AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 11753/2019/01-02-03-04-05-06-07 Anexa 2 11754/2019/01-02-03-04-05-06-07 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Lipocomb 10 mg/10 mg capsule Lipocomb 20 mg/10 mg capsule 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Lipocomb 10 mg/10 mg capsule Fiecare capsulă conține rosuvastatină 10 mg (sub formă de rosuvastatină sare de zinc) și ezetimib 10 mg. Lipocomb 20 mg/10 mg capsule Fiecare capsulă conține rosuvastatină 20 mg (sub formă de rosuvastatină sare de zinc) și ezetimib 10 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Capsule Lipocomb 10 mg/10 mg capsule: capsule, mărimea 0, cu sistem de auto-închidere de tip Coni Snap, nemarcate, cu cap și corp de culoare galbenă, care conțin două comprimate: un comprimat de ezetimib 10 mg, plat, cu marginile teșite, de culoare alb sau aproape alb, inscripționat pe o față cu un E stilizat și cu codul 612 pe cealaltă față; un comprimat de rosuvastatină 10 mg, rotund, de culoare alb până la aproape alb, marcat cu mm (± 0,5 mm). pe o față și plat pe cealaltă față. Lungimea capsulei este de aproximativ 21,7 Lipocomb 20 mg/10 mg capsule: capsule, mărimea 0, cu sistem de auto-închidere de tip Coni Snap, nemarcate, cu cap de culoare caramel și corp de culoare galbenă, care conțin două comprimate: un comprimat de ezetimib 10 mg, plat, cu marginile teșite, de culoare alb sau aproape alb, inscripționat pe o față cu un E stilizat și cu codul 612 pe cealaltă față; un comprimat de rosuvastatină 20 mg, rotund, de culoare alb până la aproape alb, marcat cu este de aproximativ 21,7 mm (± 0,5 mm). pe o față și plat pe cealaltă față. Lungimea capsulei 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Hipercolesterolemie primară Lipocomb este indicat ca adjuvant al regimului alimentar în tratamentul hipercolesterolemiei primare ca terapie de substituție la pacienții adulți controlați în mod adecvat cu substanțele individuale administrate concomitent, la aceleași concentrații ca și în combinația în doză fixă, dar administrate ca medicamente separate. 1 Prevenirea evenimentelor cardiovasculare Lipocomb este indicat ca tratament de substituție la pacienții adulți cu boală coronariană (BC) și antecedente de sindrom coronarian acut (SCA), care sunt controlați în mod adecvat cu substanțele individuale administrate simultan la același nivel de doză ca în medicamentul cu combinație fixă, dar ca produse separate. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Lipocomb este indicat la pacienții adulți controlați în mod adecvat cu monocomponentele medicamentului administrate separat, la aceleași concentrații ca în combinația recomandată. Pacientul trebuie să urmeze un regim alimentar hipolipemiant adecvat, iar acesta trebuie continuat pe durata tratamentului cu Lipocomb. Doza zilnică recomandată este de 1 capsulă, din concentrația recomandată, cu sau fără alimente. Lipocomb nu este indicat pentru inițierea tratamentului. Inițierea tratamentului sau ajustarea dozelor dacă este necesară, trebuie să se efectueze numai prin administrarea separată a monocomponentelor, și după stabilirea dozelor adecvate, se poate trece dacă este posibil la combinația în doză fixă cu concentrația corespunzătoare. Lipocomb 10 mg/10 mg și Lipocomb 20 mg/10 mg capsule nu sunt indicate în tratamentul pacienților care necesită doze de 40 mg de rosuvastatină. Administrarea în asociere cu chelatori de acizi biliari Lipocomb trebuie administrat fie cu cel puțin 2 ore înainte, fie cu mai mult de 4 ore după utilizarea unui chelator de acizi biliari. Copii și adolescenți Siguranţa şi eficacitatea Lipocomb la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele. Vârstnici La pacienţii cu vârsta > 70 ani, se recomandă administrarea unei doze iniţiale de 5 mg (vezi pct. 4.4). Combinația în doză fixă nu este indicată pentru inițierea tratamentului. Inițierea tratamentului sau ajustarea dozelor dacă este necesară, trebuie să se efectueze numai prin administrarea separată a monocomponentelor, și după stabilirea dozelor adecvate, se poate trece dacă este posibil la combinația în doză fixă cu concentrația corespunzătoare. Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance creatinină < 60 ml/min), doza iniţială recomandată este de rosuvastatină 5 mg. Combinația în doză fixă nu este indicată pentru inițierea tratamentului. Inițierea tratamentului sau ajustarea dozelor trebuie să se facă numai prin administrarea separată a monocomponentelor. La pacienţii cu insuficienţă renală severă este contraindicată administrarea rosuvastatinei, în orice doză. (vezi pct. 4.3 şi pct.5.2). Insuficiență hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică ușoară (scor Child-Pugh 5-6). Tratamentul cu Lipocomb nu este recomandat la pacienţii cu disfuncţie hepatică moderată (scor Child- Pugh 7-9) sau severă (scor Child-Pugh > 9) (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Lipocomb este contraindicat la pacienţii cu afecţiuni hepatice active (vezi pct. 4.3). Rasă La subiecţii asiatici, au fost observate expuneri sistemice crescute (vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2). La pacienţii de origine asiatică, este recomandată administrarea unei doze iniţiale de rosuvastatină 5 mg. 2 Combinația în doză fixă nu este indicată pentru inițierea tratamentului. Inițierea tratamentului sau ajustarea dozelor trebuie să se facă numai prin administrarea separată a monocomponentelor. Polimorfisme genetice Este cunoscut faptul că polimorfismele genetice specifice pot conduce la o creştere a expunerii la rosuvastatină (vezi pct. 5.2). Pentru pacienţii cunoscuţi ca având astfel de tipuri specifice de polimorfisme, se recomandă o doză zilnică mai mică de Lipocomb. Administrarea la pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie La pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie, doza iniţială recomandată este de rosuvastatină 5 mg (vezi pct. 4.4). Combinația în doză fixă nu este indicată pentru inițierea tratamentului. Inițierea tratamentului sau ajustarea dozelor trebuie să se facă numai prin administrarea separată a monocomponentelor. Tratament concomitent Rosuvastatina este un substrat al mai multor proteine transportoare (de exemplu, OATP1B1 şi BCRP). Riscul de miopatie (inclusiv rabdomioliză) este crescut în cazul în care Lipocomb este administrat concomitent cu anumite medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică a rosuvastatinei din cauza interacţiunilor cu aceste proteine transportoare (de exemplu, ciclosporina şi anumiţi inhibitori de protează ce includ combinaţii de ritonavir cu atazanavir, lopinavir, şi/sau tipranavir; vezi punctele 4.4 şi 4.5). Ori de câte ori este posibil, trebuie să fie luată în considerare administrarea unor medicamente alternative şi, dacă este necesar, întreruperea temporară a tratamentului cu Lipocomb. În situaţiile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu Lipocomb este inevitabilă, trebuie să se evalueze cu atenţie beneficiile şi riscurile tratamentului concomitent şi ajustarea dozei de rosuvastatină (vezi pct. 4.5). Mod de administrare Administrare orală Lipocomb trebuie administrat o dată pe zi, la aceeași oră, cu sau fără alimente. Capsula trebuie înghițită întreagă, cu o cantitate suficientă de apă. 4.3 Contraindicaţii Lipocomb este contraindicat: - - - - - - - la pacienții cu hipersensibilitate la substanţele active (rosuvastatină, ezetimib) sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. la pacienţii cu afecţiuni hepatice active, incluzând pe cei cu creşteri inexplicabile, persistente ale valorilor plasmatice ale transaminazelor şi în cazul oricărei creşteri a valorilor plasmatice ale transaminazelor de peste 3 ori limita superioară a normalului (LSN) în timpul sarcinii şi alăptării, precum şi la femei aflate la vârsta fertilă, care nu utilizează măsuri adecvate de contracepţie. la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min). la pacienţii cu miopatie. la pacienții care primesc o asociere de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vezi pct. 4.5). la pacienţii trataţi concomitent cu ciclosporină. (Vezi pct. 4.4, 4.5 şi 5.2) 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Reacții adverse cutanate severe La administrarea rosuvastatinei, au fost raportate reacții adverse cutanate severe, inclusiv sindrom Stevens-Johnson (SSJ) și reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS), care pot pune viața în pericol sau pot fi letale. Atunci când li se prescrie, pacienții trebuie informați despre semnele și simptomele reacțiilor cutanate severe și trebuie monitorizați cu atenție. Dacă apar semne și simptome sugestive pentru această reacție, administrarea Lipocomb trebuie întreruptă imediat și trebuie luat în considerare un tratament alternativ. 