AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 12627/2019/01-02 Anexa 2 12628/2019/01-02 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Losartan Arena 25 mg comprimate fílmate Losartan Arena 100 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Losartan Arena 25 mg comprimate fílmate Fiecare comprimat filmat de Losartan Arena 25 mg conţine losartan potasic 25 mg. Excipienţi cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 34 mg. Losartan Arena 100 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat de Losartan Arena 100 mg conţine losartan potasic 100 mg. Excipienţi cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 136,00 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat fílmat Losartan Arena 25 mg comprimate fílmate Comprimate filmate, rotunde, cu diametrul de 8,1 mm și înălțimea de 3,2 mm, de culoare albă. Losartan Arena 100 mg comprimate filmate Comprimate filmate oblongi, cu lățimea de aproximativ 7,7 mm, lungimea de aproximativ 19,3 mm și înălțimea de aproximativ 4,8 mm, de culoare albă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice • Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la adulţi, copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi18 ani. • Tratamentul bolii renale la pacienţi cu hipertensiune arterială şi diabet zaharat de tip 2, cu proteinurie ≥ 0,5 g/zi, ca parte a unui tratament antihipertensiv. • Tratamentul insuficienţei cardiace cronice (la pacienţii ≥ 60 ani), atunci când tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) nu este considerat adecvat din cauza incompatibilităţii, în special datorită tusei sau din cauza contraindicaţiei. Pacienţii cu insuficienţă cardiacă care au fost stabilizaţi prin tratament cu un inhibitor al ECA nu trebuie să înlocuiască acest tratament cu terapia cu losartan. Pacienţii trebuie să aibă fracţia de ejecţie a ventriculului stâng ≤ 40% şi trebuie să fie stabilizaţi sub tratamentul insuficienţei cardiace cronice. • Reducerea riscului de accident vascular cerebral la pacienţii hipertensivi cu hipertrofie ventriculară stângă documentată prin ECG (vezi pct. 5.1 Studiul LIFE, Rasă). 1 Vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Comprimatele Losartan Arena trebuie înghiţite întregi, cu un pahar cu apă. Losartan Arena poate fi administrat cu sau fără alimente. Hipertensiune arterială Pentru majoritatea pacienţilor doza iniţială uzuală şi doza de întreţinere este de 50 mg o dată pe zi. Efectul antihipertensiv maxim este atins la 3-6 săptămâni după iniţierea tratamentului. Unii pacienţi pot obţine un beneficiu suplimentar prin creşterea dozei la 100 mg o dată pe zi (dimineaţa). Losartan Arena poate fi administrat în asociere cu alte medicamente antihipertensive, în special cu diuretice (de exemplu hidroclorotiazidă). Pacienţi hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 şi proteinurie ≥ 0,5 g/zi Doza iniţială uzuală este de 50 mg o dată pe zi. În funcţie de efectul asupra tensiunii arteriale, doza poate fi crescută la 100 mg o dată pe zi, la o lună după iniţierea tratamentului. Losartan Arena poate fi administrat în asociere cu alte medicamente antihipertensive (de exemplu diuretice, blocante ale canalelor de calciu, blocante ale receptorilor alfa sau beta-adrenergici şi medicamente cu acţiune centrală) precum şi în asociere cu insulină sau medicamente antidiabetice orale utilizate în mod frecvent (de exemplu sulfonilureice, glitazone şi inhibitori de glucozidază). Insuficienţa cardiacă Doza iniţială uzuală de losartan la pacienţii cu insuficienţă cardiacă este de 12,5 mg o dată pe zi. În general, doza trebuie crescută la intervale de o săptămână (de exemplu 12,5 mg zilnic, 25 mg zilnic, 50 mg zilnic, 100 mg zilnic până la doza maximă de 150 mg o dată pe zi), în funcţie de toleranţa pacientului. Pentru doze care nu pot fi obţinute cu Losartan Arena, se recomandă utilizarea altor medicamente care conţin losartan. Reducerea riscului de accident vascular cerebral la pacienţii hipertensivi cu hipertrofie ventriculară stângă confirmată ECG Doza iniţială uzuală este de 50 mg Losartan Arena o dată pe zi. În funcţie de efectul asupra tensiunii arteriale, poate fi adăugată o doză mică de hidroclorotiazidă şi/sau doza de Losartan Arena poate fi crescută la 100 mg o dată pe zi. Grupe speciale de pacienţi Utilizarea la pacienţii cu depleţie a volumului intravascular La pacienţii cu depleţie a volumului intravascular (de exemplu cei trataţi cu doze mari de diuretice) trebuie luată în considerare o doză de iniţiere a tratamentului de 25 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.4). Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă renală şi pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă La pacienţii cu insuficienţă renală şi la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă nu este necesară ajustarea dozei iniţiale. Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică În cazul pacienţilor cu antecedente de insuficienţă hepatică trebuie luată în considerare administrarea unei doze mai mici. Nu există experienţă privind tratamentul la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Prin urmare, losartanul este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Copii şi adolescenţi 2 Există date limitate în ceea ce priveşte eficacitatea şi siguranţa administrării losartanului în tratamentul hipertensiunii arteriale la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6-16 ani (vezi pct. 5.1) Sunt disponibile date farmacocinetice limitate la copii hipertensivi cu vârsta peste o lună (vezi pct. 5.2). Pentru pacienţii care pot înghiţi comprimate, cu greutatea >20 şi <50 kg, doza recomandată este de 25 mg o dată pe zi (în cazuri excepţionale, doza poate fi crescută până la maxim 50 mg o dată pe zi). Doza trebuie ajustată în funcţie de răspunsul terapeutic. La pacienţii cu greutate > 50 kg, doza uzuală este 50 mg o dată pe zi. În cazuri excepţionale, doza poate fi crescută la maximum 100 mg o dată pe zi. Dozele zilnice de peste 1,4 mg/kg (sau peste 100 mg zilnic) zilnic nu au fost studiate la copii şi adolescenţi. Losartanul nu este recomandat la copii cu vârsta sub 6 ani, deoarece nu sunt disponibile date suficiente privind utilizarea la această grupă de pacienţi. Losartanul nu este recomandat la copii şi adolescenţi cu rata de filtrare glomerulară < 30 ml/ min / 1,73 m2, deoarece nu sunt disponibile date (vezi şi pct. 4.4). Deasemenea, losartanul nu este recomandat la copiii şi adolescenţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4). Utilizarea la vârstnici Deşi la pacienţii cu vârsta peste 75 ani ar trebui luată în considerare începerea tratamentului cu doze de 25 mg, ajustarea dozei nu este necesară, în general, la aceşti pacienţi. Vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1. 