AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 13051/2020/01-02-03-04 Anexa 2 NR. 13052/2020/01-02-03-04 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Celecoxib Terapia 100 mg capsule Celecoxib Terapia 200 mg capsule 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare capsulă conţine celecoxib 100 mg sau 200 mg. Excipient(ți) cu efect cunoscut: Fiecare capsulă conţine lactoză monohidrat 21,5 mg sau 43 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Capsule Capsule gelatinoase opace, de culoare albă până la aproape albă (mărimea 4), inscripționate cu „CC“ pe capac și cu „100“ pe corpul capsulei, cu cerneală de culoare neagră, care conțin pulbere granulară de culoare aproape albă. Capsule gelatinoase opace, de culoare albă până la aproape albă (mărimea 2), inscripționate cu „CC“ pe capac și cu „200“ pe corpul capsulei, cu cerneală de culoare neagră, care conțin pulbere granulară de culoare aproape albă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tratamentul simptomatic al artrozei, poliartritei reumatoide și spondilitei anchilozante. Decizia de a prescrie un inhibitor selectiv al COX-2 trebuie să se bazeze pe evaluarea individuală a riscurilor generale pentru pacient (vezi pct. 4.3, 4.4). Celecoxib Terapia este indicat la adulți. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Deoarece riscurile cardiovasculare ale celecoxibului pot creşte odată cu doza şi cu durata expunerii, trebuie să se utilizeze cea mai scurtă durată de tratament posibilă şi cea mai mică doză eficace zilnică. Necesitatea administrării medicamentului pentru ameliorarea simptomelor şi răspunsul terapeutic trebuie reevaluate periodic, în special la pacienţii cu artroză (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.8 şi 5.1). 1 Artroză: doza uzuală zilnică recomandată este de 200 mg o dată pe zi sau administrată divizat în două prize. La unii pacienţi care prezintă o ameliorare insuficientă a simptomelor, creşterea dozei la 200 mg de două ori pe zi poate duce la creşterea eficacității medicamentului. Dacă după două săptămâni de tratament nu există o creștere a beneficiului terapeutic, trebuie luate în considerare alte opţiuni terapeutice. Poliartrită reumatoidă: doza inițială zilnică recomandată este de 200 mg, administrată divizat în două prize. Dacă este necesar, doza poate fi ulterior crescută la 200 mg de două ori pe zi. Dacă după două săptămâni de tratament nu există o creștere a beneficiului terapeutic, trebuie luate în considerare alte opţiuni terapeutice. Spondilită anchilozantă: doza zilnică recomandată este de 200 mg o dată pe zi sau administrată în două prize divizate. La unii pacienţi cu o ameliorare insuficientă a simptomelor, creşterea dozei la 400 mg o dată pe zi sau administrată divizat în două prize poate creşte eficacitatea medicamentului. Dacă după două săptămâni de tratament nu există o creștere a beneficiului terapeutic, trebuie luate în considerare alte opţiuni terapeutice. Doza zilnică maximă recomandată este de 400 mg o dată pe zi, pentru toate indicațiile. Vârstnici (>65 ani) Ca și la adulții mai tineri, trebuie utilizată o doză inițială de 200 mg pe zi. Dacă este necesar, doza poate fi crescută ulterior până la 200 mg, de două ori pe zi. Se impune o prudență deosebită la pacienții vârstnici cu o greutate corporală sub 50 kg. (Vezi pct. 4.4 și 5.2). Insuficienţă hepatică: La pacienții cu insuficiență hepatică moderată confirmată și cu valori ale albuminemiei de 25-35 g/l, tratamentul trebuie început cu jumătate din doza recomandată. Experienţa clinică este limitată la pacienţii cu ciroză hepatică (vezi pct. 4.3, 4.4 și 5.2). Insuficienţă renală: Există o experiență limitată cu celecoxib la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată, prin urmare se impune prudență atunci când se administrează tratamentul la acești pacienți (vezi pct. 4.3, 4.4 și 5.2). Copii și adolescenți: Celecoxib nu este indicat pentru a fi administrat la copii şi adolescenţi. Metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2C9: Celecoxib trebuie administrat cu prudență la pacienții despre care se cunoaște sau se suspectează faptul că sunt metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2C9 pe baza genotipului sau anamnezei/experienței anterioare cu alte substraturi ale CYP2C9, deoarece există un risc crescut de reacții adverse dependente de doză. Trebuie avută în vedere scăderea dozei la jumătate din doza minimă recomandată. (Vezi pct. 5.2) Mod de administrare Administrare orală Celecoxib Terapia poate fi administrat cu sau fără alimente. 4.3 Contraindicaţii Antecedente de hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți (vezi pct. 6.1). Hipersensibilitate cunoscută la sulfonamide. Ulcer peptic activ sau hemoragie gastro-intestinală (GI). 2 Pacienţi cu astm bronșic, rinită acută, polipoză nazală, angioedem, urticarie sau alte reacţii de tip alergic după administrarea acidului acetilsalicilic sau a altor AINS, inclusiv inhibitori ai COX-2 (ciclooxigenază 2). La gravide sau la femei aflate la vârsta fertilă, cu excepția cazului în care se utilizează o metodă contraceptivă eficace (vezi pct. 4.5). S-a demonstrat că celecoxib provoacă malformații la cele două specii de animale studiate (vezi pct. 4.6 și 5.3). Nu se cunoaște riscul potențial asupra sarcinii la om, dar acesta nu poate fi exclus. Alăptare (vezi pct. 4.6 și 5.3). Disfuncție hepatică severă (albuminemie <25 g/l sau scor Child-Pugh 10). Pacienți cu clearance-ul estimat al creatininei <30 ml/min. Boală inflamatorie intestinală. Insuficiență cardiacă congestivă (clasa NYHA II-IV). Boală cardiacă ischemică confirmată, arteriopatie periferică și/sau boală vasculară cerebrală. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Efecte gastro-intestinale (GI) La pacienții cărora li s-a administrat celecoxib au apărut complicații la nivelul tractului gastro-intestinal superior [perforații, ulceraţii sau hemoragii (PUH)], unele dintre acestea având evoluție letală. Se recomandă prudenţă în tratamentul pacienţilor cu risc de apariție a complicaţiilor gastro-intestinale ca urmare a administrării AINS; la pacienții vârstnici cărora li se administrează concomitent orice alt AINS sau acid acetilsalicilic sau la pacienţii cu antecedente de boli gastro-intestinale, cum sunt ulceraţiile şi hemoragiile gastro-intestinale. Atunci când celecoxib este administrat concomitent cu acid acetilsalicilic (chiar şi în doze mici), există un risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse gastro-intestinale (ulceraţii sau alte complicaţii gastro- intestinale). În cadrul studiilor clinice pe termen lung nu s-a demonstrat o diferenţă semnificativă în ceea ce privește profilul de siguranţă la nivel GI în cazul asocierii inhibitorilor selectivi ai COX-2 cu acid acetilsalicilic, comparativ cu asocierea AINS şi acid acetilsalicilic (vezi pct. 5.1). Administrarea concomitentă a AINS Trebuie evitată administrarea concomitentă de celecoxib și un AINS, altul decât acidul acetilsalicilic (aspirina). Efecte cardiovasculare În cadrul unui studiu controlat cu placebo, pe termen lung, s-a evidențiat un număr crescut de evenimente cardiovasculare grave, în principal infarct miocardic, la subiecți cu polipoză adenomatoasă sporadică la care s-a administrat celecoxib în doze de 200 mg de două ori pe zi și 400 mg de două ori pe zi, comparativ cu placebo (vezi pct. 5.1). Deoarece riscurile cardiovasculare ale celecoxibului pot creşte cu doza şi cu durata expunerii, trebuie să se utilizeze cea mai scurtă durată de tratament posibilă şi cea mai mică doză eficace zilnică. AINS, inclusiv inhibitorii selectivi ai COX-2, au fost asociate cu risc crescut de evenimente adverse cardiovasculare și trombotice atunci când sunt luate pe termen lung. Mărimea exactă a riscului asociat cu o doză unică nu a fost determinată și nici durata exactă a terapiei asociată cu riscul crescut. Necesitatea administrării medicamentului pentru ameliorarea simptomelor şi răspunsul terapeutic trebuie reevaluate periodic, în special la pacienţii cu artroză (vezi pct. 4.2, 4.3, 4.8 şi 5.1). 3 Pacienţii cu factori de risc semnificativi pentru evenimente cardiovasculare (de exemplu hipertensiune arterială, hiperlipidemie, diabet zaharat, fumat) trebuie trataţi cu celecoxib numai după o evaluare atentă (vezi pct. 5.1). Inhibitorii selectivi ai COX-2 nu constituie un substituent al acidului acetilsalicilic în profilaxia bolilor tromboembolice cardiovasculare deoarece nu au efecte antiagregante plachetare. Prin urmare, tratamentul antiagregant plachetar nu trebuie întrerupt (vezi pct. 5.1). Retenție hidrică și edem Similar altor medicamente care inhibă sinteza de prostaglandine, la pacienţii trataţi cu celecoxib au fost observate fenomene de retenţie hidrică și edem. Prin urmare se impune precauţie la pacienţii cu antecedente de insuficienţă cardiacă, insuficienţă ventriculară stângă sau hipertensiune arterială, precum şi la cei care prezintă edeme preexistente din orice altă cauză, deoarece inhibarea sintezei prostaglandinelor poate duce la deteriorarea funcției renale și la retenție hidrică. De asemenea se impune precauție la pacienții cărora li se administrează tratament diuretic sau care prezintă risc hipovolemic. Hipertensiune arterială Similar tuturor AINS, celecoxibul poate duce la debutul hipertensiunii arteriale sau la agravarea hipertensiunii arteriale pre-existente, ambele putând contribui la o incidenţă crescută a evenimentelor cardiovasculare. Prin urmare, tensiunea arterială trebuie monitorizată îndeaproape pe durata iniţierii terapiei cu celecoxib şi pe parcursul tratamentului. Efecte hepatice și renale Funcţiile renale sau hepatice compromise şi în special disfuncţia cardiacă sunt mai posibile la vârstnici; de aceea, la vârstnici este necesară supraveghere medicală adecvată. AINS, inclusiv celecoxib pot provoca toxicitate renală. Studiile clinice cu celecoxib au demonstrat că efectele renale sunt similare cu cele observate în cazul tratamentului cu AINS. Pacienţii cu risc maxim de toxicitate renală sunt cei cu insuficienţă renală, insuficienţă cardiacă, disfuncţie hepatică, cei cărora li se administrează diuretice, inhibitori ai ECA, antagoniști ai receptorilor angiotensinei II precum şi persoanele vârstnice. Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi atent în timpul tratamentului cu celecoxib. În cazul administrării celecoxibului au fost raportate unele cazuri de reacţii hepatice severe, inclusiv hepatită fulminantă (în unele cazuri letală), necroză hepatică şi insuficienţă hepatică (în unele cazuri cu evoluție letală sau care necesită transplant hepatic). Dintre cazurile pentru care a fost raportat timpul până la debutul evenimentului advers, cele mai multe evenimente adverse hepatice au apărut în interval de o lună de la iniţierea tratamentului cu celecoxib (vezi pct. 4.8). Dacă în timpul tratamentului pacienții prezintă tulburări ale funcțiilor oricărui organ dintre cele menţionate mai sus, trebuie luate măsurile corespunzătoare şi trebuie avută în vedere eventuala întrerupere a tratamentului cu celecoxib. Inhibarea CYP Celecoxibul inhibă CYP2D6. Deşi această enzimă nu este puternic inhibată, poate fi necesară reducerea dozei pentru medicamentele metabolizate de CYP2D6 (vezi pct. 4.5). Se impune prudență în tratamentul pacienților cunoscuţi ca fiind metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2C9 (vezi pct. 5.2). Reacții de hipersensibilitate sistemică și cutanată Foarte rar au fost raportate reacţii cutanate grave, unele letale, inclusiv dermatită exfoliativă, sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică în asociere cu administrarea celecoxibului (vezi pct. 4.8). Riscul maxim de apariţie a acestor reacţii pare a fi la începutul tratamentului: debutul reacţiilor a avut loc în prima lună de tratament în majoritatea cazurilor. La pacienţii cărora li s-a administrat celecoxib au fost raportate reacţii de hipersensibilitate grave (inclusiv anafilaxie, angioedem și erupție cutanată medicamentoasă cu eozinofilie și simptome sistemice (sindromul DRESS sau de hipersensibilitate (vezi pct. 4.8)). Pacienţii cu antecedente de alergie la sulfonamide sau la orice alt medicament alergizant pot prezenta un risc mai mare de apariţie a reacţiilor cutanate grave sau a 4 reacțiilor de hipersensibilitate (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu celecoxib trebuie întrerupt la prima apriție a semnelor de erupţie cutanată, leziuni la nivelul mucoaselor sau orice alt semn de hipersensibilitate. Generale Celecoxibul poate masca febra şi alte semne de inflamaţie. La pacienţii cărora li s-a administrat tratament concomitent cu warfarină au fost observate hemoragii grave. S-a raportat creșterea timpului de protrombină (INR) în situația în care există această terapie concomitentă. Prin urmare, acesta trebuie monitorizat îndeaproape la pacienții cărora li se administrează anticoagulante orale de tip warfarină/cumarină, în special atunci când se inițiază terapia cu celecoxib sau se modifică doza de celecoxib (vezi pct 4.5). Utilizarea concomitentă a anticoagulantelor cu AINS poate crește riscul de sângerare. Se recomandă prudenţă în cazul tratamentului concomitent cu celecoxib şi warfarină sau alte anticoagulante orale (de exemplu apixaban, dabigatran și rivaroxaban) (vezi pct. 4.5). Celecoxib 100 mg și 200 mg capsule conține lactoză (21,5 mg și, respectiv 43 mg). Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Interacţiuni farmacodinamice Activitatea anticoagulantă trebuie monitorizată la pacienţii cărora li se administrează warfarină sau alte anticoagulante cumarinice, în mod deosebit în primele zile de la începerea tratamentului sau de la modificarea dozei de celecoxib, deoarece la aceşti pacienţi există un risc crescut de complicaţii hemoragice. Prin urmare, la pacienţii trataţi cu anticoagulante orale, timpul de protrombină și INR-ul trebuie monitorizate cu atenție, mai ales în primele zile după începerea tratamentului cu celecoxib sau după modificarea dozei de celecoxib (vezi pct. 4.4). Au fost raportate evenimente hemoragice asociate cu creşterea timpului de protrombină, uneori letale, mai ales la pacienții vârstnici cărora li s-au administrat concomitent celecoxib şi warfarină. AINS pot reduce efectul medicamentelor diuretice şi antihipertensive. Similar AINS, riscul de insuficienţă renală acută, de obicei reversibilă, poate creşte la unii pacienţi cu disfuncţie renală (de exemplu pacienţi deshidrataţi sau cărora li se administrează diuretice sau pacienți vârstnici) dacă inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei sau antagoniştii receptorilor pentru angiotensină II sunt utilizaţi concomitent cu AINS, inclusiv cu celecoxib. Prin urmare, aceste utilizări concomitente trebuie utilizate cu prudenţă, în special la pacienţii vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi în mod adecvat, iar funcţia renală trebuie monitorizată după începerea terapiei concomitente şi ulterior periodic. În cadrul unui studiu clinic cu durata de 28 zile, efectuat la pacienţi cu hipertensiune arterială de gradul I şi II controlată cu lisinopril, administrarea de celecoxib 200 mg de două ori pe zi nu a determinat creşteri semnificative din punct de vedere clinic, comparativ cu placebo, ale valorilor medii zilnice ale tensiunii arteriale sistolice şi diastolice, măsurate prin monitorizarea ambulatorie a tensiunii arteriale, timp de 24 de ore. Dintre pacienţii cărora li s-a administrat celecoxib 200 mg de două ori pe zi, 48% au fost consideraţi non-respondenți la lisinopril la vizita medicală finală (definiţi fie prin tensiune arterială diastolică măsurată cu tensiometrul cu manşetă >90 mmHg, fie prin creşterea cu > 10% a tensiunii arteriale diastolice măsurată cu tensiometrul cu manșetă, comparativ cu valoarea iniţială), în comparaţie cu 27% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo; această diferenţă a fost semnificativă statistic. Administrarea concomitentă de AINS şi ciclosporină sau tacrolimus a sugerat creşterea efectului nefrotoxic al ciclosporinei și tacrolimusului. Funcţia renală trebuie monitorizată atunci când celecoxibul este administrat concomitent cu aceste medicamente. Celecoxibul poate fi utilizat în asociere cu doze mici de acid acetilsalicilic, dar nu este un substituent al acidului acetilsalicilic în profilaxia afecţiunilor cardiovasculare. În studiile comunicate, similar altor AINS, a fost prezentat riscul crescut de ulceraţii sau alte complicaţii gastro-intestinale în cazul 5 administrării concomitente de acid acetilsalicilic în doze mici, comparativ cu situaţiile în care a fost administrat celecoxib în monoterapie (vezi pct. 5.1). Interacţiuni farmacocinetice Efectele celecoxibului asupra altor medicamente Celecoxibul este un inhibitor al izoenzimei CYP2D6. În timpul tratamentului cu celecoxib, concentraţiile plasmatice ale dextrometorfanului, un substrat al CYP2D6, au crescut cu 136%. Concentraţiile plasmatice ale medicamentelor care constituie substraturi pentru această enzimă pot creşte în cazul tratamentului concomitent cu celecoxib. Exemple de medicamente care sunt metabolizate de către CYP2D6 sunt: antidepresivele (triciclice şi inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS)), neurolepticele, antiaritmicele etc. Poate fi necesară reducerea dozelor medicamentelor care constituie substraturi ale enzimei CYP2D6 atunci când se iniţiază terapia cu celecoxib, în timpul creşterii dozelor sau la terminarea tratamentului cu celecoxib. Administrarea concomitentă de celecoxib 200 mg de două ori pe zi a dus la creșteri de 2,6 ori și 1,5 ori ale concentrațiilor plasmatice de dextrometorfan și respectiv metoprolol (substraturi ale CYP2D6). Aceste creșteri se datorează inhibării metabolismul substratului CYP2D6 de către celecoxib. Inhibarea CYP2C19 Studiile in vitro au demonstrat un oarecare potenţial de inhibare a metabolizării prin intermediul CYP2C19. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică in vitro a acestui efect. Exemple de medicamente metabolizate de CYP2C19 sunt diazepamul, citalopramul şi imipramina. La pacienţii cu poliartrită reumatoidă, celecoxibul nu a influenţat semnificativ statistic farmacocinetica (clearance-ul plasmatic sau renal) metotrexatului (la dozele utilizate în reumatologie). Cu toate acestea, trebuie avută în vedere monitorizarea toxicității, atunci când se administrează concomitent aceste două medicamente. Litiu La subiecţii sănătoşi, administrarea concomitentă de celecoxib 200 mg de două ori pe zi şi litiu 450 mg de două ori pe zi a dus la o creştere medie a concentraţiei plasmatice maxime (Cmax) cu 16% şi a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) cu 18%, în cazul litiului. Prin urmare, pacienţii cărora li se administrează litiu trebuie supravegheaţi cu atenţie la începerea sau întreruperea tratamentului cu celecoxib. Contraceptive orale Într-un studiu de interacţiune, celecoxibul nu a influenţat în mod semnificativ clinic farmacocinetica contraceptivelor orale (noretisteron 1 mg/etinilestradiol 35 micrograme). Glibenclamidă/tolbutamidă Celecoxibul nu modifică în mod relevant clinic farmacocinetica tolbutamidei (un substrat al CYP2C9) sau glibenclamidei. Efectele altor medicamente asupra celecoxibului Metabolizatori lenti ai CYP2C9 La subiecţii care sunt metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2C9 şi care au demonstrat expunere sistemică crescută la celecoxib, tratamentul concomitent cu inhibitori ai CYP2C9 poate determina creşteri suplimentare ale expunerii la celecoxib. Astfel de administrări concomitente trebuie evitate la subiecţii cunoscuţi a fi metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2C9 (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Inhibitori și inductori ai CYP2C9 Deoarece celecoxibul este metabolizat predominant de către CYP2C9, acesta trebuie administrat la jumătate din doza recomandată în cazul pacienţilor trataţi cu fluconazol. Administrarea concomitentă a unei doze unice de celecoxib 200 mg cu o doză de fluconazol 200 mg o dată pe zi (inhibitor puternic al CYP2C9), a dus la creşterea medie a Cmax cu 60% şi a ASC cu 130% în cazul celecoxibului. Administrarea concomitentă de inductori ai CYP2C9, cum sunt rifampicina, carbamazepina şi barbituricele, poate reduce concentraţiile plasmatice ale celecoxibului. 6 Ketoconazol și antiacide Nu a fost observată modificarea farmacocineticii celecoxibului de către ketoconazol sau antiacide. Copii și adolescenți Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Studiile la animale (şobolan şi iepure) au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere, inclusiv malformaţii (vezi pct. 4.3 şi 5.3). Inhibarea sintezei de prostaglandine poate afecta negativ sarcina. Datele provenite din studiile epidemiologice sugerează un risc crescut de avorturi spontane după utilizarea inhibitorilor sintezei de prostaglandine la începutul sarcinii. Nu se cunoaște riscul potențial asupra sarcinii la om, dar acesta nu poate fi exclus. Similar altor medicamente inhibitoare ale sintezei de prostaglandine, celecoxibul poate induce hipotonie uterină sau închiderea prematură a canalului arterial în cazul utilizării pe parcursul ultimului trimestru de sarcină. În timpul celui de-al doilea sau al treilea trimestru de sarcină, AINS inclusiv celecoxib, pot provoca disfuncţie renală fetală care poate avea ca rezultat reducerea volumului lichidului amniotic sau în cazuri severe, oligohidramnios. Astfel de efecte pot apărea la scurt timp după inițierea tratamentului și sunt de obicei reversibile la întreruperea tratamentului. Tratamentul cu celecoxib este contraindicat în timpul sarcinii şi la femei aflate în perioada fertilă (vezi pct. 4.3 și 4.4). Dacă femeia rămâne gravidă în timpul tratamentului cu celecoxib, acesta trebuie întrerupt. Alăptarea Celecoxibul este excretat în laptele femelelor de şobolan în concentraţii similare cu cele plasmatice. Administrarea celecoxibului la un număr limitat de femei care alăptau a demonstrat trecerea unor cantități foarte mici de celecoxib în laptele matern. Femeile cărora li se administrează celecoxib nu trebuie să alăpteze. Fertilitatea Pe baza mecanismului de acțiune, administrarea AINS, inclusiv a celecoxibului, poate întârzia sau preveni ruperea foliculilor ovarieni, asociată cu infertilitate reversibilă la unele femei. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Celecoxib poate avea o influență minoră asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Pacienţii care prezintă ameţeli, vertij sau somnolenţă în timpul tratamentului cu celecoxib nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje. 4.8 Reacţii adverse Reacţiile adverse sunt enumerate pe aparate, sisteme şi organe şi clasificate în funcție de frecvenţă în Tabelul 1, reflectând date provenite din următoarele surse: • Reacţiile adverse raportate la pacienţi cu artroză şi la pacienţi cu poliartrită reumatoidă, cu frecvențe mai mari de 0,01% şi mai mari decât cele raportate pentru placebo pe parcursul a 12 studii clinice controlate cu placebo şi/sau comparator - substanţă activă, cu o durată de până la 12 săptămâni, cu doze zilnice de celecoxib cuprinse între 100 mg și 800 mg. În studiile suplimentare în care s-au administrat AINS neselective drept comparatori, aproximativ 7400 de pacienţi cu artroză au fost trataţi cu celecoxib în doze zilnice de până la 800 mg, incluzând aproximativ 2300 de pacienţi cărora li s-a administrat tratament timp de 1 an sau mai mult. Reacţiile adverse observate la administrarea de celecoxib în aceste studii suplimentare au fost în concordanţă cu cele ale pacienţilor cu artroză şi poliartrită reumatoidă, enumerate în Tabelul 1. 7 • Reacţii adverse raportate cu frecvențe mai mari decât cele raportate pentru placebo, la subiecți trataţi cu celecoxib 400 mg o dată pe zi, în studii pe termen lung de prevenire a apariției polipilor, cu o durată de până la 3 ani (studiile APC şi PreSAP, vezi pct. 5.1, Proprietăţi farmacodinamice: Siguranţa Cardiovasculară – Studii pe termen lung implicând pacienți cu polipi adenomatoşi sporadici). • Reacţiile adverse raportate spontan după punerea pe piaţă a medicamentului pe o perioadă de timp în care se estimează că au fost trataţi cu celecoxib > 70 de milioane de pacienţi (doze, durată şi indicaţii diferite). Deoarece nu toate reacţiile adverse la medicamente sunt raportate la DAPP şi incluse în baza de date de siguranţă, frecvenţele acestor reacţii nu pot fi determinate în mod precis. Tabelul 1. în cadrul activității de farmacovigilență (termeni preferați MedDRA)1,2 Reacţii adverse la medicament în cadrul studiilor clinice cu celecoxib şi raportate Clasificar ea pe aparate, sisteme şi organe Infecţii şi infestări Tulburări hematolog ice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolic e şi de nutriţie Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Frecvența reacțiilor adverse la medicament Foarte frecvente (≥1/10) Frecvente (≥1/100 și <1/10) Mai puţin frecvente (≥1/1000 și <1/100) Rare (≥1/10000 și <1/1000) Foarte rare (<1/10000) Frecvenț ă necunosc ută (care nu poate fi estimată din datele disponibil e). (Experien ță după punerea pe piață)3 Sinuzită, infecții ale tractului respirator superior, infecții ale tractului urinar Hipersensibili tate Insomnie Amețeli, Hipertonie, Cefalee4, Anemie Leucopenie, trombocitop enie Pancitopenie Soc anafilactic4 reactii anafilactice4 Hiperkalie mie Anxietate, depresie, oboseală Parestezie, somnolență , 8 Confuzie Halucinații4 Ataxie, disgeuzie Hemoragie intracraniană (inclusiv hemoragie intracraniana letală), meningită aseptică4, epilepsie (inclusiv agravarea epilepsiei)4 ageuzie4, anosmie4, Ocluzie a arterei4 sau venei retiniene4 infarct cerebral1 Hemoragie oculară4 Aritmie4 Vedere înceţoşată, Conjunctivi tă4 Tinitus, hipoacuzie1 Insuficiență cardiacă, palpitații, tahicardie Infarct miocardic1 Hipertensi une arterială1 (inclusiv agravare a hipertensiu nii arteriale) Vasculită4 Embolie pulmonară4 Bufeuri,4 Rinită, tuse, dispnee1 Bronhospas m4 Pneumonie4 Greață4, Durere abdominală, diaree, dispepsie, flatulență, vărsături1, disfagie1 Constipație , gastrită, stomatită, agravare a inflamației gastro- intestinale Disfuncție hepatică, creștere a valorilor serice ale 9 Greață, hemoragi e gastro- intestinală , Hemoragie gastro- intestinală4, Ulcerații duodenale, gastrice, esofagiene, intestinale și ale colonului; perforație intestinală, esofagită, melenă, pancreatită, colita4 Hepatită4, Insuficiență hepatică4 (uneori letală sau care necesită Tulburări oculare Tulburări acustice şi vestibular e Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări respirator ii, toracice şi mediastin ale Tulburări gastro- intestinale Tulburări hepatobili are TGO și TGP Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutana t Urticarie Echimoză4 Angioedem4 , Alopecie, fotosensibili tate Erupții cutanate tranzitorii, Prurit ( inclusiv prurit generalizat) transplant hepatic), hepatită fulminantă4 (uneori cu evoluție letală), necroză hepatică4, colestază4, hepatită colestatică4, icter4 Dermatită exfoliativă4, eritem polimorf4, sindrom Stevens- Johnson4, necroliză epidermică toxică4, reacții la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (RMESS)4 Pustuloză exantematică generalizată acută (PEGA)4, dermatită buloasă4 Miozită4 Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări ale aparatului genital şi sânului Artralgie4 Crampe musculare (la nivelul picioarelor) Creştere a creatininem iei, creștere a concentrați ei plasmatice a ureei 10 Nefrită tubulo- interstițială4 Sindrom nefrotic4, Glomerulone frita cu leziuni minime4 Insuficiență renală acută4, Hiponatremi e Tulburări menstruale Sterilitate la femei, scădere a fertilității la femei4 Edem facial, Durere toracică4 Simptome de tip gripal, edem periferic / retenție hidrică Traumatism (traumatism accidental) Tulburări generale şi la nivelul locului de administr are Vătămare , otravire si complicati i procedura le SGOT - ser glutamic oxaloacetic transaminaza SGPT – ser glutamat-piruvat transaminaza 1 Reacţii adverse la medicament, raportate în studii de prevenire a apariției polipilor, la subiecți cărora li s-a administrat celecoxib 400 mg zilnic, în cadrul a două studii clinice cu durată de până la 3 ani (studiile APC şi PreSAP). Reacţiile adverse la medicament menţionate mai sus pentru studiile de prevenire a apariției polipilor sunt doar acelea care au fost în prealabil identificate ca urmare a supravegherii medicamentului după punerea pe piaţă sau care au apărut cu o frecvenţă mai mare decât în studiile privind artrita. 2 De asemenea, următoarele reacţii adverse clasificate anterior cu frecvență necunoscută, au fost raportate în cadrul studiilor de prevenire a apariției polipilor, la pacienţi cărora li s-a administrat celecoxib 400 mg o dată pe zi, în cadrul a două studii clinice cu durată de până la 3 ani (studiile APC şi PreSAP): Frecvente: angina pectorală, sindromul colonului iritabil, nefrolitiază, creştere a creatininemiei, hiperplazie benignă de prostată, creştere în greutate. Mai puţin frecvente: infecţii cu Helicobacter, herpes zoster, erizipel, bronhopneumonie, labirintită, infecţii gingivale, lipom, floculaţii în umoarea vitroasă, hemoragie conjunctivală, tromboză venoasă profundă, disfonie, hemoragie hemoroidală, peristaltism accelerat, ulceraţii la nivelul cavităţii bucale, dermatită alergică, adenopatie, nicturie, hemoragie vaginală, mastodinie, fracturi la nivelul membrului inferior, creștere a natriemiei. Reacţii adverse raportate spontan către baza de date pentru supravegherea siguranţei, pe o perioadă de timp în care la un număr estimat la >70 milioane de pacienţi s-a administrat tratament cu celecoxib (doze, durată şi indicaţii diferite). Ca urmare, frecvenţele acestor reacţii adverse nu pot fi determinate cu precizie. Reacţiile adverse raportate la pacienţi după punerea pe piaţă a medicamentului sunt doar cele care nu au fost deja enumerate în studiile clinice la pacienţi cu artroză sau pentru prevenirea apariției polipilor. 3 Femeile care intenționează să rămână gravide sunt excluse din toate studiile clinice, prin urmare consultarea bazei de date a studiului pentru frecvența acestui eveniment nu a fost justificată. 