1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 12495/2019/01-02 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Xanepra 25 mg comprimate filmate. 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conţine exemestan 25 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă, marcate cu “E” pe una dintre feţe. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice Xanepra este indicat în tratamentul adjuvant al neoplasmului mamar invaziv în stadiu incipient, cu receptori estrogenici prezenţi, la femei în postmenopauză, după 2-3 ani de tratament adjuvant iniţial cu tamoxifen. Xanepra este indicat în tratamentul neoplasmului mamar în stadiu avansat, la femeile în postmenopauză fiziologică sau indusă, la care afecţiunea a progresat ca urmare a tratamentului antiestrogenic. Eficacitatea nu a fost demonstrată la pacientele cu receptori estrogenici absenţi. 4.2 Doze și mod de administrare Paciente adulte şi vârstnice Doza recomandată de examestan este de un comprimat filmat (25 mg) administrat o dată pe zi, după masă. La pacientele cu neoplasm mamar în stadiu incipient, tratamentul cu examestan trebuie să continue până la completarea a 5 ani de tratament hormonal secvenţial combinat adjuvant (tamoxifen urmat de examestan), sau mai devreme dacă apare recidiva tumorii. La pacientele cu neoplasm mamar în stadiu avansat, tratamentul cu examestan trebuie continuat până când este diagnosticată progresia tumorii. Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală (vezi pct. 5.2). Copii și adolescenți Nu este recomandată utilizarea la copii şi adolescenţi. 2 4.3 Contraindicații Xanepra este contraindicat : - la pacientele cu hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi - în premenopauză - în sarcină şi alăptare (vezi pct. 4.6). 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Xanepra nu trebuie administrat la femeile cu status endocrin de premenopauză. De aceea, atunci când este necesar din punct de vedere clinic, statusul de postmenopauză trebuie confirmat prin evaluarea concentraţiilor plasmatice de LH, FSH şi estradiol. Xanepra trebuie utilizat cu precauţie la pacientele cu insuficienţă renală sau hepatică. Xanepra conţine o substanţă interzisă, care poate determina o reacţie fals pozitivă în cadrul testelor pentru controlul antidoping. Exemestanul este o substanţă care scade marcat concentraţia de estrogeni; a fost observată scăderea densităţii minerale osoase şi creşterea incidenţei fracturilor ca urmare a administrării de exemestan (vezi pct. 5.1). În timpul tratamentului adjuvant cu Xanepra, la femeile cu osteoporoză sau cu risc de osteoporoză trebuie determinată densitatea minerală osoasă utilizând DEXA (osteodensitometrie cu raze X) la începutul tratamentului. Deşi nu sunt disponibile date adecvate care să demonstreze efectele tratamentului scăderii densităţii minerale osoase determinate de utilizarea exemestanului, tratamentul osteoporozei trebuie iniţiat la pacientele cu factori de risc. Pacientele tratate cu exemestan trebuie monitorizate atent. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Studiile in vitro au arătat că medicamentul este metabolizat pe calea izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450 şi aldocetoreductazelor (vezi pct. 5.2) şi nu inhibă nicio izoenzimă CYP importantă. În cadrul unui studiu clinic farmacocinetic, inhibarea specifică a CYP3A4 de către ketoconazol nu a determinat efecte semnificative asupra profilului farmacocinetic al exemestanului. În cadrul unui studiu privind interacţiunile cu rifampicina, un inductor puternic al CYP450, în urma administrării unei doze zilnice de 600 mg rifampicină şi a unei doze unice de exemestan de 25 mg, ASC exemestanului a fost redusă cu 54%, iar C max cu 41%. Deoarece relevanţa clinică