi pct. 5.2). 4.3 Contraindicaţii Imuran este contraindicat pacienţilor cu hipersensibilitate la azatioprină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Hipersensibilitatea la 6-mercaptopurină (6-MP) trebuie să avertizeze medicul asupra unei probabile hipersensibilităţi la Imuran. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Imunizarea cu vaccinuri vii poate determina infecții în organismele imunocompromise. Prin urmare, se recomandă ca pacienții să nu primească vaccinuri vii până la cel puțin 3 luni după terminarea tratamentului cu azatioprină (vezi pct. 4.5). Nu este recomandată administrarea concomitentă a azatioprinei cu ribavirin. Ribavirinul poate reduce eficacitatea azatioprinei și îi poate crește toxicitatea (vezi pct. 4.5). Monitorizare: Există unele riscuri în timpul utilizării Imuran. Acesta trebuie prescris numai în cazul în care pacientul poate fi monitorizat corespunzător pentru efectele toxice care pot apărea în timpul tratamentului. O atenţie deosebită trebuie avută pentru monitorizarea răspunsului hematologic şi pentru reducerea dozei de întreţinere până la valoarea minimă care asigură răspunsul clinic. 3 Este recomandat ca, în timpul primelor 8 săptămâni de tratament, hemoleucograma, inclusiv numărul trombocitelor, să fie efectuată săptămânal sau mai frecvent dacă sunt utilizate doze mari sau în prezenţa unei afecţiuni renale şi/sau hepatice. Frecvenţa efectuării hemoleucogramei poate fi redusă ulterior în timpul terapiei, dar este recomandat ca aceasta să fie repetată în fiecare lună, sau cel puţin o dată la 3 luni. Valorile hemoleucogramelor pot continua să scadă după oprirea tratamentului, aşadar la primul semn de scădere anormal de mare a numărului de leucocite sau trombocite, tratamentul trebuie întrerupt temporar. Pacienţii care primesc Imuran trebuie instruiţi să raporteze imediat orice apariţie a unei infecţii, a unei sângerări sau echimoze/hematoame neaşteptate sau orice manifestare de supresie medulară. Supresia măduvei osoase este reversibilă dacă administrarea azatioprinei este întreruptă imediat. Azatioprina este hepatotoxică, iar testele funcției hepatice vor fi monitorizate în mod curent în timpul tratamentului. Monitorizarea mai frecventă poate fi necesară la pacienții cu afectare hepatică preexistentă sau care primesc şi altă terapie potenţial hepatotoxică. Pacientul trebuie instruit să întrerupă imediat administrarea azatioprinei dacă icterul devine aparent. Colestaza de sarcină a fost raportată ocazional în asociere cu tratamentul cu azatioprină (vezi pct. 4.6). Dacă apare colestaza de sarcină, este necesară o evaluare de la caz la caz având în vedere profilul risc-beneficiu al produsului (potențială retragere/reducere a dozei). Pacienţi cu deficit de TPMT Există persoane cu o deficienţă ereditară a enzimei tiopurinmetil tranferază (TPMT), care pot fi deosebit de sensibile la efectul mielosupresiv al azatioprinei şi predispuse la dezvoltarea rapidă a unei supresii medulare, ca urmare a iniţierii tratamentului cu Imuran. Această problemă poate fi exacerbată prin coadministrarea unor medicamente care inhibă TPMT, cum ar fi olsalazina, mesalazina sau sulfasalazina. De asemenea, a fost raportată o posibilă asociere între activitatea TPMT scăzută și leucemia secundară și mielodisplazia la persoanele care au primit 6-mercaptopurină (metabolitul activ al azatioprinei) în asociere cu alte citotoxice (vezi pct. 4.8). Anumite laboratoare efectuează teste pentru deficienţa de TPMT, deşi aceste teste nu au putut să identifice riscul de toxicitate severă la toţi pacienţii. De aceea este necesară monitorizarea atentă a parametrilor hematologici. Doza de azatioprină trebuie redusă atunci când acest medicament este administrat în combinaţie cu alte medicamente a căror toxicitate primară sau secundară o reprezintă mielosupresia (vezi pct. 4.5). Hipersensibilitate Pacienții suspectați a fi avut în trecut reacții de hipersensibilitate la 6-mercaptopurină nu trebuie să primească pro-medicamentul acesteia azatioprina, decât după testarea alergologică prealabilă care să ateste hipersensibilitatea la 6-mercaptopurină și nu la azatioprină. Pacienții cunoscuți cu hipersensibilitate la azatioprină trebuie să fie evaluați alergologic pentru sensibilitate la 6-mercaptopurină, înaintea inițierii tratamentului cu 6-mercaptopurină. Pacienții cu variantă a NUDT15 Pacienții care prezintă gena NUDT15 cu mutație moștenită sunt expuși unui risc crescut de toxicitate severă cauzată de azatioprină, cum ar fi leucopenie și alopecie în stadiu incipient, în urma unor doze convenționale de tratament cu tiopurine. Aceștia au nevoie, în general, de o reducere a dozei, în special cei cu varianta NUDT15 homozigotă (vezi pct. 4.2). Frecvența NUDT15 c.415C>T are o variabilitate etnică de aproximativ 10% la persoanele din Asia de Est, 4% la hispanici, 0,2% la europeni și 0% la africani. În orice caz, este necesară monitorizarea atentă a hemoleucogramei. Insuficienţă renală şi/sau hepatică S-a sugerat că toxicitatea Imuran poate fi crescută în prezenţa insuficienţei renale, dar studiile controlate nu au susţinut această afirmaţie. Cu toate acestea, este recomandat ca dozele utilizate să aibă valoarea minimă eficace, şi să existe monitorizarea atentă a răspunsului hematologic. Astfel, dozele trebuie reduse în cazul apariţiei toxicităţii hematologice. 