4 Frecvențele se bazează pe meta-analiză cumulativă cu gruparea studiilor reprezentând expunerea a 38102 pacienți În datele finale (determinate) ale studiilor APC şi PreSAP la pacienţi trataţi cu celecoxib 400 mg zinic pe o durată de până la 3 ani (date cumulate din ambele studii; pentru rezultatele din fiecare studiu, vezi pct. 5.1), incidenţa cu mult mai mare comparativ cu cea raportată în cazul administrării de placebo pentru infarctul miocardic a fost de 7,6 evenimente la 1000 pacienţi (mai puţin frecvente) şi nu a existat o incidenţă cu mult mai mare pentru accidentele vasculare cerebrale (nediferenţiate pe tipuri) comparativ cu placebo. 11 Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478 – RO e-mail: adr@anm.ro. Website: www.anm.ro. 4.9 Supradozaj Nu există experienţă clinică în ceea ce priveşte supradozajul. Doze unice de celecoxib 1200 mg şi doze repetate de până la 1200 mg de două ori pe zi au fost administrate la subiecţi sănătoşi timp de nouă zile, fără reacţii adverse semnificative din punct de vedere clinic. În cazul în care se suspectează un supradozaj, trebuie luate măsuri de susţinere adecvată, de exemplu evacuarea conţinutului gastric, supraveghere medicală şi, dacă este necesar, tratament simptomatic Este puţin probabil ca dializa să fie o metodă eficace de eliminare a medicamentului, din cauza legării în proporţie mare de proteinele plasmatice. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antiinflamatoare nesteroidiene şi antireumatice; coxibi, codul ATC: M01AH01. Mecanism de acţiune Celecoxibul este un inhibitor selectiv oral al ciclooxigenazei-2 (COX-2), la doze terapeutice (200- 400 mg pe zi). La aceste doze terapeutice, la voluntarii sănătoşi, nu a fost observată o inhibare semnificativă statistic a COX-1 (evaluată prin inhibarea formării ex vivo a tromboxanului B2 [TxB2]). Efect farmacodinamic Ciclooxigenaza este responsabilă de formarea de prostaglandine. Au fost identificate două izoforme, COX-1 şi COX-2. COX-2 este izoforma enzimei despre care s-a dovedit că poate fi indusă de stimulii proinflamatori şi care este considerată a fi responsabilă, în principal, de sinteza mediatorilor prostaglandinici ai durerii, inflamaţiei şi febrei. De asemenea, COX-2 este implicată în ovulaţie, nidare şi închidere a canalului arterial, reglare a funcţiei renale şi a funcţiilor sistemului nervos central (inducerea reacţiei febrile, percepţia durerii şi funcţia cognitivă). De asemenea este posibil să aibă un rol în vindecarea ulcerului. COX-2 a fost identificat în ţesuturile din jurul leziunilor ulcerative gastrice la bărbaţi, dar importanţa sa în vindecarea ulcerului nu a fost demonstrată. Diferenţele, în ceea ce priveşte activitatea antiplachetară, dintre anumite AINS cu efect inhibitor asupra COX-1 şi inhibitorii selectivi ai COX-2 pot avea implicaţii clinice la pacienţii cu risc de apariţie a reacţiilor tromboembolice. Inhibitorii selectivi ai COX-2 diminuează formarea prostaciclinelor sistemice (şi, posibil, endoteliale), fără influenţarea tromboxanului plachetar. Celecoxibul este un pirazol diaril substituit, similar din punct de vedere chimic cu alte sulfonamide non- arilaminice (de exemplu tiazide, furosemid), dar este diferit de sulfonamidele arilaminice (cum sunt sulfametoxazolul şi alte antibiotice sulfonamidice). După administrarea unor doze mari de celecoxib s-a observat un efect dependent de doză asupra formării de TxB2. Cu toate acestea, la subiecţii sănătoşi, în studiile în cadrul cărora s-au administrat doze repetate mici, de 600 mg de două ori pe zi (de trei ori mai mari față de doza maximă recomandată), celecoxibul nu a influenţat agregarea plachetară şi timpul de sângerare, comparativ cu placebo. 12 Eficacitate clinică şi siguranţă Au fost realizate mai multe studii clinice pentru confirmarea eficacităţii şi siguranţei în tratamentul artrozei, poliartritei reumatoide şi spondilitei anchilozante. Efectele celecoxibului au fost evaluate în cadrul tratamentului inflamaţiei şi durerii din gonartroză şi coxartroză, la aproximativ 4200 pacienţi, în cadrul studiilor controlate cu placebo și comparator substanţă activă, cu durata de până la 12 săptămâni. De asemenea, efectele celecoxibului au fost evaluate şi în cadrul tratamentului inflamaţiei şi durerii din poliartrita reumatoidă, la aproximativ 2100 pacienţi, în cadrul studiilor clinice controlate cu placebo sau cu comparator substanţă activă, cu durata de până la 24 săptămâni. La doze zilnice de 200-400 mg, celecoxibul a determinat ameliorarea durerii în primele 24 de ore de la administrare. Celecoxibul a fost evaluat pentru tratamentul simptomatic al spondilitei anchilozante la 896 pacienţi în cadrul studiilor clinice controlate cu placebo și comparator substanţă activă, cu durata de până la 12 săptămâni. În cadrul acestor studii, la doze de 100 mg de două ori pe zi, 200 mg o dată pe zi, 200 mg de două ori pe zi şi 400 mg o dată pe zi, celecoxibul a determinat îmbunătăţirea semnificativă a indicilor de durere, de activitate generală a bolii şi de funcționare în spondilita anchilozantă. Au fost realizate cinci studii randomizate, controlate dublu-orb, cu control endoscopic al tractului gastro- intestinal superior, incluzând aproximativ 4500 pacienţi fără ulceraţii iniţiale (celecoxibul a fost utilizat în doze de 50-400 mg de două ori pe zi). În studiie care au implicat investigaţii endoscopice, cu durata de 12 săptămâni, celecoxibul (100-800 mg pe zi) a fost asociat cu un risc semnificativ mai mic de ulcer gastro-duodenal, faţă de naproxen (1000 mg pe zi) şi ibuprofen (2400 mg pe zi). Datele privind comparaţia cu diclofenacul (150 mg pe zi) au fost neconcludente. În două studii cu durata de 12 săptămâni, procentul pacienţilor cu ulceraţii gastro-duodenale decelate endoscopic nu a fost semnificativ diferit între grupul la care s-a administrat placebo şi grupul tratat cu celecoxib 200 mg de două ori pe zi şi 400 mg de două ori pe zi. Într-un studiu prospectiv pe termen lung privind siguranţa (studiul CLASS, cu durata de 6-15 luni), la 5800 pacienţi cu artroză şi 2200 pacienţi cu poliartrită reumatoidă s-au administrat celecoxib 400 mg de două