4.3 Contraindicaţii  Administrarea concomitentă a Losartan Arena cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1).  Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.  Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină şi alăptarea (vezi pct. 4.4 şi 4.6).  Insuficienţă hepatică severă 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1). Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.” Hipersensibilitate Angioedem. Pacienţii cu angioedem în antecedente (edem al feţei, buzelor, faringelui şi/sau limbii) trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.8). Hipotensiune arterială şi dezechilibru hidroelectrolitic Hipotensiunea arterială simptomatică, în special după administrarea primei doze şi după creşterea dozei, poate să apară la pacienţii cu depleţie de volum şi/sau sodiu determinate de tratament susţinut cu diuretice, 3 dietă cu restricţie de sare, diaree sau vărsături. Aceste afecţiuni trebuie corectate înaintea administrării Losartan Arena sau trebuie utilizată o doză de iniţiere mai mică (vezi pct. 4.2). Aceasta se aplică şi în cazul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani. Dezechilibru electrolitic La pacienţii cu insuficienţă renală, cu sau fără diabet zaharat, dezechilibrele electrolitice se întâlnesc frecvent şi trebuie corectate. Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie, incidenţa hiperkaliemiei a fost mai mare în grupul tratat cu losartan, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (vezi pct. 4.8). Prin urmare, concentraţiile plasmatice ale potasiului precum şi clearance-ul creatininei trebuie monitorizate cu atenţie, în special la pacienţii cu insuficienţă cardiacă şi cu un clearance al creatininei cuprins între 30-50 ml/ min. Nu este recomandată utilizarea concomitentă de losartan şi diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu şi substituenţi de sare alimentară care conţin potasiu (vezi pct. 4.5). Insuficienţă hepatică Pe baza datelor de farmacocinetică ce demonstrează creşteri semnificative ale concentraţiilor plasmatice ale losartanului la pacienţii cu ciroză hepatică, trebuie luată în considerare utilizarea unei doze mai mici la pacienţii cu antecedente de insuficienţă hepatică. Nu există experienţă terapeutică la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. De aceea, losartanul este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 5.2). De asemenea, losartanul nu este recomandat la copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2). Insuficienţă renală Ca o consecinţă a inhibării sistemului renină-angiotensină, au fost raportate modificări ale funcţiei renale, inclusiv insuficienţă renală (în special la pacienţii a căror funcţie renală este dependentă de sistemul renină- angiotensină-aldosteron, cum sunt cei cu insuficienţă cardiacă severă sau disfuncţie renală preexistentă). Similar altor medicamente care influenţează sistemul renină-angiotensină-aldosteron, la pacienţii cu stenoză bilaterală de arteră renală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic au fost raportate, de asemenea, creşteri ale uremiei şi creatininei serice; aceste modificări ale funcţiei renale pot fi reversibile la întreruperea tratamentului. Losartanul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu stenoză bilaterală de arteră renală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic. Utilizarea la copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală Losartanul nu este recomandat la copii şi adolescenţi cu rata de filtrare glomerulară < 30 ml/ min/1,73 m2 deoarece nu sunt disponibile date (vezi şi pct. 4.2). Funcţia renală trebuie monitorizată periodic în timpul tratamentului cu losartan, deoarece se poate deteriora. Acest lucru este valabil în special când losartanul este administrat în prezenţa altor afecţiuni (febră, deshidratare) care pot duce la deteriorarea funcţiei renale. S-a observat că utilizarea concomitentă de losartan şi inhibitori ai ECA deteriorează funcţia renală. Prin urmare, utilizarea concomitentă nu este recomandată (vezi pct.4.5). Transplant renal Nu există experinţă la pacienţii la care s-a efectuat recent un transplant renal. Hiperaldosteronism primar În general, pacienţii cu aldosteronism primar nu răspund la administrarea de medicamente antihipertensive care acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. Prin urmare, utilizarea losartanului nu este recomandată la aceşti pacienţi. 4 Boală coronariană şi boală cerebrovasculară Ca în cazul oricărui medicament antihipertensiv, scăderea excesivă a tensiunii arteriale la pacienţii cu cardiopatie ischemică şi boală vasculară cerebrală poate duce la infarct miocardic acut sau accident vascular cerebral. Insuficienţă cardiacă Ca în cazul altor medicamente care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă, cu sau fără insuficienţă renală asociată, există risc de hipotensiune arterială severă şi insuficienţă renală (deseori acută). Nu există experienţă terapeutică suficientă privind administrarea losartanului la pacienţii cu insuficienţă cardiacă asociată cu insuficienţă renală severă, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă (clasa IV NYHA) precum şi la pacienţii cu insuficienţă cardiacă şi aritmii cardiace simptomatice care pot pune viaţa în pericol. Prin urmare, losartanul trebuie utilizat cu precauţie la aceste grupuri de pacienţi. Asocierea de losartan şi betablocant trebuie utilizată cu precauţie (vezi pct. 5.1). Stenoză de valvă mitrală şi aortică, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă Ca în cazul altor vasodilatatoare, se recomandă precauţie deosebită la pacienţii cu stenoză aortică sau mitrală sau cardiomiopatie hipertrofică obstructivă. Excipienţi Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie a glucozei-galactozei nu trebuie să utilizeze acest medicament. Sarcina Tratamentul cu losartan nu trebuie început în timpul sarcinii. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu losartan este considerată esenţială, la pacientele care intenţionează să rămână gravide se recomandă înlocuirea tratamentului antihipertensiv cu medicamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în sarcină. Când sarcina este diagnosticată, tratamentul cu losartan trebuie întrerupt imediat şi, dacă este adecvat, trebuie început tratamentul alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6). Alte atenţionări şi precauţii Aşa cum s-a observat în cazul inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei, losartanul şi ceilalţi antagonişti ai angiotensinei aparent sunt mai puţin eficienţi în scăderea tensiunii arteriale la persoanele aparţinând rasei negre, comparativ cu celelalte rase, posibil datorită unei prevalenţe mai mari a valorilor scăzute ale concentraţiilor plasmatice ale reninei în rândul populaţiei hipertensive aparţinând rasei negre. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină- aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1). Alte medicamente antihipertensive pot creşte acţiunea hipotensivă a losartanului. Utilizarea concomitentă cu alte medicamente care pot induce ca reacţie adversă scăderea tensiunii arteriale (antidepresive triciclice, antipsihotice, baclofen, amifostin), poate creşte riscul de hipotensiune arterială. Losartanul este metabolizat predominant pe calea citocromului P450 (CYP) 2C9 în metabolitul activ carboxiacid. Într-un studiu clinic s-a constatat că fluconazolul (inhibitor al CYP2C9) scade expunerea la 5 metabolitul activ cu aproximativ 50%. S-a observat că administrarea concomitentă de losartan cu rifampicină (inductor al enzimelor de metabolizare) a determinat o reducere cu 40% a concentraţiei plasmatice a metabolitului activ. Relevanţa clinică a acestui efect nu este cunoscută. În cazul tratamentului concomitent cu fluvastatină (inhibitor slab al CYP2C9) nu s-a constatat nicio diferenţă privind expunerea. Similar altor medicamente care blochează angiotensina II sau efectele acesteia, administrarea concomitentă a altor medicamente care economisesc potasiu (de exemplu diuretice care economisesc potasiu: amilorid, triamteren, spironolactonă) sau care pot creşte valorile potasiului (de exemplu heparină), suplimente de potasiu sau substituenţi de sare alimentară care conţin potasiu poate duce la creşterea potasemiei. Administrarea concomitentă nu este recomandată. În timpul administrării concomitente a litiului cu inhibitori ai ECA au fost raportate creşteri reversibile ale concentraţiilor plasmatice ale litiului şi toxicităţii acestuia. Cazuri foarte rare au fost, de asemenea, raportate la administrarea de antagonişti ai receptorilor de angiotensină II. Administrarea concomitentă a litiului cu losartan trebuie realizată cu prudenţă. În cazul în care această asociere se dovedeşte a fi esenţială, în timpul utilizării concomitente se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale litiului. În cazul în care antagoniştii de angiotensină II sunt administraţi simultan cu medicamente AINS (de exemplu inhibitori selectivi de COX-2, acid acetilsalicilic în doze antiinflamatoare şi AINS non-selective), efectul antihipertensiv poate fi atenuat. Utilizarea concomitentă de antagonişti ai angiotensinei II sau diuretice şi AINS poate duce la creşterea riscului de deteriorare a funcţiei renale, inclusiv posibilă insuficienţă renală acută, şi o creştere a potasiului seric, în special la pacienţii cu insuficienţă renală preexistentă. Asocierea trebuie administrată cu precauţie, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi adecvat şi trebuie luată în considerare monitorizarea funcţiei renale după începerea tratamentului concomitent, şi periodic după aceea. Blocada dublă (de exemplu prin adăugarea unui inhibitor ECA la tratamentul cu un antagonist al receptorilor de angiotensină II) trebuie limitată la cazuri individuale, bine definite, la care se va monitoriza atent funcţia renală. Anumite studii au arătat că la pacienţii cu boală aterosclerotică cunoscută, insuficienţă cardiacă sau cu diabet zaharat cu afectare de organe ţintă, blocarea dublă a sistemului renină- angiotensină- aldosteon este asociată cu o frecvenţă mai mare a hipotensiunii arteriale, sincopei, hiperpotasemiei şi a modificărilor funcţiei renale (incluzând insuficienţă renală acută) comparativ cu utilizarea unui singur medicament inhibitor al sistemului renină- angiotensină- aldosteron. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu este recomandată utilizarea losartanului în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea losartanului este contraindicată în timpul trimestrelor al doilea şi al treilea de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Datele epidemiologice privind riscul de teratogenitate ca urmare a expunerii la inhibitori de ECA în timpul primului trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. Deşi nu există date epidemiologice controlate cu privire la riscul administrării de inhibitori ai receptorilor angiotensinei II (antagonişti ai receptorilor de angiotensină II), pot exista riscuri similare pentru această clasă de medicamente. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu blocante ale receptorilor de angiotensină (BRA) este considerată esenţială, la pacientele care intenţionează să devină gravide se recomandă trecerea la un tratament antihipertensiv alternativ cu medicamente care au un profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în sarcină. Când sarcina este diagnosticată, tratamentul cu losartan trebuie întrerupt imediat şi, dacă este adecvat, trebuie început tratamentul alternativ. Se cunoaşte faptul că expunerea la tratamentul cu losartan în timpul trimestrelor al doilea şi al treilea de sarcină induce fetotoxicitate la om (funcţie renală scăzută, oligohidramnios, întârziere a osificării craniene) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi şi pct. 5.3). Dacă expunerea la losartan a avut loc din trimestrul al doilea de sarcină, se recomandă verificarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului. 6 Copiii ale căror mame au utilizat losartan trebuie monitorizaţi cu atenţie în ceea ce priveşte apariţia hipotensiunii arteriale (vezi şi pct. 4.3 şi 4.4). Alăptarea Deoarece nu sunt informaţii disponibile referitoare la utilizarea losartanului în timpul alăptării, nu se recomandă utilizarea de losartan şi sunt de preferat tratamente alternative, cu un profil de siguranţă bine cunoscut în timpul alăptării, mai ales în cazul nou-născuţilor sau a prematurilor. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, în cazul conducerii de vehicule sau al folosirii de utilaje, trebuie să se ia în considerare faptul că în timpul administrării tratamentului antihipertensiv, în special la iniţierea tratamentului sau la creşterea dozei, pot să apară, ocazional, ameţeli sau somnolenţă. 4.8 Reacţii adverse Losartanul a fost evaluat în studiile clinice după cum urmează:      Într-un studiu clinic controlat pentru hipertensiune arterială esenţială, ce a inclus peste 3000 de pacienţi adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste 18 ani. Într-un studiu clinic controlat efectuat la 177 pacienţi cu hipertensiune arterială, copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 16 ani Într-un studiu clinic controlat ce a inclus peste 9000 de pacienţi cu vârsta cuprinsă între 55 şi 80 de ani, cu hipertrofie ventriculară stângă (vezi studiul clinic RENAAL, punctul 5.1) În studiile clinice controlate ce a inclus peste 7700 de pacienţi adulţi cu insuficienţă cardiacă cronică (vezi studiul clinic RENAAL, punctul 5.1) Într-un studiu clinic controlat ce a inclus peste 1500 de pacienţi cu diabet zaharat tip 2 şi proteinurie, cu vârsta 31 de ani şi peste 31 de ani (vezi studiul clinic RENAAL, punctul 5.1) În aceste studii clinice cel mai frecvent eveniment a fost ameţeala. Frecvenţa reacţiilor adverse enumerate mai jos este definită utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Tabelul 1. Frecvenţa reacţiilor adverse identificate din studiile clinice placebo-controlate şi din experienţa de după punerea pe piaţă Reacţii adverse Frecvenţa reacţiilor adverse în funcţie de indicaţie Hipertensiune arterială Insuficienţă cardiacă cronică Pacienţi hipertensivi cu hipertrofie ventriculară stângă Hipertensiune şi diabet zaharat de tip 2 cu insuficienţă renală Tulburări hematologice şi limfatice anemie frecvente trombocitopenie Tulburări ale sistemului imunitar reacţii de 7 Altele Experienţa de după punerea pe piaţă cu frecvenţă necunoscută cu frecvenţă necunoscută rare cu frecvenţă necunoscută cu frecvenţă necunoscută cu frecvenţă necunoscută cu frecvenţă necunoscută cu frecvenţă necunoscută hipersensibilitate, reacţii anafilactice, angioedem* şi vasculită** Tulburări metabolice şi de nutriţie hiperpotasemie frecvente hiponatremie hipoglicemie Tulburări psihice depresie Tulburări ale sistemului nervos ameţeli somnolenţă frecvente mai puţin frecvente mai puţin frecvente mai puţin frecvente cefalee tulburări ale somnului parestezii migrenă disgeuzie mai puţin frecvente† frecvente‡ frecvente frecvente frecvente frecvente mai puţin frecvente rare Tulburări acustice şi vestibulare vertij tinitus frecvente frecvente Tulburări cardiace palpitaţii angină pectorală mai puţin frecvente mai puţin frecvente sincopă fibrilaţie atrială accident cerebro- vascular Tulburări vasculare hipotensiune arterială ortostatică (incluzând efectele legate de doza)l Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale dispnee mai puţin frecvente tuse Tulburări gastro-intestinale durere abdominală mai puţin frecvente mai puţin frecvente constipaţie diaree rare rare rare frecvente frecvente mai puţin frecvente mai puţin frecvente cu frecvenţă necunoscută mai puţin cu frecvenţă 8 greaţă vărsături Tulburări hepatobiliare pancreatită hepatită modificări ale funcţiei hepatice Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat urticarie prurit erupţii cutanate tranzitorii fotosensibilitate mai puţin frecvente frecvente mai puţin frecvente mai puţin frecvente mai puţin frecvente mai puţin frecvente mai puţin frecvente Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv mialgie artralgie rabdomioliză Tulburări renale şi ale căilor urinare disfuncţie renală insuficienţă renală Tulburări ale aparatului genital şi sânului disfuncţie erectilă/impotenţă Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare astenie frecvente frecvente frecvente frecvente mai puţin frecvente mai puţin frecvente mai puţin frecvente mai puţin frecvente mai puţin frecvente oboseală edeme stare de rău necunoscută cu frecvenţă necunoscută rare cu frecvenţă necunoscută cu frecvenţă necunoscută cu frecvenţă necunoscută cu frecvenţă necunoscută cu frecvenţă necunoscută cu frecvenţă necunoscută cu frecvenţă necunoscută cu frecvenţă necunoscută cu frecvenţă necunoscută cu frecvenţă necunoscută frecvente frecvente Investigaţii diagnostice rare creşterea alanin- aminotransfeerazei (ALT)§ creşterea ureei sanguine, creatininei serice şi potasiului seric *Incluzând umflarea laringelui, glotei, feţei, buzelor, faringelui şi/sau limbii (determinând obstrucţia căilor aeriene); la unii dintre aceşti pacienţi angioedemul a fost raportat în trecut în legătură cu administrarea altor medicamente, inclusiv inhibitori ai ECA **Incluzând Purpura Henoch-Schonlein lMai ales la pacienţi cu depleţie intravasculară, de exemplu pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă sau sub tratament cu doze mari de diuretice frecvente 9 †Frecvente la pacienţii care primesc 150 mg de losartan în loc de 50 mg ‡Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 cu nefropatie, 9,9% dintre pacienţii trataţi cu Losartan comprimate au dezvoltat hiperpotasemie > 5,5 mmol/l şi 3,4% dintre pacienţii trataţi cu placebo §De obicei rezolvată după întreruperea tratamentului Următoarele reacţii adverse suplimentare au apărut mai frecvent la pacienţii care au primit losartan faţă de placebo (cu frecvenţă necunoscută): durere de spate, infecţie de tract urinar, simptome asemănătoare gripei, anemie, sincopă, palpitaţii, hipotensiune arterială ortostatică şi diaree. Tulburări renale şi ale căilor urinare: La pacienţii cu risc au fost raportate modificări ale funcţiei renale, incluzând insuficienţă renală, ca o consecinţă a inhibării sistemului renină-angiotensină-aldosteron; aceste modificări ale funcţiei renale pot fi reversibile după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4). Copii şi adolescenţi Profilul reacţiilor adverse la copii şi adolescenţi pare să fie similar celui observat la pacienţii adulţi. Datele cu privire la copii şi adolescenţi sunt limitate. Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România. Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro. 4.9 Supradozaj Simptomele intoxicaţiei Până în prezent nu există experienţă în ceea ce priveşte supradozajul la om. Cele mai probabile simptome, depinzând de gradul supradozajului, sunt hipotensiune arterială şi tahicardie. Bradicardia poate apărea prin stimulare parasimpatomimetică (vagală). Tratamentul intoxicaţiei Dacă apare hipotensiune arterială simptomatică, trebuie instituit tratament de susţinere a funcţiilor vitale. Măsurile terapeutice depind de timpul scurs de la ingestie şi de severitatea simptomelor. Stabilizarea sistemului circulator trebuie realizată cu prioritate. După ingestia orală este indicată administrarea unei doze suficiente de cărbune activat. Ulterior, trebuie asigurată monitorizarea atentă a funcţiilor vitale. Dacă este necesar, parametrii vitali trebuie corectaţi. Nici losartanul şi nici metabolitul său activ nu pot fi eliminaţi prin hemodializă 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antagonişti ai receptorilor de angiotensină II, codul ATC: C09CA01 Losartanul este un antagonist de sinteză al receptorilor de angiotensină II (tip AT1), cu administrare orală. 10 Angiotensina II, un vasoconstrictor puternic, este principalul hormon activ al sistemului renină/angiotensină şi un factor important în fiziopatologia hipertensiunii arteriale. Angiotensina II se leagă de receptorul AT1 care se găseşte în multe ţesuturi (de exemplu musculatura netedă vasculară, glanda suprarenală, rinichi şi inimă) şi exercită numeroase acţiuni biologice importante, inclusiv vasoconstricţia şi eliberarea de aldosteron. De asemenea, angiotensina II stimulează proliferarea celulelor musculare netede. Losartanul blochează în mod selectiv receptorul AT1. Losartanul şi metabolitul său activ farmacologic, acidul carboxilic E-3174, blochează in vitro şi in vivo toate acţiunile angiotensinei II relevante din punct de vedere fiziologic, indiferent de sursă sau de calea de sinteză. Losartanul nu prezintă un efect agonist şi nici nu blochează alţi receptori hormonali sau canale ionice importante pentru reglarea cardiovasculară. Mai mult decât atât, losartanul nu inhibă ECA (kininaza II), enzima care degradează bradikinina. În consecinţă, nu se înregistrează potenţarea reacţiilor adverse mediate de bradikinină. În timpul administrării de losartan, suprimarea feedback-ului negativ al angiotensinei II asupra secreţiei de renină, duce la creşterea activităţii reninei plasmatice (ARP). Creşterea ARP duce la creşterea concentraţiilor angiotensinei II în plasmă. Chiar în condiţiile acestor creşteri, acţiunea antihipertensivă şi scăderea concentraţiei plasmatice de aldosteron sunt menţinute, indicând blocarea eficace a receptorului angiotensinei II. După întreruperea administrării de losartan, valorile ARP şi angiotensinei II au scăzut până la valorile iniţiale în trei zile. Atât losartanul cât şi principalul său metabolit activ prezintă o afinitate mult mai mare pentru receptorul AT1 decât pentru receptorul AT2. Metabolitul activ este de 10 până la 40 ori mai activ decât losartanul, în funcţie de greutate. Studii clinice la pacienţi cu hipertensiune arterială În studiile clinice controlate, administrarea losartanului o dată pe zi la pacienţi cu hipertensiune arterială esenţială uşoară până la moderată a determinat scăderi semnificative statistic ale tensiunii arteriale sistolice şi diastolice. Măsurarea tensiunii arteriale la 24 ore după administrarea dozei, comparativ cu măsurarea la 5-6 ore după administrarea dozei a demonstrat scăderea tensiunii arteriale pe o perioadă de 24 ore; ritmul natural diurn a fost păstrat. Scăderea tensiunii arteriale la sfârşitul perioadei dinaintea administrării următoarei doze a fost 70-80% din efectul observat la 5-6 ore după administrarea dozei. Întreruperea tratamentului cu losartan la pacienţii hipertensivi nu a determinat o creştere brutală a tensiunii arteriale (efect rebound). În pofida scăderii semnificative a tensiunii arteriale, administrarea de losartan nu a avut efect semnificativ clinic asupra frecvenţei cardiace. Eficacitatea losartanului este similară la bărbaţi şi femei, precum şi la pacienţii hipertensivi mai tineri (cu vârsta sub 65 ani) şi cei vârstnici. Studiul LIFE Studiul LIFE (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension) a fost un studiu clinic randomizat, triplu-orb, controlat cu un comparator activ, efectuat la 9193 pacienţi hipertensivi cu vârsta cuprinsă între 55 şi 80 ani, cu hipertrofie ventriculară stângă documentată ECG. Pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra losartan 50 mg o dată pe zi sau atenolol 50 mg o dată pe zi. În cazul în care tensiunea arterială ţintă (<140/90 mm Hg) nu a fost atinsă, iniţial s-a adăugat la tratament hidroclorotiazidă (12,5 mg) şi, dacă a fost necesar, s-a crescut ulterior doza de losartan sau de atenolol la 100 mg o dată pe zi. Dacă a fost necesar pentru a atinge tensiunea arterială ţintă, au fost adăugate alte medicamente antihipertensive, cu excepţia inhibitorilor ECA, antagoniştilor angiotensinei II sau beta-blocantelor. Durata medie a perioadei de urmărire a fost 4,8 ani. Criteriul principal final de evaluare a fost compus din morbiditatea şi mortalitatea cardiovasculară, 11 măsurat prin reducerea incidenţei combinate a decesului de cauză cardiovasculară, accidentului vascular cerebral şi infarctului miocardic. Tensiunea arterială a fost scăzută în mod semnificativ, la valori similare în cele două grupuri. La pacienţii care au atins criteriul principal final de evaluare compus, tratamentul cu