4 Este necesară acordarea unei atenţii deosebite în timpul administrării Imuran pacienţilor cu disfuncţie hepatică, iar hemoleucograma şi testele de funcţionare hepatică trebuie efectuate în mod regulat. La astfel de pacienţi metabolismul Imuran poate fi afectat, astfel încât doza Imuran trebuie redusă la valoarea minimă recomandată. Dozele trebuie reduse în cazul apariţiei toxicităţii hepatice sau hematologice. Sindromul Lesch-Nyhan Există dovezi limitate care sugerează că azatioprina nu este benefică pentru pacienții cu deficit de hipoxantin-guanină-fosforibosil transferază (sindromul Lesch-Nyhan). Prin urmare, având în vedere metabolismul anormal la acești pacienți, utilizarea azatioprinei nu este recomandată. Efect mutagen Anomalii cromozomiale au apărut atât în cazul bărbaţilor cât şi al femeilor tratate cu Imuran. Este dificil de stabilit rolul Imuran în dezvoltarea acestor malformaţii. Prezenţa malformaţiilor cromozomiale, care dispar cu timpul, a fost demonstrată la nivelul limfocitelor produşilor de concepţie ai pacienţilor trataţi cu Imuran. Cu excepţia unor cazuri extrem de rare, nu au fost observate anomalii fizice în cazul produşilor de concepţie ai pacienţilor trataţi cu Imuran (vezi pct. 4.6). S-a arătat că azatioprina şi lumina ultravioletă au efect sinergic de producere de rupturi cromozomiale în cazul pacienţilor trataţi cu azatioprină pentru diferite afecţiuni. Efectul asupra fertilităţii Ameliorarea insuficienţei renale cronice prin transplantul renal implicând administrarea Imuran a fost însoţită de îmbunătăţirea fertilităţii atât la bărbaţii cât şi la femeile care au primit transplantul (vezi pct 4.6 Folosirea în timpul sarcinii şi alăptării) Efect carcinogen Pacienţii cărora li se administrează terapie imunosupresivă, incluzând terapia cu azatioprină, sunt expuşi unui risc crescut de a dezvolta tulburări limfoproliferative și alte tulburări maligne, în special neoplasm cutanat (melanom și non-melanom), sarcoame (Kaposi şi non-Kaposi) și neoplasm cervical uterin in situ. Riscul crescut pare să fie legat de intensitatea şi durata imunosupresiei. S-a reportat că întreruperea imunosupresiei poate determina regresia parţială a tulburării limfoproliferative. Prin urmare, utilizarea unei scheme de tratament care conține mai multe substanțe imunosupresive (inclusiv tiopurine) trebuie făcută cu atenție, deoarece poate duce la apariția de tulburări limfoproliferative, unele ducând chiar la decese raportate. Administrarea concomitentă a unei asocieri de mai multe substanțe imunosupresive crește riscul de tulburări limfoproliferative asociate cu virusul Epstein-Barr (VEB). Pacienţii care primesc mai multi agenţi imunosupresori pot prezenta riscul supra-imunodepresiei, astfel încât această terapie va fi menţinută cu cele mai mici doze eficace. Aşa cum se obişnuieşte în cazul pacienţilor cu risc crescut de cancer al pielii, expunerea la razele solare sau la lumina UV va fi limitată prin purtarea de îmbrăcăminte protectoare şi folosind un ecran solar cu un factor protector mare. Au existat cazuri de limfom hepato-splenic cu celule T la administrarea azatioprinei singură sau în asociere cu agenţi anti-TNF sau alte imunosupresoare la pacienţi cu boli inflamatorii intestinale (vezi pct. 4.8) cât și în afara acestei categorii. Sindrom de activare macrofagică Sindromul de activare macrofagică este o afecțiune cunoscută, care poate pune în pericol viața și care poate apărea în asociere cu bolile autoimune, în special cu boala inflamatorie intestinală (BII); ar putea exista o posibilă susceptibilitate crescută de dezvoltare a acestei afecțiuni în asociere cu utilizarea azatioprinei. Dacă apare sindromul de activare macrofagică sau dacă este suspectat, evaluarea și terapia trebuie începute cât mai curând posibil, iar tratamentul cu azatioprină trebuie oprit. Medicii trebuie să fie atenți la simptomele de infecție, cum sunt infecţiile cu VEB și citomegalovirus (CMV), întrucât aceștia sunt factori declanșatori cunoscuți pentru sindromul de activare macrofagică. 5 Tulburări metabolice și de nutriție Administrarea analogilor de purină, azatioprină și mercaptopurină, poate interfera cu calea niacinei, putând conduce la deficit de acid nicotinic (pelagră). Au fost raportate puține cazuri legate de utilizarea azatioprinei, în special la pacienții cu IBD (boală Crohn, colită ulcerativă). Trebuie luat în considerare diagnosticul de pelagră la pacienții care prezintă erupții cutanate localizate pigmentate (dermatită), gastroenterită (diaree) sau deficite neurologice, inclusiv declin cognitiv (demență). Trebuie inițiată o îngrijire medicală adecvată cu suplimente de niacină/nicotinamidă și trebuie luată în considerare reducerea dozei sau întreruperea administrării azatioprinei. Infectarea cu virusul varicelo-zosterian (vezi de asemenea pct. 4.8 Reacţii adverse) Infectarea cu virusul varicelo-zosterian (VZV; virusul care produce varicelă şi herpes zoster) poate deveni severă în timpul administrării de medicație imunosupresoare. Trebuie