3 În cazul în care un pacient a dezvoltat o reacție gravă la administrarea Lipocomb, cum sunt SSJ sau sindromul DRESS, tratamentul cu Lipocomb nu mai trebuie reluat niciodată la pacientul respectiv. Efecte asupra muşchilor striaţi La pacienţii trataţi cu rosuvastatină în orice doză şi în special, cu doze > 20 mg, au fost raportate efecte asupra muşchilor striaţi, de exemplu mialgii, miopatie şi, rar, rabdomioliză. Din experienţa cu ezetimib ulterior punerii pe piaţă, au fost raportate cazuri de miopatie şi rabdomioliză. Cu toate acestea, rabdomioliza a fost raportată foarte rar atunci când ezetimibul a fost administrat în monoterapie sau atunci când ezetimibul a fost administrat în asociere cu alte medicamente cunoscute a prezenta risc crescut de rabdomioliză. Dacă pe baza simptomelor musculare este suspectată miopatie sau dacă aceasta este confirmată prin valori ale creatinfosfokinazei, tratamentul cu ezetimib, orice statină sau oricare dintre alte substanţe pe care pacientul le utilizează în asociere cu ezetimib trebuie imediat întrerupt. Toţi pacienţii care încep tratamentul trebuie avertizați despre riscul de apariție a miopatiei și vor fi sfătuiţi să anunţe imediat apariţia oricărei dureri musculare inexplicabile, a sensibilităţii sau slăbiciunii musculare (vezi pct. 4.8). Miastenia gravis, miastenie oculară În câteva cazuri s-a raportat că statinele induc de novo sau agravează miastenia gravis sau miastenia oculară preexistente (vezi punctul 4.8). Lipocomb trebuie întrerupt în cazul agravării simptomelor. S-au raportate recurențe în cazul în care s-a (re)administrat aceeași statină sau una diferită. Determinarea creatinkinazei Concentraţia plasmatică a creatinkinazei (CK) nu trebuie determinată după un efort fizic susţinut sau în prezenţa unei cauze alternative plauzibile de creştere a CK, care ar putea influenţa interpretarea rezultatului. Dacă concentraţia plasmatică a CK este semnificativ crescută, comparativ cu valoarea normală (> 5 x LSN), trebuie efectuat un test de confirmare după 5-7 zile. Tratamentul nu trebuie început dacă testul repetat confirmă o valoare iniţială a CK > 5 x LSN. Înainte de începerea tratamentului Lipocomb, similar altor inhibitori ai HMG-Co reductazei, trebuie recomandat cu precauţie la pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie/rabdomioliză. Astfel de factori includ: - insuficiență renală - hipotiroidie - antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare - antecedente de toxicitate musculară după administrarea unui alt inhibitor de HMG-CoA reductază sau fibrat - consum de alcool etilic în exces - vârsta > 70 ani - situaţii în care poate surveni creşterea volemiei (vezi pct. 5.2) - administrarea concomitentă de fibraţi. La astfel de pacienţi, riscul tratamentului trebuie evaluat în contextul beneficiului clinic posibil şi se recomandă monitorizare clinică. Tratamentul nu trebuie iniţiat dacă concentraţiile plasmatice inițiale ale CK sunt semnificativ crescute (> 5 x LSN). În timpul tratamentului Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze imediat dureri musculare inexplicabile, slăbiciune sau crampe musculare, în special dacă se asociază cu stare generală de rău sau febră. La aceşti pacienţi trebuie determinată concentraţia plasmatică a CK. Dacă valorile concentraţiilor plasmatice ale CK sunt mult crescute (> 5 x LSN) sau dacă simptomele musculare sunt severe şi determină un disconfort zilnic (chiar dacă concentraţiile plasmatice ale CK sunt ≤ 5 x LSN) tratamentul trebuie întrerupt. Nu este necesară monitorizarea de rutină a valorilor concentraţiilor plasmatice ale CK la pacienţii asimptomatici. Au fost raportate cazuri foarte rare de miopatie necrotică mediată imun (MNMI) în timpul şi după tratamentul cu statine, inclusiv rosuvastatină. MNMI este caracterizată din punct de vedere clinic prin 4 slăbiciune musculară proximală şi concentraţii crescute ale creatinkinazei, care persistă în ciuda întreruperii tratamentului cu statine. În studiile clinice la un număr mic de pacienţi la care s-a administrat rosuvastatină concomitent cu alte medicamente nu s-a înregistrat nicio dovadă a creşterii reacţiilor adverse asupra muşchilor scheletici. Cu toate acestea, la pacienţii trataţi cu alţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei concomitent cu derivaţi de acid fibric, incluzând gemfibrozil, ciclosporină, acid nicotinic, antifungice azolice, inhibitori ai proteazelor şi antibiotice macrolide, a fost observată o creştere a incidenţei miozitei şi miopatiei. Gemfibrozilul creşte riscul de miopatie atunci când este administrat concomitent cu unii inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Din acest motiv, nu se recomandă asocierea Lipocomb cu gemfibrozil. Beneficiul obţinut prin modificările suplimentare ale lipidemiei prin asocierea Lipocomb cu fibraţii sau niacina trebuie evaluat cu atenţie, având în vedere potenţialele riscuri ale unor astfel de asocieri. Lipocomb nu trebuie administrat niciunui pacient cu o afecţiune acută, gravă, sugestivă pentru miopatie sau care predispune la dezvoltarea insuficienţei renale secundare rabdomiolizei (de exemplu sepsis, hipotensiune arterială, intervenţii chirurgicale majore, traumatisme, tulburări metabolice, endocrine şi electrolitice severe; sau convulsii necontrolate). Acid fusidic Lipocomb nu trebuie administrat concomitent cu forme farmaceutice cu administrare sistemică de acid fusidic sau în termen de 7 zile de la întreruperea tratamentului cu acid fusidic. În cazul pacienților la care utilizarea sistemică a acidului fusidic este considerată esențială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe toată perioada tratamentului cu acid fusidic. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele decese) la pacienții aflați în tratament asociat cu acid fusidic și statine (vezi secțiunea 4.5). Pacientul trebuie sfătuit să solicite imediat sfatul medicului dacă prezintă orice simptome de slăbiciune musculară, durere sau sensibilitate. Tratamentul cu statine poate fi reintrodus la șapte zile după administrarea ultimei doze de acid fusidic. În cazuri excepționale, în care tratamentul sistemic cu acid fusidic este necesar pe o perioadă extinsă, de exemplu pentru tratamentul infecțiilor severe, administrarea concomitentă de Lipocomb și acid fusidic trebuie luată în considerare de la caz la caz și numai sub monitorizare medicală strictă. Efecte hepatice În cadrul studiilor clinice controlate, cu administrare concomitentă de ezetimib și o statină, s-au observat creșteri consecutive ale valorilor transaminazelor (≥ 3 ori limita superioară a normalului [LSN]). Se recomandă ca testele funcțiilor hepatice să fie efectuate înainte și la 3 luni de la inițierea tratamentului cu rosuvastatină. Tratamentul cu rosuvastatină trebuie întrerupt sau doza trebuie redusă în cazul în care nivelul transaminazelor serice depașește de 3 ori limita superioară a valorilor normale. La pacienții cu hipercolesterolemie secundară, determinată de hipotiroidism sau sindrom nefrotic, afecțiunea preexistentă trebuie tratată înainte de inițierea tratamentului cu Lipocomb. Deoarece nu se cunosc efectele expunerii prelungite la ezetimib la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă, Lipocomb nu este recomandat acestor pacienți (vezi pct. 5.2). Efecte renale La pacienţii trataţi cu doze mari de rosuvastatină, în special cele de 40 mg, a fost observată apariţia proteinuriei, detectată prin testarea rapidă (dipstick), în principal de etiologie tubulară, în majoritatea cazurilor cu caracter tranzitoriu sau intermitent. Nu s-a demonstrat că proteinuria ar fi predictivă pentru afecţiuni renale acute sau progresive (vezi pct. 4.8). Rasă Studiile farmacocinetice indică o expunere crescută la subiecţii asiatici, comparativ cu cei caucazieni (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 5.2). Inhibitori de protează La subiecţii care au primit rosuvastatină concomitent cu diverşi inhibitori de protează în asociere cu ritonavir s-a observat o creştere a expunerii sistemice la rosuvastatină. Trebuie luate în considerare atât 5 beneficiile scăderii nivelului de lipide prin utilizarea Lipocomb la pacienţii infectaţi cu HIV care primesc inhibitori de protează cât şi posibilitatea de a avea concentraţii plasmatice de rosuvastatină crescute la iniţierea şi la creşterea treptată a dozelor de rosuvastatină la acești pacienţi. Nu se recomandă utilizarea concomitentă cu anumiţi inhibitori de protează decât dacă doza de Lipocomb este ajustată (vezi pct. 4.2 şi 4.5). Boală pulmonară interstiţială Au fost raportate cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială la administrarea unora dintre statine, în special în cazul tratamentului de lungă durată (vezi pct.4.8). Simptomele descrise sunt dispnee, tuse neproductivă şi deteriorare a stării generale de sănătate (oboseală, scădere în greutate şi febră). În cazul în care se suspectează că un pacient prezintă boală pulmonară interstiţială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt. Diabetul zaharat