a acestei interacţiuni nu a fost evaluată, administrarea concomitentă de medicamente precum rifampicină, anticonvulsivante (de exemplu fenitoină şi carbamazepină) şi preparate pe bază de plante care conţin Hypericum perforatum (sunătoare), cunoscute ca inductori ai CYP3A4, pot să scadă eficacitatea exemestanului. Exemestan trebuie utilizat cu prudenţă în asociere cu medicamente care sunt metabolizate prin intermediul CYP3A4 şi au un indice terapeutic îngust. Nu există experienţă clinică privind utilizarea concomitentă de Xanepra şi alte medicamente antineoplazice. Exemestan nu trebuie utilizat concomitent cu medicamente care conţin estrogeni, deoarece acestea anulează acţiunea farmacologică a exemestanului. 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Sarcina Nu sunt disponibile date clinice referitoare la expunerea gravidelor la exemestan. Studiile efectuate la animale au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca urmare, exemestanul este contraindicat la gravide. 3 Alăptarea Nu se cunoaşte dacă exemestanul se excretă în laptele uman. Exemestan nu trebuie administrat la femeile care alăptează. Femei aflate în perimenopauză sau la vîrsta fertilă Medicul curant trebuie să discute necesitatea utilizării unor metode contraceptive adecvate la femeile care pot rămâne gravide, incluzând femeile aflate în perimenopauză sau care au intrat recent în postmenopauză, până când statusul lor în ceea ce priveşte postmenopauza este stabilit complet (vezi pct. 4.3 şi 4.4). 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje La utilizarea medicamentului au fost raportate hipersomnie, somnolenţă, astenie şi ameţeli. Pacientele trebuie atenţionate că, dacă apar aceste reacţii adverse, capacitatea fizică şi/sau intelectuală de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje le poate fi afectată. 4.8 Reacții adverse Exemestanul a fost, în general, bine tolerat în toate studiile clinice efectuate cu exemestan în doză standard de 25 mg pe zi, iar reacţiile adverse au fost, în general, uşoare până la moderate. Procentul retragerilor din studiu ca urmare a evenimentelor adverse a fost de 7,4% la pacientele cu neoplasm mamar în stadiu incipient cărora li s-a administrat tratament adjuvant cu exemestan după un tratament adjuvant iniţial cu tamoxifen. Cele mai frecvent raportate reacţii adverse au fost bufeurile (22%), artralgia (18%) şi fatigabilitatea (16%). Procentul retragerilor din studiu ca urmare a evenimentelor adverse a fost de 2,8% dintre pacientele cu neoplasm mamar în stadiu avansat. Cele mai frecvent raportate reacţii adverse au fost bufeurile (14%) şi greaţa (12%). Majoritatea reacţiilor adverse pot fi atribuite efectelor farmacologice normale ale privării de estrogeni (de exemplu bufeurile). Reacţiile adverse raportate sunt prezentate mai jos, clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente Anorexie Tulburări psihice Foarte frecvente Insomnie Frecvente Depresie Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Cefalee Frecvente Ameţeli, sindrom de tunel carpian Mai puţin frecvente Somnolenţă Tulburări vasculare Foarte frecvente Bufeuri Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Greaţă Frecvente Dureri abdominale, vărsături, constipaţie, dispepsie, diaree Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Foarte frecvente Hipersudoraţie Frecvente Erupţii cutanate tranzitorii, alopecie 4 Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului osos Foarte frecvente Dureri articulare şi musculo-scheletice (*) Frecvente Osteoporoză, fracturi Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Foarte frecvente Fatigabilitate Frecvente Dureri, edeme periferice Mai puţin frecvente Astenie (*) Includ: artralgie şi, mai puţin frecvent, dureri la nivelul