să fie luate precauții în special cu respectarea următoarelor: Înainte de a începe administrarea de imunosupresoare, trebuie verificat dacă pacientul are istoric de VZV. Pot fi utilizate teste serologice pentru determinarea expunerii anterioare. Pacienţii care nu au un istoric de expunere la virus, trebuie să evite contactul cu persoane cu varicelă sau herpes zoster. Dacă pacientul este expus la VZV trebuie luate măsuri speciale pentru a evita contactul cu persoane cu varicelă sau herpes zoster şi trebuie luată în considerare imunizarea pasivă cu imunoglobuline anti-VZV (VZIG sau VariZIG). Dacă pacientul este infectat cu VZV trebuie luate măsuri speciale precum terapia antivirală. Leucoencefalopatia multifocală progresivă (LMP) LMP, o infecție oportunistă cauzată de virusul JC (virusul John Cunningham), a fost raportată la pacienții care au primit azatioprină împreună cu alți agenți imunosupresori. Terapia imunosupresivă trebuie oprită la primul semn sau simptome sugestive pentru LMP și o evaluare adecvată trebuie efectuată pentru stabilirea unui diagnostic (vezi pct. 4.8). Hepatita B (vezi pct. 4.8) Purtătorii virusului hepatitei B (definiți ca pacienți pozitivi pentru antigenul de suprafață al hepatitei B [HBsAg] mai mult de șase luni) sau pacienții cu infecție HBV precedentă documentată, care primesc imunosupresoare, prezintă risc de reactivare a replicării HVB, cu creșteri asimptomatice în ser ale nivelurilor de ADN viral B și ALT. Se pot lua în considerare recomandări locale care includ terapia profilactică cu medicamente anti-HBV orale. Agenți neuromusculari O atenție deosebită este necesară atunci când azatioprina este administrată concomitent cu agenți neuromusculari cum ar fi tubocurarina sau succinilcolina (vezi pct. 4.5). De asemenea, poate potența blocul neuromuscular produs de agenți de depolarizare, cum ar fi succinilcolina (vezi pct. 4.5). Pacienții trebuie sfătuiți să informeze medicul anestezist cu privire la tratamentul cu azatioprină înainte de operație. Lactoză Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Alimente, lapte și produse lactate Administrarea azatioprinei împreună cu alimente poate scădea ușor expunerea sistemică, dar este puțin probabil să aibă o semnificație clinică (vezi pct. 4.8). Prin urmare, azatioprina poate fi administrată cu alimente sau pe stomacul gol, dar pacienții trebuie să standardizeze metoda de administrare. Doza nu trebuie luată cu lapte sau produse lactate, deoarece conține xantin oxidază, o enzimă care metabolizează 6-mercaptopurina și poate duce, prin urmare, la scăderea concentrațiilor plasmatice de 6-mercaptopurină (vezi pct. 4.2 și 5.2). Vaccinuri: 6 Activitatea imunosupresivă a Imuran poate avea ca rezultat un răspuns atipic şi cu efecte negative asupra organismului faţă de vaccinurile cu germeni vii. Prin urmare, se recomandă ca pacienții să nu primească vaccinuri cu germeni vii până la cel puțin 3 luni după terminarea tratamentului cu azatioprină (vezi pct. 4.4). Este posibil ca răspunsul la vaccinurile cu germeni inactivaţi să fie diminuat, un astfel de răspuns fiind observat în cazul vaccinului hepatitic B pe pacienţii sub tratament cu azatioprină şi corticosteroizi. Un studiu clinic limitat a indicat faptul că dozele standard terapeutice de Imuran nu afectează într-un mod nociv pentru organism răspunsul la vaccinul polivalent pneumococic, aşa cum a rezultat din observarea concentraţiei medii a anticorpilor specifici anti-capsulari. Efectul altor medicamente asupra azatioprinei Ribavirina Ribavirina este un inhibitor al enzimei inozin-monofosfat-dehidrogenaza (IMPDH) determinând o scădere a formării de nucleotide active 6-tioguaninice. După administrarea concomitentă a unui prodrog al azatioprinei cu ribavirina a fost raportată mielosupresie severă. Din această cauză nu se recomandă administrarea concomitentă a azatioprinei cu ribavirina (vezi pct. 4.4 și 5.2). Agenţi citostatici/mielosupresivi: Atunci când este posibil, trebuie evitată administrarea concomitentă a medicamentelor citostatice, sau a medicamentelor cu efect mielosupresiv, cum ar fi penicilamina. Există rapoarte clinice contradictorii despre interacţiunea dintre Imuran şi cotrimoxazol, care a determinat modificări hematologice grave. A existat un raport care a sugerat că modificările hematologice pot apărea datorită administrării concomitente a Imuran şi captopril. S-a sugerat faptul că cimetidina şi indometacinul pot avea efect mielosupresiv, care poate fi crescut prin administrarea concomitentă a Imuran. Alopurinol/oxipurinol/tiopurinol și alți inhibitori ai xantin oxidazei : Activitatea xantin oxidazei este inhibată de alopurinol, oxipurinol şi tiopurinol, care are ca rezultat o conversie redusă a acidului 6-tioinozinic biologic activ la acidul 6-tiouric, inactiv biologic. Atunci când alopurinol, oxipurinol şi/sau tiopurinol sunt administrate concomitent cu 6-mercaptopurină sau azatioprină, doza de 6- mercaptopurină sau azatioprină trebuie redusă la 1/4 din doza iniţială (vezi pct. 4.2). Alți inhibitori ai xantin oxidazei, cum ar fi febuxostatul, pot scădea metabolismul azatioprinei. Administrarea concomitentă nu este recomandată, deoarece datele sunt