1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 12568/2019/01 Anexa 2 12569/2019/01 12570/2019/01 12571/2019/01 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Trandolapril Arena 0,5 mg capsule Trandolapril Arena 1 mg capsule Trandolapril Arena 2 mg capsule Trandolapril Arena 4 mg capsule 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare capsulă conţine trandolapril 0,5 mg. Fiecare capsulă conţine trandolapril 1 mg. Fiecare capsulă conţine trandolapril 2 mg. Fiecare capsulă conţine trandolapril 4 mg. Excipienţi cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 24 mg, fiecare capsulă de 0,5 mg, 1 mg şi 2 mg conţine Galben amurg(E 110). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Capsulă Trandolapril Arena 0,5 mg: capsule de mărime “2” cu cap de culoare roşu deschis şi corp de culoare galben intens, conţinând o pulbere de culoare albă, omogenă. Trandolapril Arena 1 mg: capsule de mărime “2” cu cap de culoare roşu deschis şi corp de culoare portocaliu deschis, conţinând o pulbere de culoare albă, omogenă. Trandolapril Arena 2 mg: capsule de mărime “2” cu cap şi corp de culoare roşu deschis, conţinând o pulbere de culoare albă, omogenă. Trandolapril Arena 4 mg: capsule de mărime “2” cu cap şi corp de culoare portocaliu, conţinând o pulbere de culoare albă, omogenă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Hipertensiune esenţială. Disfuncţie ventriculară stângă după infarct miocardic acut, la pacienţii stabili din punct de vedere clinic, cu fracţie de ejecţie ≤ 35%. Vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1. 2 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Adulţi Hipertensiune arterială La adulţii care nu sunt trataţi cu medicamente diuretice, care nu prezintă insuficienţă cardiacă congestivă şi fără insuficienţă renală sau hepatică, doza iniţială recomandată este de 0,5 mg administrată în priză unică zilnică. Doza de 0,5 mg va determina un răspuns terapeutic doar la un număr mic de pacienţi. Doza trebuie dublată în mod progresiv, la intervale de 2 până la 4 săptămâni, în funcţie de răspunsul terapeutic individual, până la maxim 4 mg pe zi, administrată în doză unică zilnică. Doza de întreţinere uzuală este cuprinsă între 1 şi 2 mg pe zi, administrată în priză unică zilnică. Dacă răspunsul terapeutic este în continuare nesatisfăcător şi în cazul administrării dozei de 4 mg trandolapril, trebuie să se ia în considerare terapia asociată cu diuretice şi blocante ale canalelor de calciu. Disfuncţie ventriculară stângă după infarct miocardic acut După un infarct miocardic acut, tratamentul poate fi iniţiat cât mai curând, chiar a treia zi, dacă s-a asigurat tratamentul necesar de stabilizare (stabilizare hemodinamică şi abordarea terapeutică a oricărei ischemii reziduale). Doza iniţială trebuie să fie mică (vezi pct. 4.4), în special în cazul în care pacientul prezintă valori normale sau mici ale tensiunii arteriale la începerea tratamentului. Doza iniţială trebuie să fie de 0,5 mg trandolapril pe zi (în 24 de ore). Doza poate fi crescută progresiv, până la maxim 4 mg pe zi, în priză unică. Această stabilire treptată impusă a dozelor poate fi suspendată temporar, de exemplu în caz de hipotensiune arterială simptomatică. Tratamentul trebuie iniţiat în spital, sub strictă supraveghere medicală, monitorizând în special tensiunea arterială (vezi pct. 4.4). În caz de hipotensiune arterială, toate tratamentele hipotensive concomitente (de exemplu, medicamentele vasodilatatoare, cum sunt nitraţii, diureticele) trebuie să fie evaluate cu atenţie şi, dacă este posibil, doza acestor medicamente trebuie redusă. Doza de trandolapril trebuie să fie redusă doar dacă aceste măsuri de precauţie sunt insuficiente sau nu pot fi luate. În cazul utilizării anterioare a unui tratament diuretic trebuie luate