ori pe zi (doză de 4 ori şi, respectiv, de 2 ori mai mare comparativ cu dozele terapeutice recomandate în artroză şi poliartrita reumatoidă), ibuprofen 800 mg de trei ori pe zi sau diclofenac 75 mg de două ori pe zi (ambele în doze terapeutice). Douăzeci și doi la sută dintre pacienții înrolați au utilizat concomitent doze mici de acid acetilsalicilic (325 mg/zi), în principal pentru profilaxie cardiovasculară. În ceea ce privește criteriul principal final de evaluare – ulcerele complicate (definite ca hemoragii, perforaţii sau obstrucţii gastro-intestinale), celecoxibul nu a prezentat diferenţe semnificative statistic faţă de tratamentul cu ibuprofen sau diclofenac în monoterapie. De asemenea, în ceea ce priveşte ulcerele complicate, grupul la care s-a administrat tratament asociat cu AINS nu a prezentat diferenţe semnificative statistic (risc relativ 0,77, IÎ 95% 0,41-1,46, pentru toată durata studiului). În cazul criteriului combinat final de evaluare – ulcere complicate şi simptomatice – incidenţa a fost semnificativ mai mică în cazul grupului la care s-a administrat celecoxib comparativ cu grupul tratat cu AINS, cu un risc relativ de 0,66, IÎ 95% 0,45-0,97, dar nu şi comparativ cu grupul tratat cu diclofenac. Pacienţii la care s-au administrat concomitent celecoxib şi acid acetilsalicilic în doze mici au prezentat o incidenţă de 4 ori mai mare a ulcerelor complicate, faţă de cei la care s-a administrat celecoxib în monoterapie. Incidenţa clinic semnificativă a scăderii concentraţiei de hemoglobină (>2 g/dl), confirmată prin analize repetate, a fost semnificativ mai mică la pacienţii trataţi cu celecoxib, comparativ cu grupul de tratament cu AINS (risc relativ 0,29, IÎ 95% 0,17-0,48). Incidenţa semnificativ mai mică a acestui eveniment în cazul celecoxibului s-a menţinut şi în prezenţa sau în absenţa tratamentului asociat cu acid acetilsalicilic. Într-un studiu prospectiv randomizat privind siguranţa, cu o durată de 24 de săptămâni, la pacienţi cu vârsta ≥60 ani sau cu antecedente de ulcer gastro-duodenal (cei care utilizau acid acetilsalicilic au fost excluşi din studiu), procentul de pacienţi cu scăderi ale hemoglobinei (≥2 g/dl) şi/sau ale hematocritului (≥10%), dovedite sau presupuse a fi de origine gastro-intestinală, a fost mai mic în cazul pacienţilor la care s-a administrat celecoxib 200 mg de două ori pe zi (N=2238) comparativ cu pacienţii la care s-a administrat diclofenac sub formă de comprimate cu eliberare prelungită în doză 75 mg de două ori pe zi şi omeprazol 20 mg o dată pe zi (N=2246) (0,2% faţă de 1,1% pentru etiologie gastro-intestinală dovedită, p= 0,004; 0,4% faţă de 2,4% pentru etiologie gastro-intestinală presupusă, p = 0,0001). Frecvențele de apariţie a complicaţiilor gastro-intestinale manifestate clinic, cum sunt perforaţie, 13 obstrucţie sau hemoragie, au fost foarte scăzute şi nu au existat diferenţe între grupurile de tratament (4- 5 pe grup). Siguranţa Cardiovasculară – Studii pe termen lung care au inclus subiecţi cu polipi adenomatoşi sporadici Au fost efectuate două studii cu celecoxib în care au fost incluşi subiecţi cu polipi adenomatoşi sporadici, și anume studiul APC (Adenoma Prevention with Celecoxib) (Prevenirea adenomului cu celecoxib) şi studiul PreSAP (Prevention of Spontaneous Adenomatous Polyps) (Prevenirea polipilor adenomatoși spontani). În cadrul studiului APC, a existat o creştere dependentă de doză în ceea ce privește criteriul de evaluare final compus legat de decesul de cauză cardiovasculară, infarctul miocardic sau accidentul vascular cerebral (atribuit) administrării celecoxib comparativ cu placebo, pe parcursul a 3 ani de tratament. Studiul PreSAP nu a demonstrat un risc crescut, semnificativ din punct de vedere statistic, pentru acelaşi criteriu de evaluare final compus. În cadrul studiului APC, riscurile relative comparativ cu placebo pentru un criteriu de evaluare final compus (atribuit), care a inclus decesul de cauză cardiovasculară, infarctul miocardic sau accidentul vascular cerebral, au fost de 3,4 (IÎ 95% 1,4-8,5 ) pentru celecoxib 400 mg de două ori pe zi şi de 2,8 (IÎ 95% 1,1-7,2) pentru celecoxib 200 mg de două ori pe zi. Ratele cumulative pentru acest criteriu de evaluare final compus, pe o perioadă de 3 ani, au fost de 3% (20/671 subiecţi) şi respectiv de 2,5% (17/685 subiecţi) comparativ cu 0,9% (6/679 subiecţi) pentru placebo. Creşterile observate în ambele grupuri la care s-a administrat celecoxib, comparativ cu placebo, au fost determinate, în principal, de creşterea incidenţei infarctului miocardic. În cadrul studiului PreSAP, riscul relativ, comparativ cu placebo, pentru acelaşi criteriu de evaluare final compus (atribuit) a fost de 1,2 (IÎ 95% 0,6-2,4) pentru celecoxib 400 mg o dată pe zi. Ratele cumulative pentru acest criteriu final compus, pe o perioadă de 3 ani, au fost de 2,3% (12/933 subiecţi) şi, respectiv, 1,9% (12/628 subiecţi). Incidenţa infarctului miocardic (atribuit) a fost de 1,0% (9/933 subiecţi) pentru celecoxib 400 mg o dată pe zi şi de 0,6% (4/628 subiecţi) pentru placebo. Datele provenite din al treilea studiu de lungă durată, ADAPT (Alzheimer's Disease Anti-inflammatory Prevention Trial) (Studiu privind prevenirea bolii Alzheimer cu medicamente antiinflamatoare) nu au demonstrat un risc cardiovascular semnificativ crescut pentru celecoxib 200 mg de două ori pe zi comparativ cu placebo. Riscul relativ comparativ cu placebo pentru un criteriu de evaluare final compus similar (deces CV, IM, accident vascular cerebral) a fost de 1,14 (IÎ 95% 0,61-2,12) pentru celecoxib 200 mg de două ori pe zi. Incidenţa infarctului miocardic a fost de 1,1% (8/717 pacienţi) pentru celecoxib 200 mg de două ori pe zi şi de 1,2% (13/1070 pacienţi) pentru placebo. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbție: Celecoxibul este bine absorbit din tubul digestiv, atingând concentraţia plasmatică maximă după aproximativ 2-3 ore. Administrarea concomitentă cu alimente (cu conţinut crescut de lipide) întârzie absorbţia cu aproximativ 1 oră. Distribuție: Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 97% la concentrațiile plasmatice terapeutice iar medicamentul nu se leagă preferențial de eritrocite. Metabolizare: Metabolizarea celecoxibului este mediată în principal prin intermediul citocromului P450 2C9. În plasma umană au fost identificaţi trei metaboliţi, și anume un alcool primar, acidul carboxilic corespunzător şi glucurono-conjugatul acestuia, inactivi din punct de vedere al inhibării COX-1 sau COX-2. Activitatea citocromului P450 2C9 este redusă la subiecţii cu polimorfism genetic care duce la scăderea activităţii enzimatice, cum sunt cei aparţinând genotipului homozigot pentru polimorfismul CYP2C9*3. 14 În cadrul unui studiu farmacocinetic cu celecoxib 200 mg administrat o dată pe zi la voluntari sănătoşi, cu genotip fie CYP2C9 *1/*1, CYP2C9 *1/*3, fie CYP2C9 *3/*3, valorile mediane ale Cmax şi ASC0-24 ale celecoxibului timp de 7 zile au fost de aproximativ 4 ori şi, respectiv, de 7 ori mai mari la subiecţii cu genotip CYP2C9 *3/*3, comparativ cu alte genotipuri. În trei studii separate cu doză unică, care au inclus un număr total de 5 subiecţi cu genotip CYP2C9 *3/*3, ASC 0-24 pentru doza unică a crescut de aproximativ 3 ori comparativ cu metabolizatorii normali. Se estimează că frecvenţa de apariţie a genotipului homozigot *3/*3 este de 0,3-1,0% între diferite grupuri etnice. Celecoxib trebuie administrat cu precauţie la pacienţii care sunt cunoscuţi sau suspectaţi a fi metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2C9, pe baza antecedentelor/experienţei cu alte substraturi ale CYP2C9 (vezi pct. 4.2). Nu au fost observate diferenţe semnificative clinic în ceea ce privește parametrii farmacocinetici ai celecoxibului între persoanele vârstnice aparţinând rasei negre şi cele caucaziene. Concentraţiile plasmatice de celecoxib sunt crescute cu aproximativ 100% la femeile vârstnice (>65 de ani). Comparativ cu subiecţii cu funcţie hepatică normală, la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, Cmax a celecoxibului este mai mare în medie cu 53% şi ASC este mai mare în medie cu 26%. Valorile corespunzătoare la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată au fost de 41% şi, respectiv, 146% Capacitatea de metabolizare la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată a fost cel mai bine corelată cu valorile albuminemiei. La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (cu albuminemie 25-35 g/l), tratamentul trebuie început cu jumătate din doza recomandată. Nu s-au efectuat studii la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (albuminemie <25 g/l) şi, de aceea, celecoxibul este contraindicat la acest grup de pacienţi. Există experienţă limitată în ceea ce priveşte administrarea celecoxibului în cazul insuficienţei renale Farmacocinetica celecoxibului nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă renală, dar este improbabil ca aceasta să fie influenţată în mod semnificativ. Prin urmare, se recomandă prudenţă în cazul administrării medicamentului la pacienţii cu insuficienţă renală. Medicamentul este contraindicat în cazul insuficienţei renale severe. Eliminare: Celecoxibul este eliminat predominant prin metabolizare. Mai puţin de 1% din doza administrată este excretată sub formă nemodificată în urină. Variabilitatea individuală în ceea ce priveşte expunerea la celecoxib este de aproximativ 10 ori. În cadrul intervalului de doze terapeutice, farmacocinetica celecoxibului este independentă de doză şi timp. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 8-12 ore. Concentraţia plasmatică la starea de echilibru este atinsă în 5 zile de tratament. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non-clinice privind siguranța nu au evidențiat niciun risc special pentru om, pe baza studiilor convenționale de toxicitate la doze repetate, mutagenitate sau carcinogenitate peste cele abordate în secțiunile 4.4, 4.6 și 5.1 din RCP. Celecoxib în doze orale 150 mg/kg/zi (de aproximativ 2 ori expunerea umană la 200 mg de două ori pe zi, măsurată prin ASC0-24), a determinat o incidență crescută a defectelor septului ventricular, un eveniment rar și malformații fetale, cum ar fi coaste fuzionate, sternebre fuzionate și malformațiile sternebrelor, în cazul tratamentului la iepuri în timpul organogenezei. O creștere dependentă de doză a herniilor diafragmatice s-a observat când șobolanii au primit celecoxib în doze orale 30 mg/kg/zi (de aproximativ 6 ori expunerea umană pe baza ASC0-24 la 200 mg de două ori pe zi) pe tot parcursul organogenezei. Aceste efecte sunt de așteptat ca urmare a inhibării sintezei de prostaglandine. La șobolani, expunerea la celecoxib în faza incipientă a dezvoltării embrionare a dus la pierderea produsului de concepție pre- și postnidare, precum și reducerea supraviețuirii embrionare/fetale. 15 Celecoxibul este excretat în lapte de şobolan. Într-un studiu peri- şi postnatal efectuat la şobolan, au fost observate fenomene de intoxicare la pui. Într-un studiu toxicologic cu durata de 2 ani, a fost observată o creștere a trombozei non-suprarenale la șobolani masculi la doze mari. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Conţinutul capsulei: Lactoză monohidrat Povidonă (PVP K30) Dioxid de siliciu coloidal anhidru (Aerosil 200) Laurilsulfat de sodiu Croscarmeloză sodică (Ac-di-sol) Stearat de magneziu Capsula: Gelatină Laurilsulfat de sodiu Dioxid de titan (E171) Cerneala de imprimare: Shellac Propilenglicol Oxid negru de fer (E172) Hidroxid de potasiu 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Blistere din PVC-Aclar/Al Celecoxib Terapia capsule 100 mg sau 200 mg sunt disponibile în cutii cu 10, 20, 30 sau 40 capsule. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Terapia SA 16 Str. Fabricii nr. 124, Cluj Napoca, România 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 13051/2020/01-04 13052/2020/01-04 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Autorizare – Septembrie 2014 Data ultimei reȋnnoiri a autorizației: Martie 2020 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Octombrie 2023 17