insuficiente pentru a determina o reducere adecvată a dozei. Agenţi blocanţi neuromusculari: Există dovezi clinice care arată că Imuran antagonizează efectul relaxanților musculari care nu depolarizează cum ar fi curare, d-tubocurarină și pancuroniu. Datele experimentale confirmă că azatioprina poate potenţa blocarea neuromusculară produsă de agenţii de depolarizare, cum ar fi succinilcolina, şi poate reduce blocul produs de agenţii non-depolarizanţi cum ar fi tubocurarina. Există o variabilitate considerabilă a intensităţii acestei interacţiuni. Warfarină: A fost raportată inhibarea efectului anticoagulant al warfarinei, atunci când a fost administrată în asociere cu azatioprină. Aminosalicilaţi: Având în vedere evidenţierea in vitro și in vivo a faptului că derivaţii aminosalicilaţi (de ex. olsalazină, mesalazină sau sulfasalazină) inhibă enzima TPMT, aceştia trebuie administraţi cu precauţie pacienţilor care primesc concomitent Imuran (vezi 4.4 Precauţii speciale pentru utilizare). 7 Metotrexat Metotrexatul, administrat oral în doză de 20 mg/m2 a determinat creşterea ASC-ului pentru mercaptopurină cu aproximativ 31% iar metotrexatul administrat intravenos în doză de 2 sau 5 g/m2 a determinat creşterea ASC-ului pentru mercaptopurină cu 69% şi respectiv 93%. Astfel, la administrarea concomitentă a mercaptopurinei cu doze mari de metotrexat, doza de mercaptopurină trebuie ajustată în vederea menţinerii unui număr corespunzător de celule albe. Infliximab Au fost observate interacțiuni între azatioprină și infliximab. Pacienții tratați cu azatioprină au avut creșteri tranzitorii ale nivelului nucleotidului 6-tioguanină (un metabolit activ al azatioprinei) și o scădere a numărului mediu de leucocite, în primele săptămâni de la perfuzia cu infliximab, care au revenit la niveluri normale după 3 luni. Alte interacţiuni: S-a arătat că furosemidul afectează metabolizarea azatioprinei de către ţesutul hepatic uman in vitro. Semnificaţia clinică nu este cunoscută. Efectul mercaptopurinei asupra altor medicamente Anticoagulante A fost raportată inhibiţia efectului anticoagulant al warfarinei şi al acenocumarolului, în cazul administrării concomitente cu azatioprină. Din această cauză, pot fi necesare doze mai mari de anticoagulant. Se recomandă monitorizarea cu atenţie a testelor de coagulare la administrarea concomitentă a anticoagulantelor cu azatioprină. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Fertilitatea Nu este cunoscut efectul tratamentului cu azatioprină asupra fertilității. Sarcină A fost evidenţiată o transmitere importantă transplacentară şi transamniotică a azatioprinei şi a metaboliţilor săi de la mamă la făt. Imuran nu trebuie administrat în timpul sarcinii fără evaluarea atentă a riscului şi beneficiului. Mutageneza Evidenţierea teratogenităţii Imuran la om este echivocă. Ca şi în cazul celorlalte chimioterapice citotoxice, sunt necesare măsuri contraceptive corespunzătoare, atunci când unul din parteneri primeşte Imuran. Anomaliile cromozomiale, care dispar cu timpul, au fost demonstrate în limfocitele descendenților pacienților tratați cu Imuran. Cu excepția unor cazuri extrem de rare, nu s-au observat dovezi fizice evidente de anomalie la descendenții pacienților tratați cu Imuran. Azatioprina și lumina ultravioletă de lungă undă s-au dovedit a avea un efect clastogen sinergic la pacienții tratați cu azatioprină pentru o serie de afecțiuni (vezi pct. 4.4). Au fost raportate cazuri de nou-născuţi prematuri sau subponderali în urma tratamentului cu azatioprină, şi în special în combinaţie cu corticosteroizi. Au fost raportate, de asemenea, avorturi spontane în urma tratamentului cu azatioprină. Azatioprina şi/sau metaboliţii săi au fost găsiţi în concentraţii scăzute în sângele fetal şi în lichidul amniotic după administrarea maternă a azatioprinei. O parte din nou-născuţii ale căror mame au luat azatioprină în timpul sarcinii au prezentat leucopenie şi/sau trombocitopenie. Este recomandată o atenţie deosebită în cazul monitorizării hematologice în timpul sarcinii. Colestaza de sarcină a fost raportată ocazional în asociere cu tratamentul cu azatioprină. Diagnosticarea precoce și întreruperea tratamentului cu azatioprină ar putea minimiza impactul asupra fătului. Totuși, dacă se 8 confirmă colestaza de sarcină, trebuie efectuată o evaluare atentă a beneficiului pentru mamă și a impactului asupra fătului (vezi pct. 4.4). Alăptare 6-mercaptopurina a fost identificată în colostru şi în laptele mamelor care au primit tratament cu azatioprină. Datele disponibile au arătat că nivelurile excretate din laptele matern sunt scăzute. Din datele limitate disponibile, riscul la nou-născuți/sugari este considerat puțin probabil, dar nu poate fi exclus. Se recomandă ca femeile care primesc azatioprină să evite alăptarea dacă beneficiile nu depășesc riscurile potențiale. Dacă se ia o decizie de a alăpta, deoarece 6-mercaptopurina este un imunosupresor puternic, copilul alăptat trebuie monitorizat trombocitopenie, îndeaproape pentru semne de hepatotoxicitate, pancreatită sau alte simptome ale expunerii la 6-mercaptopurină. imunosupresie, leucopenie, 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu există date despre efectul azatioprinei asupra capacităţii de a conduce maşina sau de a manipula utilaje. Din farmacologia medicamentului, nu poate fi prevăzut un efect dăunător asupra acestor activităţi. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranță Pentru acest medicament nu există documentație clinică modernă care poate fi utilizată ca suport în determinarea frecvenței reacțiilor adverse. Incidenţa reacţiilor adverse poate varia în funcţie de indicație și de modul de administrare. Cele mai importante reacții adverse includ supresia măduvei osoase, cel mai frecvent exprimată ca leucopenie, trombocitopenie sau anemie; infecții virale, fungice și bacteriene; leziuni hepatice care pot pune viața în pericol; hipersensibilitate, sindrom Stevens-Johnson și necroliză epidermică toxică. Următoarele categorii au fost utilizate pentru clasificarea frecvenței: foarte frecvente ≥ 1/10, frecvente ≥ 1/100 şi <1/10, mai puţin frecvente ≥ 1/1000 şi <1/100, rare ≥ 1/10000 și < 1/1000, foarte rare < 1/10000, cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Sistemul din organism Infectii şi infestări Frecvență Foarte frecvente Mai puţin frecvente Foarte rare Neoplasme benigne maligne chisturi şi polipi) şi (incluzând Rare Reacţii adverse Infectii virale, fungice şi bacteriene la pacienţii cu transplant, ce primesc azatioprină în combinaţie cu alţi agenţi imunosupresivi Infecţii virale, fungice şi bacteriene la alte populaţii de pacienţi Au fost raportate cazuri de LMP asociate cu virusul JC ca urmare a utilizării azatioprinei în asociere cu alte imunosupresoare (vezi pct. 4.4). Neoplasme care includ limfoamele Hodgkin, cancerele de piele (melanoame şi nonmelanoame), sarcoame (Kaposi şi non – Kaposi) cancerul cervical uterin in situ, leucemie mieloidă acută şi mielodisplazie (vezi de asemenea pct.4.4 Atenţionări şi precauţii speciale). Limfom hepatosplenic cu celule T (vezi pct. 4.4). Sânge boli sistemului limfatic şi ale Leucopenie, deprimarea funcţiei măduvei osoase Trombocitopenie Cu frecvenţă necunoscută Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Anemie 9 Tulburări imunologice respiratorii, Afecţiuni toracice şi mediastinale Tulburări gastrointestinale Rare Agranulocitoză, pancitopenie, anemie aplastică, anemie megaloblastică, hipoplazie eritroidă Mai puţin frecvente Reacţii de hipersensibilitate Foarte rare Sindromul Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică Pneumonie reversibilă Foarte rare Frecvente Greață Mai puţin frecvente Foarte rare Pancreatită Colită, diverticulită şi perforaţie intestinală raportate la pacienţii cu transplant, diaree severă la pacienţii cu boală inflamatorie intestinală Pelagră (vezi pct. 4.4) Tulburări metabolice şi de nutriţie Afecţiuni hepato-biliare Mai puţin frecvente Colestază şi colestază de sarcină Cu frecvenţă necunoscută Rare Investigații diagnostice Mai puțin frecvente Afecţiuni ale pielii şi ţesutului subcutanat Rare Cu frecvenţă necunoscută Modificări hepatice grave (cu risc letal) Testul funcției hepatice anormal Alopecie Sindromul Sweet (dermatoză neutrofilă febrilă acută), fotosensibilitate Descrierea reacțiilor adverse selectate Infecţii şi infestări Persoanele care primesc Imuran în monoterapie sau în combinaţie cu alţi agenţi imunosupresivi, în mod particular corticosteroizi, au arătat o susceptibilitate crescută la infecţii virale, fungice şi bacteriene, inclusiv infecţii atipice sau severe cu virusul varicelo-zosterian şi alti agenţi infecţioşi (vezi de asemenea şi pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale). Neoplasme benigne şi maligne (incluzând chisturi şi polipi) Riscul de a dezvolta limfoame Hodgkin şi alte tumori maligne, în special cancere ale pielii (melanoame şi nonmelanoame), sarcoame (Kaposi şi non – Kaposi) şi cancer cervical uterin in situ este crescut la pacienţii care primesc medicamente imunosupresoare, în special la primitorii de transplant care primesc terapie agresivă, deci o astfel de terapie va fi menţinută la cele mai mici doze eficace. Riscul crescut de a dezvolta limfoame non-Hodgkin la pacienţii imunodeprimaţi cu poliartrită reumatoidă comparat cu populaţia generală este legat cel puţin în parte de boala însăşi. Au existat cazuri rare de leucemie mieloidă acută şi mielodisplazie (unele asociate cu anomalii cromozomiale) Sânge şi boli ale sistemului limfatic Imuran poate fi asociat cu o supresie reversibilă, dependentă de doză a funcţiei medulare, exprimată cel mai frecvent prin leucopenie, iar uneori şi ca anemie şi trombocitopenie şi rar ca agranulocitoză, pancitopenie şi anemie aplastică. Acestea apar în mod particular la pacienţii predispuşi la mielotoxicitate, cum sunt aceia cu deficit de TPMT, cu insuficienţă renală sau hepatică şi la acei pacienţi la care nu poate fi redusă doza de Imuran atunci când primesc concomitent terapie cu alopurinol. Asociat tratamentului cu Imuran, a fost observată creşterea reversibilă, în funcţie de doză, a volumului mediu corpuscular şi a cantităţii de hemoglobină din eritrocite. Au fost de asemenea observate modificări medulare megaloblastice, dar anemia megaloblastică gravă şi hipoplazia eritroidă sunt rare. Tulburări