1 AUTORIZATIE DE PUNERE PE PIATĂ NR. 11971/2019/01-02 Anexa 2 11972/2019/01-02-03-04-05 11973/2019/01-02-03 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Simvastatină Arena10 mg comprimate filmate Simvastatină Arena 20 mg comprimate filmate Simvastatină Arena 40 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Simvastatină Arena 10 mg comprimate filmate Un comprimat filmat conţine: 10 mg simvastatină Simvastatină Arena 20 mg comprimate filmate Un comprimat filmat conţine: 20 mg simvastatină Simvastatină Arena 40 mg comprimate filmate Un comprimat filmat conţine: 40 mg simvastatină Excipienţi: conţine lactoză Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimate filmate Simvastatină Arena 10 mg comprimate filmate Comprimate filmate, rotunde, de culoare albă Simvastatină Arena 20 mg comprimate filmate Comprimate filmate, rotunde, de culoare albă Simvastatină Arena 40 mg comprimate filmate Comprimate filmate, rotunde, de culoare albă 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Hipercolesterolemie Tratamentul hipercolesterolemiei primare sau al dislipidemiei mixte, ca adjuvant al dietei, în cazul în care răspunsul la dietă şi la alte măsuri non-farmacologice (de exemplu exerciţii fizice, scădere ponderală) nu este adecvat. Tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote, ca adjuvant al dietei şi a altor tratamente hipolipemiante (de exemplu, afereza LDL) sau când aceste tratamente nu sunt adecvate. 2 Prevenţie cardiovasculară Scăderea mortalităţii cardiovasculare şi a morbidităţii, la pacienţii cu afecţiune cardiovasculară aterosclerotică manifestă sau cu diabet zaharat, cu valori normale sau crescute ale colesterolului, ca adjuvant pentru corectarea altor factori de risc şi a altor tratamente cardioprotective (vezi pct. 5.1). 4.2 Doze şi mod de administrare Administrare orală. Doza este de 5-80 mg pe zi, administrată pe cale orală, ca doză unică, la masa de seară. Ajustarea dozelor, dacă este necesar, se va face la intervale de cel puţin 4 săptămâni, până la o doză maximă de 80 mg pe zi, administrată în priză unică seara. Doza de 80 mg se recomandă numai la pacienţii cu hipercolesterolemie severă şi cu risc crescut de complicaţii cardiovasculare. Hipercolesterolemie Pacientul trebuie să urmeze un regim hipocolesterolemiant standard şi va continua această dietă pe tot parcursul tratamentului cu Simvastatină. Doza iniţială uzuală este de 10 până la 20 mg pe zi, administrată în priză unică, seara. .Pacienţii care necesită o scădere mai mare a colesterolului, de tip LDL (mai mare de 45%) pot începe tratamentul cu 20-40 mg pe zi, administrate în priză unică seara. Ajustarea dozelor, dacă este necesară, se va face conform recomandărilor de mai sus. Hipercolesterolemie familială homozigotă Ca urmare a rezultatelor obţinute în studii clinice controlate, dozele de simvastatină recomandate sunt de 40 mg pe zi sau 80 mg pe zi divizat în 3 prize de 20 mg, 20 mg şi 40 mgseara. Simvastatina va fi utilizată ca adjuvant al altor tratamente hipolipemiante (de exemplu, LDL afereza) la aceşti pacienţi sau dacă aceste tratamente nu sunt disponibile. Prevenţie cardiovasculară La pacienţii cu risc crescut de boală cardiacă coronariană (cu sau fără hiperlipidemie),doza uzuală recomandată de simvastatină este de 20 până la 40 mg pe zi, administrată în priză unică, seara. Tratamentul medicamentos poate fi iniţiat simultan cu regimul alimentar şi exerciţiile fizice.Ajustarea dozelor, dacă este necesară, se va face conform recomandărilor de mai sus. Tratament asociat Simvastatina este eficace în monoterapie sau în asociere cu chelatori ai acizilor biliari. Administrarea trebuie să se facă fie cu cel puțin 2 ore înainte, fie după cel puțin 4 ore după administrarea unui chelator ai acizilor biliari. În cazul pacienților care sunt trataţi cu ciclosporină, danazol, gemfibrozil, alţi fibraţi (cu excepţia fenofibratului) sau doze hipolipemiante de niacină (≥1 g pe zi) asociat cu Simvastatină, dozele de simvastatină nu vor depăși 10 mg pe zi. La pacienţii care sunt trataţi cu amiodaronă sau verapamil concomitent cuClerivas, doza de simvastatină nu trebuie să depăşească 20 mg pe zi (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5). Doza în insuficiență renală Nu este necesară modificarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală moderată. La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min), dozele mai mari de 10 mg/zi se vor administra cu atenţie şi, dacă este imperios necesar, se vor introduce în terapie cu precauţie. Administrarea la vârstnici Nu este necesară ajustarea dozelor. Administrarea la copii şi adolescenţi Simvastatina nu este recomandată pentru utilizare la copii, datorită insuficienței datelor privind siguranța și eficacitatea. 