membrelor, osteoartrită, dureri de spate, artrită, mialgie şi redoare articulară. Tulburări hematologice şi limfatice La pacientele cu neoplasm mamar în stadiu avansat, trombocitopenia şi leucopenia au fost rar raportate. La aproximativ 20% dintre pacientele tratate cu exemestan, în special la pacientele cu limfopenie preexistentă, a fost raportată scăderea ocazională a numărului de limfocite; totuşi, valorile medii ale numărului de limfocite la aceste paciente nu s-au modificat semnificativ în timp şi nu a fost observată creşterea corespunzătoare a incidenţei infecţiilor virale. Aceste efecte nu au fost observate în cadrul studiilor efectuate la paciente cu neoplasm mamar în stadiu incipient. Tulburări hepatobiliare A fost observată creşterea parametrilor testelor funcţiei hepatice, incluzând enzime, bilirubină şi fosfatază alcalină. Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa evenimentelor adverse prespecificate şi afecţiunilor care au apărut în cadrul studiului efectuat la femei cu neoplasm mamar în stadiu incipient (studiul IES), indiferent de relaţia de cauzalitate, raportate la pacientele cărora li s-a administrat medicaţia din studiu şi timp de până la 30 zile de la întreruperea medicaţiei din studiu. Evenimente adverse şi afecţiuni Exemestan (N = 2249) Tamoxifen (N = 2279) Bufeuri 491 (21,8%) 457 (20,1%) Fatigabilitate 367 (16,3%) 344 (15,1%) Cefalee 305 (13,6%) 255 (11,2%) Insomnie 290 (12,9%) 204 (9,0%) Transpiraţii excesive 270 (12,0%) 242 (10,6%) Ginecologice 235 (10,5%) 340 (14,9%) Ameţeli 224 (10,0%) 200 (8,8%) Greaţă 200 (8,9%) 208 (9,1%) Osteoporoză 116 (5,2%) 66 (2,9%) Hemoragii vaginale 90 (4,0%) 121 (5,3%) Alte neoplasme primare 84 (3,6%) 125 (5,3%) Vărsături 50 (2,2%) 54 (2,4%) Tulburări vizuale 45 (2,0%) 53 (2,3%) Tromboembolism 16 (0,7%) 42 (1,8%) Fracturi osteoporotice 14 (0,6%) 12 (0,5%) Infarct miocardic 13 (0,6%) 4 (0,2%) În cadrul studiului IES, frecvenţa evenimentelor cardiace ischemice în braţele de tratament cu exemestan şi tamoxifen a fost de 4,5% comparativ cu 4,2%. Nu au fost observate diferenţe semnificative pentru niciun eveniment cardiovascular individual, incluzând hipertensiune arterială 5 (9,9% comparativ cu 8,4%), infarct miocardic (0,6% comparativ cu 0,2%) şi insuficienţă cardiacă (1,1% comparativ cu 0,7%). În cadrul studiului IES, exemestan a fost asociat cu o incidenţă mai mare a hipercolesterolemiei comparativ cu tamoxifenul (3,7% comparativ cu 2,1%). Într-un studiu separat, dublu orb, randomizat, efectuat la femei în postmenopauză cu neoplasm mamar în stadiu incipient cu risc scăzut, tratate cu exemestan (N=73) sau cărora li s-a administrat placebo (N=73) timp de 24 de luni, exemestanul a fost asociat cu o scădere medie de aproximativ 7-9% a concentraţiei plasmatice a HDL-colesterolului, comparativ cu o creştere de 1% în cazul placebo. A fost raportată, de asemenea, scăderea cu 5-6% a apolipoproteinei A1 în grupul de tratament cu exemestan, comparativ cu 0,2% pentru grupul placebo. Efectul asupra celorlalte fracţiuni lipidice analizate (colesterol total, LDL colesterol, trigliceride, apolipoproteina B şi lipoproteina A) a fost foarte asemănător în cele două grupuri de tratament. Semnificaţia clinică a acestor rezultate nu este clară. În cadrul studiului IES, ulcerul gastric a fost observat cu o frecvenţă mai mare în grupul tratat cu exemestan, comparativ cu tamoxifen (0,7% comparativ cu <0,1%). Majoritatea pacienţilor cu ulcer gastric trataţi cu exemestan au fost trataţi concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene şi/sau au prezentat în antecedente ulcer gastric. Reacţii adverse după punerea pe piaţă a medicamentului Tulburări hepatobiliare Hepatită, hepatită colestatică Deoarece reacţiile sunt raportate voluntar, pentru o populaţie de mărime necunoscută, nu este întotdeauna posibil să se estimeze corect frecvenţa acestora sau să se stabilească o relaţie de cauzalitate cu expunerea la medicament. Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro. 4.9 Supradozaj Sudiile clinice au fost efectuate cu doze unice de până la 800 mg exemestan la voluntari sănătoşi de sex feminin şi cu doze de până la 600 mg pe zi la femei în postmenopauză cu neoplasm mamar în stadiu avansat; aceste doze au fost bine tolerate. Nu este cunoscută doza unică de exemestan care poate determina apariţia de simptome care să pună viaţa în pericol. La şobolani şi câini, letalitatea a fost observată după o doză orală unică echivalentă cu de 2000 ori, respectiv de 4000 ori doza recomandată la om, exprimată în mg/m 2 . Nu există un antidot specific în caz de supradozaj, iar tratamentul trebuie să fie simptomatic. Se recomandă măsuri suportive generale, incluzând monitorizarea frecventă a semnelor vitale şi supravegherea atentă a pacientei. 6 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antagonişti hormonali şi substanţe înrudite, inhibitori enzimatici, codul ATC: L02BG06. Exemestanul este un inhibitor steroidian ireversibil al aromatazei, înrudit structural cu substratul natural, androstendiona. La femeile în postmenopauză, estrogenii sunt produşi în principal în ţesuturile periferice, prin conversia androgenilor în estrogeni, sub acţiunea aromatazei. Privarea de estrogeni prin inhibarea aromatazei reprezintă un tratament eficace şi selectiv al neoplasmului mamar hormono- dependent la femeile în postmenopauză. La femeile în postmenopauză, exemestanul administrat oral a scăzut semnificativ concentraţiile plasmatice de estrogen, începând de la o doză de 5 mg, cu o supresie maximă (>90%) la o doză de 10-25 mg. La pacientele cu neoplasm mamar aflate în postmenopauză, tratate cu o doză zilnică de 25 mg, efectul aromatazei la nivelul întregului organism a fost redus cu 98%. Exemestanul nu prezintă activitate progestogenică sau estrogenică. În special la doze mari a fost observată o activitate androgenică slabă determinată, probabil, de 17-hidro derivat. În cadrul studiilor clinice efectuate cu doze repetate zilnice, exemestanul nu a prezentat efecte decelabile asupra biosintezei de cortizol sau aldosteron la nivelul glandelor suprarenale, măsurată înainte sau după testul de provocare cu ACTH, demonstrând astfel selectivitatea sa faţă de alte enzime implicate în sinteza hormonilor steroizi. Ca urmare, nu sunt necesare terapii de substituţie cu glucocorticoizi sau mineralocorticoizi. A fost observată o creştere uşoară, independentă de doză, a concentraţiilor serice de LH şi FSH, chiar şi la doze mici: acest efect este, totuşi, previzibil pentru această clasă de medicamente şi este, probabil, rezultatul feedback-ului la nivel hipofizar ca urmare a scăderii concentraţiei estrogenilor care stimulează secreţia hipofizară de gonadotropine şi la femeile în postmenopauză. Tratamentul adjuvant al neoplasmului mamar incipient În cadrul unui studiu clinic multicentric, randomizat, dublu-orb, efectuat la 4724 paciente aflate în postmenopauză cu neoplasm mamar cu receptori estrogenici prezenţi sau neoplasm mamar primar, pacientele fără semne de boală după 2 ani până la 3 ani de tratament adjuvant cu tamoxifen au fost randomizate pentru a li se administra timp de 3 sau 2 ani exemestan (25 mg pe zi) sau tamoxifen (20 sau 30 mg pe zi), pentru a efectua în total 5 ani de terapie hormonală. După o durată mediană de tratament de aproximativ 30 luni şi o perioadă mediană de urmărire de aproximativ 52 luni, rezultatele au arătat că tratamentul secvenţial cu exemestan administrat după 2 ani până la 3 ani de tratament adjuvant cu tamoxifen a fost asociat cu ameliorarea clinică