imunologice 10 Diferite sindroame clinice, care par să fie manifestări idiosincrazice ale hipersensibilităţii, au fost descrise ocazional după administrarea Imuran. Manifestările clinice includ stare generală proastă, ameţeală, greaţă, vărsături, diaree, febră, frisoane, exantem, erupţie, eritem nodos, vasculită, mialgie, artralgie, hipotensiune, disfuncţie renală, disfuncţie hepatică şi colestază (vezi reacţii hepato-biliare). În numeroase cazuri, reapariţia acestora a fost confirmată în asociere cu Imuran. Oprirea imediată a tratamentului cu azatioprină şi instituirea unui suport circulator au dus la dispariţia simptomelor în majoritatea cazurilor. La foarte rarele cazuri de deces raportate a contribuit o altă patologie de bază. Ca urmare a reacţiei de hipersensibilitate la Imuran, necesitatea continuării administrării Imuran trebuie luată în considerare cu atenţie, în funcţie de patologia individuală. Reacţii adverse gastrointestinale O mică parte din pacienţi au prezentat greaţă de la prima doză de Imuran. Această manifestare poate fi ameliorată prin administrarea comprimatelor după masă. Unele complicaţii grave, incluzând colită, diverticulită şi perforaţie intestinală, au fost descrise în cazul pacienţilor cu transplant care au primit tratament imunosupresiv. Oricum, etiologia nu este clar stabilită, manifestările putând fi asociate dozelor mari de corticosteroizi. Diaree severă, recurentă, a fost raportată în cazul pacienţilor trataţi cu Imuran pentru boală inflamatorie intestinală. În cazul tratării acestor pacienţi trebuie luată în considerare posibilitatea ca exacerbarea simptomelor să fie asociată acţiunii medicamentului. Pancreatita a fost raportată într-un număr mic de cazuri în timpul tratamentului cu Imuran, în special în cazul pacienţilor cu transplant renal şi al celor diagnosticaţi cu boală inflamatorie intestinală. Există dificultăţi în corelarea pancreatitei cu administrarea medicamentului, deşi a fost confirmată reapariţia acesteia în asociere cu Imuran. Afecţiuni hepato-biliare Colestaza şi deteriorarea funcţiei hepatice au fost raportate ocazional în asociere cu administrarea Imuran, fiind de obicei reversibile o dată cu întreruperea tratamentului. Aceasta poate fi asociată cu simptome legate de hipersensibilitate (vezi Tulburări imunologice). Modificări hepatice grave, care pot pune viaţa în pericol, au fost observate cu frecvenţa rară în asociere cu administrarea cronică de azatioprină la pacienţii cu transplant. Datele histopatologice evidenţiază dilataţii sinusoidale, peliosis hepatis, boală veno-ocluzivă şi hiperplazie regenerativă nodulară. În unele cazuri întreruperea tratamentului cu azatioprină a condus la ameliorarea temporară sau permanentă a histologiei şi simptomatologiei hepatice. Afecţiuni ale pielii şi ţesutului subcutanat Căderea părului a fost descrisă într-un număr de cazuri în care pacienţii au primit azatioprină şi alţi agenţi imunosupresivi. În numeroase cazuri aceasta a fost rezolvată spontan, în ciuda continuării tratamentului. Relaţia dintre alopecie şi tratamentul cu azatioprină este incertă. Copii și adolescenți Frecvența, tipul și severitatea reacțiilor adverse la copii se așteaptă să fie aceleași ca la adulți. 11 Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO e-mail : adr@anm.ro. Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Semne şi simptome O infecţie inexplicabilă, ulceraţii ale gâtului, echimoze/hematoame şi sângerările sunt principalele semne ale supradozării Imuran şi sunt rezultatul supresiei medulare care poate fi maximă după 9-14 zile. Este mai probabil ca aceste semne să fie manifeste ca urmare a supradozării cronice decât după o singură supradoză acută. A fost raportat un caz în care un pacient a ingerat o singură supradoză de 7,5 g azatioprină. Efectele toxice imediate ale acestei supradoze au fost greaţa, vărsăturile şi diareea, urmate de o uşoară leucopenie şi modificări uşoare ale funcţiei hepatice. Recuperarea a fost fără probleme. Tratament Nu există un antidot specific. A fost folosit lavajul gastric. Este necesară monitorizarea ulterioară, cu efectuarea hemoleucogramei, pentru a permite instituirea unui tratament prompt în cazul apariţiei unor efecte adverse. Măsurile active (cum ar fi utilizarea cărbunelui activat) pot să nu fie eficiente în cazul supradozei cu azatioprină, cu excepția cazului în care procedura poate fi întreprinsă în 60 de minute de la ingestie. Valoarea dializei în cazul pacienţilor care au luat o supradoză de Imuran nu este cunoscută, deşi azatioprina este parţial dializabilă. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Agenți antineoplazici și imunomodulatori; imunosupresori; alte imunosupresoare. Cod ATC: L04 AX01 Azatioprina este un imidazol derivat din 6-mercaptopurină (6-MP). Este rapid separat in vivo in 6-MP şi nucleul metilnitroimidazol. 6-MP traversează rapid membrana celulară şi este convertit intracelular într-un număr de tioanalogi purinici, care includ principalul nucleotid activ, acidul tioinozinic. Rata de conversie variază de la o persoană la alta. Nucleotidele nu traversează membrana celulară şi astfel nu circulă în fluidele organismului. Indiferent dacă este administrat direct sau este derivat in vivo din azatioprină, 6-MP este eliminat în principal ca acid tiouric, metabolit oxidat inactiv. Această oxidare este datorată xantin oxidazei, o enzimă care este inhibată de alopurinol. Activitatea metilnitroimidazolului nu a fost clar definită. Oricum, în unele sisteme pare să modifice activitatea azatioprinei, faţă de cea a 6-MP. Determinarea concentraţiei plasmatice a azatioprinei sau a 6-MP nu are valoare de prognostic cu privire la eficacitatea sau toxicitatea acestor componente. Mod de acţiune : În timp ce modul precis de acţiune rămâne a fi elucidat, sunt sugerate unele mecanisme, care includ: 1. eliberarea 6-MP care acţionează ca un antimetabolit purinic. 2. posibila blocare a grupărilor -SH prin alchilare. 12 3. inhibarea unor căi din biosinteza acizilor nucleici, astfel prevenind proliferarea celulelor implicate în determinarea şi amplificarea răspunsului imun. 4. deteriorarea acidului dezoxiribonucleic (ADN) prin încorporarea tioanalogilor purinici. Datorită acestor mecanisme, efectul terapeutic al Imuran poate fi evident numai după câteva săptămâni sau luni de tratament. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbție Azatioprina pare să fie bine absorbită din tractul gastrointestinal superior. Deși nu există studii privind efectul alimentelor administrate concomitent cu azatioprină, s-au efectuat studii farmacocinetice cu 6-mercaptopurină care sunt relevante pentru azatioprină. Biodisponibilitatea medie relativă a 6-mercaptopurinei a fost cu aproximativ 27% mai scăzută după administrare cu alimente și lapte comparativ cu un repaus peste noapte. 6-mercaptopurina nu este stabilă în lapte datorită prezenței xantin oxidazei (30% degradare în decurs de 30 de minute) (vezi pct. 4.4). Azatioprina poate fi administrată cu alimente sau pe stomacul gol, dar pacienții trebuie să standardizeze metoda de administrare. Doza nu trebuie administrată cu lapte sau produse lactate (vezi pct. 4.2). După administrarea orală a [35S] -azatioprinei, radioactivitatea plasmatică maximă apare la 1-2 ore și se descompune cu un timp de înjumătățire de 4-6 ore. Aceasta nu este o estimare a timpului de înjumătățire al azatioprinei în sine, dar reflectă eliminarea din plasmă a azatioprinei și a metaboliților care conțin [35S] ai medicamentului. Ca o consecință a metabolizării rapide și extinse a azatioprinei, doar o fracțiune din radioactivitatea măsurată în plasmă este compusă din medicament nemetabolizat. Studiile în care concentrația plasmatică a azatioprinei și a 6-mercaptopurinei a fost determinată după administrarea intravenoasă a azatioprinei au estimat că plasma medie T1/2 pentru azatioprină este cuprinsă între 6-28 minute și plasma medie T1/2 pentru 6-mercaptopurina să fie în intervalul 38-114 minute după administrarea intravenoasă a medicamentului. Azatioprina este în principal excretată sub formă de acid uric 6-tiouric în urină. 1-metil-4-nitro-5-tioimidazol a fost, de asemenea, detectat în urină sub forma unui produs excretor minor. Acest lucru ar indica faptul că, mai degrabă azatioprina este scindată exclusiv prin atacul nucleofil la poziția 5 a inelului nitroimidazol pentru a genera 6-mercaptopurină și 1-metil-4-nitro-5- (S-glutation) imidazol. O mică parte din medicament poate fi scindată între atomul S și inelul purinic. Numai o cantitate mică de doză de azatioprină administrată este excretată nemetabolizată în urină. Biotransformare Thiopurina S-metil transferaza (TPMT) Activitatea TPMT este invers proporțională cu concentrația nucleotidică a tioguaninei derivate din 6- mercaptopurină din celulele roșii din sânge, concentrațiile nucleotidice ale tioguaninei mai mari având ca rezultat o reducere mai mare a numărului de celule albe din sânge și a numărului de neutrofile. Persoanele cu deficiență de TPMT dezvoltă concentrații nucleotidice citotoxice foarte mari. Testarea genotipică poate determina modelul alelic al unui pacient. În prezent, 3 alele - TPMT*2, TPMT*3A și TPMT*3C - reprezintă aproximativ 95% din persoanele cu niveluri reduse de activitate TPMT. Aproximativ 0,3% (1: 300) dintre pacienți au două alele non-funcționale (deficit homozigot) ale genei TPMT și au activitate enzimatică mică sau deloc detectabilă. Aproximativ 10% dintre pacienți au o alelă non-funcțională TPMT (déficit heterozigot) care conduce la activitate TPMT scăzută sau intermediară, iar 90% dintre indivizi au activitate TPMT normală cu două alele funcționale. De asemenea, poate exista un grup de aproximativ 2% care au o activitate TPMT foarte mare. Testarea fenotipică determină nivelul nucleotidelor tiofurină sau activitatea TPMT în celulele roșii din sânge și poate fi, de asemenea, informativă (vezi pct. 4.4). 13 Studiile pe şoareci cu 35S-azatioprină nu au arătat concentraţii anormal de mari în ţesuturi, dar o mică parte din 35S a fost găsit la nivel cerebral. Nivelurile plasmatice ale azatioprinei şi 6-mercaptopurinei nu sunt bine corelate cu eficacitatea terapeutică sau cu toxicitatea Imuran. Varianta NUDT15 R139C (NUDT15 c.415C>T) Studiile recente indică existența unei asocieri strânse între varianta NUDT15 c.415C>T [p.Arg139Cys] a NUDT15 (cunoscută și sub denumirea de NUDT15 R139C [rs116855232]), despre care se crede că duce la o pierdere a funcției enzimei NUDT15, și manifestările de toxicitate mediată de tiopurină, de exemplu leucopenie și alopecie. Frecvența de apariție a NUDT15 c.415C>T are o variabilitate de origine etnică de 9,8% la persoanele originare din estul Asiei, 3,9% la hispanici, 0,2% la europeni și 0,0% la africani, ceea ce indică un risc crescut pentru populațiile de origine asiatică. Pacienții care sunt homozigoți pentru varianta NUDT15 (alele de risc NUDT15) prezintă un risc excesiv de toxicitate datorată tiopurinei comparativ cu homozigoții C. Reducerea dozelor de tiopurină la pacienții care sunt purtători ai variantelor NUDT15 poate scădea riscul de toxicitate pe care îl prezintă aceștia. Prin urmare, analiza genotipală care determină genotipul NUDT15 trebuie efectuată la toți pacienții, inclusiv copii și adolescenți, înainte de inițierea tratamentului cu tiopurină (vezi pct. 4.2). Se recomandă ca medicul prescriptor să stabilească dacă este necesară o reducere a dozei, în funcție de răspunsul la tratament al pacientului precum și de profilul genetic al acestuia. Pacienții care prezintă variante atât ale enzimei NUDT15 cât și a enzimei TPMT sunt semnificativ mai puțin toleranți la tiopurine decât cei cu alele de risc la numai una din aceste două gene. Mecanismul toxicității datorate tiopurinei, asociată NUDT15, nu este cunoscut cu precizie. Grupe speciale de pacienți Copii supraponderali Într-un studiu clinic desfăşurat în SUA, 18 copii (cu vârste între 3 şi 14 ani) au fost împărţiti în mod egal în două grupuri în funcţie de raportul greutate înălţime mai mare sau mai mic de percentila 75. Fiecare copil urma tratament de întreţinere cu 6-mercaptopurină şi doza a fost calculată în funcţie de suprafaţa lui corporală. ASC0-∞ medie a 6-mercaptopurinei în grupul cu raportul greutate înălţime peste percentila 75 a fost de 2,4 ori mai mică decât cea înregistrată în cadrul grupului cu raportul greutate înălţime sub percentila 75. Din această cauză copiii consideraţi a fi supraponderali pot avea nevoie de doze de azatioprină la limita superioară a intervalului posologic şi se recomandă monitorizarea atentă a răspunsului la tratament (vezi pct. 4.2). Insuficienţă renală Studiile cu azatioprină nu au evidenţiat diferenţe între farmacocinetica 6-mercaptopurinei la pacienţii uremici comparativ cu pacienţii cărora li s-a făcut transplant renal. Întrucât se cunosc foarte puţine despre metaboliţii activi ai azatioprinei în insuficienţa renală, se recomandă precauţie în cazul reducerii dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2). Azatioprina şi/sau metaboliţii săi sunt eliminaţi prin hemodializă cu aproximativ 45% dintre metaboliţii radioactivi eliminaţi în timpul unei dialize de 8 ore. Insuficienţă hepatică Un studiu cu azatioprină a fost efectuat la 3 grupuri de pacienţi cu transplant renal: pacienţi fără afectare hepatică, pacienţi cu afectare hepatică (dar fără ciroză) şi pacienţi cu afectare hepatică şi ciroză. Studiul a evidenţiat că expunerea la 6-mercaptopurină a fost de 1,6 ori mai mare la pacienţii cu afectare hepatică (dar fără ciroză) şi de 6 ori mai mare la pacienţii cu afectare hepatică şi ciroză, comparativ cu pacienţii fără afectare hepatică. Din această cauză, se recomandă luarea în considerare a posibilităţii de reducere a dozei la pacienţii cu afectare hepatică (vezi pct. 4.2). 14 5.3 Date preclinice de siguranţă Efect teratogen: Studiile pe şobolani, şoareci şi iepuri gestanţi, care au utilizat azatioprina în doze cuprinse între 5-15 mg/kg corp/zi în perioada de organogeneză, au arătat grade variate de malformaţii fetale. Teratogenitatea a fost evidentă la iepuri la o doză de 10 mg/kg corp/zi. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu: lactoză monohidrat, amidon de porumb, amidon pregelatinizat, stearat de magneziu, acid stearic. Film: hipromeloză, macrogol 400. 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 5 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu 4 blistere din Al/PVC a câte 25 comprimate filmate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Manevrarea în condiţii de siguranţă: Persoanele de specialitate care manevrează comprimatele nefilmate de Imuran trebuie să urmeze instrucţiunile pentru manevrarea medicamentelor citotoxice în concordanţă cu recomandările şi/sau reglementările naţionale. În cazul în care comprimatul filmat este intact, nu există nici un risc în manevrarea comprimatelor filmate Imuran. Comprimatele filmate Imuran nu trebuie divizate şi, dacă pelicula este intactă, nu sunt necesare măsuri suplimentare de precauţie. Aruncarea: Comprimatele filmate Imuran trebuie eliminate conform reglementărilor naţionale pentru distrugerea substanţelor periculoase. 15 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ ASPEN PHARMA TRADING LIMITED 3016 Lake Drive, Citywest Business Campus, Dublin 24, Irlanda 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 10042/2017/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Iunie 2017 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Aprilie 2024 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro. 16