Există dovezi care sugerează că statinele cresc glicemia şi, la unii pacienţi, cu risc crescut de apariţie a diabetului zaharat, pot produce hiperglicemie cu valori care să necesite măsuri considerate de rutină la pacienţii cu diabet zaharat diagnosticat. Cu toate acestea, riscul de apariţie a diabetului zaharat este depăşit de beneficiul reducerii riscului cardiovascular cu statine şi, prin urmare, nu există un motiv pentru întreruperea tratamentului cu statine. Pacienţii cu risc crescut (valori ale glicemiei à jeun cuprinse între 5,6 – 6,9 mmol/L, IMC> 30 kg/m2, valori crescute ale trigliceridelor, hipertensiune arterială), trebuie monitorizaţi atât clinic cât şi biochimic în acord cu ghidurile naţionale. În studiul clinic JUPITER, frecvenţa globală raportată de apariţie a diabetului zaharat a fost de 2,8% la rosuvastatină şi de 2,3% la placebo, mai ales la pacienţii cu valori ale glicemiei à jeun între 5,6 şi 6,9 mmol/l. Fibraţi Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea administrării de ezetimib în asociere cu fibraţi. Dacă la un pacient căruia i se administrează Lipocomb în asociere cu fenofibrat este suspectată colelitiaza, sunt indicate investigaţii la nivelul vezicii biliare, iar acest tratament trebuie întrerupt (vezi pct. 4.5 şi 4.8). Anticoagulante Dacă Lipocomb este administrat concomitent cu warfarină, alt anticoagulant cumarinic, sau fluindionă, trebuie monitorizată adecvat valoarea INR (International Normalised Ratio) (vezi pct. 4.5). Ciclosporină Vezi pct. 4.3 și 4.5. Copii și adolescenți Siguranţa şi eficacitatea Lipocomb la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite, prin urmare, utilizarea sa nu este recomandată la această grupă de vârstă. Afecțiune hepatică și consumul de alcool etilic Lipocomb trebuie utilizat cu precauție la pacienții care consumă cantități mari de alcool etilic și/sau au un istoric de afecțiuni hepatice. Lipocomb conține sodiu Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per capsulă, adică practic „nu conţine sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Contraindicații Ciclosporină: În timpul tratamentului concomitent cu rosuvastatină şi ciclosporină, valorile ASC pentru rosuvastatină au fost, în medie, de 7 ori mai mari decât cele observate la voluntarii sănătoşi (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă nu afectează concentrațiile plasmatice de ciclosporină. 6 Lipocomb este contraindicat la pacienţii care primesc concomitent tratament cu ciclosporină (vezi pct. 4.3). Într-un studiu efectuat la opt pacienţi cu transplant renal, cu clearance al creatininei > 50 ml/min, trataţi cu doză constantă de ciclosporină, administrarea concomitentă a unei singure doze de 10 mg ezetimib a dus la creşterea de 3,4 ori (valori între 2,3-7,9 ori) a ASC medii a ezetimibului, faţă de o populaţie de control sănătoasă dintr-un alt studiu (n=17), la care s-a administrat ezetimib în monoterapie. Într-un alt studiu, un pacient cu transplant renal, cu insuficienţă renală severă tratat concomitent cu ciclosporină şi alte medicamente, a prezentat o expunere la ezetimib total de 12 ori mai mare, în comparaţie cu grupul de control corespunzător la care s-a administrat ezetimib în monoterapie. Într-un studiu încrucişat cu două faze, efectuat la doisprezece subiecţi sănătoşi, administrarea zilnică a 20 mg ezetimib pentru o perioadă de 8 zile concomitent cu o doză unică de 100 mg ciclosporină administrată în ziua a 7-a a dus la o creştere medie de 15% a ASC a ciclosporinei (valori care au prezentat scăderi de 10% şi creşteri de 51%), faţă de administrarea în monoterapie a unei doze unice de 100 mg ciclosporină. La pacienţii cu transplant renal nu a fost iniţiat niciun studiu controlat care să urmărească efectul expunerii la administrarea concomitentă de ezetimib şi ciclosporină. Asocieri nerecomandate Inhibitori de protează: Cu toate că nu se cunoaşte mecanismul exact al interacţiunilor, utilizarea concomitentă a inhibitorilor de protează determină o creştere semnificativă a expunerii la rosuvastatină (vezi Tabelul de la pct. 4.5). De exemplu, într-un studiu de farmacocinetică, administrarea concomitentă a 10 mg de rosuvastatină şi un medicament combinat cu doi inhibitori de protează (300 mg atazanavir / ritonavir 100 mg) la voluntari sănătoşi, a fost asociată cu o creştere de aproximativ trei ori a ASC pentru rosuvastatină și respectiv de aproximativ șapte ori pentru Cmax. Utilizarea concomitentă a rosuvastatinei cu unele combinaţii de inhibitori de protează poate fi luată în considerare după o analiză atentă a ajustărilor dozelor pe baza creşterii preconizate a expunerii la rosuvastatină (vezi pct. 4.2, 4.4 și 4.5 Tabel). Combinația în doză fixă nu este indicată pentru inițierea tratamentului. Inițierea tratamentului sau ajustarea dozelor dacă este necesară, trebuie să se efectueze numai prin administrarea separată a monocomponentelor, și după stabilirea dozelor adecvate, se poate trece dacă este posibil la combinația în doză fixă cu concentrația corespunzătoare. Inhibitori de proteine transportoare: Rosuvastatina este un substrat pentru anumite proteine transportoare, incluzând transportorul hepatic de captare hepatică OATP1B1 și transportorul de eflux BCRP. Administrarea concomitentă de Lipocomb și alte medicamente care sunt inhibitori ai acestor proteine transportor poate determina creșterea concentrațiilor plasmatice de rosuvastatină și un risc crescut de miopatie (vezi pct. 4.2, 4.4 și 4.5 Tabel). Gemfibrozil şi alte medicamente hipolipemiante: Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi gemfibrozil a determinat o dublare a Cmax şi ASC pentru rosuvastatină (vezi pct. 4.4). Pe baza datelor obţinute din studii de interacţiune specifice, nu sunt de aşteptat interacţiuni farmacocinetice relevante cu fenofibratul, cu toate acestea este posibilă o interacţiune farmacodinamică. Gemfibrozilul, fenofibratul, alţi fibraţi şi niacina (acid nicotinic) în doze hipolipemiante (≥ 1 g pe zi) cresc riscul de miopatie, în cazul administrării concomitente cu inhibitorii de HMG-CoA reductază, probabil din cauză că aceştia pot produce miopatie şi în cazul administrării în monoterapie. La pacienţii cărora li se administrează fenofibrat în asociere cu ezetimib, medicii trebuie să fie conştienţi de riscul posibil de colelitiază şi afectare a vezicii biliare (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8). Dacă la un pacient căruia i se administrează ezetimib în asociere cu fenofibrat este suspectată colelitiaza, sunt indicate investigaţii la nivelul vezicii biliare, iar acest tratament trebuie întrerupt (vezi pct. 4.8). Administrarea concomitentă de fenofibrat sau de gemfibrozil a dus la o uşoară creştere a concentraţiilor plasmatice de ezetimib total (aproximativ de 1,5 şi, respectiv, de 1,7 ori). Nu a fost studiată administrarea de ezetimib în asociere cu alţi fibraţi. Fibraţii pot duce la creşterea excreţiei de colesterol în bilă, putând duce la apariţia colelitiazei. În studiile la animale, ezetimib a dus uneori la creşterea cantităţii de colesterol în lichidul biliar din vezica biliară, dar nu la toate speciile studiate (vezi pct. 5.3). Nu poate fi exclus riscul litogen asociat cu utilizarea terapeutică de ezetimib. Acid fusidic: nu au fost realizate studii de interacțiune cu rosuvastatină și acid fusidic. 7 Riscul de miopatie inclusiv rabdomioliză poate fi crescut de utilizarea concomitentă de acid fusidic administrat sistemic și statine. Mecanismul acestei interacțiuni (farmacodinamică sau farmacocinetică sau ambele) nu este încă cunoscut. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele decese) la pacienții aflați în tratament cu această asociere. Dacă tratamentul cu acid fusidic cu administrare sistemică este necesar, tratamentul cu rosuvastatină trebuie întrerupt pe parcursul tratamentului cu acid fusidic. Vezi, de asemenea, pct. 4.4. Alte interacțiuni Antiacide: Administrarea rosuvastatinei concomitent cu o suspensie antiacidă conţinând hidroxid de aluminiu şi magneziu a determinat o reducere de aproximativ 50% a concentraţiei plasmatice de rosuvastatină. Acest efect a fost ameliorat atunci când antiacidul a fost administrat la 2 ore după rosuvastatină. Nu a fost studiată relevanţa clinică a acestei interacţiuni. Administrarea concomitentă de antiacide a scăzut rata absorbţiei de ezetimib, dar nu a avut niciun efect asupra biodisponibilităţii acestuia. Această rată de absorbţie scăzută nu este considerată semnificativă clinic. Eritromicină: administrarea concomitentă de rosuvastatină şi eritromicină a determinat o reducere cu 20% a ASC0-t şi cu 30% a Cmax de rosuvastatină. Această interacţiune poate fi determinată de creşterea mobilităţii intestinale determinate de eritromicină. Enzimele citocromului P450: rezultatele studiilor in vitro şi in vivo indică faptul că rosuvastatina nu este nici inhibitor, nici inductor al izoenzimelor citocromului P450. În