şi statistic semnificativă a supravieţuirii fără semne de boală (SFSB), comparativ cu continuarea tratamentulului cu tamoxifen. Analizele au arătat că în perioada analizată a studiului, exemestanul a scăzut riscul de recurenţă a neoplasmului mamar cu 24% comparativ cu tamoxifenul (risc relativ 0,76; p=0,00015). Efectele benefice ale exemestanului comparativ cu tamoxifenul în ceea ce priveşte SFSB au fost aparent independente de prezenţa metastazelor ganglioare sau de chimioterapia anterioară. De asemenea, exemestanul a scăzut semnificativ riscul de apariţie a neoplasmului mamar contralateral (risc relativ 0,57, p=0,04158). La toţi pacienţii incluşi în studiu a fost observată o tendinţă de îmbunătăţire a supravieţuirii generale în cazul exemestanului (222 decese) comparativ cu tamoxifenul (262 decese), cu un risc relativ de 0,85 (testul log-rank: p = 0,07362), reprezentând o scădere cu 15% a riscului de deces în favoarea exemestanului. O scădere semnificativă cu 23% a riscului de deces (riscul relativ pentru supravieţuirea generală 0,77; testul Wald chi pătrat: p = 0,0069) a fost observată pentru exemestan comparativ cu tamoxifen atunci când s-a efectuat ajustarea prespecificată pentru factorii de prognostic (adică prezenţa receptorilor, prezenţa metastazelor ganglionare, chimioterapie anterioară, utilizarea terapiei de substituţie hormonală şi a bifosfonaţilor). 7 Cele mai importante rezultate privind eficacitatea la toate pacientele (populaţia în intenţia de tratament) şi la pacientele cu receptori pentru estrogeni prezenţi sunt prezentate pe scurt în tabelul de mai jos: Populaţia-ţintă pentru finalizarea studiului Exemestan Evenimente/N (%) Tamoxifen Evenimente/N (%) Risc relativ (IÎ 95%) Valoarea p* Supravieţuire fără semne de boală a Toate pacientele 354 /2352 (15,1%) 453 /2372 (19,1%) 0,76 (0,67-0,88) 0,00015 Paciente RE+ 289 /2023 (14,3%) 370 /2021 (18,3%) 0,75 (0,65-0,88) 0,00030 Neoplasm mamar contralateral Toate pacientele 20 /2352 (0,9%) 35 /2372 (1,5%) 0,57 (0,33-0,99) 0,04158 Paciente RE+ 18 /2023 (0,9%) 33 /2021 (1,6%) 0,54 (0,30-0,95) 0,03048 Supravieţuire la paciente cu neoplasm mamar vindecat b Toate pacientele 289 /2352 (12,3%) 373 /2372 (15,7%) 0,76 (0,65-0,89) 0,00041 Paciente RE+ 232 /2023 (11,5%) 305 /2021 (15,1%) 0,73 (0,62-0,87) 0,00038 Supravieţuire fără apariţia recurenţei la distanţă c Toate pacientele 248 /2352 (10,5%) 297 /2372 (12,5%) 0,83 (0,70-0,98) 0,02621 Paciente RE+ 194 /2023 (9,6%) 242 /2021 (12,0%) 0,78 (0,65-0,95) 0,01123 Supravieţuire generală d Toate pacientele 222 /2352 (9,4%) 262 /2372 (11,0%) 0,85 (0,71-1,02) 0,07362 Paciente RE+ 178 /2023 (8,8%) 211 /2021 (10,4%) 0,84 (0,68-1,02) 0,07569 * Testul log-rank; paciente RE+ = paciente cu receptori pentru estrogeni prezenţi; a Supravieţuirea fără semne de boală se defineşte ca prima apariţie a recurenţei locale sau la distanţă, a neoplasmului mamar contralateral sau a decesului de orice cauză; b Supravieţuirea la paciente cu neoplasm mamar vindecat se defineşte ca prima apariţie a recurenţei locale sau la distanţă, a neoplasmului mamar contralateral sau a decesului din cauza neoplasmului mamar; c Supravieţuirea fără apariţia recurenţei la distanţă se defineşte ca prima apariţie a recurenţei la distanţă sau a decesului din cauza neoplasmului mamar; d Supravieţuirea generală se defineşte ca deces de orice cauză. În analizele suplimentare efectuate asupra subgrupului de paciente cu receptori pentru estrogeni prezenţi sau status necunoscut, riscul relativ neajustat cu privire la supravieţuirea generală a fost 0,83 (testul log-rank: p = 0,04250), reprezentând o scădere clinică şi statistic semnificativă de 17% a riscului de deces. Rezultatele unui substudiu privind efectele osoase au demonstrat că femeile tratate