3 4.3 Contraindicaţii -Hipersensibilitate la simvastatină sau la oricare dintre excipienţi; -Afecțiuni hepatice active sau valori crescute persistent ale transaminazelor serice, de etiologie necunoscută; -Sarcină şi alăptare (vezi pct. 4.6); -Administrarea concomitentă a inhibitorilor puternici ai CYP3A4 (de exemplu itraconazol, ketoconazol, inhibitori ai proteazei HIV, eritromicină, claritromicină, telitromicină şi nefazodonă) (vezi pct. 4.5). 4.4 Atenţionări speciale şi precauţii speciale pentru utilizare Miopatie/rabdomioliză Simvastatina, similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, poate determina ocazional miopatii manifestate ca durere, sensibilitate sau slăbiciune musculară, asociate cu valori ale creatinfosfokinazei (CPK) de 10 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale (LSVN). Uneori miopatia ia forma rabdomiolizei, asociată sau nu cu insuficienţă renală acută secundară mioglobinuriei şi fiind raportate cazuri foarte rare de deces. Riscul de apariție al miopatiei este crescut de concentraţiile plasmatice mari ale inhibitorilor de HMG-CoA reductază. Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, riscul de apariție al miopatiei/rabdomiolizei este dependent de doză. Într-o bază de date pentru studii clinice, 41050 pacienți au fost tratați cu simvastatină. 24747 pacienți (aproximativ 60%) au urmat tratamentul pentru cel puțin 4 ani. Incidenţa miopatiei a fost de aproximativ 0,02% la pacienții tratați cu doze 20 mg pe zi, 0,08% la pacienții tratați cu doze de 40 mg pe zi și 0,453% la pacienții tratați cu doze de 80 mg pe zi. În timpul acestor studii pacienţii au fost atent monitorizaţi şi anumite medicamente care ar fi putut determina interacțiuni au fost contraindicate. Măsurarea creatinfosfokinazei Creatinfosfokinaza (CPK) nu va fi măsurată după exerciții fizice extenuante sau în prezenţa altor cauze care ar putea determina creşterea valorilor acesteia, ceea ce ar face dificilă interpretarea rezultatelor. Dacă valorile inițiale ale CPK sunt crescute semnificativ (>5 x LSVN), se vor efectua noi măsurători după 5-7 zile, pentru a confirma rezultatele. Înainte de tratament Toţi pacienţii care încep tratament cu simvastatină sau cei cărora le sunt crescute dozele de simvastatină, vor fi avertizați asupra riscului de miopatie și vor fi sfătuiţi să raporteze prompt orice durere musculară, sensibilitate sau slăbiciune musculară inexplicabilă. Sunt necesare precauții în cazul pacienților cu factori predispozanţi de rabdomioliză. Pentru a stabili o valoare inițială de referinţă, trebuie măsurată valoarea CPK înainte de începerea tratamentului în următoarele situaţii: -pacienți vârstnici (vârsta > 70 ani); -insuficienţă renală; -hipotiroidism necontrolat; -antecedente personale sau familiale de tulburărimusculare ereditare; -antecedente de toxicitate musculară la administrarea statinelor sau fibraților; -abuz de alcool etilic. În asemenea situaţii, riscul tratamentului trebuie evaluat comparativ cu posibilele beneficii, și se recomandă monitorizarea clinică. Dacă un pacient a prezentat anterior tulburări musculare la administrarea unui fibrat sau a unei statine, tratamentul cu o altă substanță din aceeași clasă trebuie început cu precauţie. Dacă semnificativ față de valoarea inițială (>5 x LSVN), tratamentul nu trebuie început. În cursul tratamentului Dacă pe parcursul tratamentului cu o statină, la un pacient apar dureri musculare, slăbiciune sau crampe, se va măsura valoarea CPK. Dacă în absenţa activității fizice susținute, se observă că aceste valori sunt crescute semnificativ (>5 x LSVN), tratamentul trebuie oprit imediat. Dacă simptomele 4 musculare sunt severe şi determină discomfort zilnic, chiar dacă valoarea CPK este< 5 x LSVN, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului . Dacă indiferent de motiv se suspectează declanșarea miopatiei, tratamentul trebuie întrerupt. Dacă simptomele dispar şi valoarea CPK revine la normal, reintroducerea ulterioară a statinei sau introducerea unei alte statine poate fi luată în considerare la cele mai mici doze şi sub monitorizare strictă. Tratamentul cu simvastatină trebuie oprit temporar cu câteva zile înainte de intervenţii chirurgicale majore de elecție și când intervin condiții medicale sau chirurgicale majore. Măsuri de scădere a riscului de aparițiie a miopatie cauzate de interacţiunile medicamentoase (vezi pct. 4.5) Riscul de apariție a miopatie şi rabdomiolizei este crescut semnificativ la administrarea concomitentă a simvastatinei cu inhibitori puternici ai CYP3A4 puternici (cum sunt itraconazol, ketoconazol, eritromicină, claritromicină, telitromicină, inhibitori ai proteazei HIV și nefazodonă), precum şi cu gemfibrozil, ciclosporină și danazol (vezi pct. 4.2). Riscul de apariție a miopatiei şi rabdomiolizei este crescut de asemenea la administrarea asociată a altor fibraţi, a dozelor hipolipemiante de niacină (> 1 g pe zi) sau la administrarea concomitentă a amiodaronei sau verapamilului cu doze mai mari de simvastatină (vezi pct.4.2 şi pct. 4.5). Există, de asemenea, un risc ușor crescut la administrarea concomitentă de diltiazem cu simvastatină în doze de 80 mg pe zi. În consecință, referitor la inhibitorii CYP3A4, este contraindicată administrarea concomitentă a simvastatinei cu itraconazol, ketoconazol, inhibitori ai proteazei HIV, eritromicină, claritromicină, telitromicină şi nefazodonă (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.5). Dacă tratamentul cu itraconazol, ketoconazol, eritromicină, claritromicină sau telitromicină nu poate fi evitat, administrarea de simvastatină se va întrerupe pe parcursul tratamentului cu acestea. În plus, este necesară prudență în cazul asocierii simvastatinei cu alți inhibitori mai slabi ai CYP3A4: ciclosporină, verapamil, diltiazem (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.5). Trebuie evitată ingestia concomitentă de suc de grapefruit și simvastatină. Doza de simvastatină nu va depăși 10 mg zilnic la pacienţi trataţi concomitent cu ciclosporină, danazol, gemfibrozil, doze hipolipemiante de niacină (> 1 g pe zi). Asocierea dintre simvastatină și gemfibrozil trebuie evitată, fiind permisă numai în cazul în care beneficiul terapeutic este mai mare decât riscul crescut al administrării asociate. Se va evalua atent beneficiul administrării asociate a simvastatinei în doze de 10 mg zilnic cu alţi fibraţi (cu excepţia fenofibratului), niacinei, ciclosporinei sau danazolului, comparativ cu riscurile potenţiale ale acestor asocieri (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.5). Se impune precauţie în cazul asocierii dintre fenofibrat și simvastatină, deoarece oricare dintre cele două substanțe poate provoca miopatie când sunt administrate în monoterapie. Se va evita administrarea concomitentă a simvastatinei în doze mai mari de 20 mg pe zi cu amiodaronă sau verapamil , fiind permisă numai în cazul în care beneficiul terapeutic este mai mare decât riscul de apariție al miopatiei (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.5). Efecte hepatice În studiile clinice, au fost raportate câteva cazuri de creșteri persistente ale valorilor concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor ( până la > 3 ori LSVN) la pacienți adulți trataţi cu simvastatină. Când tratamentul cu simvastatină a fost întrerupt temporar sau definitiv la aceşti pacienţi, valorile transaminazelor au scăzut de obicei lent, până la valorile măsurate înaintea tratamentului. Se recomandă efectuarea testelor funcționale hepatice înainte de începerea tratamentului şi apoi ori de câte ori este indicat din punct de vedere clinic. Pacienţii a căror doză se stabilește prin creșterea treptată la 80 mg pe zi ar trebui să efectueze un test suplimentar înainte de stabilirea dozei la 3 luni după stabilirea dozei la 80 mg şi apoi periodic (de exemplu semestrial) în primul an de tratament. Se va acorda o atenție specială pacienţilor la care apar creșteri ale concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor şi pentru aceştia, se vor repeta măsurătorile imediat şi apoi mult mai frecvent. Dacă se observă o creștere progresivă a valorilor concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor, în special dacă creșterea este cu valori de 3 ori mai mari decât LSVN şi trebuie întreruptă. Simvastatina se va utiliza cu precauţie la pacienţii care consumă cantităţi substanţiale de alcool etilic. 5 Similar altor medicamente hipolipemiante, după tratamentul cu simvastatină au fost raportate creşteri moderate (< 3 x LSVN) ale valorilor concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor. Aceste modificări au apărut imediat după iniţierea tratamentului cu simvastatină, foarte des au fost tranzitorii, şi nu au fost însoţite de simptome clinice, nefiind necesară întreruperea administrării. Boală pulmonară interstiţială Pe parcursul tratamentului mai ales a celui de lungă durată cu anumite statine au fost raportate în mod excepţional cazuri de boală pulmonară interstiţială (vezi pct. 4.8). Manifestările semnalate includ dispnee, tuse neproductivă şi alterarea stării generale de sănătate (oboseală, scădere ponderală şi febră). Dacă se suspectează că un pacient prezintă boală pulmonară interstiţială, tratamentul cu statină trebuie întrerupt. Excipienţi Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Interacţiuni farmacodinamice Interacţiuni cu medicamente hipolipemiante care determină miopatie atunci când sunt administrate în monoterapie. Riscul de miopatie, incluzând rabdomioliză, este crescut în timpul administrării asociate cu fibraţi şi niacină (acid nicotinic) (> 1g pe zi). În plus, există o interacţiune farmacocinetică cu gemfibrozilul determinând creşterea concentraţiilor plasmatice ale simvastatinei (vezi mai jos Interacţiuni farmacocinetice şi pct. 4.2 şi 4.4). Dacă simvastatina şi fenofibratul sunt administrate asociat, nu există nici o dovadă că riscul de miopatie depăşeşte suma riscurilor individuale ale fiecăreia dintre substanţe. Nu sunt disponibile date farmacocinetice şi de farmacovigilenţă adecvate pentru alţi fibraţi. Interacţiuni farmacocinetice Recomandările de prescriere în cazul interacţiunii cu alte medicamente sunt prezentate în tabelul următor (informaţii suplimentare pot fi găsite la pct. 4.2, 4.3 şi 4.4). Interacţiuni medicamentoase care conduc la un risc crescut de apariţie a miopatiei şi a rabdomiolizei. Medicament Recomandări de prescriere Inhibitori puternici ai CYP3A4 : Itraconazol Ketoconazol Eritromicină Claritromicină Telitromicină Inhibitori ai proteazei HIV Nefazodonă Contraindicate în asociere cu simvastatină. Gemfibrozil Asocierea nu este recomandată. Dacă este necesar, nu se va depăşi doza de 10 mg simvastatină pe zi. Ciclosporină Danazol Fibraţi (cu excepţia fenofibratului) Niacină (> 1 g pe zi) Nu se va depăşi doza de 10 mg simvastatină pe zi Amiodaronă Verapamil Nu se va depăşi doza de 20 mg simvastatină pe zi. 6 Diltiazem Nu se va depăşi doza de 40 mg simvastatină pe zi. Suc de grapefruit Se va evita sucul de grapefruit pe parcursul tratamentului cu simvastatină. Efecte ale altor medicamente asupra simvastatinei Interacţiuni dependente de CYP3A4 Simvastatina este un substrat al citocromului P450 3A4. Inhibitorii puternici ai citocromului P450 3A4 cresc riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei, prin creşterea concentraţiilor plasmatice active ale inhibitorilor de HMG-CoA pe parcursul tratamentului cu simvastatină. Aceşti inhibitori includ itraconazol, ketoconazol, eritromicină, claritromicină, telitromicină, inhibitori ai proteazei HIV şi nefazodonă. Administrarea concomitentă de itraconazol a crescut de peste 10 ori a expunerea la acidul simvastatinic (metabolitul activ beta-hidroxiacid). Telitromicina a crescut de 11 ori expunerea la acidul simvastatinic. De aceea, este contraindicată administrarea concomitentă a simvastatinei cu itraconazol, ketoconazol, inhibitori ai proteazei HIV, eritromicină, claritromicină, telitromicină şi nefazodonă . Dacă tratamentul cu itraconazol, ketoconazol, eritromicină, claritromicină sau telitromicină nu poate fi evitat, administrarea de simvastatină trebuie întreruptă pe parcursul tratamentului cu acestea. Simvastatina se va asocia cu precauţie cu alţi inhibitori mai slabi ai CYP3A4 : ciclosporină, verapamil, diltiazem (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.4). Ciclosporină Riscul de apariţie a miopatiei/rabdomiolizei este crescut prin administrarea concomitentă a ciclosporinei, în special cu doze mari de simvastatină (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.4). De aceea, doza de simvastatină nu va depăşi 10 mg pe zi la pacienţii trataţi concomitent cu ciclosporină. Deşi mecanismul nu este complet înţeles, ciclosporina creşte ASC a inhibitorilor de HMG-CoA reductază: creşterea ASC a acidului simvastatinic este probabilă ca urmare, în parte, datorită inhibiţiei CYP3A4. Danazol Riscul de apariţie a miopatie şi rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă a danazolului cu doze mari de simvastatină (vezi pct. 4.2 şi pct 4.4) Gemfibrozil Gemfibrozilul creşte ASC a acidului simvastatinic de 1,9 ori, posibil ca urmare a inhibării glucuronoconjugării(vezi pct. 4.2 şi pct 4.4). Amiodaronă şi verapamil Riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei este crescut la administrarea concomitentă a amiodaronei sau a verapamilului cu doze mari de simvastatină (vezi pct. 4.4). Într-un studiu clinic în desfăşurare, miopatia a fost raportată la 6% dintre pacienţii trataţi cu 80 mg simvastatină şi amiodaronă. O analiză a studiilor clinice disponibile a arătat că incidenţa miopatiei la pacienţii trataţi cu 40 mg sau 80 mg simvastatină şi verapamil este de aproximativ 1 %. Într-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă cu verapamil a determinat o creştere de 2,3 ori a expunerii la acid simvastatinic, probabil datorată în parte inhibării CYP3A4. De aceea, doza de simvastatină nu va depăşi 20 mg pe zi la pacienţii trataţi concomitent cu amiodaronă sau verapamil, decât dacă beneficiile terapeutice depăşesc clar riscul de miopatie şi rabdomioliză. Diltiazem O analiză a studiilor clinice disponibile a arătat că incidenţa miopatiei la pacienţii trataţi cu 80 mg simvastatină şi diltiazem este de aproximativ 1 %. Riscul de apariţie a miopatiei la pacienţii trataţi cu 40 mg simvastatină nu a fost crescut de administrarea concomitentă de diltiazem (vezi pct. 4.4). Într- un studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă a diltiazem a determinat o creştere de 2,7 ori a expunerii la acid simvastatinic, probabil datorată în parte inhibării CYP3A4. De aceea, doza de simvastatină nu trebuie să depăşească 40 mg pe zi la pacienţii trataţi concomitent cu diltiazem, cu 7 excepţia cazurilor în care beneficiile terapeutice depăşesc clar riscul crescut de miopatie şi rabdomioliză. Sucul de grapefruit Sucul de grapefruit inhibă citocromul P450 3A4. Consumul concomitent al unor cantităţi mari (peste 1 litru pe zi) de suc de grapefruit şi simvastatină a determinat o creştere de 7 ori a expunerii la acid simvastatinic. Consumul a 240 ml de suc de grapefruit dimineaţa şi administrarea de simvastatină seara a determinat, de asemenea, o creştere de 1,9 ori. De aceea, trebuie evitat consumul de suc de grapefruit pe parcursul tratamentului cu simvastatină. Efectul simvastatinei asupra farmacocineticii altor substanţe Simvastatina nu are un efect inhibitor asupra citocromului P450 3A4. De aceea, simvastatina nu va afecta concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de citocromul P450 3A4. Anticoagulante orale În două studii clinice, unulla voluntari sănătoşi şi celălalt la pacienţi cu hipercolesterolemie, s-a dovedit că simvastatina, în doze de 20-40 mg pe zi potenţează modest efectul inhibitor de vitamină K (anticoagulante cumarinice); timpul de protrombină exprimat sub forma International Normalized Ratio (INR), a crescut de la valoarea iniţială 1,7 până la 1,8 la voluntarii sănătoşi respectiv de la 2,6 până la 3,4 la pacienţii cu hipercolesterolemie. Au fost raportate foarte rar de creşteri ale INR. La pacienţii trataţi cu anticoagulante cumarinice, timpul de protrombină trebuie determinat înaintea începerii tratamentului cu simvastatină şi, frecvent, în faza iniţială de tratament, pentru a evidenţia o eventuală modificare semnificativă a timpului de protrombină. După stabilizarea valorilor timpului de protrombină ,este posibilă monitorizarea acestui parametru la intervalele recomandate uzual pacienţilor trataţi cu anticoagulante cumarinice. În cazul modificării dozei de simvastatină sau întreruperii tratamentului, este necesară repetarea procedurii de mai sus. La pacienţii cărora nu li se administrează anticoagulante, nu au fost raportate sângerări sau modificări ale timpului de protrombină pe parcursul tratamentului cu simvastatină. 4.6 Sarcina şi alăptarea Sarcină Simvastatina este contraindicată în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Nu a fost stabilită siguranţa administrării la gravide. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu administrare de simvastatină la gravide. Rareori au fost primite rapoarte asupra malformaţiilor congenitale consecutiv expunerii intrauterine la inhibitori de HMG-CoA reductază. Totuşi o analiză a 200 de sarcini urmărite prospectiv, gravidele fiind expuse la simvastatină sau alţi compuşi înrudiţi inhibitori de HMG-CoA reductază în timpul primului trimestru, a arătat o incidenţă comparabilă a malformaţiilor congenitale cu cea estimată la populaţia generală. Acest număr de sarcini a fost suficient din punct de vedere statistic pentru a exclude o creştere de 2,5 ori sau mai mare a malformaţiilor congenitale În baza incidenţei calculate. Cu toate că nu există dovezi că incidenţa malformaţiilor congenitale la urmaşii pacientelor care au fost tratate cu simvastatină sau cu alt inhibitor de HMG-CoA reductază similar diferă de cea observată la populaţia generală, tratamentul mamei cu simvastatină poate să scadă concentraţia mavelonatului fetal, care este un precursor al biosintezei colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic, iar întreruperea tratamentului cu medicamente hipolipemiante pe parcursul sarcinii ar trebui să aibă un impact mic asupra riscului de lungă durată asociat hipercolesterolemiei primare. Din aceste motive, simvastatina nu trebuie administrată la gravide,la femei care încearcă să rămână gravide sau la care se presupune o sarcină. Tratamentul cu simvastatină trebuie întrerupt pe durata sarcinii sau până la excluderea clară a unei posibile sarcini (vezi pct. 4.3). Alăptarea La om nu se cunoaşte dacă simvastatina sau metaboliţii săi se excretă în lapte. Deoarece, la om, multe medicamente se excretă în lapte şi datorită riscului de apariţie a unor reacţii adverse grave, femeile tratate cu simvastatină nu trebuie să-şi alăpteze copiii (vezi pct. 4.3). 8 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Simvastatina nu are nici o influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Totuşi, atunci când se conduc vehicule sau se folosesc utilaje, se va avea în vedere faptul că în experienţa de după punerea pe piaţă au fost raportate, în rare cazuri, ameţeli. 4.8 Reacţii adverse Frecvenţele următoarelor evenimente adverse, care au fost raportate în timpul studiilor clinice şi/sau în utilizarea după punerea pe piaţă, au fost clasificate în funcţie de evaluarea valorilor incidenţei în studii clinice, pe termen lung, placebo-controlate,incluzând pacienții din cadrul SPC(studiu de protecție cardică) şi 4S cu 20.536 pacienţi, respectiv cu 4.444 pacienţi (vezi pct. 5.1). Pentru SPC, au fost înregistrate numai evenimentele adverse grave cum sunt mialgia, creșterea concentrațiilor serice ale transaminazelor și ale CPK. Pentru studiul 4S, toate evenimentele adverse și acestea sunt prezentate mai jos. Dacă în aceste studii, valorile incidenței pentru simvastatină au fost mai mici sau egale cu cele pentru placebo, și au existat evenimente adverse raportate spontan având o relație de cauzalitate rezonabilă similară, aceste reacţii adverse au fost clasificate ca fiind “rare”. În SPC (vezi pct. 5.1) în care au fost înrolați 20536 pacienţi trataţi cu 40 mg simvastatină pe zi (n = 10.269) sau cu placebo (n = 10.267), profilurile de siguranţă au fost comparabile între pacienţii trataţi cu 40 mg simvastatină şi pacienţii trataţi cu placebo pe parcursul a 5 ani de studiu. Procentul celor care au încetat tratamentul datorită reacțiilor adverse a fost comparabil (4,8% dintre pacienţii trataţi cu 40 mg simvastatină pe zi în comparație cu 5,1% dintre pacienţii trataţi cu placebo). Incidenţa miopatiei a fost <0,1% din pacienţii trataţi simvastatină 40 mg pe zi. Valori crescute ale transaminazelor (> 3 x LSVN confirmate prin repetarea testelor) au apărut la 0,21% (n=21) dintre pacienţii trataţi cu simvastatină 40 mg pe zi în comparație cu 0,09% (n=9) dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Frecvenţa evenimentelor adverse este clasificată după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100, <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10000, <1/1000), sau foarte rare (<1/10000), cu frecvență necunoscută care nu poate fi estimată din datele disponibile. Tulburări hematologice și limfatice Rare: anemie. Tulburări ale sistemului nervos Rare: cefalee, parestezii, ameţeală, neuropatie periferică. Tulburări gastrointestinale Rare: constipaţie, dureri abdominale, flatulenţă, dispepsie, diaree, greaţă, vărsături, pancreatită. Tulburări hepatobiliare Rare: hepatită/icter Foarte rare: insuficiență hepatică. Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Rare: erupții cutanate tranzitorii, prurit, alopecie. Tulburări musculo-scheletice și ale ţesutului conjunctiv Rare: miopatie, rabdomioliză (vezi pct. 4.4), mialgie, crampe musculare Foarte rare: afecțiuni ale tendoanelor, uneori cu complicații până la ruperi. Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Rare: astenie În cazuri rare, s-a semnalat un sindrom de hipersensibilitate aparent care a fost asociat cu unele dintre următoarele simptome: edem angioneurotic, sindrom asemănător celui din lupus, polimialgie 9 reumatică, dermatomiozită, vasculită, trombocitopenie, eozinofilie, creșterea vitezei de sedimentare a hematiilor (VSH), artrită şi artralgie, urticarie, fotosensibilitate, febră, înroşire tranzitorie a tegumentelor cu senzație de căldură, dispnee şi stare de rău general. Investigaţii diagnostice Rare: creşteri ale valorilor transaminazelor serice (alanin aminotransferază, aspartat aminotransferază, gama-glutamil transpeptidază), (vezi pct. 4.4), creșteri ale fosfatazei alcaline și creșterea valorii CPK (vezi pct. 4.4). În cazul administrării anumitor statine, au fost raportate următoarele evenimente adverse: tulburări ale somnului, incluzând insomnie şi coşmaruri, pierderea memoriei, disfuncţii sexuale, deprimare şi în mod excepţional boală pulmonară interstiţială, mai ales în cazul tratamentului de lungă durată. 4.9 Supradozaj Până în prezent au fost raportate câteva cazuri de supradozaj; doza maximă utilizată a fost de 3,6 g simvastatină. Recuperarea s-a făcut fără sechele la toți pacienții. Nu este disponibil un tratament specific în caz de supradozaj. În acest caz, sunt necesare măsuri generale de tratament, simptomatice şi de susţinere. 