măsuri speciale de precauţie. Se recomandă, fie întreruperea tratamentului diuretic cu cel puţin 72 de ore înainte de iniţierea tratamentului cu trandolapril şi/sau iniţierea acestuia cu o doză zilnică de 0,5 mg. În acest caz, doza trebuie ajustată în conformitate cu răspunsul terapeutic al pacientului. În cazul în care tratamentul cu diuretice trebuie continuat, este necesară supravegherea medicală a pacientului. Tratament anterior cu medicamente diuretice În cazul pacienţilor care prezintă risc de stimulare a sistemului renină-angiotensină (de exemplu, pacienţii cu depleţie de apă şi sodiu), medicamentul diuretic trebuie întrerupt cu 2-3 zile înainte de iniţierea terapiei cu o doză de 0,5 mg trandolapril, pentru a reduce riscul de hipotensiune arterială simptomatică. Dacă este necesar, tratamentul cu medicamentul diuretic poate fi reluat ulterior. Insuficienţă cardiacă La pacienţii hipertensivi, care prezintă, de asemenea, insuficienţă cardiacă congestivă, cu sau fără insuficienţă renală asociată, s-a observat apariţia hipotensiunii arteriale simptomatice ca urmare a tratamentului cu inhibitori ai ECA. La aceşti pacienţi, tratamentul trebuie început cu o doză de 0,5 mg trandolapril administrată o dată pe zi, sub supraveghere medicală strictă, în spital. Insuficienţă renală La valori ale clearance-ului creatininei cuprinse între 0,2 - 0,5 ml/s (10-30 ml/min), tratamentul trebuie iniţiat cu o doză zilnică de 0,5 mg. Dacă este necesar, doza poate fi crescută până la 1 mg pe zi, în priză unică. La valori ale clearance-ului creatininei sub 0,2 ml/s (10 ml/min) şi la pacienţii care efectuează şedinţe de 3 hemodializă doza recomandată este de 0,5 mg pe zi, în priză unică. La aceşti pacienţi este necesară monitorizarea regulată a concentraţiei plasmatice a potasiului şi a creatininei. Hipertensiune arterială renovasculară Tratamentul trebuie iniţiat cu o doză zilnică de 0,5 mg. Această doză trebuie ajustată în funcţie de valoarea tensiunii arteriale rezultate ca urmare a tratamentului. Ajustarea dozelor în insuficienţă hepatică La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, o scădere a clearance-ului metabolic al medicamentului trandolapril şi al metabolitului său activ trandolaprilat, determină o creştere semnificativă a concentraţiei plasmatice de trandolapril şi într-o măsură mai mică, o creştere a concentraţiei plasmatice de trandolaprilat. Ca urmare, tratamentul cu trandolapril trebuie iniţiat cu o doză de 0,5 mg o dată pe zi, sub strictă supraveghere medicală (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Copii şi adolescenţi Acest medicament nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi, deoarece experienţa utilizării la această grupă de vârstă este insuficientă. Vârstnici De regulă, nu este necesară reducerea dozei. Studiile farmacocinetice desfăşurate la pacienţii hipertensivi cu vârsta peste 65 de ani, care prezintă o funcţie renală normală pentru vârsta lor, indică faptul că ajustarea dozei nu este necesară. Deoarece unii pacienţii vârstnici pot fi, totuşi, deosebit de sensibili la inhibitorii ECA, se recomandă administrarea iniţială a unor doze mici şi monitorizarea tensiunii arteriale şi a funcţiei renale. Trebuie luate măsuri de precauţie la pacienţii vârstnici cărora li se administrează concomitent medicamente diuretice sau care prezintă insuficienţă cardiacă congestivă, insuficienţă renală sau insuficienţă hepatică. La aceşti pacienţi doza trebuie ajustată în funcţie de valoarea tensiunii arteriale rezultate ca urmare a tratamentului. Mod de administrare Trandolapril poate fi administrat înainte, în timpul sau după masă. Vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1. 