cu exemestan după 2 ani până la 3 ani de tratament cu tamoxifen au prezentat scăderea moderată a densităţii minerale osoase. În întregul studiu, incidenţa fracturilor care au apărut în timpul tratamentului, evaluată în cursul celor 30 de luni de tratament, a fost mai mare la pacientele tratate cu exemestan comparativ cu pacientele tratate cu tamoxifen (4,5%, respectiv 3,3%, p=0,038). Rezultatele unui substudiu privind efectele la nivelul endometrului au arătat că, după 2 ani de tratament, s-a înregistrat o reducere mediană cu 33% a grosimii endometrului la pacientele tratate cu exemestan comparativ cu absenţa unei diferenţe notabile la pacientele tratate cu tamoxifen. Îngroşarea endometrului, raportată la începutul studiului, a revenit la valorile normale (< 5 mm) la 54% dintre pacientele tratate cu exemestan. Tratamentul neoplasmului mamar în stadiu avansat În cadrul unui studiu clinic controlat, randomizat, analizat de către experţi aleşi de sponsor, administrarea de exemestan în doze zilnice de 25 mg a demonstrat prelungirea semnificativ statistică a supravieţuirii, a timpului până la progresie a tumorii (TPT), a timpului până la eşecul tratamentului 8 (TET) în comparaţie cu tratamentul hormonal standard cu acetat de megestrol la femei în postmenopauză cu neoplasm mamar în stadiu avansat care a progresat după sau în cursul tratamentului cu tamoxifen administrat fie ca terapie adjuvantă, fie ca terapie de primă linie pentru neoplasmul în stadiu avansat. 5.2 Proprietăți farmacocinetice Absorbţie După administrarea orală de exemestan comprimate, medicamentul este absorbit rapid. Cantitatea de medicament absorbit la nivelul tractul gastrointestinal după administrarea dozei este mare. Biodisponibilitatea absolută la om nu este cunoscută, deşi se anticipează să fie limitată de metabolizarea în cantitate mare la nivelul primului pasaj hepatic. Un proces similar a determinat o biodisponibilitate absolută de 5% la şobolan şi câine. După administrarea unei doze unice de 25 mg, concentraţia plasmatică maximă de 18 ng/ml este atinsă după 2 ore de la administrare. Administrarea concomitentă cu alimente creşte biodisponibilitatea cu 40%. Distribuţie Volumul de distribuţie al exemestanului, necorectat în funcţie de biodisponibilitatea după administrarea orală, este de aproximativ 20000 l. Cinetica este liniară iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 24 de ore. Legarea de proteinele plasmatice este de 90% şi nu este dependentă de concentraţie. Exemestanul şi metaboliţii săi nu se leagă de hematii. Exemestanul nu se acumulează într-un mod neaşteptat, după administrarea de doze repetate. Metabolizare şi excreţie Exemestanul este metabolizat prin oxidarea grupării metilen din poziţia 6 de către izoenzima CYP 3A4 şi/sau reducerea grupării 17-ceto de către aldocetoreductază, urmată de conjugare. Clearance-ul exemestanului este de aproximativ 500 l/oră, necorectat în funcţie de biodisponibilitatea după administrarea orală. Metaboliţii sunt inactivi sau inhibarea aromatazei este mai mică decât în cazul medicamentului nemetabolizat. Cantitatea de medicament excretat nemodificat în urină este mai mică de 1% din doza administrată. În urină şi materiile fecale s-au eliminat, în decurs de o săptămână, proporţii aproximativ egale (40%) de exemestan marcat radioactiv cu 14 C. Grupe speciale de pacienţi Vârsta Nu au fost observate corelaţii semnificative între expunerea sistemică la exemestan şi vârsta subiecţilor. Insuficienţă renală La pacientele cu insuficienţă renală severă (Cl cr < 30 ml/min), expunerea sistemică la exemestan a fost de două ori mai mare comparativ cu voluntarele sănătoase. Datorită profilului de siguranţă al exemestanului, nu este necesară ajustarea dozei. Insuficienţă hepatică La pacientele cu insuficienţă hepatică moderată sau severă, expunerea la exemestan a fost de 2-3 ori mai mare comparativ cu voluntarele sănătoase. Datorită profilului de siguranţă al exemestanului, nu este necesară ajustarea dozei. 