losartan a determinat reducerea riscului cu 13% (p=0,021, interval de încredere 95% 0,77-0,98) comparativ cu atenololul. Aceasta a fost atribuită în principal unei reduceri a incidenţei accidentului vascular cerebral. Tratametul cu losartan a redus riscul de accident vascular cerebral cu 25%, comparativ cu atenololul (p=0,001, interval de încredere 95% 0,63-0,89). Frecvenţele pentru decesul de cauză cardiovasculară şi pentru infarctul miocardic nu au prezentat diferenţe semnificative între grupurile de tratament. Rasă În studiul LIFE, riscul de a prezenta criteriul principal final de evaluare compus, cum ar fi un eveniment cardiovascular (de exemplu infarct cardiac, deces de cauză cardiovasculară) şi în special accident vascular cerebral, a fost mai mare la pacienţii aparţinând rasei negre trataţi cu losartan, comparativ cu pacienţii aparţinând rasei negre trataţi cu atenolol. Prin urmare, rezultatele cu privire la morbiditatea/mortalitatea cardiovasculară observate în cadrul studiului LIFE, în cazul administrării de losartan comparativ cu administrarea de atenolol, nu se aplică la pacienţii aparţinând rasei negre cu hipertensiune arterială şi hipertrofie ventriculară stângă. Studiul RENAAL Studiul clinic RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan) a fost un studiu clinic controlat, efectuat în întreaga lume la 1513 pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 cu proteinurie, cu sau fără hipertensiune arterială. 751 pacienţi au fost trataţi cu losartan. Obiectivul studiului a fost să demonstreze efectul nefroprotector al losartanului potasic, pe lângă beneficiul de scădere a tensiunii arteriale. Pacienţii cu proteinurie şi creatininemie de 1,3-3,0 mg/dl au fost randomizaţi pentru a fi trataţi cu losartan 50 mg o dată pe zi, doză ce a fost crescută în funcţie de efectul asupra tensiunii arteriale, sau pentru a li se administra placebo, în condiţiile unor antecedente de tratament antihipertensiv standard care a exclus inhibitorii ECA şi antagoniştii angiotensinei II. Investigatorii au fost instruiţi să crească doza medicamentului din studiu la 100 mg o dată pe zi, dacă este necesar; 72% dintre pacienţi au fost trataţi cu doza zilnică de 100 mg, pe majoritatea perioadei de studiu. Utilizarea altor medicamente antihipertensive (diuretice, blocante ale canalelor de calciu, blocante ale receptorilor alfa sau beta-adrenergici şi, de asemenea, medicamente antihipertensive cu acţiune centrală) a fost permisă în ambele grupuri sub formă de tratament adăugat, în funcţie de necesitate. Pacienţii au fost urmăriţi pentru o perioadă de până la 4,6 ani (în medie 3,4 ani). Criteriul principal final compus de evaluare al studiului a fost reprezentat de dublarea creatininemiei, insuficienţa renală în stadiul terminal (necesitate de dializă sau transplant) sau deces. Rezultatele au arătat că tratamentul cu losartan (327 evenimente), comparativ cu administrarea placebo (359 evenimente), a determinat o reducere a riscului cu 16,1% (p=0,022) la pacienţii care au atins criteriul principal final compus de evaluare. Pentru următoarele componente individuale şi combinate ale criteriului principal final de evaluare, rezultatele au arătat o reducere semnificativă a riscului în grupul tratat cu losartan: reducere a riscului pentru dublarea creatininemiei cu 25,3% (p=0,006); reducere a riscului pentru insuficienţa renală în stadiul terminal cu 28,6% (p=0,002); reducere a riscului pentru insuficienţa renală în stadiu terminal sau deces cu 19,9% (p=0,009); reducere a riscului pentru dublarea creatininemiei sau insuficienţa renală în stadiu terminal cu 21,0% (p=0,01). Rata mortalităţii generale nu a fost diferită în mod semnificativ între cele două grupuri de tratament. În acest studiu clinic, losartanul a fost în general bine tolerat, după cum arată incidenţa întreruperilor tratamentului din cauza reacţiilor adverse, care a fost comparabilă cu cea din grupul la care s-a administrat placebo. Studiul HEAAL Studiul HEAAL (Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan) a fost un studiu clinic controlat ce a inclus 3834 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 18 şi 98 de ani cu insuficienţă cardiacă (clasa II-IV NYHA), care nu au tolerat tratamentul cu inhibitori ai ECA. Pacienţii au fost randomizaţi să fie 12 trataţi cu losartan 50 mg o dată pe zi sau losartan 150 mg, urmând şi terapia convenţională ce exclude inhibitorii ECA. Pacienţii au fost urmăriţi pe o perioadă de peste 4 ani (în medie 4,7 ani). Criteriul principal final compus de evaluare al studiului a fost reprezentat de toate cauzele de mortalitate sau spitalizare pentru insuficienţa cardiacă. Rezultatele au arătat că tratamentul cu doza de losartan 150 mg (828 evenimente), comparativ cu administrarea dozei de losartan 50 mg (889 evenimente) a determinat reducerea cu 10,1% a riscului (p=0,027, interval de încredere 95%= 0,82-0,99) în rândul pacienţilor care au atins criteriul principal final compus. Aceasta a fost în principal atribuită reducerii incidenţei spitalizării pentru insuficienţă cardiacă. Tratamentul cu doza de losartan 150 mg a redus riscul spitalizării pentru insuficienţa cardiacă cu 13,5%, comparativ cu administrarea dozei de losartan 50 mg (p=0,025, interval de încredere 95% 0,76-0,98). Frecvenţa tuturor cauzelor de mortalitate nu a fost semnificativ diferită între grupurile de tratament. Insuficienţa renala, hipotensiunea arterială şi hiperpotasemia au fost mai frecvente în grupul de tratament cu doza de losartan 150 mg comparativ cu grupul la care s-a administrat doza de losartan 50 mg, dar aceste reacţii adverse nu au determinat întreruperea mult mai frecventă a tratamentului în grupul la care s-a utilizat doza de losartan 150 mg. Studiile ELITE I şi ELITE II În studiul clinic ELITE efectuat pe o perioadă de 48 săptămâni la 722 pacienţi cu insuficienţă cardiacă (clasa NYHA II-IV), nu a fost observată nicio diferenţă între pacienţii trataţi cu losartan şi cei trataţi cu captopril în ceea ce priveşte criteriul principal final de evaluare al disfuncţiei renale persistente. Observaţia din studiul clinic ELITE a faptului că tratamentul cu losartan a redus riscul de mortalitate, comparativ cu tratamentul