4.3 Contraindicaţii • Administrarea concomitentă a Trandolapril Arena cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m 2 ) (vezi pct. 4.5 şi 5.1). • Hipersensibilitate cunoscută la trandolapril, alţi inhibitori ai ECA sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct.6.1. • Antecedente de edem angioneurotic (de exemplu, edem Quincke) asociat unui tratament anterior cu inhibitori ai ECA • Edem angioneurotic ereditar sau idiopatic. Trimestrul doi şi trei de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin 4 administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1). Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. Riscul de hipotensiune arterială şi/sau insuficienţă renală La pacienţii cu hipertensiune arterială şi care nu prezintă complicaţii, în cazuri rare s-a observat o hipotensiune arterială simptomatică după administrarea primei doze sau după creşterea dozelor. Activarea marcată a sistemului renină-angiotensină-aldosteron apare în anumite condiţii, în special în caz de depleţie severă de lichide şi sodiu (regim alimentar hiposodat, tratament diuretic prelungit, dializă, diaree sau vărsături), stenoză a arterei renale, insuficienţă cardiacă şi ciroză hepatică însoţită de edeme şi/sau ascită. Supresia sistemului renină-angiotensină-aldosteron produsă de inhibitorii ECA poate determina hipotensiune arterială severă şi/sau insuficienţă renală funcţională, mai ales la administrarea primei doze, în cazul creşterii dozei şi în decursul primelor două săptămâni de tratament. Hipotensiunea arterială severă poate determina lipotimie şi/sau leziuni ischemice la nivelul organelor cu tulburări arteriale (de exemplu infarct miocardic acut, accident vascular cerebral ischemic). La pacienţii cu astfel de riscuri, inclusiv la cei cu angină pectorală sau tulburări cerebrovasculare, tratamentul cu trandolapril trebuie început cu doze mici, sub strictă supraveghere medicală, şi cu ajustarea atentă a dozei. În cazul unui tratament diuretic anterior, se recomandă întreruperea acestuia cu cel puţin 72 de ore înainte de iniţierea tratamentului cu trandolapril, precum şi o doza iniţială zilnică de 0,5 mg trandolapril (vezi pct. 4.5). Depleţia de lichide şi sare trebuie corectată înainte de iniţierea tratamentului cu trandolapril. Dacă pacientul dezvoltă în timpul tratamentului hipotensiune arterială sau insuficienţă renală, poate fi necesară reducerea dozei sau oprirea tratamentului cu trandolapril şi/sau diuretice. Apariţia unei hipotensiunii arteriale după administrarea dozei iniţiale nu exclude tratamentul ulterior cu trandolapril, cu condiţia ca doza să fie ajustată cu atenţie. Dacă apare hipotensiune arterială simptomatică, pacientul trebuie aşezat în decubit dorsal şi, dacă este necesar, trebuie să i se administreze o perfuzie intravenoasă de soluţie salină izotonă. În cazul în care pacientul prezintă bradicardie asociată, poate fi necesară administrarea intravenoasă de atropină. Pacienţii cu hipertensiune arterială renovasculară Tratamentul hipertensiunii arteriale renovasculare constă în revascularizare. Cu toate acestea, inhibitorii ECA pot fi administraţi până la efectuarea revascularizării sau dacă o astfel de procedură nu trebuie efectuată. Riscul de hipotensiune arterială severă şi de insuficienţă renală este crescut în cazul în care pacienţii care prezentau anterior stenoză unilaterală sau bilaterală a arterei renale sunt trataţi cu un inhibitor al ECA. Diureticele pot amplifica acest risc. Pierderea funcţiei renale poate să apară şi numai la modificări mici ale creatininemiei, chiar şi la pacienţii cu stenoză unilaterală a arterei renale. La aceşti pacienţi, tratamentul trebuie iniţiat în spital sub strictă supraveghere medicală, cu doze mici şi o atentă ajustare a dozei. Tratamentul diuretic trebuie întrerupt, iar funcţia renală şi concentraţia plasmatică a potasiului trebuie monitorizate pe parcursul primelor săptămâni de tratament. Evaluarea funcţiei renale Evaluarea pacientului trebuie să includă monitorizarea funcţiei renale înainte de iniţierea tratamentului şi în timpul tratamentului. Dacă insuficienţa renală este prezentă înainte de tratament sau dacă sunt administrate doze relativ mari poate să apară proteinurie. 