5.3 Date preclinice de siguranță Studii toxicologice Datele obţinute din studiile toxicologice cu doze repetate efectuate la şobolan şi câine au fost, în general, atribuite activităţii farmacologice a exemestanului, şi au constat în efecte asupra organelor de reproducere şi a glandelor anexe. Alte efecte toxice (la nivelul ficatului, rinichiului şi sistemului 9 nervos central) au fost observate numai la expuneri considerate ca fiind suficient de mari faţă de expunerea observată la om, fapt ce indică relevanţa scăzută pentru practica clinică. Mutagenitate Exemestanul nu a prezentat genotoxicitate în cadrul testelor efectuate pe bacterii (testul Ames), pe celule V79 de hamster chinezesc, pe hepatocite de şobolan sau în cadrul testului micronucleilor la şoarece. Deşi exemestanul a determinat in vitro efecte clastogene asupra limfocitelor, el nu s-a dovedit clastogen în cadrul a două studii in vivo. Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere Exemestanul a determinat efecte toxice asupra embrionilor de şobolan şi iepure la valori ale expunerii sistemice similare celor obţinute la om la doze de 25 mg pe zi. Nu au existat dovezi de teratogenitate. Carcinogenitate În cadrul unui studiu de carcinogenitate cu durata de doi ani efectuat la femelele de şobolan, nu au fost observate tumori induse de tratament. La şobolanii masculi, studiul a fost întrerupt în săptămâna 92, din cauza deceselor precoce determinate de nefropatia cronică. În cadrul unui studiu de carcinogenitate cu durata de doi ani efectuat la şoareci, a fost observată creşterea incidenţei neoplasmelor hepatice la ambele sexe, la dozele intermediare şi mari de medicament (150 şi 450 mg/kg şi zi). Aceste modificări sunt considerate ca fiind în relaţie cu inducţia enzimelor microzomale hepatice, efect observat la şoarece, dar nu şi în cadrul studiilor clinice. De asemenea, la masculii de şoarece a fost observată creşterea incidenţei adenomului tubular renal, la doze mari de medicament (450 mg/kg şi zi). Această modificare este considerată ca având specificitate de specie şi sex şi a apărut la o doză care determină o expunere de 63 de ori mai mare decât expunerea care apare la om consecutiv administrării de doze terapeutice. Niciunul dintre aceste efecte nu este considerat a fi relevant clinic pentru tratamentul cu exemestan la om. 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Nucleu Excipienţi intragranulari Manitol (E 421) Polisorbat 80 Hipromeloză 5 cp (E 464) Celuloză microcristalină Crospovidonă (E 460) Excipienţi extragranulari Celuloză microcristalină Amidonoglicolat de sodiu (Tip A) Dioxid de siliciu coloidal anhidru Stearat de magneziu Film Opadry OY-S-9622 care conține: Hipromeloză 5 cp (E 464) Dioxid de titan (E 171) Propilenglicol 6.2 Incompatibilități Nu este cazul. 10 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauții speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 6.5 Natura și conținutul ambalajului Cutie cu 3 blistere PVC-PVDC/Al a câte 10 comprimate filmate Cutie cu 3 blistere PVC-PE-PVDC/Al a câte 10 comprimate filmate Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ NEOLA PHARMA S.R.L. Strada Biharia, nr. 67-77 Clădirea Corp F, Etaj 2, Camerele 26, 27 Sector 1, Bucureşti, România 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 12495/2019/01-02 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data primei autorizări: - Septembrie 2011 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Septembrie, 2019 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro .