AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 11505/2019/01-11 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Lercaril 20 mg/20 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conţine maleat de enalapril 20 mg (echivalent cu enalapril 15,29 mg) şi clorhidrat de lercanidipină 20 mg (echivalent cu lercanidipină 18,88 mg). Excipienţi cu efect cunoscut: fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 204 mg Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat. Comprimate biconvexe, rotunde, de culoare portocalie, cu diametrul de 12 mm. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la pacienţii adulţi a căror tensiune arterială este controlată în mod adecvat cu asocierea enalapril 20 mg - lercanidipină 20 mg, substanţele active fiind administrate sub formă de comprimate separate. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Doza recomandată este de un comprimat, o dată pe zi, cu cel puţin 15 minute înainte de masă. Pacienţi vârstnici Doza trebuie stabilită ţinând cont de funcţia renală a pacientului (vezi „Utilizare în insuficienţa renală”). Pacienţi cu insuficienţă renală Lercaril 20 mg/20 mg este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) sau la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Este necesară precauţie, mai ales la iniţierea tratamentului, la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată. Pacienţi cu insuficienţa hepatică: Lercaril 20 mg/20 mg este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Este necesară precauţie, mai ales la iniţierea tratamentului, la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. 1 Copii şi adolescenţi: Nu există experienţă clinică cu privire la utilizarea Lercaril 20 mg/20 mg la copii şi adolescenţi în indicaţia de hipertensiune arterială. Mod de administrare Trebuie luate măsuri de precauţie înainte de manipularea sau administrarea medicamentului. De preferat, medicamentul trebuie administrat dimineaţa, cu cel puţin 15 minute înainte de micul dejun. Acest medicament nu trebuie administrat cu suc de grapefruit (vezi pct. 4.3 şi 4.5). 4.3 Contraindicaţii • Hipersensibilitate la oricare inhibitor al ECA, blocant al canalelor de calciu de tip dihidropiridinic sau la oricare dintre excipienţii prezentaţi la punctul 6.1 • Antecedente de angioedem determinat de un tratament anterior cu un inhibitor ECA • Angioedem ereditar sau idiopatic • Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6) • Obstrucţie a tractului de ejecţie de la nivelul ventricului stâng, incluzând stenoză aortică • • Angină pectorală instabilă sau infarct miocardic recent (în luna anterioară) • • Insuficienţă hepatică severă Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min), incluzând pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă Insuficienţă cardiacă congestivă netratată • Administrare concomitentă cu: inhibitori puternici ai CYP3A4 (vezi pct. 4.5) o o ciclosporină (vezi pct. 4.5) o grepfruit sau suc de grepfruit (vezi pct. 4.5) • Administrare concomitentă cu sacubitril/valsartan. Terapia cu enalapril nu trebuie ințiată mai devreme de 36 ore după administrarea ultimei doze de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.4 şi 4.5) Administrarea concomitentă cu medicamente care conţin aliskiren la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min/1,73 m2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1) 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Hipotensiune arterială simptomatică Hipotensiunea arterială simptomatică se observă rareori la pacienţii cu hipertensiune arterială fără complicaţii. La pacienţii hipertensivi trataţi cu enalapril, este mai probabil ca hipotensiunea arterială simptomatică să apară dacă pacientul are depleţie volemică, de exemplu prin tratament diuretic, dietă cu restricţie de sodiu, dializă, diaree sau vărsături (vezi pct. 4.5). La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, cu sau fără insuficienţă renală asociată, a fost observată hipotensiunea arterială simptomatică. Este mai probabil ca aceasta să apară la pacienţii cu insuficienţă cardiacă mai severă, ceea ce se reflectă în utilizarea unor doze mai mari de diuretice de ansă, hiponatriemie sau insuficienţă renală funcţională. La aceşti pacienţi, tratamentul trebuie iniţiat sub supraveghere medicală, iar pacienţii trebuie urmăriţi îndeaproape, ori de câte ori doza de enalapril şi/sau diuretic este modificată. Măsuri similare se pot aplica pacienţilor cu boală cardiacă ischemică sau boală cerebrală vasculară, la care o scădere excesivă a tensiunii arteriale poate determina infarct miocardic sau accident vascular cerebral. Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în decubit dorsal şi, dacă este necesar, trebuie să i se administreze o perfuzie intravenoasă cu soluţie salină izotonă. Un răspuns hipotensiv tranzitoriu nu reprezintă o contraindicaţie pentru administrarea dozelor ulterioare, care pot fi administrate, de regulă, fără dificultate, odată ce tensiunea arterială a fost mărită prin expansiune volemică. La unii pacienţi cu insuficienţă cardiacă, a căror tensiune arterială este normală sau scăzută, în timpul tratamentului cu enalapril, poate să apară o scădere suplimentară a tensiunii arteriale sistemice. Acest efect este anticipat şi, de regulă, nu reprezintă un motiv de întrerupere a tratamentului. Dacă 2 hipotensiunea arterială devine simptomatică, poate fi necesară reducerea dozei de diuretic şi/sau enalapril şi/sau întreruperea administrării acestuia/acestora. Sindrom de sinus bolnav Lercanidipina trebuie administrată cu prudenţă la pacienţii cu sindrom de sinus bolnav (fără stimulator cardiac). Insuficienţă ventriculară stângă Cu toate că studiile controlate cu privire la hemodinamică nu au arătat nicio afectare a funcţiei ventriculare, este necesară precauție la pacienţii cu disfuncţie ventriculară stângă. Boală cardiacă ischemică S-a sugerat că administrarea unor dihidropiridine cu acţiune de scurtă durată la pacienţii cu boală cardiacă ischemică poate fi asociată cu un risc cardiovascular crescut. Cu toate că lercanidipina are acţiune de lungă durată, se recomandă prudenţă la aceşti pacienţi. În cazuri rare, unele dihidropiridine pot determina durere precordială sau angină pectorală. Foarte rar, pacienţii cu angină pectorală preexistentă pot prezenta astfel de crize cu o frecvenţă, durată sau severitate crescută. Se pot observa cazuri izolate de infarct miocardic (vezi pct. 4.8). Utilizare în insuficienţa renală Este necesară precauţie în special la iniţierea tratamentului cu enalapril la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată. Monitorizarea de rutină a potasemiei şi a creatininemiei, în timpul tratamentului cu enalapril, constituie parte a asistenţei medicale normale pentru aceşti pacienţi. Au fost raportate cazuri de insuficienţă renală, asociată cu utilizarea de enalapril, mai ales la pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă sau cu boală renală preexistentă, incluzând stenoză a arterei renale. Dacă este diagnosticată prompt şi tratată corespunzător, insuficienţa renală apărută în timpul tratamentului cu enalapril este, de regulă, reversibilă. La unii pacienţi hipertensivi, fără boli renale preexistente diagnosticate, asocierea de enalapril şi diuretic poate determina o creştere a concentraţiilor plasmatice ale ureei şi creatininei. Poate fi necesară reducerea dozei de enalapril şi/sau întreruperea administrării diureticului. În astfel de cazuri, trebuie luată în considerare posibilitatea existenţei unei stenoze a arterei renale preexistente (vezi pct. 4.4, Hipertensiune renovasculară). Hipertensiune arterială renovasculară La pacienţii cu stenoză bilaterală a arterei renale sau cu stenoză a arterei renale pe rinichi funcţional unic, în timpul tratamentului cu un inhibitor ECA, există un risc crescut de apariţie a hipotensiunii arteriale sau a insuficienţei renale. Disfuncţia renală poate să se manifeste doar cu modificări moderate ale valorilor creatininemiei. La aceşti pacienţi, tratamentul trebuie iniţiat sub supraveghere medicală strictă, cu doze mici şi cu o stabilire atentă a dozelor iar funcţia renală trebuie monitorizată. Transplant renal Nu există experienţă privind utilizarea de lercanidipină sau enalapril la pacienţii la care s-a efectuat recent un transplant renal. În consecinţă, tratamentul cu Lercaril nu este recomandat la aceşti pacienţi. Insuficienţă hepatică Efectul antihipertensiv al lercanidipinei poate fi potenţat la pacienţii cu disfuncţie hepatică. În timpul tratamentului cu inhibitori ai ECA, a fost observat, rareori, un sindrom care debutează cu icter colestatic sau hepatită şi evoluează până la necroză hepatică fulminantă, uneori letală. Mecanismul acestui sindrom nu este clar. La pacienţii la care apare icter sau prezintă o creştere marcată a valorilor serice ale enzimelor hepatice în timpul administrării de inhibitori ECA, tratamentul cu inhibitor ECA trebuie întrerupt şi instituit tratament adecvat. Dializă peritoneală Lercanidipina a fost asociată cu apariția unui efluent peritoneal tulbure la pacienții care efectuează dializă peritoneală. Turbiditatea este determinată de creșterea concentrației trigliceridelor în efluentul peritoneal. În timp ce mecanismul nu este cunoscut, turbiditatea tinde să se rezolve curând după întreruperea administrării de lercanidipină. Este importantă cunoașterea acestui tip de asociere, 3 deoarece efluentul peritoneal tulbure poate fi interpretat greșit ca peritonită infecțioasă, cu consecințe cum sunt spitalizare nejustificată și utilizare empirică de antibiotice. Neutropenie/agranulocitoză Neutropenia/agranulocitoza, trombocitopenia şi anemia au fost raportate la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA. Neutropenia este rară la pacienţii cu funcţie renală normală şi fără factori de risc predispozanţi. Enalaprilul trebuie utilizat cu prudenţă maximă la pacienţii cu boală vasculară de colagen, la cei care urmează tratament cu imunosupresoare, alopurinol, procainamidă sau dacă sunt prezenţi mai mulţi dintre aceşti factori de risc, mai ales în prezenţa unei insuficienţe renale preexistente . La unii dintre aceşti pacienţi au apărut infecţii severe, care în câteva cazuri nu au răspuns la tratamentul antibiotic intensiv. Dacă se utilizează enalapril la aceşti pacienţi, se recomandă monitorizarea periodică a numărului de leucocite, iar pacienţii trebuie instruiţi să raporteze medicului orice semn de infecţie. Hipersensibilitate/angioedem La pacienţii trataţi cu inhibitori ECA, incluzând enalapril, a fost raportat angioedem cu implicare a feţei, extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui. Acesta poate să apară în orice moment pe parcursul tratamentului. În astfel de cazuri, trebuie întreruptă imediat administrarea de enalapril iar pacientul trebuie monitorizat cu atenţie, pentru asigurarea faptului că simptomele au dispărut complet, înainte de externarea din spital. Chiar şi în cazurile în care edemul a implicat doar limba, fără deprimare respiratorie, pacienţii pot necesita monitorizare prelungită având în vedere că tratamentul cu antihistaminice şi corticosteroizi poate să nu fie suficient. Foarte rar s-au raportat cazuri letale determinate de angioedemul care a implicat edem al laringelui şi limbii. Dacă este afectată limba, glota sau laringele şi există probabilitatea obstrucţiei respiratorii, în special dacă există antecedente de intervenţii chirurgicale la nivelul aparatului respirator. Când edemul implică limba, glota sau laringele şi există probabilitatea obstrucţiei respiratorii trebuie instituit fără întârziere tratamentul adecvat, care poate include administrare subcutanată de soluţie de adrenalină 1:1000 (0,3 ml până la 0,5ml) şi/sau trebuie luate măsuri de asigurare a permeabilităţii căilor respiratorii. La pacienţii de rasă neagră, comparativ cu celelalte rase, în timpul tratamentului cu inhibitori ai ECA, a fost raportată o incidenţă mai mare a angioedemului. Pacienţii cu antecedente de angioedem, care nu a fost declanşat de terapia cu un inhibitor al ECA, pot prezenta un risc crescut de apariţie a acestuia în timpul tratamentului cu un inhibitor al ECA (vezi pct. 4.3). Administrarea de inhibitori ECA concomitent cu sacubitril/valsartan este contraindicată din cauza riscului crescut de angioedem. Tratamentul cu sacubitril/valsartan nu trebuie ințiat mai devreme de 36 ore după administrarea ultimei doze de enalapril. Terapia cu enalapril nu trebuie ințiată mai devreme de 36 ore după administrarea ultimei doze de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 şi 4.5) Administrarea de inhibitori ECA concomitent cu racecadotril, inhibitori mTOR (de exemplu sirolimus, everolimus, temsirolimus) și vildagliptină poate duce la un risc crescut de angioedem (de exemplu edem al căilor respiratorii sau limbii, cu sau fără disfuncție respiratorie) (vezi pct. 4.5). Este necesară precauție la inițierea terapiei cu racecadotril, inhibitori mTOR (de exemplu sirolimus, everolimus, temsirolimus) și vildagliptină la un pacient tratat deja cu inhibitori ECA. Reacţii anafilactoide în timpul desensibilizării cu venin de insecte Rareori, la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, în timpul tratamentului de desensibilizare faţă de veninul insectelor au apărut reacţii anafilactoide care au pus viaţa în pericol. Aceste reacţii pot fi evitate prin întreruperea temporară a administrării inhibitorului ECA, înainte de fiecare desensibilizare. Reacţii anafilactoide în timpul LDL-aferezei În cazuri rare, la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, în timpul LDL aferezei (LDL: lipoproteine de joasă densitate) cu dextran sulfat au apărut reacţii anafilactoide, care au pus viaţa în pericol. Aceste reacţii pot fi evitate prin întreruperea temporară a administrării inhibitorului ECA, înainte de fiecare procedură de afereză. 4 Hipoglicemie La pacienţii cu diabet zaharat trataţi cu antidiabetice orale sau insulină, iniţierea terapiei cu un inhibitor al ECA trebuie efectuată cu monitorizare strictă, pentru depistarea hipoglicemiei, în mod special în prima lună de tratament concomitent (vezi pct. 4.5). Tuse Tusea a fost raportată în asociere cu utilizarea de inhibitori ECA. De regulă, tusea este neproductivă, persistentă şi dispare după întreruperea tratamentului. De asemenea, tusea indusă de un inhibitor ECA trebuie luată în considerare în cadrul diagnosticului diferenţial al tusei. Intervenţie chirurgicală/anestezie La pacienţii la care s-a efectuat o intervenţie chirurgicală majoră sau în cursul anesteziei cu medicamente care reduc tensiunea arterială, enalapril blochează formarea angiotensinei II, secundară eliberării compensatorii de renină. Dacă apare hipotensiune arterială şi se consideră că este implicat acest mecanism, poate fi corectată prin expansiune volemică. Hiperkaliemie Inhibitorii ECA pot cauza hiperkalemie, deoarece inhibă eliberarea de aldosteron. De regulă, acest efect nu este semnificativ la pacienții cu funcție renală normală. Totuși, la pacienţii cu disfuncţie renală și/sau la pacienții care utilizează suplimente cu potasiu (incluzând substituenţi de sare care conţin potasiu), diuretice care economisesc potasiul, trimetoprim sau co-trimoxazol, cunoscut și ca trimetoprim/sulfametoxazol și, în mod special, antagoniști de aldosteron sau blocante ale receptorilor de angiotensină poate să apară hiperkalemie. Diureticele care economisesc potasiul și blocantele receptorilor de angiotensină trebuie utilizate cu precauție la pacienții tratați cu inhibitori ECA iar potasemia și funcția renală trebuie monitorizate (vezi pct. 4.5). Litiu În general, administrarea concomitentă de litiu cu enalapril nu este recomandată (vezi pct. 4.5). Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) Există dovezi că utilizarea concomitentă de inhibitori ai ECA cu blocante ale receptorilor de angiotensină II (BRA) sau cu aliskiren creşte riscul de hipotensiune arterială, hiperkaliemie şi reducerea funcţiei renale (incluzând insuficienţă renală acută). Ca urmare, blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) prin administrarea concomitentă de inhibitor ECA cu un blocant al receptorilor de angiotensină II (BRA) sau cu aliskiren nu este recomandată (vezi pct. 4.5 şi 5.1). Dacă terapia care implică dubla blocare este considerată absolut necesară, aceasta trebuie efectuată sub supraveghere medicală de specialitate iar pacienţilor trebuie să li se monitorizeze frecvent funcţia renală, electolitemia şi tensiunea arterială. La pacienţii cu nefropatie diabetic, inhibitorii ECA nu trebuie administraţi concomitent cu blocante ale receptorilor de angiotensină II (BRA). Inductori ai CYP3A4 Inductorii CYP3A4, cum sunt anticonvulsivantele (de exemplu fenitoină, carbamazepină) şi rifampicina, pot reduce concentraţiile plasmatice ale lercanidipinei, astfel încât eficacitatea medicamentului poate fi mai mică decât era de aşteptat (vezi pct. 4.5). Diferenţe etnice Similar altor inhibitori ECA, enalaprilul pare să fie mai puţin eficace pentru scăderea tensiunii arteriale la pacienţii de rasă neagră, comparativ cu celelalte rase, posibil datorită faptului că reninemia este, adesea, mai mică, la pacienţii hipertensivi de rasă neagră. Sarcină Lercaril nu este recomandat în timpul sarcinii. 5 Tratamentul cu inhibitori ECA, cum este enalaprilul, nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu inhibitor ECA se consideră esenţială, tratamentul pacientelor care intenţionează să rămână gravide trebuie schimbat cu tratamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguranţă stabilit pentru utilizare în timpul sarcinii. În momentul în care este confirmată sarcina, tratamentul cu inhibitori ECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, trebuie iniţiat un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6). De asemenea, utilizarea de lercanidipină nu este recomandată în timpul sarcinii sau la femeile care pot fi gravide (vezi pct. 4.6). Alăptare Utilizarea de Lercaril nu este recomandată în timpul alăptării (vezi pct. 4.6). Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea acestei combinaţii fixe nu a fost demonstrată la această grupă de vârstă. Alcool etilic Trebuie evitat consumul de alcool etilic, deoarece poate potenţa efectul medicamentelor antihipertensive cu efect vasodilatator (vezi pct. 4.5). Lactoză Acest medicament conține lactoză. Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze Lercaril. Sodiu Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per capsulă, adică practic „nu conţine sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Efectul antihipertensiv al Lercaril poate fi potenţat de alte medicamente cu efect de reducere a tensiunii arteriale, cum sunt diureticele, beta-blocantele, alfa-blocantele şi alte substanţe. În plus, s-au observat următoarele interacţiuni cu una sau cu cealaltă componentă a medicamentului combinat. Maleat de enalapril Medicamente care cresc riscul de angioedem Administrarea de inhibitori ECA concomitent cu sacubitril/valsartan este contraindicată din cauza riscului crescut de angioedem (vezi pct. 4.3 and 4.4). Administrarea de inhibitori ECA concomitent cu racecadotril, inhibitori mTOR (de exemplu sirolimus, everolimus, temsirolimus) și vildagliptină poate duce la un risc crescut de angioedem (vezi pct. 4.4). Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) Studiile clinice au arătat că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) prin administrarea concomitentă a unui inhibitor ACE cu un antagonist al receptorilor pentru angiotensină II sau cu aliskiren este asociată cu o incidenţă crescută de evenimente adverse cum sunt hipotensiune arterială, sincopă, hiperkaliemie şi reducere a funcţiei renale (incluzând insuficienţă renală acută), comparativ cu utilizarea unui singur medicament care acţionează asupra sistemului renină- angiotensină-aldosteron (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1) . Diuretice care economisesc potasiul, suplimente cu potasiu sau substituenți de sare care conțin potasiu Deși potasemia rămâne de regulă în limite normale, hiperkalemia poate să apară la unii pacienți tratați cu enalapril. Diureticele care economisesc potasiul (de exemplu: spironolactonă, eplerenonă, 6 triamteren sau amilorid), suplimentele cu potasiu sau înlocuitorii de sare care conţin potasiu pot determina creşteri semnificative ale potasemiei. Sunt necesare măsuri de precauție atunci când enalapril este administrat concomitent cu substanțe care cresc potasemia, cum sunt trimetoprim și co- trimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol), deoarece se cunoaște că trimetoprimul acționează ca un diuretic care economisește potasiul, de tipul amiloridului. Ca urmare, administrarea concomitentă de enalapril cu medicamentele menționate mai sus nu este recomandată. Dacă administrarea concomitentă este indicată, trebuie luate măsuri de precauție și este necesară monitorizarea frecventă a potasemiei. Ciclosporină Hiperkalemia poate să apară în cazul administrării concomitente de inhibitori ECA cu ciclosporină. Se recomandă monitorizarea potasemiei. Heparina Hiperkalemia poate să apară în cazul administrării concomitente de inhibitori ECA heparina. Se recomandă monitorizarea potasemiei Diuretice (diuretice tiazidice sau de ansă) Tratamentul anterior cu doze mari de diuretice poate determina depleţie volemică şi un risc de hipotensiune arterială, la iniţierea tratamentului cu enalapril (vezi pct. 4.4). Efectele hipotensive pot fi reduse prin întreruperea administrării diureticului, prin corectarea depleţiei volemice, prin administrarea de sare sau prin iniţierea tratamentului cu o doză mică de enalapril. Alte medicamente antihipertensive Utilizarea concomitentă cu alte antihipertensive poate creşte efectele hipotensive ale enalaprilului. Utilizarea concomitentă de nitroglicerină şi alţi nitraţi sau alte vasodilatatoare poate reduce suplimentar tensiunea arterială. Litiu S-au raportat creşteri reversibile ale concentraţiilor plasmatice de litiu şi efecte toxice, în timpul administrării concomitente de litiu cu inhibitori ECA. În timpul administrării concomitente de inhibitori ECA cu diuretice tiazidice, pot creşte concentraţiile plasmatice de litiu şi, astfel, poate creşte riscul de toxicitate al litiului. Administrarea concomitentă de enalapril cu litiu este, de aceea, nerecomandată, însă dacă această asociere este necesară, concentraţiile plasmatice de litiu trebuie monitorizate cu atenţie (vezi pct. 4.4). Antidepresive triciclice/ antipsihotice /anestezice/narcotice Utilizarea concomitentă a anumitor medicamente anestezice, antidepresive triciclice şi antipsihotice cu inhibitori ECA poate determina o reducere suplimentară a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4). Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) incluzând inhibitori selectivi de ciclooxigenază 2 (COX-2) Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), incluzând inhibitori selectivi de ciclooxigenază 2 (COX-2), pot reduce efectul diureticelor şi al altor medicamente antihipertensive. Ca urmare, efectul antihipertensiv al antagoniştilor receptorilor de angiotensină II sau al inhibitorilor ECA poate fi atenuat de AINS, incluzând inhibitorii selectivi COX-2. Administrarea concomitentă de AINS (incluzând inhibitori COX-2) cu antagonişti ai receptorilor de angiotensină II sau inhibitori ai ECA exercită un efect aditiv de creştere a potasemiei şi poate rezulta o deteriorare a funcţiei renale. Aceste efecte sunt, de obicei, reversible. Rar, poate să apară insuficienţă renală acută, în special la pacienţi cu funcţie renală compromisă (cum sunt vârstnicii sau pacienţii cu depleţie volemică, incluzându-i pe cei trataţi cu diuretice). Ca urmare, administrarea concomitentă trebuie efectuată cu prudenţă la pacienţii cu funcţie renală compromisă. Pacienţii trebuie hidrataţi adecvat şi trebuie luată în considerare monitorizarea funcţiei renale în timpul tratamentului şi periodic ulterior. Aur 7 S-au raportat, rar, reacţii nitritoide (simptomele includ eritem facial tranzitoriu, greaţă, vărsături şi hipotensiune arterială) la pacienţii care urmau concomitent tratament cu aur injectabil (aurotiomalat de sodiu) şi un inhibitor ECA, incluzând enalapril. Simpatomimetice Simpatomimeticele pot reduce efectele antihipertensive ale inhibitorilor ECA. Antidiabetice Studiile epidemiologice au sugerat că administrarea concomitentă de inhibitori ECA cu medicamente antidiabetice (insulină, antidiabetice orale) poate determina apariţia unui efect crescut de scădere a glicemiei, cu risc de hipoglicemie. Se pare că este mai probabil ca aceste cazuri să apară în primele săptămâni de tratament asociat şi la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Alcool etilic Consumul concomitent de alcool etilic în timpul administrării de inhibitori ECA creşte efectul de reducere a tensiunii arteriale. Acid acetilsalicilic şi trombolitice şi betablocante Enalapril poate fi administrat în siguranţă concomitent cu acid acetilsalicilic (în doze adecvate pentru profilaxia cardiovasculară), trombolitice şi betablocante. Lercanidipină Administrare concomitentă contraindicată Inhibitori ai CYP3A4 Având în vedere că lercanidipina este metabolizată prin intermediul enzimei CYP3A4, inhibitorii CYP3A4 administraţi concomitent pot interacţiona cu metabolizarea şi eliminarea lercanidipinei. Un studiu de interacţiune cu ketoconazol, un inhibitor puternic al CYP3A4, a arătat o creştere marcată a concentraţiilor plasmatice de lercanidipină (o creştere de 15 ori a ariei de sub curba concentraţie în funcţie de timp a medicamentului, ASC, şi o creştere de 8 ori a Cmax a eutomer-ului S-lercanidipină). Administrarea concomitentă de lercanidipină cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu: ketoconazol, itraconazol, ritonavir, eritromicină, troleandomicină, claritromicină) trebuie evitată (vezi pct. 4.3). Ciclosporină După administrarea concomitentă, s-au observat creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale ambelor medicamente – lercanidipină și ciclosporină. Un studiu efectuat la voluntari tineri sănătoşi nu a arătat modificări ale concentraţiilor plasmatice de lercanidipină, în cazul în care ciclosporina a fost administrată la 3 ore de la administrarea lercanidipinei, însă ASC a ciclosporinei a crescut cu 27%. Cu toate acestea, administrarea concomitentă de lercanidipină şi ciclosporină a determinat o creştere de 3 ori a concentraţiilor plasmatice de lercanidipină şi o creştere cu 21% a ASC a ciclosporinei. Ciclosporina şi lercanidipina nu trebuie utilizate concomitent (vezi pct. 4.3). Grepfruit sau suc de grepfruit Similar altor dihidropiridine, metabolizarea lercanidipinei poate fi inhibată de consumul de grepfruit sau suc de grepfruit, determinând o creştere a biodisponibilităţii sistemice a lercanidipinei şi un efect hipotensiv crescut. Lercanidipina nu trebuie administrată cu grepfruit sau suc de grepfruit (vezi pct. 4.3). Administrare concomitentă nerecomandată Inductori ai CYP3A4 Administrarea concomitentă de lercanidipină cu inductori CYP3A4, cum sunt anticonvulsivantele (de exemplu: fenitoină, fenobarbital, carbamazepină) şi rifampicina trebuie abordată cu precauţie, deoarece efectul antihipertensiv al lercanidipinei se poate reduce. În consecinţă, tensiunea arterială trebuie monitorizată mai frecvent decât de obicei (vezi pct. 4.4). 8 Alcool etilic Consumul de alcool etilic trebuie evitat, deoarece poate potenţa efectul medicamentelor atihipertensive cu efect vasodilatator (vezi pct. 4.4). Administrare concomitentă care necesită precauție, incluzând ajustarea dozelor Substraturi ale CYP3A4 Este necesară precauţie la prescrierea concomitentă a lercanidipinei cu alte substraturi ale CYP3A4, cum sunt terfenadina, astemizolul, antiaritmicele din clasa III, de exemplu amiodaronă, chinidină, sotalol. Midazolam La voluntarii vârstnici, administrarea concomitentă pe cale orală de midazolam 20 mg a crescut absorbţia lercanidipinei (cu aproximativ 40%) şi a diminuat viteza de absorbţie a midazolamului (tmax a fost prelungit de la 1,75 la 3 ore). Nu au apărut modificări ale concentraţiilor plasmatice de midazolam. Metoprolol Când lercanidipina a fost administrată concomitent cu metoprolol – un ß-blocant care se elimină în principal prin ficat – biodisponibilitatea metoprololului a rămas nemodificată, în timp ce biodisponibilitatea lercanidipinei s-a redus cu 50%. Acest efect se poate datora reducerii fluxului sanguin hepatic, determinat de ß-blocante şi acest efect poate să apară şi la alte medicamente din această clasă. În consecință, lercanidipina poate fi utilizată în siguranţă concomitent cu blocantele receptorilor ß-adrenergici, dar pot fi necesare ajustări ale dozelor. Digoxină Administrarea concomitentă a 20 mg lercanidipină la pacienţii cu tratament de lungă durată cu ß-metildigoxină nu a arătat nicio interacţiune farmacocinetică. Totuși, s-a observat o creştere medie a Cmax a digoxinei cu 33%, în timp ce nici ASC şi nici clearance-ul renal nu au fost afectate în mod semnificativ. Pacienţii care utilizează concomitent digoxină trebuie monitorizaţi îndeaproape, pentru depistarea semnelor clinice de toxicitate la digoxină. Administrare concomitentă cu alte medicamente Fluoxetină Un studiu de interacţiune cu fluoxetină (un inhibitor al CYP2D6 şi CYP3A4), desfăşurat la voluntari sănătoşi cu vârsta de 65  7 ani (medie  d.s.), nu a arătat nicio modificare cu semnificaţie clinică a farmacocineticii lercanidipinei. Cimetidină Administrarea concomitentă de cimetidină, 800 mg zilnic, nu determină apariţia unor modificări semnificative ale concentraţiilor plasmatice de lercanidipină, însă este necesară prudenţă la doze mai mari, deoarece biodisponibilitatea lercanidipinei şi efectul său hipotensiv pot fi crescute. Simvastatină Când o doză de 20 mg lercanidipină a fost administrată repetat concomitent cu 40 mg simvastatină, ASC a lercanidipinei nu s-a modificat semnificativ, în timp ce ASC a simvastatinei a crescut cu 56%, iar cea a principalului său metabolit activ, ß-hidroxiacid, cu 28%. Nu este de aşteptat faptul ca aceste modificări să aibă semnificaţie clinică. Nu este de aşteptat nicio interacţiune, dacă lercanidipina este administrată dimineaţa, iar simvastatina seara, conform indicaţiilor pentru astfel de medicamente. Warfarină Administrarea concomitentă a 20 mg lercanidipină, la voluntari sănătoşi, în condiţii de repaus alimentar, nu a modificat farmacocinetica warfarinei. Diuretice și inhibitori ECA 9 Lercanidipina poate fi administrată în siguranță concomitent cu diuretice și inhibitori ECA. Alte medicamente care influențează tensiunea arterială Similar tuturor terapiilor antihipertensive, se poate observa un efect hipotensiv crescut atunci când lercanidipina este administrată concomitent cu alte medicamente care influențează tensiunea arterială, cum sunt alfa-blocantele utilizate pentru tratamentul simptomelor urinare, antidepresivele triciclice, neurolepticele. În mod contrar, poate fi observată o reducere a efectului hipotensiv, în cazul utilizării concomitente cu corticosteroizi. Copii şi adolescenţi Studiile de interacţiune au fost efectuate doar la adulţi. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Pentru enalapril Utilizarea inhibitorilor ECA (enalapril) nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea inhibitorilor ECA (enalapril) este contraindicată în timpul celui de al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Dovezile epidemiologice privind riscul de teratogenitate, după expunerea la inhibitori ECA, în timpul primului trimestru de sarcină, nu au fost concludente; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o creştere mică a riscului. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu inhibitor ECA se consideră esenţială, pacientele care intenţionează să rămână gravide trebuie să treacă la tratamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguranţă stabilit pentru utilizare în timpul sarcinii. În momentul în care este confirmată sarcina, tratamentul cu inhibitori ECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, trebuie iniţiat un tratament alternativ. Se cunoaşte că expunerea la tratamentul cu inhibitori ECA, în timpul celui de al doilea şi celui de al treilea trimestru, induce toxicitate fetală (reducerea funcţiei renale, oligohidroamnios, întârzierea osificării craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3). A fost raportat oligohidroamnios, determinat probabil de reducerea funcţiei renale a fătului, care poate avea ca rezultat contracturi ale membrelor, deformări craniofaciale şi modificări hipoplazice la nivel pulmonar. Dacă expunerea la un inhibitor ECA a avut loc din timpul celui de al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului. Sugarii ai căror mame au utilizat inhibitori ECA trebuie supravegheaţi îndeaproape pentru depistarea hipotensiunii arteriale (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Pentru lercanidipină Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea de lercanidipină la gravide. La animale, studiile efectuate cu lercanidipină nu au arătat efecte teratogene (vezi pct. 5.3), însă acestea au fost observate la alţi compuşi dihidropiridinici. Nu este recomandată utilizarea de lercanidipină în timpul sarcinii sau la femeile care intenţionează să rămână gravide care nu utilizează metode de contracepţie eficace (vezi pct. 4.4). Pentru enalapril şi lercanidipină în asociere Nu sunt disponibile date sau acestea sunt limitate cu privire la utilizarea asocierii maleat de enalapril /lercanidipină la gravide. Studiile la animale cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere nu sunt suficiente (vezi pct. 5.3). Lercaril nu trebuie utilizat în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină. Lercaril nu este recomandat în primul trimestru de sarcină şi la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează metode de contracepţie eficace. Alăptare Pentru enalapril Datele farmacocinetice limitate demonstrează prezenţa unor concentraţii foarte scăzute în laptele matern (vezi pct. 5.2). Cu toate că aceste concentraţii par să fie irelevante din punct de vedere clinic, utilizarea de enalapril în timpul alăptării nu este recomandată pentru copiii născuţi prematur şi în primele câteva săptămâni după naştere, datorită riscului ipotetic de efecte cardiovasculare şi renale şi deoarece 10 experienţa clinică nu este suficientă. În cazul unui sugar de vârstă mai mare, utilizarea de enalapril la o femeie care alăptează poate fi luată în considerare dacă acest tratament este necesar pentru mamă, iar copilul este ţinut sub observaţie pentru depistarea oricărei reacţii adverse. Pentru lercanidipină Nu se cunoaşte dacă lercanidipina se excretă în laptele matern. Nu poate fi exclus un risc pentru nou- născut/sugar. Lercanidipina nu trebuie utilizată în timpul alăptării. Pentru enalapril şi lercanidipină în asociere În consecinţă, Lercaril nu trebuie utilizat în timpul alăptării. Fertilitatea Nu sunt disponibile date clinice pentru lercanidipină. La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu, la nivelul capului spermatozoizilor s-au raportat modificări biochimice reversibile, care pot afecta fecundarea. În cazurile în care fertilizarea in vitro repetată nu a reuşit şi în care nu poate fi găsită nicio altă explicaţie, trebuie luată în considerare posibilitatea ca tratamentul cu blocante ale canalelor de calciu să reprezinte cauza. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Lercaril are o influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, trebuie luate măsuri de precauție, deoarece pot să apară ameţeli, astenie, oboseală şi, rareori, somnolenţă (vezi pct. 4.8). 4.8 Reacţii adverse Sumar al profilului de siguranţă Siguranţa Lercaril a fost evaluată în cinci studii controlate dublu-orb şi în două studii deschise în faza de extensie. În total, 1141 pacienţi au fost trataţi cu Lercaril în doze de 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg şi 20 mg/20 mg. Reacţiile adverse în cazul utilizării terapiei cu asocierea enalapril/lercanidipină au fost similare cu cele observate deja în cazul utilizării în monoterapie a celor două componente . Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent în cursul tratmentului cu Lercaril au fost tusea (4,03%), ameţelile (1,67%) şi cefaleea (1,67%). Lista tabelară a reacţiilor adverse În tabelul de mai jos, reacţiile adverse raportate în studiile clinice efectuate cu Lercaril în doze de 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg şi 20 mg/20 mg şi pentru care a fost stabilită o relaţie cauzală sunt prezentate în funcţie de clasificarea Medra pe aparate, sisteme şi organe, precum şi în funcţie de frecvenţă: foarte frecvente ( 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Hipersensibilitate Scădere a valorii hemoglobinei Tulburări hematologice şi limfatice Mai puţin frecvente: Trombocitopenie Rare Tulburări ale sistemului imunitar Rare: Tulburări metabolice şi de nutriţie Mai puţin frecvente Hiperkaliemie Tulburări psihice Mai puţin frecvente: Anxietate Tulburări ale sistemului nervos Frecvente: Mai puţin frecvente: Ameţeli la schimbarea posturii Ameţeli, cefalee 11 Tinitus Tulburări de auz şi vestibulare Mai puţin frecvente: Vertij Rare: Tulburări cardiace Mai puţin frecvente: Tahicardie, palpitaţii Tulburări vasculare Mai puţin frecvente: Eritem facial tranzitoriu, hipotensiune arterială Rare: Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale tuse Frecvente: Rare: Senzaţie de gât uscat, durere orofaringiană Tulburări gastro-intestinale Mai puţin frecvente: Durere abdominală, constipaţie, greaţă Rare: Colaps circulator Dispepsie, edem al buzelor, modificări la nivelul limbii, diaree, xerostomie, gingivite Tulburări hepatobiliare Mai puţin frecvente Creşteri ale valorilor serice ale ALT, creşteri ale valorilor serice ale AST Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Mai puţin frecvente: Eritem Rare: Angioedem, edem facial, dermatite, erupţie cutanată tranzitorie, urticarie Tulburări musculoscheletale şi ale ţesutului conjunctiv Mai puţin frecvente: Artralgie Tulburări renale şi ale căilor urinare Mai puţin frecvente Rare Tulburări ale aparatului genital şi sânului Rare: Polakiurie Nicturie, poliurie Disfuncţie erectilă Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Mai puţin frecvente: Astenie, fatigabilitate, senzaţie de căldură, edem periferic Reacţiile adverse apărute doar la un singur pacient au fost raportate cu frevenţă rară. Descrierea reacţiilor adverse selectate Incidenţele reacţiilor adverse selectate observate frecvent în cazul monoterapiilor cu enalapril şi lercanidipină sunt prezentate în tabelul de mai jos, aşa cum au fost raportate într-un studiu dublu-orb controlat, randomizat, factorial: Persoane cu orice tip de reacţii adverse Tuse Ameţeli Cefalee Edem periferic Tahicardie Palpitaţii Eritem facial tranzitoriu Erupţie cutanată tranzitorie Fatigabilitate Placebo (n=113) 5,3% E 20 mg (n=111) 10,8% L 20 mg (n=113) 8,8% E 20 mg /L 20 mg (n=116) 8,6% - - 1,8% 1,8% 3,5% 0,9% 1,8% 0,9% - 1,7% 0,9% 0,9% - 0,9% - 0,9% - 0,9% 1,8% - 0,9% 0,9% - - - - - 3,6% 1,8% 0,9% - 1,8% 0,9% - 0,9% - 12 Informaţii suplimentare privind componentele individuale Reacţiile adverse raportate la una dintre componentele individuale (enalapril sau lercanidipină) pot fi şi reacţii adverse la Lercaril, chiar dacă nu au fost observate în studiile clinice sau după punerea pe piaţă. Enalapril administrat în monoterapie Printre reacţiile adverse la medicament, raportate pentru enalapril, se numără: Tulburări hematologice şi limfatice Mai puţin frecvente: anemie (incluzând formele aplastică şi hemolitică) Rare: neutropenie, scădere a valorii hemoglobinei, scădere a valorii hematocritului, trombocitopenie, agranulocitoză, deprimare a măduvei osoase, pancitopenie, limfadenopatie, boli autoimune Tulburări endocrine Cu frecvenţă necunoscută: sindrom de secreţie inadecvată de hormon antidiuretic (SIHAD) Tulburări metabolice şi de nutriţie Mai puţin frecvente: hipoglicemie (vezi pct. 4.4) Tulburări psihice: Frecvente: depresie Mai puţin frecvente: confuzie, nervozitate, insomnie Rare: vise anormale, tulburări ale somnului Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente: amețeli Frecvente: cefalee, sincopă, disgeuzie Mai puţin frecvente: somnolenţă, parestezie, vertij Tulburări oculare Foarte frecvente: vedere înceţoşată Tulburări acustice şi vestibulare Mai puţin frecvente: tinitus Tulburări cardiace: Frecvente: durere toracică, tulburări de ritm, angină pectorală, tahicardie Mai puţin frecvente: palpitaţii, infarct miocardic sau accident cerebral vascular *, posibil secundar hipotensiunii arteriale marcate, la pacienţii cu risc crescut (vezi pct. 4.4) * În studiile clinice, ratele de incidenţă au fost comparabile între grupul de tratament şi grupul la care s-a administrat placebo. Tulburări vasculare: Frecvente: hipotensiune arterială (incluzând hipotensiune arterială ortostatică) Mai puţin frecvente: eritem facial tranzitoriu, hipotensiune arterială ortostatică Rare: sindrom Raynaud Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Foarte frecvente: tuse Frecvente: dispnee Mai puţin frecvente: rinoree, durere faringolaringiană şi disfonie, bronhospasm/astm bronşic Rare: infiltrat pulmonar, rinită, alveolită alergică/pneumonie eozinofilică Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente: greaţă Frecvente: diaree, durere abdominală 13 Mai puţin frecvente: ileus, pancreatită, vărsături, dispepsie, constipaţie, anorexie, disconfort la nivelul stomacului, xerostomie, ulcer gastro-duodenal Rare: stomatită, stomatită aftoasă, glosită Foarte rare: angioedem intestinal Tulburări hepatobiliare Rare: insuficienţă hepatică, hepatită – de etiologie fie hepatocelulară fie colestatică, necroză hepatică, colestază (incluzând icter) Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente: erupţie cutanată tranzitorie, hipersensibilitate/angioedem: a fost raportat angioedem la nivelul feţei, extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui (vezi pct. 4.4) Mai puţin frecvente: diaforeză, prurit, urticarie, alopecie Rare: eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson, dermatită exfoliativă, necroliză epidermică toxică, pemfigus, eritrodermie S-a raportat un complex de simptome care poate include o parte dintre următoarele simptome sau chiar pe toate: febră, serozită, vasculită, mialgie/miozită, artralgie/artrită, rezultat pozitiv al testului pentru depistarea anticorpilor antinucleari (ANA), viteză de sedimentare a hematiilor crescută (VSH), eozinofilie şi leucocitoză. Pot să apară erupţie cutanată tranzitorie, fotosensibilitate sau alte manifestări dermatologice. Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Mai puţin frecvente: crampe musculare Tulburări renale şi ale căilor urinare Mai puţin frecvente: disfuncţie renală, insuficienţă renală, proteinurie Rare: oligurie Tulburări ale aparatului genital şi sânului Mai puţin frecvente: impotenţă Rare: ginecomastie Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Foarte frecvente: astenie Frecvente: oboseală Mai puţin frecvente: stare generală de rău, febră Investigaţii diagnostice Frecvente: creştere a potasemiei, creştere a creatininemiei Mai puţin frecvente: creştere a uremiei, scăderea natremiei Rare: creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice, creştere a bilirubinemiei. Lercanidipină administrată în monoterapie Reacţiile adverse la medicament, raportate cel mai frecvent în cadrul studiilor clinice controlate și în experiența după punerea pe piață au fost edem periferic, cefalee, ameţeli, eritem facial tranzitoriu, tahicardie și palpitaţii. Tulburări ale sistemului imunitar Rare: hipersensibilitate Tulburări ale sistemului nervos Frecvente: cefalee Mai puţin frecvente: ameţeli Rare: somnolență, sincopă Tulburări cardiace 14 Frecvente: tahicardie, palpitaţii Rare: angină pectorală Tulburări vasculare Frecvente: eritem facial tranzitoriu Foarte rare: hipotensiune arterială Tulburări gastro-intestinale Mai puţin frecvente: greaţă, dispepsie, durere în zona superioară a abdomenului Rare: vărsături, diaree Cu frecvență necunoscută: hipertrofie gingivală 1, efluent peritoneal tulbure1 Tulburări hepatobiliare: Cu frecvență necunoscută: valori crescute ale transaminazelor serice1 Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Mai puţin frecvente: erupție cutanată tranzitorie, prurit Rare: urticarie Cu frecvență necunoscută: angioedem Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Mai puţin frecvente: mialgie Tulburări renale şi ale căilor urinare Mai puţin frecvente: poliurie Rare: polakiurie Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente: edem periferic Mai puţin frecvente: astenie, fatigabilitate Rare: durere toracică 1 reacții adverse provenite din raportările din vasta experiență de după punerea pe piață Unele dihidropiridine pot determina, rar, durere precordială sau angină pectorală. Foarte rar, pacienţii cu angină pectorală preexistentă pot prezenta astfel de crize cu o frecvenţă, durată sau severitate crescută. Pot să apară cazuri izolate de infarct miocardic. Lercanidipina nu pare să aibă nicio reacţie adversă asupra valorii glicemiei sau lipidemiei. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj În experienţa de după punerea pe piaţă, au fost raportate unele cazuri de supradozaj intenţionat, care au necesitat spitalizare, fiind utilizată asocierea enalapril/lercanidipină în doze de 100 mg până la 1000 mg, pentru fiecare componentă în parte. Simptomele raportate (scădere a tensiunii arteriale sistolice, bradicardie, nelinişte, somnolenţă şi durere în flanc) pot fi determinate şi de administrarea concomitentă a altor medicamente (de exemplu beta-blocante). Simptome de supradozaj în cazul utilizării doar de enalapril, respectiv doar lercanidipină: 15 Cele mai proeminente semne de supradozaj raportate pentru enalapril sunt hipotensiune arterială marcată (cu debut în decurs de şase ore după ingestia comprimatelor), concomitent cu blocarea sistemului renină-angiotensină şi stupor. Simptomele asociate cu supradozajul cu inhibitori ECA pot include şoc circulator, tulburări electrolitice, insuficienţă renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeli, anxietate şi tuse. După ingestia unor doze de enalapril de 300 mg şi 440 mg au fost raportate concentraţii plasmatice de enalaprilat de 100 de ori, respectiv de până la de 200 ori mai mari decât cele atinse după administrarea dozelor recomandate. Similar altor dihidropiridine, supradozajul cu lercanidipină determină vasodilataţie periferică marcată, cu hipotensiune arterială marcată şi tahicardie reflexă. Totuși, la doze foarte mari, selectivitatea periferică poate fi pierdută, având ca rezultat bradicardie și efect inotrop negativ. Reacțiile adverse cele mai frecvente în caz de supradozaj au fost hipotensiune arterială, amețeli, cefalee și palpitații. Tratamentul supradozajului în cazul utilizării doar de enalapril, respectiv doar lercanidipină: Tratamentul recomandat pentru supradozaj cu enalapril este perfuzia intravenoasă cu soluţie salină izotonă. Dacă apare hipotensiunea arterială, pacienţii trebuie aşezaţi în decubit dorsal şi cu membrele inferioare ridicate. Dacă este disponibil, poate fi luat în considerare tratamentul cu perfuzie cu angiotensină II şi/sau administrarea intravenoasă de catecolamine. În cazul în care comprimatele au fost ingerate recent, trebuie luate măsuri de eliminare a maleatului de enalapril(de exemplu: vărsături, lavaj gastric, administrare de absorbante sau sulfat de sodiu). Enalaprilatul poate fi eliminat din circulaţie prin hemodializă (vezi pct. 4.4). Terapia cu stimulator cardiac este indicată în caz de bradicardie rezistentă la tratament. Funcţiile vitale, electroliţii serici şi creatininemia trebuie monitorizate permanent. Pentru lercanidipină, hipotensiunea arterială severă necesită suport cardiovascular activ, incluzând monitorizarea funcțiilor cardiacă și respiratorie, poziționarea pacientului în decubit dorsal cu picioarele ridicate și urmărirea volumului circulator și diurezei. Ținând cont de efectul farmacologic prelungit al lercanidipinei, este esențială monitorizarea statusului cardiovascular al pacientului timp de cel puțin 24 de ore. Deoarece medicamentul se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice, dializa nu este eficace. Pacienții suspectați cu intoxicație moderată până la severă trebuie ținuți sub observație în secții de terapie intensivă. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ECA şi blocante ale canalelor de calciu: enalapril şi lercanidipină, codul ATC: C09BB02 Lercaril este o combinaţie fixă dintre un inhibitor ECA (enalapril) şi un blocant al canalelor de calciu (lercanidipină), două substanţe antihipertensive cu mecanisme de acţiune complementare în controlul tensiunii arteriale la pacienţii cu hipertensiune arterială esenţială. Enalapril Maleatul de enalapril este sarea maleat a ealaprilului, un derivat din doi aminoacizi, L-alanină şi L-prolină. Enzima de conversie a angiotensinei (ECA) este o peptidil-dipeptidază care catalizează conversia angiotensinei I la agentul vasoconstrictor, angiotensină II. După absorbţie, enalaprilul este hidrolizat la enalaprilat, care inhibă ECA. Inhibarea ECA determină reducerea concentraţiilor plasmatice ale angiotensinei II, ceea ce duce la o activitate plasmatică crescută a reninei (datorită eliminării feedback-ului negativ al eliberării de renină) şi o reducere a secreţiei de aldosteron. Deoarece ECA este identic cu kininaza II, enalapril poate inhiba, de asemenea, degradarea bradikininei, o peptidă vasodilatatoare puternică. Cu toate acestea, nu este încă înţeles rolul acestui mecanism, în efectele terapeutice ale enalaprilului. 16 Chiar dacă mecanismul prin care enalapril reduce tensiunea arterială este atribuit în principal inhibării sitemului renină-angiotensină- aldosteron, enalaprilul are efect antihipertensiv chiar şi la pacienţii cu concentraţii plasmatice scăzute de renină. Administrarea de enalapril la pacienţii hipertensivi reduce atât tensiunea arterială în decubit dorsal, cât şi tensiunea arterială în ortostatism, fără o creştere semnificativă a frecvenţei cardiace. Hipotensiunea arterială posturală simptomatică este rară. La unii pacienţi, este posibil să fie necesare câteva săptămâni de tratament, până este atins controlul optim al tensiunii arteriale. Întreruperea bruscă a administrării de enalapril nu este asociată cu o creştere rapidă a tensiunii arteriale. Inhibarea eficace a activităţii ECA apare, în mod normal, la 2-4 ore de la administrarea orală a unei doze unice de enalapril. Debutul acţiunii antihipertensive s-a observat, de regulă, după o oră, cu o reducere maximă a tensiunii arteriale la 4 până la 6 ore de la administrare. Durata de acţiune este dependentă de doză, însă la dozele recomandate, s-a observat că efectele antihipertensiv şi hemodinamic persistă timp de cel puţin 24 ore. Studiile hemodinamice realizate la pacienţi cu hipertensiune arterială esenţială au arătat că reducerea tensiunii arteriale a fost asociată cu o scădere a rezistenţei arteriale periferice şi cu o creştere a minut- volumului cardiac; frecvenţa cardiacă s-a modificat puţin sau deloc. După administrarea de enalapril, fluxul sanguin renal a crescut, în timp ce rata de filtrare glomerulară a rămas nemodificată. Nu au existat semne de retenţie de sodiu sau de apă. Cu toate acestea, la pacienţii cu rata de filtrare glomerulară mică, anterior iniţierii tratamentului, aceasta, de regulă, a crescut. În cadrul studiilor clinice de scurtă durată, efectuate la pacienţii cu diabet zaharat şi la pacienţii fără diabet zaharat dar cu boală renală, după administrarea orală de enalapril, s-au observat scăderi ale albuminuriei şi ale eliminării renale de IgG şi proteine totale. Două studii clinice ample, randomizate, controlate, ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) au evaluat utiliazrea concomitentă de inhibitor al ECA cu un blocant al receptorilor pentru angiotensină II. ONTARGET a fost un studiu efectuat la pacienţi cu antecedente de boli cardiovasculare sau cerebrovasculare sau cu diabet zaharat cu leziuni de organe evidenţiate. VA NEPHRON-D a fost un studiu efectuat la pacienţi cu diabet zaharat şi nefropatie diabetică. Aceste studii nu au demonstrat efecte benefice semnificative asupra evenimentelor de cauză renală şi/sau cardiovasculară şi mortalităţii, în acelaşi timp observându-se un risc crescut de hiperkaliemie, leziuni renale acute şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind similaritatea proprietăţilor farmacodinamice, aceste rezultate sunt relevante şi pentru alţi inhibitori ai ECA şi alte blocante ale receptorilor pentru angiotensină II. Ca urmare, la pacienţii cu nefropatie diabetică, inhibitorii ECA nu trebuie administraţi concomitant cu blocante ale receptorilor pentru angiotensină II. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a fost un studiu cu protocol conceput pentru a evalua beneficiul adăugării de aliskiren la terapia standard cu un inhibitor ECA sau cu un blocant al receptorilor pentru angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat tip II şi boli cronice renale, cu boli cardiovascular sau cu ambele tipuri de afecţiuni. Studiul a fost oprit precoce din cauza riscului crescut de evenimente adverse. Atât decesul de cauză cardiovasculară cât şi accidentul vascular cerebral au fost mai frecvente în grupul la care s-a administrat aliskiren, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse cu consecinţe grave (hiperkaliemia, hipotensiune arterială şi disfuncţie renală) au fost raportate mai frecvent în grupul la care s-a administrat aliskiren, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo. Lercanidipină Lercanidipina este un antagonist al calciului, din grupa dihidropiridinelor şi inhibă influxul transmembranar al calciului, la nivelul muşchiului cardiac şi al muşchilor netezi. Mecanismul de acţiune antihipertensiv se bazează pe un efect relaxant direct, asupra muşchiului vascular neted, 17 scăzând astfel rezistenţa periferică totală. Deoarece coeficientul de traversare a membranei este mare, lercanidipina are o acţiune antihipertensivă prelungită şi nu are efect inotrop negativ, datorită selectivităţii sale vasculare înalte. La pacienţii hipertensivi, deoarece vasodilataţia determinată de lercanidipină se instaurează treptat, hipotensiunea arterială acută cu tahicardie reflexă s-a observat doar foarte rar. Similar altor 1,4-dihidropiridine asimetrice, efectul antihipertensiv al lercanidipinei este determinat, în principal, de (S)-enantiomerul său. Enalapril/Lercanidipină Asocierea acestor substanţe are un efect antihipertensiv aditiv, reducând mai mult tensiunea arterială, comparativ cu fiecare componentă administrată în monoterapie. - Lercaril 10 mg/10 mg Într-un studiu pivot de fază III, dublu orb, cu terapie adăugată, efectuat la 342 de pacienţi care nu au prezentat răspuns la terapia cu lercanidipină 10 mg (definit ca valori ale tensiunii diastolice de 95-114 şi ale tensiunii sistolice de 140-189 mmHg), reducerea valorii tensiunii diasistolice a fost cu 5,4 mmHg mai mare în cazul combinaţiei enalapril 10 mg/lercanidipină 10 mg, comparativ cu lercanidipină 10 mg în monoterapie, după 12 săptămâni de tratament dublu-orb (-7,7 mmHg comparativ cu -2,3 mmHg, p<0,001). Reducerea valorii tensiunii sistolice a fost cu 2,8 mmHg mai mare în cazul combinaţiei, comparativ cu monoterapia (-7,1 mmHg comparativ cu -4,3 mmHg, p<0,001). Procentele de pacienţi care au răspuns la tratament au fost semnificativ mai mari în cazul terapiei combinate, comparativ cu monoterapia: 41% comparativ cu 24% (p< 0,001) pentru tensiunea sistolică şi 35% comparativ cu 24% (p=0,032) pentru tensiunea diastolică. Un procent semnificativ mai mare de pacienţi trataţi cu combinaţia au prezentat valori normale ale tensiunii sistolice (39% comparativ cu 22%, p<0.001) şi ale tensiunii diastolice (29% comparativ cu 19%, p=0,23), comparativ cu cei care au utilizat monoterapie. În faza de urmărire în regim deschis a acestui studiu a fost permisă trecerea la combinaţia enalapril 20 mg/lercanidipină 10 mg dacă tensiunea arterială s-a menţinut la valori >140/90 mmHg: schimbarea s-a efectuat la 133 din 221 de pacienţi, după schimbare obţinându-se valori normalizate ale tensiunii sistolice în 1/3 din cazuri. - Lercaril 20 mg/10 mg Într-un studiu pivot de fază III, dublu orb, cu terapie adăugată, efectuat la 327 de pacienţi care nu au prezentat răspuns la terapia cu enalapril 20 mg (definit ca valori ale tensiunii diastolice de 95-114 şi ale tensiunii sistolice de 140-189 mmHg), pacienţii trataţi cu enalapril 20 mg/lercanidipină 10 mg au prezentat o reducere mai mare a tensiunii sistolice comparativ cu cei care au utilizat monoterapie (-9.8 comparativ cu -6,7 mmHg, p=0.013) şi a tensiunii diastolice (-9,2 comparativ cu -7,5 mmHg, p=0.015). Procentele de pacienţi care au răspuns la tratament nu au fost semnificativ mai mari în cazul terapiei combinate, comparativ cu monoterapia (53% comparativ cu 43%, p=0,076 pentru tensiunea diastolică şi 41% comparativ cu 33%, p=0.116 pentru tensiunea sistolică) iar procentele pacienţilor care au prezenta reduceri ale tensiunii diastolice nu au fost semnificativ mai mari (48% comparativ cu 37%, p=0,055) acelaşi lucru fiind observant în privinţa tensiunii sistolice (33% comparativ cu 28%, p=0,325), comparativ cu cei care au utilizat monoterapie. Lercaril 20 mg/20 mg - Într-un studiu controlat cu placebo şi substanţă activă, randomizat, dublu orb, cu protocol factorial efectuat la 1039 pacienţi cu hipertensiune arterială moderată (definită ca valori diastolice 100-109 mmHg, valori sistolice < 180 mmHg în condiţiile măsurării în ambulator şi valori diastolice ≥ 85 mmHg în condiţiile măsurării la domiciliu), pacienţii trataţi cu enalapril 20 mg/lercanidipină 20 mg au prezentat reduceri semnificative ale valorilor sistolice şi diastolice, atât în condiţii de ambulator cât şi la domiciliu, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (p<0,001). Diferenţe clinice relevante în modificările faţă de momentul iniţial ale valorilor diastolice, în condiţiile măsurării în ambulator, au fost observate între terapia cu combinaţia enalapril 20 mg/lercanidipină 20 mg (–15,2 mmHg, n=113) şi tratamentul cu enalapril 20 mg (–11,3 mmHg, pP=0,004, n=113) sau lercanidipină 20 mg utilizate în monoterapie (–13,0 mmHg, p=0,092, n=113). Similar, au fost observate diferenţe clinice relevante în modificările faţă de momentul iniţial ale valorilor sistolice între terapia cu enalapril 20 mg/lercanidipină 20 mg (– 18 19.2 mmHg) şi tratamentul cu lercanidipină 20 mg (–13,0 mmHg, p=0,002) sau enalapril 20 mg utilizate în monoterapie (–15,3 mmHg, p=0,055). De asemenea au fost observate diferenţe clinice relevante ale valorilor sistolice şi diastolice în condiţiile măsurării la domiciliu. O creştere semnificativă a procentului de pacienţi care au răspuns la tratament pentru valorile diastolice (75%) şi valorile sistolice (71%) a fost observată în cazul terapiei cu enalapril 20 mg/lercanidipină 20 mg, comparativ atât cu administrarea de placebo (p<0,001) cât şi cu ambele monoterapii (p<0,01). Normalizarea valorilor tensiunii arteriale a fost obţinută la un procent mai mare de pacienţi trataţi cu combinaţia enalapril 20 mg/lercanidipină 20 mg (42%), comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (22%). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice în cazul administrării concomitente de enalapril şi lercanidipină. Farmacocinetica enalaprilului Absorbţie Enalaprilul, administrat pe cale orală, se absoarbe rapid, atingând concentraţia plasmatică maximă după o oră. Pe baza datelor provenite din recuperarea urinară, procentul de absorbţie al enalaprilului din maleatul de enalapril este de aproximativ 60%. Absorbţia enalaprilului, administrat pe cale orală, nu este influenţată de prezenţa alimentelor în tractul gastrointestinal. Distribuţie După absorbţie, enalaprilul administrat pe cale orală este hidrolizat rapid şi în proporţie mare la enalaprilat, un inhibitor puternic al enzimei de conversie a angiotensinei. Concentraţiile plasmatice maxime ale enalaprilatului sunt atinse în decurs de 4 ore de la administrarea orală a dozei de maleat de enalapril. Timpul de înjumătăţire plasmatică efectiv pentru enalaprilatul acumulat, după administrarea orală de doze repetate de enalapril este de 11 ore. La subiecţii cu funcţie renală normală concentraţia plasmatică de enalaprilat la starea de echilibru este atinsă după de patru zile de tratament. La om, în intervalul de concentraţii cu semnificaţie terapeutică, legarea enalaprilatului de proteinele plasmatice nu depăşeşte 60%. Metabolizare În afară de conversia la enalaprilat, nu există dovezi cu privire la o metabolizare semnificativă a enalaprilului. Eliminare Excreţia enalaprilatului are loc, în principal, pe cale renală. Principalele componente din urină sunt enalaprilat, în proporţie de aproximativ 40% din doză şi enalapril în formă nemodificată (aproximativ 20%). Insuficienţă renală Expunerea la enalapril şi enalaprilat este crescută la pacienţii cu insuficienţă renală. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance-ul creatininei 40-60 ml/min), ASC a enalaprilatului, la starea de echilibru, a fost de aproximativ două ori mai mare decât la pacienţii cu funcţie renală normală, după administrarea a 5 mg, o dată pe zi. În insuficienţa renală severă (clearance-ul creatininei  30 ml/min), ASC a crescut aproximativ de 8 ori. Timpul de înjumătăţire plasmatică efectiv al enalaprilatului, după administrarea de doze repetate de maleat de enalapril, este prelungit la acest grad de insuficienţă renală, iar momentul în care este atinsă starea de echilibru este întârziat (vezi pct. 4.2). Enalaprilatul poate fi eliminat din circulaţia generală prin hemodializă. Clearance-ul la dializă este de 62 ml/min. Alăptare După administrarea orală a unei doze unice de 20 mg la cinci femei aflate în perioada postpartum, concentraţia medie de enalapril în lapte a fost de 1,7µg/l (interval de la 0,54 la 5,9 µg/l) în decurs de 4 până la 6 ore după utilizarea dozei. Concentraţia medie de enalaprilat a fost de 1,7µg/l (interval de la 19 1,2 la 2,3µg/L); concentraţia maximă a fost atinsă la diferite moment, în decurs de 24 ore. Utilizând datele cu privire la concentraţia maximă în lapte, cantitatea maximă estimată ingerată de un sugar alăptat exclusiv la sân va fi de 0,16% din doza administrată, efectuându-se ajustarea în funcţie de greutatea mamei. O femeie care a utilizat oral doza de enalapril 10 mg, zilnic, timp de 11 luni, va avea concentraţii maxime de enalapril în lapte de 2 µg/l la 4 ore de la administrare şi concentraţii maxime de enalaprilat în lapte de 0,75 µg/l la 9 ore de la administrarea dozei. Cantitatea totală de enalapril şi enalaprilat din lapte măsurată în decurs de 24 ore a fost de 1,44 µg/l şi respectiv de 0,63 µg/l. Cantitatea de enalaprilat din lapte nu a fost detectabilă (<0,2µg/l) la 4 ore după administrarea orală a unei doze unice de enalapril 5 mg la o mamă şi a unei doze unice de enalapril de 10 mg la două mame; cantităţile de enalapril nu au fost determinate. Farmacocinetica lercanidipinei Absorbţie Lercanidipina se absoarbe complet după administrarea orală, iar concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse după aproximativ 1,5-3 ore. Cei doi enantiomeri ai lercanidipinei prezintă profiluri similare la nivel plasmatic: timpul necesar pentru atingerea concentraţiei plasmatice maxime este acelaşi, iar concentraţia plasmatică maximă şi ASC sunt, în medie, de 1,2 ori mai mari pentru (S)-enantiomer. Timpii de înjumătăţire plasmatică prin eliminare ai celor doi enantiomeri sunt, în esenţă, aceiaşi. In vivo, nu s-a observat nicio interconversie a celor doi enantiomeri. Din cauza metabolizării în proporţie mare la nivelul primului pasaj hepatic, biodisponibilitatea absolută a lercanidipinei, după administrarea orală, fără repaus alimentar, este de aproximativ 10%. Cu toate acestea, biodisponibilitatea după administrarea orală, la voluntari sănătoşi, în condiţii de repaus alimentar, este redusă la 1/3. Disponibilitatea orală a lercanidipinei creşte de 4 ori dacă aceasta este administrată oral, cu până la 2 ore după o masă bogată în grăsimi. De aceea, medicamentul trebuie administrat înainte de masă. Distribuţie Distribuţia din plasmă în ţesuturi şi organe este rapidă şi extensivă. Gradul de legare al lercanidipinei de proteinele plasmatice depăşeşte 98%. Deoarece concentraţiile proteinelor plasmatice sunt reduse la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică severă, fracţia liberă a medicamentului poate fi mare. Metabolizare Lercanidipina este metabolizată în proporţie mare prin intermediul CYP3A4; substanţa nemodificată nu este recuperată nici în urină şi nici în fecale. Este transformată, predominant în metaboliţi inactivi şi aproximativ 50% din doză se elimină în urină. Experimentele realizate in vitro cu microzomi hepatici umani au demonstrat că lercanidipina prezintă o uşoară activitate de inhibare a celor două enzime CYP3A4 şi CYP2D6, la concentraţii de 160 şi 40 ori mai mari decât concentraţiile plasmatice maxime atinse după administrarea unei doze de 20 mg. Mai mult, studiile de interacţiune efectuate la om au arătat că lercanidipina nu modifică concentraţiile plasmatice de midazolam, un substrat tipic al CYP3A4 sau de metoprolol, un substrat tipic al CYP2D6. De aceea, la doze terapeutice, nu este de aşteptat ca lercanidipina să inhibe biotransformarea medicamentelor metabolizate prin intermediul CYP3A4 sau CYP2D6. Eliminare Eliminarea are loc, în principal, prin metabolizare. S-a calculat un timp mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare, terminal, de 8-10 ore şi, datorită legării masive de membranele lipidice, activitatea terapeutică durează 24 ore. După administrarea de doze repetate nu s-a observat nicio acumulare. 20 Liniaritate/non-liniaritate Administrarea de lercanidipină pe cale orală determină concentraţii plasmatice care nu sunt direct proporţionale cu doza (cinetică non-liniară). După administrarea unor doze de 10, 20 sau 40 mg, concentraţiile plasmatice maxime au fost în proporţie de 1:3:8, iar ariile de sub curbele concentraţie plasmatică în funcţie de timp, în proporţie de 1:4:18, sugerând o saturare progresivă, prin metabolizare la nivelul primului pasaj hepatic. În mod corespunzător, disponibilitatea creşte odată cu creşterea dozei. Grupe speciale de pacienţi La pacienţii vârstnici şi la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată sau cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, s-a demonstrat faptul că farmacocinetica lercanidipinei este similară celei observate în populaţia generală de pacienţi. Pacienţii cu insuficienţă renală severă sau cei care efectuează şedinţe de dializă în mod regulat, au prezentat concentraţii mai mari de medicament (aproximativ 70%). La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă, biodisponibilitatea sistemică a lercanidipinei este, probabil, crescută, deoarece medicamentul este, în mod normal, metabolizat în proporţie mare în ficat. 5.3 Date preclinice de siguranţă Combinaţia enalapril-lercanidipină Toxicitatea potenţială a combinaţiei fixe de enalapril şi lercanidipină a fost studiată la şobolani, după administrare orală, timp de până la 3 luni şi în cadrul a două teste de genotoxicitate. Combinaţia nu a modificat profilurile toxicologice ale celor două componente individuale. Există următoarele date pentru cele două componente individuale, enalapril şi lercanidipină. Enalapril Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om, pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi carcinogenitatea. Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere sugerează faptul că, la şobolani, enalaprilul nu are efecte asupra fertilităţii şi performanţelor reproductive şi nu este teratogen. În cadrul unui studiu în care femelelor de şobolan li s-a administrat medicamentul înainte de împerechere până la gestaţie, a apărut o incidenţă crescută a decesului puilor, în timpul alăptării. S-a demonstrat că medicamentul traversează placenta şi este excretat în lapte. S-a demonstrat că inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, ca şi grupă farmacoterapeutică, induc reacţii adverse asupra dezvoltării fetale târzii, determinând decesul fetusului şi efecte congenitale, care afectează, în mod deosebit, craniul. De asemenea, s-a raportat toxicitate fetală, întârzierea dezvoltării intrauterine şi persistenţa canalului arterial. Se consideră că aceste anomalii de dezvoltare sunt determinate, în parte, de acţiunea directă a inhibitorilor ECA asupra sistemului renină-angiotensină al fetusului şi, în parte, de ischemia indusă de hipotensiunea arterială maternă şi de scăderea fluxului sanguin feto-placentar şi a aportului de oxigen/substanţe nutritive către fetus. Lercanidipină Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om, pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi carcinogenitatea. La şobolani şi câini, efectele relevante care au fost observate în cadrul studiilor cu durată lungă, au fost legate, direct sau indirect, de efectele cunoscute ale dozelor mari de antagonişti ai canalelor de calciu, reflectând predominant o activitate farmacodinamică exagerată. Tratamentul cu lercanidipină nu a avut niciun efect asupra fertilităţii sau performanţelor reproductive generale la şobolani, însă, la doze mari, a indus pierderi pre şi post-implantare şi întârzierea dezvoltării fetale. Nu a existat nicio dovadă a vreunui efect teratogen la şobolani şi iepuri, însă s-a constatat că alte dihidropiridine sunt teratogene la animale. Lercanidipina a indus distocie atunci când a fost administrată în doze mari (12 mg/kg şi zi) în timpul travaliului. 21 Distribuţia lercanidipinei şi/sau a metaboliţilor săi la animalele gestante şi excreţia acestora în laptele matern nu au fost investigate. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu Lactoză monohidrat Celuloză microcristalină Amidonglicolat de sodiu (Tip A) Povidonă K30 Hidrogenocarbonat de sodiu Stearat de magneziu Film Hipromeloză 5 cP Dioxid de titan (E171) Macrogol 6000 Oxid galben de fer (E 172) Talc Oxid roşu de fer (E 172) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină şi umiditate. A nu se păstra la temperaturi peste 25°C. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Blister din poliamidă-aluminiu-PVC/Aluminiu Ambalaje cu 7, 14, 28, 30, 35, 42, 50, 56, 90, 98 şi 100 comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Recordati Ireland Ltd., Rahees East, Ringaskiddy Co. Cork, P 43 KD30 Irlanda 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 11505/2019/01-11 22 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Iunie 2014 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Ianuarie 2019 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Aprilie 2023 23