plus, rosuvastatina este un substrat slab pentru aceste izoenzime. Prin urmare, nu sunt de aşteptat interacţiuni medicamentoase care să rezultate din metabolizarea mediată de citocromul P450. Nu au fost observate interacţiuni relevante clinic între rosuvastatină şi fluconazol (inhibitor al CYP2C9 şi CYP3A4) sau ketoconazol (inhibitor al CYP2A6 şi CYP3A4). În studiile preclinice, s-a demonstrat că ezetimib nu are efect inductor asupra enzimelor citocromului P450, implicate în procesul de metabolizare a medicamentelor. Nu au fost observate interacţiuni farmacocinetice semnificative clinic între ezetimib şi alte medicamente cunoscute ca fiind metabolizate prin intermediul citocromilor P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 şi 3A4 sau N-acetiltransferazei. Antagonişti de vitamină K: similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, iniţierea tratamentului sau creşterea gradată a dozei de rosuvastatină, la pacienţi trataţi concomitent cu antagonişti de vitamina K (de exemplu warfarina sau alte anticoagulante cumarinice) poate determina creşterea Raportului Internaţional Normalizat (International Normalised Ratio - INR). Întreruperea sau reducerea gradată a dozei de rosuvastatină poate determina scăderea INR. În aceste situaţii este necesară monitorizarea corespunzătoare a INR. Într-un studiu efectuat la doisprezece bărbaţi adulţi sănătoşi, administrarea concomitentă de ezetimib (10 mg o dată pe zi) nu a avut efect semnificativ asupra biodisponibilităţii warfarinei sau asupra timpului de protrombină. Cu toate acestea, în experienţa de după punerea pe piaţă, la pacienţii care au utilizat ezetimib concomitent cu warfarină sau fluindionă au fost raportate creşteri ale INR. Dacă Lipocomb este administrat concomitent cu warfarină, alt anticoagulant cumarinic sau fluindionă, trebuie monitorizată adecvat valoarea INR (vezi pct. 4.4). Ticagrelor: Ticagrelor poate afecta excreția renală a rosuvastatinei, crescând riscul de acumulare a rosuvastatinei. Deși mecanismul exact nu este cunoscut, în unele cazuri, utilizarea concomitentă de ticagrelor și rosuvastatină a dus la scăderea funcției renale, creșterea nivelului CPK și rabdomioliză. Contraceptive orale/tratament de substituţie hormonală (TSH): administrarea concomitentă de rosuvastatină şi un contraceptiv oral a determinat creşterea concentraţiei plasmatice a etinil-estradiol şi norgestrel cu 26% şi respectiv cu 34%. Această creştere a nivelelor plasmatice trebuie avută în vedere atunci când se stabilesc dozele de contraceptive orale. Nu sunt disponibile date farmacocinetice pentru pacienţii trataţi cu rosuvastatină concomitent cu TSH şi, din acest motiv, nu poate fi exclus un efect similar. Cu toate acestea, asocierea a fost evaluată extensiv în studii clinice şi a fost bine tolerată. În studiile de interacţiuni clinice, ezetimibul nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii contraceptivelor orale (etinilestradiol şi levonorgestrel). 8 Colestiramină: administrarea concomitentă de colestiramină a redus valorile medii ale ariei de sub curba concentraţiei în funcţie de timp (ASC) pentru ezetimibul total (ezetimib+ezetimib glucuronoconjugat) cu aproximativ 55%. Accentuarea reducerii concentraţiilor plasmatice ale lipoproteinelor cu densitate mică ce conţin colesterol (LDL-C) indusă de administrarea concomitentă de ezetimib şi colestiramină poate fi mai redusă din cauza acestei interacţiuni (vezi pct. 4.2). Statine: nu au fost observate interacţiuni farmacocinetice semnificative clinic atunci când ezetimibul a fost administrat în asociere cu atorvastatină, simvastatină, pravastatină, lovastatină, fluvastatină sau rosuvastatină. Alte medicamente: Pe baza datelor din studii de interacţiune specifice, nu este de aşteptat nicio interacţiune semnificativă clinic cu digoxina. În studiile de interacţiuni clinice, ezetimibul nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii dapsonei, dextrometorfanului, digoxinei, glipizidei, tolbutamidei sau midazolamului, atunci când a fost administrat concomitent cu acestea. Cimetidina administrată concomitent cu ezetimib nu a avut efect asupra biodisponibilităţii ezetimibului. Interacţiuni care impun ajustarea dozelor de rosuvastatină (vezi, de asemenea, Tabelul 1 de mai jos): În cazul în care este necesar să se administreze concomitent rosuvastatină cu alte medicamente cu efect cunoscut de creştere a expunerii la rosuvastatină, dozele de rosuvastatină trebuie ajustate. Se începe cu o doză de 5 mg de rosuvastatină o dată pe zi, în cazul în care creşterea aşteptată a expunerii (ASC) este aproximativ dublă sau mai mare. Doza zilnică maximă de rosuvastatină trebuie să fie ajustată astfel încât expunerea aşteptată la rosuvastatină să nu depăşească o doză zilnică de rosuvastatină de 40 mg, utilizată fără alte medicamente cu care să interacţioneze, de exemplu, o doză de 20 mg de rosuvastatină cu gemfibrozil (o creştere de 1,9 ori) şi o doză de 10 mg de rosuvastatină cu o combinaţie de ritonavir/atazanavir (o creştere de 3,1 ori). Dacă se observă că medicamentul crește ASC a rosuvastatinei cu mai puțin de 2 ori, doza inițială nu trebuie să fie redusă dar trebuie luate precauții dacă doza de rosuvastatină crește peste 20 mg. Tabelul 1 Efectul administrării concomitente a medicamentelor asupra expunerii la rosuvastatină (ASC; în ordine descrescătoare) conform studiilor clinice publicate Creștere a ASC a rosuvastatinei de 2 ori sau mai mare de 2 ori Doza medicamentului cu care interacționează Doza de rosuvastatină Modificare a ASC- ului rosuvastatinei * Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg-100 mg -100 mg) + Voxilaprevir (100 mg) o dată pe zi timp de 15 zile Ciclosporină, de la 75 mg de două ori pe zi la 200 mg de două ori pe zi, 6 luni 10 mg, doză unică de 7,4 ori ↑ 10 mg o dată pe zi, 10 zile de 7,1 ori ↑ Darolutamidă 600 mg de două ori pe zi, 5 zile 5 mg doză unică de 5,2 ori ↑ Regorafenib 160 mg, o dată pe zi, 14 zile Atazanavir 300 mg /ritonavir 100 mg o dată pe zi, 8 zile Velpatasvir 100 mg o dată pe zi Ombitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ Ritonavir 100 mg o dată pe zi / dasabuvir 400 mg de două ori pe zi, 14 zile Teriflunomidă 5 mg doză unică 3,8-ori ↑ 10 mg, doză unică de 3,1 ori ↑ 10 mg, doză unică de 2,7-ori ↑ 5 mg, doză unică de 2,6 ori ↑ Nu este disponibil de 2,5 ori ↑ 9 Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg o dată pe zi, 11 zile Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg o dată pe zi, 7 zile Lopinavir 400 mg / ritonavir 100 mg de două ori pe zi, 17 zile Capmatinib 400 mg de două ori pe zi Clopidogrel 300 mg doza de încărcare, apoi 75 mg pe zi 10 mg, doză unică de 2,3 ori ↑ 5 mg o dată pe zi, 7 zile 20 mg o dată pe zi, 7 zile 10 mg, doză unică de 2,2 ori ↑ de 2,1 ori ↑ de 2,1 ori ↑ 20 mg, doză unică ↑ de 2 ori Fostamatinib 100 mg de două ori pe zi 20 mg, doză unică de 2,0 ori ↑ Creștere a ASC a rosuvastatinei mai mică de 2 ori Interacțiuni în diferite scheme de dozaj Doza de rosuvastatină Modificare a ASC- ului rosuvastatinei* Febuxostat 120 mg o dată pe zi Gemfibrozil 600 mg de două ori pe zi, 7 zile 10 mg, doză unică 80 mg, doză unică de 1,9 ori ↑ de 1,9 ori ↑ Eltrombopag 75 mg o dată pe zi, 5 zile 10 mg, doză unică de 1,6 ori ↑ Darunavir 600 mg / ritonavir 100 mg de două ori pe zi, 7 zile 10 mg o dată pe zi, 7 zile de 1,5 ori ↑ Tipranavir 500 mg / ritonavir 200 mg de două ori pe zi, 11 zile Dronedaronă 400 mg de două ori pe zi 10 mg, doză unică de 1,4 ori ↑ Nu este disponibil de 1,4 ori ↑ Itraconazol 200 mg o dată pe zi, 5 zile 10 mg, doză unică de 1,4 ori ↑** Scădere a ASC a rosuvastatinei Interacțiuni în diferite scheme de dozaj Doza de rosuvastatină Modificare a ASC- ului rosuvastatinei* Eritromicină 500 mg de patru ori pe zi, 7 zile 80 mg, doză unică 20% ↓ Baicalin 50 mg de trei ori pe zi, 14 zile 20 mg, doză unică 47% ↓ *Datele exprimate ca modificare de x -ori reprezintă un raport simplu între valorile obţinute în cazul administrării concomitente şi valorile obţinute în cazul administrării rosuvastatinei în monoterapie Creşterea este indicată prin "↑", descreşterea este indicată prin "↓". **Au fost efectuate mai multe studii de interacţiune la doze diferite de rosuvastatină; tabelul prezintă raportul cel mai semnificativ ASC = aria de sub curbă; Următoarele medicamente/combinații în doze fixe nu au avut efect semnificativ clinic pe ASC a rosuvastatinei atunci când au fost administrate concomitent: Aleglitazar 0,3 mg timp de 7 zile; Fenofibrat 67 mg de trei ori pe zi timp de 7 zile; Fluconazol 200 mg o dată pe zi timp de 11 zile; Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg de două ori pe zi timp de 8 zile; Ketoconazol 200 mg de două ori pe zi timp de 7 zile; Rifampicină 450 mg o dată pe zi timp de 7 zile; Silimarină 140 mg de trei ori pe zi timp de 5 zile. Combinația în doză fixă nu este indicată pentru inițierea tratamentului. 