cu captopril, nu a fost confirmată în studiul ulterior ELITE II, descris în continuare. În studiul clinic ELITE II administrarea dozei de losartan 50 mg o dată pe zi (doza iniţială de 12,5 mg, crescută la 25 mg şi apoi la 50 mg o dată pe zi) a fost comparată cu administrarea dozei de captopril 50 mg de trei ori pe zi (doza iniţială de 12,5 mg, crescută la 25 mg şi apoi la 50 mg de trei ori pe zi). Criteriul principal final de evaluare al acestui studiu prospectiv a fost mortalitatea generală. În acest studiu clinic, 3152 pacienţi cu insuficienţă cardiacă (clasa NYHA II-IV) au fost urmăriţi timp de aproape doi ani (mediana: 1,5 ani) pentru a determina dacă tratamentul cu losartan este superior terapiei cu captopril în ceea ce priveşte reducerea mortalităţii generale. Criteriul principal final de evaluare nu a arătat nicio diferenţă semnificativă statistic între losartan şi captopril, în ceea ce priveşte reducerea mortalităţii generale. În ambele studii clinice controlate cu comparator activ (nu au fost controlate cu placebo), efectuate la pacienţi cu insuficienţă cardiacă, tolerabilitatea losartanului a fost superioară celei a captoprilului, evaluată printr-o incidenţă semnificativ mai mică a întreruperilor tratamentului din cauza reacţiilor adverse şi printr-o incidenţă semnificativ mai mică a tusei. În studiul ELITE II s-a observat o creştere a mortalităţii în cadrul unui mic subgrup (22% din toţi pacienţii cu insuficienţă cardiacă) care a urmat un tratament iniţial cu betablocante. Copii şi adolescenţi Hipertensiunea arterială la copii şi adolescenţi Efectul antihipertensiv al losartanului a fost stabilit într-un studiu clinic efectuat la 177 pacienţi hipertensivi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 16 ani, cu greutate > 20 kg şi o rată de filtrare glomerulară > 30 ml/min/1,73 m2. Pacienţilor cu greutatea > 20 kg şi < 50 kg li s-a administrat losartan în doze de 2,5 mg, 25 mg sau 50 mg pe zi, iar pacienţilor cu greutatea > 50 kg li s-a administrat losartan în doze de 5 mg, 50 mg sau 100 mg pe zi. La sfârşitul celor trei săptămâni, administrarea losartanului o dată pe zi a determinat scăderea tensiunii arteriale într-un mod dependent de doză. În general, a existat un răspuns în funcţie de doză. Relaţia dintre doză şi răspuns a devenit evidentă la 13 grupul tratat cu doze mici, comparativ cu grupul tratat cu doze medii (perioada I: -6,2 mmHg comparativ cu - 11,65 mmHg), dar a fost atenuată la compararea grupului tratat cu doze medii cu cel tratat cu doze mai mari (perioada I: -11,65 mmHg comparativ cu -12,21 mmHg). Cele mai mici doze studiate, 2,5 mg şi 5 mg, corespunzând unei doze zilnice medii de 0,07 mg/kg, nu au determinat eficacitate antihipertensivă uniformă. Aceste rezultate au fost confirmate în timpul perioadei II a studiului, atunci când pacienţii au fost randomizaţi, după trei săptămâni de tratament, să continue terapia cu losartan sau să li administreze placebo. Diferenţa creşterii tensiunii arteriale comparativ cu placebo a fost mai mare la grupul tratat cu doze medii (6,70 mmHg la doza medie comparativ cu 5,38 mmHg la doza mai mare). În fiecare grup, creşterea tensiunii arteriale diastolice a fost identică la pacienţii la care s-a administrat placebo şi la cei la care s-a continuat administrarea de losartan în cea mai mică doză, sugerând încă o dată faptul că cea mai mică doză din fiecare grup nu a avut un efect antihipertensiv semnificativ. Nu au fost studiate efectele pe termen lung ale losartanului asupra creşterii, pubertăţii şi dezvoltării generale. De asemenea, nu a fost stabilită eficacitatea pe termen lung a tratamentului antihipertensiv efectuat cu losartan la copii şi adolescenţi, în ceea ce priveşte reducerea morbidităţii şi mortalităţii de cauză cardiovasculară. Efectul losartanului asupra proteinuriei a fost evaluat într-un studiu clinic cu durata de 12 săptămâni, controlat cu placebo şi cu comparator activ (amlodipină), efectuat la copii şi adolescenţi hipertensivi (N=60) şi normotensivi (N=246) cu proteinurie. Proteinuria a fost definită ca raport între proteinele urinare şi creatinină ≥ 0,3. Pacienţii hipertensivi (cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani) au fost randomizaţi pentru a li se administra fie losartan potasic (n=30) fie amlodipină (n=30). Pacienţii normotensivi (cu vârsta cuprinsă între 1 şi 18 ani) au fost randomizaţi pentru a li se administra fie losartan potasic (n=122) fie placebo (n=124). Losartanul potasic a fost administrat în doze de 0,7 mg/kg până la 1,4 mg/kg (până la doza maximă de 100 mg pe zi). Amlodipina a fost administrată în doze de 0,05 mg/kg până la 0,2 mg/kg (până la doza maximă de 5 mg pe zi). După 12 săptămâni de tratament, pacienţii trataţi cu losartan potasic au prezentat o reducere a proteinuriei de la valoarea de bază, semnificativă statistic, de 36% faţă de creşterea cu 1% în grupurile la care s-a administrat placebo/amlodipină (p ≤ 0,001). Pacienţii hipertensivi trataţi cu losartan potasic au prezentat o reducere a proteinuriei de la valoarea de bază de -41.5% (IÎ 95% -29.9;-51.1) faţă de +2.4% (IÎ 95% - 22.2;14.1) în grupul tratat cu amlodipină. Scăderea atât a tensiunii arteriale sistolice, cât şi a celei diastolice a fost mai mare în grupul tratat cu losartan potasic (5.5/-3.8 mmHg) comparativ cu grupul tratat cu amlodipină (-0.1/+0.8 mm Hg). La copiii şi adolescenţii normotensivi a fost observată o scădere uşoară a tensiuni arteriale la grupul tratat cu losartan (-3,7/-3,4 mmHg) comparativ cu placebo. Nu a fost observată o corelaţie semnificativă între scăderea proteinuriei şi a tensiunii arteriale, cu toate acestea este posibil ca scăderea tensiunii arteriale să fie parţial responsabilă de scăderea proteinuriei în grupul tratat cu losartan potasic. Efectele pe termen lung ale scăderii proteinuriei la copii şi adolescenţi nu au fost studiate. Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II. ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică. Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II. Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. 14 ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie După administrarea orală, losartanul este bine absorbit şi este metabolizat la nivelul primului pasaj hepatic, rezultând un metabolit activ, acidul carboxilic şi alţi metaboliţi inactivi. Biodisponibilitatea sistemică a comprimatelor de losartan este de aproximativ 33%. Media concentraţiilor plasmatice maxime ale losartanului şi ale metabolitului său activ este atinsă la 1 oră, respectiv la 3-4 ore. Distribuţie Atât losartanul cât şi metabolitul său activ sunt legaţi ≥ 99% de proteinele plasmatice, în special de albumine. Volumul de distribuţie al losartanului este de 34 litri. Metabolizare Aproximativ 14% dintr-o doză de losartan administrată intravenos sau oral este transformată în metabolitul său activ. După administrarea orală sau intravenoasă de losartan potasic marcat radioactiv cu 14C, radioactivitatea plasmatică circulantă este atribuită în principal losartanului şi metabolitului său activ. La aproximativ 1% dintre subiecţii studiaţi s-a observat o conversie minimă a losartanului în metabolitul său activ. În plus faţă de metabolitul activ, se formează şi metaboliţi inactivi. Eliminare Clearance-ul plasmatic al losartanului şi al metabolitului său activ este de aproximativ 600 ml/min, respectiv de 50 ml/min. Clearance-ul renal al losartanului şi al metabolitului său activ este de aproximativ 74 ml/min, respectiv de 26 ml/min. Când losartanul este administrat pe cale orală, aproximativ 4% din doză se excretă nemodificată prin urină şi aproximativ 6% din doză se excretă prin urină sub formă de metabolit activ. Farmacocinetica losartanului şi a metabolitului său activ este liniară în cazul administrării orale de losartan potasic în doze de până la 200 mg. După administrarea orală, concentraţiile plasmatice ale losartanului şi ale metabolitului său activ scad poliexponenţial cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ 2 ore, respectiv, 6-9 ore. În cazul administrării unei doze de 100 mg o dată pe zi, nici losartanul şi nici metabolitul său activ nu se acumulează semnificativ în plasmă. La eliminarea losartanului şi a metaboliţilor săi contribuie atât excreţia biliară cât şi cea urinară. La om, după administrarea unei doze orale/intravenoase de losartan marcat radioactiv 14C, aproximativ 35%/43% din radioactivitate se regăseşte în urină şi 58%/50% în materiile fecale. Grupe speciale de pacienţi Concentraţiile plasmatice ale losartanului şi ale metabolitului său activ observate la pacienţi hipertensivi vârstnici nu diferă în mod esenţial faţă de cele observate la pacienţi hipertensivi tineri. 15 La pacienţi hipertensivi de sex feminin, concentraţiile plasmatice ale losartanului au fost de până la două ori mai mari comparativ cu pacienţii hipertensivi de sex masculin, în timp ce concentraţiile plasmatice ale metabolitului activ nu au fost diferite între bărbaţi şi femei. După administrarea orală la pacienţi cu ciroză hepatică alcoolică uşoară până la moderată, concentraţiile plasmatice ale losartanului şi ale metabolitului său activ au fost de 5 ori, respectiv 1,7 ori mai mari decât cele observate la voluntari tineri de sex masculin (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Concentraţiile plasmatice ale losartanului nu sunt modificate la pacienţii cu un clearance al creatininei peste 10 ml/minut. Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a losartanului este de aproximativ 2 ori mai mare la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală. Concentraţiile plasmatice ale metabolitului activ nu sunt modificate la pacienţii cu insuficienţă renală sau la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă. Nici losartanul şi nici metabolitul său activ nu pot fi eliminaţi prin hemodializă. Farmacocinetica la sugari, copii şi adolescenţi Farmacocinetica losartanului a fost studiată la 50 pacienţi hipertensivi copii cu vârsta > 1 lună până la < 16 ani, după administrarea orală a unei doze zilnice de losartan de aproximativ 0,54 până la 0,77 mg/kg (doze medii). Rezultatele au arătat că losartanul este transformat în metabolitul său activ la toate grupele de vârstă. Rezultatele au arătat că parametrii farmacocinetici ai losartanului după administrare orală sunt, în general, asemănători la sugari şi copii mici, copii preşcolari, copii de vârstă şcolară şi adolescenţi. Parametrii farmacocinetici pentru metabolit diferă într-o mai mare măsură între grupele de vârstă. La compararea copiilor preşcolari cu adolescenţii, aceste diferenţe au devenit semnificative din punct de vedere statistic. Comparativ, expunerea la sugari şi copii mici a fost mai mare. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om, pe baza studiilor specifice de farmacologie generală, genotoxicitate şi potenţial carcinogen. În studiile de toxicitate cu doze repetate, administrarea de losartan a determinat o scădere a parametrilor eritrocitari (eritrocite, hemoglobină, hematocrit), o creştere a uremiei, o scădere a greutăţii inimii (fără o corelaţie histologică) şi modificări gastro-intestinale (leziuni ale mucoasei, ulceraţii, eroziuni, hemoragii). Similar altor substanţe care influenţează în mod direct sistemul renină-angiotensină, s-a demonstrat că losartanul induce reacţii adverse asupra dezvoltării fetale în stadiile finale ale gestaţiei, determinând moarte fetală şi malformaţii. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu: Lactoză monohidrat 150 mesh Celuloză microcristalină PH-102 Amidon de porumb pregelatinizat Stearat de magneziu Croscarmeloză sodică Film: Opadry II OY-LS-28908(alb): Dioxid de titan (E 171) Lactoză monohidrat 16 Macrogol Hipromeloză 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu 3 blistere din PVC-PE-PVDC alb, opac /Al a câte 10 comprimate fílmate. Cutie cu 5 blistere din PVC-PE-PVDC alb, opac /Al a câte 10 comprimate fílmate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ ARENA GROUP S.A Str. Ştefan Mihăileanu, nr 31, sector 2, Bucureşti, cod 024022, România 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 12627/2019/01-02 12628/2019/01-02 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Iulie 2014 Data ultimei reînnoiri a autorizației: Noiembrie 2019 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Noiembrie 2019 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro. 17