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: medicamente hipolipidemiante, hipocolesterolemiante, hipotrigliceridemiante, inhibitoare ale HMG-CoA reductazei, codul ATC: C10AA01. După administrarea orală, simvastatina, care este o lactonă inactivă, este hidrolizată în ficat la forma activă de beta-hidroxiacid, care are o puternică activitate în inhibarea HMG-CoA reductazei (hidroxi- 3-metilglutaril coenzima A reductaza). Această enzimă catalizează conversia HMG-CoA reductazei la mevalonat, o etapă precoce a biosintezei colesterolului care limitează biosinteza sa. S-a demonstrat că simvastatina a determinat atât scăderea concentrațiilor plasmatice normale, cât şi a celor crescute de colesterol LDL. LDL se formează din VLDL şi este catabolizat predominant prin înalta afinitate a receptorilor LDL. Mecanismul efectului simvastatinei de scădere a concentrațiilor de LDL poate fi datorată atât scăderii concentraţiilor de VLDL-colesterol cât şi activării receptorilor LDL, care conduce la scăderea cantității produse și a accelerării catabolizării LDL colesterolului. Tratamentul cu simvastatină mai are ca rezultat o scădere substanțială a apolipoproteinei-B. În plus, simvastatina determină creșterea moderată a concentrației plasmatice a HDL-colesterolului și scade concentrația plasmatică a trigliceridelor. Ca rezultat al acestor modificări, scade raportul colesterol total/HDL şi raportul LDL/HDL colesterol. Risc crescut de boală coronariană cardiacă sau boală coronariană cardiacă preexistentă. Într-un studiu de protecție cardiovasculară, (SPC), au fost urmărite efectele tratamentului cu simvastatină la 20.536 (cu vârsta între 40 și 80 ani), cu sau fără hiperlipidemie şi cu boală coronariană cardiacă, alte afecțiuni arteriale ocluzive sau diabet zaharat. În acest studiu, 10.269 pacienţi au fost trataţi cu 40 mg simvastatină pe zi şi 10.267 pacienţi au fost trataţi cu placebo pentru o durată medie de 5 ani. Valoarea inițială a LDL colesterolului a fost sub 116 mg/dl la 6.793 pacienţi (33%) între 116 mg/dl și135 mg/dl la 5.063 pacienţi (25%) şi mai mare 135 mg/dl la 8680 pacienți (42%).; Tratamentul cu 40 mg simvstatină pe zi a scăzut semnificativ riscul de mortalitate totală pentru toate cauzele (1328 [12,9 %] dintre pacienţii trataţi cu simvastatină comparativ cu 1.507 [14,7 %] dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo; p=0,0003), prin scăderea cu 18% a numărului de decese de cauză coronariană (587 [5,7%]) comparativ cu 707 [6,9%]; p=0,0005; scăderea riscului absolut cu 1,2%). Nu s-au observat diferențe semnificative statistic în ceea ce privește mortalitatea noncardiovasculară. Simvastatina scade, de asemenea, cu 27% (p<0,0001) riscul evenimentelor coronariene severe (criteriul de evaluare fiind compus din riscul de a avea un infarct miocardic nonfatal sau boală coronariană cardiacă). Simvastatina a determinat scăderea necesarului de intervenții pentru revascularizarea miocardică (incluzând bypass coronarian sau angioplastie coronariană 10 transluminală percutanată), precum și al celor periferice și al procedurilor de revascularizare non- coronariană cu 30% (p<0,0001) şi respectiv 16% (p=0,006). Simvastatina scade riscul de accidente cerebrovasculare cu 25% (p<0,0001), datorită scăderii cu 30% a accidentelor cerebrovasculare ischemice (p<0,0001). Suplimentar, în cadrul subgrupului de pacienţi cu diabet zaharat, simvastatina a scăzut riscul de apariție a complicaţiilor macrovasculare, incluzând procedurile de revascularizare periferică (intervenție chirurgicală sau angioplastie), amputarea membrelor inferioare sau a ulcerațiilor la nivelul membrelor inferioare cu 21% (p=0,0293). Reducerea proporţională a incidenței evenimentelor a fost similară în fiecare subgrup studiat, incluzând pacienții fără boală coronariană dar care au avut boală arterială periferică sau cerebrovasculară, bărbaţi şi femei, pacienți cu vârsta mai mică sau mai mare de 70 de ani la data includerii în studiu, în prezenţa sau absenţa hipertensiunii arteriale şi în mod special la cei cu valori ale LDL colesterolului sub 116 mg/dl (3,0 mmol/l) la data includerii în studiu. În studiul Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), efectul simvastatinei asupra mortalităţii totale a fost evaluat pe 4.444 pacienţi cu cardiopatie ischemică şi valori inițiale ale colesterolului total de la 212 până la 309 mg/dl (de la 5,5 până la 8,0 mmol/l). În acest studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat pacienţii cu angină sau cu infarct miocardic (IM) în antecedente au urmat regim alimentar, au primit îngrijire standard şi li s-au administrat fie simvastatină 20-40 mg zilnic (n=2.221) fie placebo (n=2.223) cu o durată medie a tratamentului de 5,4 ani. Simvastatina a scăzut riscul de mortalitate cu 30% (scăderea riscului absolut cu 3,3%). Riscul de deces prin boală cardiacă ischemică a fost scăzut cu 42% (scăderea riscului absolut cu 3,5%). De asemenea a scăzut riscul accidentelor coronariene severe cu 34% (decese prin boală cardiacă ischemică, plus infarct miocardic, confirmate în spital şi infarcte miocardice silenţioase neletale). De asemenea, simvastatina a scăzut semnificativ riscul de accidente cerebrovasculare letale și neletale (accident vascular cerebral şi accident ischemic tranzitor) cu 28%. Nu s-au observat diferențe statistice semnificative între grupuri în ceea ce privește mortalitatea de cauză noncardiovasculară. Hipercolesterolemie primară şi dislipidemie mixtă În studiile comparative privind eficacitate şi siguranța administrării simvastatinei în doze zilnice de 10, 20, 40 şi 80 mg la pacienţi cu hipercolesterolemie, scăderea medie a valorilor LDL colesterolului au fost de 30, 38, 41 şi respectiv 47%. În studiile în care au fost incluși pacienți cu dislipidemie mixtă), cărora li s-au administrat doze de 40 mg şi 80 mg simvastatină, scăderea medie a valorilor trigliceridelor la pacienții cu dislipidemie mixtă tratați cu 40 sau 80 mg simvastatină a fost de 28, respectiv 33% (placebo: 2%), iar creșterea medie a valorilor HDLcolesterolului a fost de 13 ,respectiv 16% (placebo: 3%). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Simvastatina este o lactonă inactivă care este rapid hidrolizată in vivo la beta-hidroxiacidul corespunzător, care este un inhibitor puternic al HMG-CoA reductazei. Hidroliza are loc în principal la nivel hepatic, viteza de hidroliză în plasma umană este foarte lentă. Absorbţie La om simvastatina este bine absorbită şi suferă o metabolizare marcată la primul pasaj hepatic. Metabolizarea la nivelul ficatului este dependentă defluxul sanguin hepatic. Ficatul este primul loc de acțiune al metabolitului activ. După administrarea orală a unei doze de simvastatină, biodisponibilitatea beta-hidroxiacidului în circulaţia sistemică este mai mică de 5% din doză.Concentrațiile plasmatice maxime ale inhibitorilor activi sunt atinse după aproximativ 1 până la 2 ore de la administrarea dozei de simvastatină. Consumul concomitent de alimente nu afectează absorbţia. Parametrii farmacocinetici determinați după administrarea în doză unică sau după doze repetate de simvastatină au arătat că medicamentul nu se acumulează după administrarea de doze repetate. Distribuţie Legarea de proteinele plasmatice a simvastatinei şi a metaboliţilor săi activi este >95%. 11 Eliminare Simvastatina este un substrat al CYP3A4 (vezi pct. 4.3 şi 4.5). Metaboliţii majori ai simvastatinei prezenţi în plasma umană sunt simvastatin beta-hidroxiacidul şi alți patru metaboliţi activi . La om după adiministrarea orală de simvastatină radiomarcată, 13% din simvastatina marcată radioactiv s-a excretat în urină şi 60% în fecale în primele 96 de ore de la administrare. Substanța recuperată în fecale a constat în metaboliți excretați biliar și substanță neabsorbită. După administrarea prin injectare intravenoasă a metabolitului beta-hidroxiacid, timpul de înjumătăţire mediu al acestuia a fost de 1,9 ore. În medie numai 0,3% din doza administrată intravenos s-a eliminat prin urină ca inhibitori ai HMG-CoA reductazei. 5.3 Date preclinice de siguranţă Pe baza studiilor convenţionale la animale, farmacodinamice, de toxicitate repetată, genotoxicitate şi carcinogenitate nu există alte riscuri ale pacientului decât cele care pot fi aşteptate ţinând cont de mecanismul farmacologic. La dozele maxime tolerate atât la şobolan cât şi la iepure, simvastatina nu a produs malformaţii şi nu a avut nici un efect asupra fertilităţii, funcţiei de reproducere sau a dezvoltării neonatale. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor: Lactoză anhidră, Celuloză microcristalină, Amidon pregelatinizat, Crospovidonă, Butilhidroxianisol (E320), Acid ascorbic, Acid citric anhidru, Stearat de magneziu, Hipromeloză, Triacetat de gliceril, Dioxid de titan (E171) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 30ºC, în ambalajul original. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Simvastatină Arena 10 mg comprimate filmate Cutie cu 1 blister din PVC-PVDC/A1 cu 14 comprimate filmate Cutie cu 2 blistere din PVC-PVDC/A1 a câte 14 comprimate filmate. Simvastatină Arena 20 mg comprimate filmate Cutie cu 1 blister din PVC-PVDC/A1 cu 14 comprimate filmate Cutie cu 2 blistere din PVC-PVDC/A1 a câte 14 comprimate filmate Cutie cu 4 blistere din PVC-PVDC/A1 a câte 14 comprimate filmate Cutie cu 6 blistere din PVC-PVDC/A1 a câte 14 comprimate filmate Cutie cu 8 blistere din PVC-PVDC/A1 a câte 14 comprimate filmate 12 Simvastatină Arena 40 mg comprimate filmate Cutie cu 1 blister din PVC-PVDC/A1 cu 14 comprimate filmate Cutie cu 2 blistere din PVC-PVDC/A1 a câte 14 comprimate filmate Cutie cu 4 blistere din PVC-PVDC/A1 a câte 7 comprimate filmate 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DETINĂTORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATĂ ARENA GROUP S.A. Str. Ştefan Mihăileanu, Nr. 31, Etaj 1, Ap. 1, cod 024022, Bucureşti, România 8. NUMĂRUL (ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 11971/2019/01-02 11972/2019/01-02-03-04-05 11973/2019/01-02-03 9. DATA AUTORIZĂRII SAU REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri a autorizației: Iunie 2019 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Ianuarie, 2021