10 Inițierea tratamentului sau ajustarea dozelor dacă este necesară, trebuie să se efectueze numai prin administrarea separată a monocomponentelor, și după stabilirea dozelor adecvate, se poate trece dacă este posibil la combinația în doză fixă cu concentrația corespunzătoare. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Lipocomb este contraindicat în timpul sarcinii şi alăptării. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace. Sarcina Rosuvastatină Deoarece colesterolul şi alţi produşi ai biosintezei colesterolului sunt esenţiali pentru dezvoltarea fătului, riscul potenţial al inhibării HMG-CoA reductazei depăşeşte avantajul tratamentului în timpul sarcinii. Studiile la animale au furnizat dovezi limitate de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi punctul 5.3). În cazul în care o pacientă rămâne gravidă în timpul utilizării Lipocomb, tratamentul trebuie întrerupt imediat. Ezetimib Nu sunt disponibile date clinice referitoare la utilizarea ezetimib în perioada de sarcină. Studiile la animale referitoare la utilizarea ezetimib ca monoterapie nu au adus dovezi asupra unor efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, a dezvoltării embrio-fetale, a naşterii sau a dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3). Alăptarea Rosuvastatină Rosuvastatina se excretă în laptele femelelor de şobolan. Nu există date referitoare la excreţia în laptele uman (vezi pct. 4.3). Ezetimib Studiile la şobolani au arătat că ezetimibul este excretat în laptele matern. Nu este cunoscut dacă ezetimibul este excretat în laptele matern la om. Fertilitatea Nu sunt disponibile date clinice referitoare la efectele ezetimibului asupra fertilității umane. Ezetimibul nu a avut efect asupra fertilității șobolanilor masculi sau femele (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Lipocomb nu are nici o influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Nu s-au efectuat studii privind efectele rosuvastatinei și/sau ezetimibului asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, în cazul conducerii de vehicule sau al folosirii de utilaje, trebuie luată în considerare posibilitatea apariţiei ameţelilor în timpul tratamentului. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranță Reacţiile adverse observate în cursul tratamentului cu rosuvastatină sunt, în general, uşoare şi tranzitorii. În studii clinice controlate, mai puţin de 4% dintre pacienţii trataţi cu rosuvastatină s-au retras din cauza reacţiilor adverse. În studii clinice cu durata de 112 săptămâni a fost administrată zilnic doza de 10 mg ezetimib, fie în monoterapie la 2396 pacienți, fie în asociere cu o statină la 11308 pacienţi sau cu fenofibrat la 185 pacienţi. Reacţiile adverse au fost, în general, uşoare şi tranzitorii. Incidenţa globală a reacţiilor adverse a fost similară între ezetimib şi placebo. În mod similar, rata de întrerupere a tratamentului indusă de apariţia reacţiilor adverse a fost comparabilă între ezetimib şi placebo. Conform datelor disponibile din studii clinice, 1200 pacienți au utilizat rosuvastatină și ezetimib sub formă de combinație. Conform rapoartelor publicate în literatura de specialitate, cele mai frecvente 11 evenimente adverse comune legate de tratamentul cu rousauvastatină-ezetimib în asociere, la pacienții cu hipercolesterolemie sunt valorile crescute ale transaminazelor, problemele gastro-intestinale și durerile musculare. Acestea sunt reacții adverse cunoscute ale substanțelor active. Cu toate acestea, nu poate fi exclusă o interacțiune farmacodinamică între rosuvastatină și ezetimib exprimată sub formă de reacții adverse (vezi pct. 5.2). Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel Clasificarea în funcție de frecvență se face utilizând următoarea convenție: Frecvente (≥1/100 și <1/10), Mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100), Rare (≥1/10000 și <1/1000), Foarte rare (<1/10000), Cu frecvență necunoscută (frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile). Frecvente Mai puțin frecvente Rare Foarte rare Cu frecvență necunoscută trombocitopenie2 trombocitopenie3 reacţii de hipersensibilitate incluzând angioedem2 apetit scăzut3 Tulburări endocrine diabet zaharat1,2 cefalee2,3, amețeli2 parestezie3 polineuropatie2, pierderea memoriei2 bufeuri3, hipertensiune arterială3 tuse3 12 reacții de hipersensibilitate (incluzând erupții cutanate tranzitorii, urticarie, anafilaxie și angioedem)3 depresie2,3 neuropatie periferică2, tulburări ale somnului (incluzând insomnie și coșmaruri)2, amețeli3, miastenia gravis miastenie oculară tuse2, dispnee2,3 MedDRA Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Tulburări hematologi ce şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Tulburări oculare Tulburări vasculare Tulburări respiratorii , toracice şi mediastinal e Tulburări gastro- intestinale Tulburări hepatobilia re Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări ale aparatului genital şi sânului Tulburări generale şi la nivelul locului de administra re Investigaţii diagnostice colelitiază3, colecistită3 sindrom Stevens- Johnson2, reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS) 2, eritem polimorf3 miopatie necrozantă mediată imun2, afecțiuni ale tendoanelor uneori complicate prin rupturi2, miopatie/rabdomi oliză3 (vezi pct. 4.4) pancreatită2 constipație2, greață2, dureri abdominale2 ,3, diaree3, flatulență3 dispepsie3, boală de reflux gastroesofagian3, greață3, xerostomie3, gastrită3 creşterea transaminazelor hepatice2 prurit2,3, erupție cutanată tranzitorie2,3, urticarie2,3 diaree2, pancreatită3, constipație3 icter2, hepatită2 hepatită3, mialgie2,3 artralgie2 artralgie3, spasme musculare3, dureri la nivelul gâtului3, dorsalgie3, slăbiciune musculară3, dureri la nivelul extremităților3 miopatie (incluzând miozită)2, rabdomioliză2, sindrom asemănător lupusului eritematos2, ruptură musculară2 hematurie2 ginecomastie2 edem2 astenie2, oboseală3 valori crescute ale concentrație i plasmatice a ALT și/sau AST3 durere toracică3, durere nelocalizată3, astenie3, edem periferic3 valori crescute ale concentrației plasmatice a CPK3; valori crescute ale concentrației plasmatice a gamma- glutamiltransfera zei3; valori anormale ale testelor ce investighează funcția hepatică3 13 1Frecvenţa va depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (valori ale glicemiei a jeun ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, trigliceride crescute, antecedente de hipertensiune arterială) – pentru rosuvastatină 2Profilul reacțiilor adverse pentru rosuvastatină pe baza datelor din studiile clinice și experiența vastă de după punerea pe piață 3Reacții adverse observate în studiile clinice cu ezetimib (administrat în monoterapie sau concomitent cu o statină) sau raportate din studiile efectuate după punerea pe piață cu ezetimib administrat în monoterapie sau împreună cu o statină. Reacțiile adverse au fost observate la pacienții tratați cu ezetimib (n=2396) și cu o incidență mai mare decât la cei la care s-a administrat placebo (n=1159), sau la pacienții tratați cu ezetimib administrat concomitent cu o statină (n = 11308) și cu o incidență mai mare decât statina administrată în monoterapie (n = 9361). Reacțiile adverse după punerea pe piață au fost obținute din rapoartele care conțineau ezetimib fie administrat singur, fie cu o statină. Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, incidenţa reacţiilor adverse tinde să fie dependentă de doză. Efecte renale Proteinuria, în special de origine tubulară, detectată prin testarea cu stick-uri, a fost observată la pacienţii trataţi cu rosuvastatină. La <1% dintre pacienţii trataţi cu doze de 10 mg şi 20 mg şi la aproximativ 3% dintre cei trataţi cu 40 mg au survenit, într-un anumit moment pe parcursul tratamentului, modificări ale proteinelor urinare, de la absenţa acestora sau urme la ++ sau mai mult. O creştere mică, de la absenţa acestora sau urme până la + a fost observată la administrarea dozelor de 20 mg. În majoritatea cazurilor, proteinuria scade sau dispare spontan la continuarea tratamentului. Revizuirea datelor obţinute din studiile clinice şi experienţa după punerea pe piaţă nu a identificat, până în prezent, o asociere cauzală între proteinurie şi afectarea renală acută sau progresivă. La pacienţii trataţi cu rosuvastatină a fost observată apariţia hematuriei, iar datele furnizate de studiile clinice indică o incidenţă mică a acesteia. Efecte la nivelul musculaturii striate La pacienţii trataţi cu rosuvastatină au fost raportate efecte asupra musculaturii scheletice, cum sunt mialgie, miopatie (incluzând miozită) şi, rareori, rabdomioliză cu şi fără insuficienţă renală acută, pentru toate dozele şi în special pentru doze > 20 mg. La pacienţii trataţi cu rosuvastatină a fost observată o creştere legată de doză a concentraţiilor plasmatice ale CK; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii. Tratamentul trebuie întrerupt dacă valorile concentraţiilor plasmatice ale CK sunt mari (> 5 x LSN) (vezi pct. 4.4). Efecte hepatice: Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, la un număr mic de pacienţi trataţi cu rosuvastatină, a fost observată o creştere legată de doză a valorilor serice ale transaminazelor; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii. În timpul tratamentului cu anumite statine, au fost raportate următoarele evenimente adverse: • Disfuncţii sexuale • Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în timpul tratamentului de lungă durată (vezi pct. 4.4). Frecvențele de raportare pentru rabdomioliză, evenimente renale grave şi evenimente hepatice grave (constând, în principal, în valori serice crescute ale transaminazelor hepatice), sunt mai mari la o doză de 40 mg. Valori ale testelor de laborator În studiile clinice controlate, în cadrul cărora s-a utilizat administrarea în monoterapie, incidenţa creşterilor semnificative clinic ale valorilor serice ale transaminazelor (ALT şi/sau AST ≥ 3 x LSN, consecutiv) a fost similară între ezetimib (0,5%) şi placebo (0,3%). În studiile în cadrul cărora s-a utilizat administrarea asociată, incidenţa a fost de 1,3% la pacienţii trataţi cu ezetimib administrat în asociere cu o statină şi de 0,4% la pacienţii trataţi doar cu o statină. Aceste creşteri au fost în general 14 asimptomatice, nu au fost asociate cu colestază iar valorile au revenit la valorile iniţiale după întreruperea tratamentului sau chiar în condiţiile continuării tratamentului (vezi pct. 4.4). În studii clinice, creşteri ale concentraţiilor plasmatice de CPK > 10 x LSN au fost raportate la 4 din 1674 (0,2%) pacienţi la care s-a administrat ezetimib în monoterapie, comparativ cu 1 din 786 (0,1%) pacienţi la care s-a administrat placebo şi la 1 din 917 (0,1%) pacienţi la care s-a administrat în asociere ezetimib şi statină comparativ cu 4 din 929 (0,4%) pacienţi la care s-a administrat statină în monoterapie. Nu s-au înregistrat mai frecvent miopatie sau rabdomioliză asociate cu administrarea de ezetimib, comparativ cu braţul de control corespunzător (administrare de placebo sau statină în monoterapie) (vezi pct. 4.4). Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea Lipocomb la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite (vezi pct. 5.1). Rosuvastatină: Într-un studiu clinic efectuat la copii şi adolescenţi, timp de 52 de săptămâni, au fost observate mai frecvent după efort fizic sau activitate fizică intensă creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale CK > 10 x LSN şi simptome musculare, comparativ cu observaţiile din studiile clinice de la adulţi. Pe de altă parte profilul de siguranţă al rosuvastatinei a fost similar la copii şi adolescenţi în comparaţie cu cel al adulţilor. Ezetimib: Copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani) În cadrul unui studiu la care au participat pacienți copii (cu vârsta cuprinsă între 6 - 10 ani) cu hipercolesterolemie heterozigotă familială sau non-familială (n=138), au fost observate creșteri ale valorilor ALT și/sau AST (≥ 3 x LSN, consecutiv) la 1,1% (1 pacient) dintre pacienţii tratați cu ezetimib în comparație cu 0% la grupul care a primit placebo. Nu au fost semnalate creșteri ale valorilor de CPK (≥ 10 x LSN). Nu au fost raportate cazuri de miopatie. Într-un studiu clinic separat la care au participat pacienți adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani), cu hipercolesterolemie heterozigotă familială (n=248), au fost observate creșteri ale concentrației plasmatice a ALT și/sau AST (≥ 3 x LSN, consecutiv) la 3% (4 pacienți) dintre pacienţii tratați cu ezetimib/ simvastatină în comparație cu 2% (2 pacienți) aflați în grupul pacienților tratați cu simvastatină în monoterapie; în ceea ce priveşte creşterea valorilor concentraţiilor plasmatice de CPK, procentele au fost de 2% (2 pacienți) dintre pacienţii tratați cu ezetimib/simvastatină și de 0% în grupul pacienților tratați cu simvastatină în monoterapie (≥ 10 x LSN). Nu au fost raportate cazuri de miopatie. Aceste studii nu au fost adecvate pentru compararea reacțiilor adverse rare la medicament. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată direct la: Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro. website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Nu există date în literatura de specialitate publicată cu privire la supradozajul rosuvastatinei. Nu există un tratament specific în caz de supradozaj cu rosuvastatină. În studiile clinice, administrarea de ezetimib în doză de 50 mg pe zi la 15 subiecţi sănătoşi, timp de până la 14 zile sau în doză de 40 mg pe zi la 18 pacienţi cu hipercolesterolemie primară, timp de până la 56 de zile, a fost în general bine tolerată. La animale nu a fost observată toxicitate după administrarea orală de doze unice de ezetimib de 5000 mg/kg la şobolani şi şoareci şi de 3000 mg/kg la câini. Au fost raportate câteva cazuri de supradozaj cu ezetimib; majoritatea nu au fost asociate, însă, cu reacţii adverse. Reacţiile adverse raportate nu au fost severe. 15 În caz de supradozaj trebuie luate măsuri simptomatice şi de susţinere a funcţiilor vitale. Trebuie monitorizate funcţia hepatică şi valorile concentraţiilor plasmatice ale CK. Este improbabil ca hemodializa să fie benefică. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Medicamente care modifică concentraţiile lipidelor, combinații de diferite medicamente care modifică concentrațiile lipidelor, cod ATC: C10BA06 Rosuvastatină Mecanism de acţiune Rosuvastatina este un inhibitor selectiv şi competitiv al HMG-CoA reductazei, enzima limitantă de viteză, care converteşte 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A la mevalonat, un precursor al colesterolului. Principalul loc de acţiune al rosuvastatinei este ficatul, organul ţintă pentru scăderea colesterolului. Rosuvastatina creşte numărul de receptori hepatici pentru LDL la nivelul suprafaţei celulare, crescând preluarea şi catabolismul LDL şi inhibă sinteza hepatică de VLDL, reducând astfel numărul total al particulelor de VLDL şi LDL. Efecte farmacodinamice Rosuvastatina reduce concentraţiile plasmatice mari ale LDL-colesterolului, colesterolului total şi trigliceridelor şi creşte concentraţia plasmatică a HDL-colesterolului. De asemenea, reduce ApoB, non HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG şi creşte ApoA-I (vezi Tabelul de mai jos). Rosuvastatina reduce, de asemenea, raporturile LDL-C/HDL-C, C total /HDL-C, non HDL-C/HDL-C şi ApoB/ApoA-I. Răspunsul în funcţie de doza administrată, la pacienţii cu hipercolesterolemie primară (tip IIA şi IIB) (variaţia medie procentuală ajustată faţă de valoarea iniţială) Doza Placebo 5 mg 10 mg 20 mg 40 mg N 13 17 17 17 18 LDL-C -7 -45 -52 -55 -63 Total-C HDL-C -5 -33 -36 -40 -46 3 13 14 8 10 TG -3 -35 -10 -23 -28 nonHDL-C ApoB -7 -44 -48 -51 -60 -3 -38 -42 -46 -54 ApoA-I 0 4 4 5 0 În decurs de 1 săptămână de la iniţierea tratamentului se obţine un efect terapeutic, iar în 2 săptămâni se obţine 90% din răspunsul maxim. Răspunsul maxim este, de obicei, atins după 4 săptămâni şi se menţine ulterior. Ezetimib Mecanism de acțiune Ezetimibul este reprezentant al unei clase noi de substanţe hipolipemiante care inhibă selectiv absorbţia intestinală a colesterolului şi a sterolilor înrudiţi de origine vegetală. Ezetimib este activ după administrarea pe cale orală şi are un mecanism de acţiune ce diferă de cel al altor clase de substanţe hipocolesterolemiante (de exemplu, statine, chelatori de acizi biliari [răşini], derivaţi de acid fibric şi stanoli de origine vegetală). Ţinta moleculară a ezetimibului este transportorul sterol Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), care este responsabil de absorbţia intestinală a colesterolului şi fitosterolilor. Ezetimibul se localizează la nivelul marginii ţesutului vilos al intestinului subţire şi inhibă absorbţia colesterolului, ducând la o scădere a aportului de colesterol absorbit la nivel intestinal către ficat; statinele reduc sinteza hepatică de colesterol şi, împreună, aceste mecanisme distincte asigură o 16 reducere complementară a colesterolului. Într-un studiu clinic desfăşurat pe o perioadă de 2 săptămâni la 18 pacienţi cu hipercolesterolemie, ezetimib a inhibat absorbţia intestinală a colesterolului cu 54%, comparativ cu placebo. Efecte farmacodinamice O serie de studii preclinice au fost efectuate pentru a determina selectivitatea ezetimibului pentru inhibarea absorbţiei colesterolului. Ezetimib a inhibat absorbţia de colesterol marcat cu 14C, fără a avea niciun efect asupra absorbţiei trigliceridelor, acizilor graşi, acizilor biliari, progesteronului, etinilestradiolului sau vitaminelor liposolubile A şi D. Studiile epidemiologice au stabilit că morbiditatea şi mortalitatea cardiovasculară variază direct proporţional cu concentraţia plasmatică a colesterolului total şi a LDL-colesterolului şi invers proporţional cu concentraţia plasmatică a HDL-colesterolului. Administrarea ezetimibului în asociere cu o statină este eficace în reducerea riscului evenimentelor cardiovasculare la pacienții cu boală coronariană și antecedente de sindrom coronarian acut (SCA). Rosuvastatină-ezetimib, administrare concomitentă Eficacitate și siguranță clinică Într-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, cu grupuri paralele, cu durata de 6 săptămâni, s-a evaluat siguranța și eficacitatea ezetimibului (10 mg), adăugat tratamentului de bază cu rosuvastatină, în comparație cu creșterea dozei de rosuvastatină de la 5 mg la 10 mg sau de la 10 mg la 20 mg (n=440). Datele cumulate au demonstrat că ezetimibul adăugat tratamentului stabil cu rosuvastatină 5 mg sau 10 mg, a redus LDL colesterolul cu 21%. În contrast, dublarea dozei de rosuvastatină la 10 mg sau 20 mg a redus LDL colesterolul cu 5,7% (diferență între grupuri de 15,2%, p < 0,001). Separat, ezetimib asociat cu rosuvastatină 5 mg, a redus LDL colesterolul mai mult decât l-a redus rosuvastatina 10 mg (diferență 12,3%, p < 0,001) și ezetimib asociat cu rosuvastatină 10 mg a redus LDL colesterolul mai mult decât l-a redus rosuvastatina 20 mg (diferență 17,5%, p < 0,001). Un studiu clinic randomizat, cu durata de 6 săptămâni, a fost conceput pentru a investiga eficacitatea și siguranța rosuvastatinei 40 mg în monoterapie sau în asociere cu ezetimib 10 mg la pacienții cu risc crescut de boală coronariană (n=469). Criteriul de evaluare principal final ATP III LDL colesterol a fost atins în mod semnificativ de mai mulți pacienți care au primit rosuvastatină/ezetimib decât rosuvastatină în monoterapie (< 100 mg/dl, 94,0% față de 79,1%, p < 0,001). Rosuvastatina 40 mg a fost eficace în ameliorarea profilului lipidic aterogen la această populație cu risc ridicat. Un studiu clinic randomizat, deschis, cu durata de 12 săptămâni, a investigat nivelul de reducere a LDL colesterolului în fiecare braț de tratament (rosuvastatină 10 mg/ ezetimib 10 mg, rosuvastatină 20 mg/ezetimib 20 mg, simvastatină 40 mg/ezetimib 10 mg, simvastatină 80 mg/ezetimib 10 mg). Reducerea LDL colesterolului față de momentul inițial la administrarea asocierilor rosuvastatinei la doze mici a fost de 59,7%, semnificativ superioară față de asocierile simvastatinei la doze mici 55,2% (p < 0,05). Tratamentul cu asocieri ale rosuvastatinei la doze mari a redus LDL colesterolul cu 63,5% în comparație 57,4% cu asocieri ale simvastatinei la doze mari (p < 0,001). Copii și adolescenți Agenția Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Lipocomb la toate subgrupele de copii și adolescenți în tratamentul hipercolesterolemiei (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Tratamentul cu rosuvastatină și ezetimib în asociere Utilizarea concomitentă de rosuvastatină 10 mg și ezetimib 10 mg a dus la o creștere de 1,2 ori a ASC a rosuvastatinei la subiecții cu hipercolesterolemie. Nu poate fi exclusă o interacțiune farmacodinamică între rosuvastatină și ezetimib, sub formă de reacții adverse. Rosuvastatină 17 Absorbţie: Concentraţiile plasmatice maxime de rosuvastatină sunt atinse după aproximativ 5 ore de la administrarea orală. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 20%. Distribuţie: Rosuvastatina este preluată exclusiv de către ficat, care este principalul sediu al sintezei colesterolului şi al clearance-ului LDL-C. Volumul de distribuţie al rosuvastatinei este de aproximativ 134 l. Aproximativ 90% din rosuvastatină este legată de proteinele plasmatice, în principal de albumină. Metabolizare: Rosuvastatina este metabolizată în proporţie mică (aproximativ 10%). Studiile de metabolizare in vitro, utilizând hepatocite umane, indică faptul că rosuvastatina este un substrat slab pentru metabolizarea prin intermediul citocromului P450. CYP2C9 este principala izoenzimă implicată, 2C19, 3A4 şi 2D6 fiind implicate într-o proporţie mai mică. Principalii metaboliţi identificaţi sunt metaboliţii N-demetil şi lactonă. Metabolitul N-demetil este cu aproximativ 50% mai puţin activ decât rosuvastatina, în timp ce forma lactonă este considerată inactivă clinic. Rosuvastatina este responsabilă de peste 90% din activitatea de inhibare a HMG-CoA reductazei circulante. Eliminare: Aproximativ 90% din doza de rosuvastatină este eliminată nemodificată prin materiile fecale (incluzând substanţa activă absorbită şi neabsorbită), restul fiind excretat prin urină. Aproximativ 5% este excretată urinar, sub formă nemodificată. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 19 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu creşte la administrarea de doze mai mari. Clearance-ul plasmatic mediu este de aproximativ 50 l/oră (coeficient de variaţie 21,7%). Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, preluarea hepatică a rosuvastatinei implică transportorul membranar OATP-C. Acest transportor este important pentru eliminarea hepatică a rosuvastatinei. Liniaritate: Expunerea sistemică la rosuvastatină creşte proporţional cu doza. Nu există modificări ale parametrilor farmacocinetici, după administrarea unor doze zilnice repetate. Grupuri speciale de pacienți Vârstă şi sex: La adulţi, nu s-a înregistrat un efect clinic semnificativ al vârstei sau sexului asupra farmacocineticii rosuvastatinei. Expunerea la copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă pare a fi similară sau mai mică decât cea de la pacienții adulţi cu dislipidemie (vezi mai jos “Copii şi adolescenţi”) Rasă: Studiile de farmacocinetică au indicat o creştere de aproximativ 2 ori a ASC şi Cmax mediane la subiecţii asiatici (japonezi, chinezi, filipinezi, vietnamezi şi coreeni), comparativ cu cei de rasă caucaziană; asiaticii indieni prezintă o creştere de aproximativ 1,3 ori a ASC şi Cmax mediane. O analiză populaţională de farmacocinetică nu a relevat diferenţe farmacocinetice clinic semnificative între grupurile de rasă caucaziană şi neagră. Insuficienţă renală: Într-un studiu care a inclus pacienţi cu grade diferite de afectare renală, insuficienţa renală uşoară şi moderată nu a avut nicio influenţă asupra concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei sau metabolitului N-demetilat. Pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance creatinină < 30 ml/min) au prezentat o creştere de 3 ori a concentraţiei plasmatice a rosuvastatinei şi o creştere de 9 ori a concentraţiei plasmatice a metabolitului N-demetilat, comparativ cu subiecţii sănătoşi. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru la pacienţii care efectuau hemodializă au fost cu aproximativ 50% mai mari, comparativ cu cele înregistrate la voluntarii sănătoşi. Insuficienţă hepatică: Într-un studiu care a inclus pacienţi cu grade diferite de insuficiență hepatică nu s-au înregistrat dovezi ale unei expuneri crescute la rosuvastatină, la pacienţii cu insuficienţă hepatică scor Child-Pugh ≤ 7. Cu toate acestea, doi pacienţi cu insuficienţă hepatică cu scor Child-Pugh 8 şi respectiv, 9 au prezentat o creştere a expunerii sistemice de cel puţin 2 ori, comparativ cu pacienţi cu insuficienţă hepatică cu scor Child-Pugh mai mic. Nu există experienţă la pacienţi cu insuficienţă hepatică cu scor Child-Pugh peste 9. 18 Polimorfisme genetice: Dispunerea inhibitorilor de HMG-CoA reductază, inclusiv rosuvastatina, implică proteinele transportoare OATP1B1 şi BCRP. La pacienţii cu polimorfisme genetice SLCO1B1 (OATP1B1) şi/sau ABCG2 (BCRP) există un risc de expunere crescută la rosuvastatină. Polimorfismele individuale SLCO1B1 c.521CC şi ABCG2 c.421AA sunt asociate cu o creştere a expunerii la rosuvastatină (ASC), comparativ cu genotipurile SLCO1B1 c.521TT sau ABCG2 c.421CC. Genotiparea specifică nu a fost stabilită în practica clinică, dar pentru pacienţii la care se cunoaşte că au aceste tipuri de polimorfism, este recomandată o doză zilnică scăzută de Lipocomb. Copii şi adolescenţi: În cadrul a două studii farmacocinetice cu rosuvastatină (administrată sub formă de comprimate) la pacienți copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 10-17 ani sau 6-17 ani (în total 214 pacienți) cu hipercolesterolemie heterozigotă familială s-a demonstrat că expunerea acestora este comparativă sau mai mică față de expunerea la adulți. Expunerea la rosuvastatină a fost predictibilă funcție de doză și timp pe o perioadă de 2 ani. Ezetimib Absorbţie: După administrarea orală, ezetimibul este absorbit rapid şi conjugat în proporţie considerabilă la un glucuronoconjugat fenolic (ezetimib-glucuronoconjugat) activ din punct de vedere farmacologic. Valoarea medie a concentraţiilor plasmatice maxime (Cmax) se atinge în interval de 1-2 ore pentru ezetimib- glucuronoconjugat şi de 4-12 ore pentru ezetimib. Biodisponibilitatea absolută a ezetimibului nu poate fi determinată, deoarece substanţa este practic insolubilă în mediul apos adecvat formei injectabile. Administrarea concomitentă cu alimente (mese cu conţinut bogat în grăsimi sau mese fără grăsimi) nu a avut efect asupra biodisponibilităţii orale a ezetimibului. Ezetimib poate fi administrat cu sau fără alimente. Distribuţie: La om, ezetimibul şi ezetimib- glucuronoconjugat sunt legate în proporţie de 99,7% şi respectiv între 88-92% de proteinele plasmatice. Metabolizare: Ezetimibul este metabolizat în primul rând la nivelul intestinului subţire şi în ficat prin glucuronoconjugare (o reacţie de fază II) şi excretat ulterior prin bilă. La toate speciile evaluate s-a observat o metabolizare oxidativă minimă (o reacţie de fază I). Principalii compuşi derivaţi din medicament detectaţi în plasmă sunt ezetimib şi ezetimib- glucuronoconjugat, constituind aproximativ 10-20% şi respectiv 80-90% din cantitatea totală de medicament din plasmă. Atât ezetimibul, cât şi ezetimib- glucuronoconjugatul sunt eliminaţi lent din plasmă, dovedind existenţa unui circuit entero- hepatic important. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru ezetimib şi ezetimib- glucuronoconjugat este de aproximativ 22 de ore. Eliminare: După administrarea orală de ezetimib-14C (20 mg) la om, cantitatea totală de ezetimib a reprezentat aproximativ 93% din radioactivitatea totală plasmatică. Aproximativ 78% din radioactivitatea administrată s-a regăsit în materiile fecale şi 11% din radioactivitatea administrată s-a regăsit în urină, de-a lungul unei perioade de recoltare de 10 zile. După 48 de ore nu au mai fost valori de radioactivitate detectabile în plasmă. Grupe speciale de pacienţi Vârstă și sex: La vârstnici (≥ 65 ani), concentraţiile plasmatice de ezetimib total sunt de aproximativ 2 ori mai mari decât la tineri (18-45 ani). Efectul de scădere a concentraţiei plasmatice a LDL- colesterolului şi profilul de siguranţă sunt comparabile între vârstnicii şi tinerii trataţi cu ezetimib. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici. La femei, concentrațiile plasmatice de ezetimib total sunt ușor mai ridicate (aproximativ 20%) față de bărbați. Efectul de scădere a concentraţiei plasmatice a LDL-colesterolului şi profilul de siguranţă sunt comparabile între bărbații şi femeile tratate cu ezetimib. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei în funcție de sex. Insuficienţă renală: După o singură doză de 10 mg ezetimib administrată la pacienţi cu insuficienţă renală severă (n = 8; clearance mediu al creatininei ≤ 30 ml/min/1,73 m2), ASC medie pentru cantitatea totală de ezetimib a crescut de aproximativ 1,5 ori, în comparaţie cu subiecţii sănătoşi (n = 9). Acest rezultat nu este considerat semnificativ clinic. La pacienţii cu insuficiență renală nu este necesară ajustarea dozei. 19 În acest studiu, un pacient inclus suplimentar (pacient post-transplant renal tratat cu mai multe medicamente, inclusiv ciclosporină) a prezentat o expunere de 12 ori mai mare la doza de ezetimib. Insuficienţă hepatică: După administrarea unei doze unice de ezetimib 10 mg, ASC medie pentru ezetimib total a crescut de aproximativ 1,7 ori la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (scor Child- Pugh 5 sau 6), comparativ cu subiecţii sănătoşi. Într-un studiu de 14 zile în cadrul căruia s-au administrat doze repetate (10 mg zilnic) la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată (scor Child-Pugh 7-9), ASC medie pentru cantitatea totală de ezetimib a crescut de aproximativ 4 ori în ziua 1 şi în ziua 14, în comparaţie cu subiecţii sănătoşi. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Din cauza efectelor necunoscute ale expunerii prelungite la ezetimib la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă (scor Child-Pugh > 9), Lipocomb nu este recomandat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4). Copii și adolescenți: Farmacocinetica ezetimibului la copii cu vîrsta ≥ 6 ani este similară cu cea a adulților. Nu sunt disponibile date farmacocinetice pentru populaţia pediatrică cu vârsta <6 ani. Experienţa clinică în ceea ce priveşte pacienţii copii şi adolescenţi include pacienţi cu HHoF, HHef, sau sitosterolemie. 5.3 Date preclinice de siguranţă În studiile în care s-a administrat asocierea de ezetimib şi statine, efectele toxice observate au fost mai ales cele asociate în mod tipic cu administrarea de statine. Unele dintre efectele toxice au fost mai intense decât cele observate în timpul tratamentului cu statine administrate în monoterapie. Acest fapt este atribuit interacţiunilor farmacocinetice şi farmacodinamice în cadrul tratamentului asociat. În studiile clinice nu au apărut astfel de interacţiuni. Miopatiile au apărut la şobolani doar după expunerea la doze care erau de câteva ori mai mari decât dozele terapeutice utilizate la om (de aproximativ 20 de ori valoarea ASC pentru statine şi de 500 la 2000 de ori valoarea ASC pentru metaboliţii activi). Într-o serie de teste in vivo şi in vitro, ezetimibul, administrat în monoterapie sau asociat cu statine, nu a prezentat potenţial genotoxic. Testele pe termen lung asupra carcinogenităţii ezetimibului au fost negative. Administrarea asociată de ezetimib cu statine nu a fost teratogenă la şobolan. La femelele gestante de iepure a fost observat un număr redus de malformaţii scheletale (fuziune a vertebrelor toracice şi caudale, număr redus de vertebre codale). Rosuvastatină: Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi potenţialul carcinogen. Testele specifice pentru efectele asupra hERG nu au fost evaluate. Reacţiile adverse care nu au fost observate în studiile clinice, dar care s-au observat la animale, în cazul expunerii la doze similare celor clinice, au fost următoarele: în studiile de toxicitate după doze repetate, la şoareci, şobolani s-au observat modificări histopatologice la nivelul ficatului, care par a fi din cauza acţiunii farmacologice a rosuvastatinei şi într-o mai mică măsură efecte la nivelul vezicii biliare la câini, dar nu şi la maimuţe. În plus, la doze mai mari, s-a observat toxicitate la nivelul testiculului la maimuţe şi la câini. La şobolani, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere a fost evidentă, manifestându-se prin reducerea taliei, greutăţii şi supravieţuirii progeniturilor, efectele au fost observate la doze materne toxice, cu expuneri sistemice de câteva ori mai mari decât nivelul terapeutic de expunere. Ezetimib: Studiile cu privire la toxicitatea cronică a ezetimibului efectuate la animale nu au identificat organe ţintă pentru efecte toxice. La câinii trataţi timp de patru săptămâni cu ezetimib (≥ 0,03 mg/kg şi zi) concentraţiile colesterolului în bila din canalul cistic au crescut cu un indice cuprins între 2,5-3,5. Totuşi, într-un studiu cu durata de un an, la câinii cărora li s-au administrat doze de până la 300 mg/kg şi zi nu a fost observată creşterea incidenţei litiazei biliare sau alte efecte hepatobiliare. Semnificaţia acestor date pentru om nu este cunoscută. Nu poate fi exclus riscul litogen asociat cu administrarea în scop terapeutic a ezetimibului. Ezetimib nu a avut efect asupra fertilităţii la femelele şi masculii de şobolan şi nici nu s-a demonstrat că ar avea efect teratogen la şobolani sau iepuri, de asemenea, nu a afectat dezvoltarea prenatală sau 20 postnatală. Ezetimib a traversat bariera placentară la femelele gestante de şobolan şi iepure la care s-au administrat doze repetate de 1000 mg/kg şi zi. Administrarea asociată de ezetimib cu lovastatină a dus la apariţia de efecte embrioletale. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu Celuloză microcristalină silicifiată (Celuloză microcristalină (E 460) și dioxid de siliciu coloidal anhidru (E 551)) Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E 551) Stearat de magneziu (E 572) Povidonă (E 1201) Croscarmeloză sodică (E 468) Celuloză microcristalină (E 460) Manitol (E421) Laurilsulfat de sodiu (E 514) Hidroxipropilceluloză de joasă substituţie (E 463) Capsula Lipocomb 10 mg/10 mg capsule: Cap și corp: Oxid galben de fer (E 172), Dioxid de titan (E 171), Gelatină Lipocomb 20 mg/10 mg capsule: Cap: Oxid roșu de fer (E 172), Dioxid de titan (E 171), Oxid galben de fer (E 172), Gelatină Corp: Oxid galben de fer (E 172), Dioxid de titan (E 171), Gelatină 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 30°C. A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină și umiditate. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu blistere (OPA-Al-PVC/Al) conținând 10, 28, 30, 56, 60, 84, 90 capsule. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Egis Pharmaceuticals PLC. 21 Keresztúri út 30-38, 1106 Budapesta, Ungaria 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 11753/2019/01-02-03-04-05-06-07 11754/2019/01-02-03-04-05-06-07 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Octombrie 2014 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Aprilie 2019 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Iulie 2024 22