5 Pacienţii cu insuficienţă renală În caz de insuficienţă renală, dacă clearance-ul creatininei este ≤ 0,5 ml/s (≤ 30 ml/min), doza trebuie redusă (vezi pct. 4.2). La pacienţii cu insuficienţă renală, se recomandă ca funcţia renală şi concentraţia plasmatică a potasiului să fie monitorizate îndeaproape în primele săptămâni de tratament precum şi, ulterior, după caz. În cazul administrării concomitente de trandolapril cu diuretice, unii pacienţii hipertensivi, care nu au fost diagnosticaţi anterior cu boli renale, pot prezenta creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale ureei şi ale creatininei. Poate să apară proteinurie. La pacienţii cu insuficienţă renală, insuficienţă cardiacă congestivă sau stenoză unilaterală ori bilaterală a arterei renale, cu un singur rinichi, precum şi după transplant renal, există riscul de disfuncţie renală. Dacă se observă din timp, această disfuncţie renală este reversibilă după întreruperea tratamentului. Transplantul renal Nu există experienţă privind administrarea de trandolapril la pacienţii la care s-a efectuat recent un transplant renal. Ca urmare, la aceşti pacienţi nu se recomandă tratamentul cu trandolapril. Pacienţii cu disfuncţie hepatică Deoarece trandolaprilul este un promedicament metabolizat la forma sa activă la nivelul ficatului, la pacienţii cu disfuncţie hepatică trebuie luate măsuri deosebite de precauţie şi trebuie efectuată monitorizare strictă. Insuficienţa hepatică Rar, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu un sindrom care debutează cu icter colestatic sau hepatită şi progresează rapid la necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul acestui sindrom nu este înţeles. Pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA care dezvoltă icter sau o creştere marcată a valorilor serice ale enzimelor hepatice trebuie să întrerupă tratamentul cu inhibitorul ECA şi să fie urmăriţi în mod adecvat din punct de vedere medical. Edemul angioneurotic La pacienţii trataţi cu un inhibitor al ECA, incluzând trandolapril, au fost raportate cazuri de edem la nivelul feţei, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui, precum şi la nivelul extremităţilor. Edemul angioneurotic poate să apară, în special, în primele săptămâni de tratament. Uneori poate să apară numai după un tratament prelungit cu un inhibitor al ECA. În astfel de cazuri, tratamentul cu trandolapril trebuie întrerupt, iar pacientul trebuie monitorizat până la dispariţia edemului. În cazul în care edemul este localizat doar la nivelul feţei, acesta dispare de obicei fără tratament, cu toate că medicamentele antihistaminice au fost utile pentru ameliorarea simptomelor. Asocierea edemului facial cu cel laringian poate pune viaţa în pericol. Edemul limbii, glotei sau laringelui poate determina obstrucţie respiratorie. În acest caz trebuie să se administreze subcutanat rapid adrenalină 0,1% (0,3-0,5 ml) şi, de asemenea, trebuie luate şi alte măsuri terapeutice, după caz. După apariţia unei astfel de reacţii, tratamentul cu un inhibitor al ECA nu trebuie reluat. În cazul în care sunt trataţi cu un inhibitor al ECA, pacienţii cu antecedente de edem Quincke, care nu a apărut în asociere cu tratamentul cu inhibitor al ECA, prezintă un risc mai mare de declanşare a unui nou edem Quincke (vezi pct. 4.3). S-a demonstrat că inhibitorii ECA determină mai frecvent apariţia edemului angioneurotic la pacienţii din rasa neagră, comparativ cu restul populaţiei. Foarte rar, la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA s-au raportat cazuri de edem angioneurotic intestinal. Aceşti pacienţi prezintă durere abdominală (însoţită sau nu de greaţă sau vărsături); în unele cazuri nu a existat edem angioneurotic facial anterior iar valorile esterazei C1 au fost normale. Edemul angioneurotic a fost diagnosticat cu ajutorul unor proceduri, incluzând tomografie computerizată abdominală, ecografie sau prin intervenţie chirurgicală; simptomele au fost tratate după oprirea tratamentului cu inhibitor al ECA. Edemul angioneurotic intestinal trebuie inclus în diagnosticul diferenţial la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA care prezintă dureri abdominale (vezi pct. 4.8). 6 Diferenţele etnice Similar altor inhibitori ai ECA, trandolaprilul poate fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale la pacienţii aparţinând rasei negre, comparativ cu pacienţii aparţinând altor rase. Este posibil ca acest lucru să fie determinat de o incidenţă mai mare a concentraţiilor plasmatice mici ale reninei la populaţia hipertensivă de rasă neagră. Tusea În timpul tratamentului cu un inhibitor al ECA, poate să apară o tuse uscată şi neproductivă, care dispare după întreruperea tratamentului. Dacă tratamentul cu un inhibitor al ECA este considerat esenţial, poate fi luată în considerare reluarea tratamentului. Tusea indusă de inhibitorii ECA trebuie considerată ca parte a diagnosticului diferenţial al tusei. Hiperkaliemia La unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, incluzând trandolapril, s-au observat creşteri ale concentraţiei plasmatice a potasiului. Factorii de risc pentru dezvoltarea hiperkaliemiei includ insuficienţa renală, agravarea tulburărilor renale, vârsta (> 70 ani), diabetul zaharat, tulburările asociate, în special deshidratarea, decompensarea cardiacă acută, acidoza metabolică şi administrarea concomitentă a diureticelor care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid), a suplimentelor de potasiu, substituenţilor de sare care conţin potasiu sau utilizarea altor medicamente asociate cu creşterea concentraţiei plasmatice a potasiului (de exemplu, heparina). Utilizarea unor suplimente de potasiu, a diureticelor care economisesc potasiu, a substituenţilor de sare care conţin potasiu, în special la pacienţii cu insuficienţă renală, poate determina o creştere semnificativă a concentraţiei plasmatice a potasiului. Hiperkaliemia poate determina aritmii grave, uneori letale. Dacă utilizarea concomitentă de trandolapril cu oricare dintre substanţele menţionate mai sus este considerată necesară, acestea trebuie utilizate cu precauţie şi sub o monitorizare frecventă a concentraţiei plasmatice a potasiului (vezi pct. 4.5). Chirurgia/anestezia La pacienţii la care se efectuează intervenţii chirurgicale majore sau în timpul anesteziei cu medicamente potenţial hipotensive, inhibitorii ECA pot determina o posibilă hipotensiune arterială severă, care poate fi corectată cu ajutorul înlocuitorilor de plasma. Terapia de substituţie volemică trebuie administrată cu grijă, dacă nu este posibil să se întrerupă tratamentul cu inhibitori ai ECA. Stenoza aortică / cardiomiopatia hipertrofică Inhibitorii ECA trebuie să fie utilizaţi cu mare prudenţă la pacienţii cu stenoză aortică sau obstrucţie a fluxului de ejecţie din ventriculul stâng. Neutropenia/agranulocitoza După tratamentul cu doze mari de inhibitori ai ECA şi/sau la pacienţii cu insuficienţă renală, în special asociată cu boli ale ţesutului conjunctiv (de exemplu, lupusul eritematos diseminat şi sclerodermie) precum şi în cazul tratamentului cu medicamente imunosupresoare cu risc potenţial de leucopenie, au fost observate cazuri foarte rare de neutropenie/agranulocitoză. Neutropenia este reversibilă după întreruperea tratamentului cu inhibitori ai ECA. Cea mai buna prevenţie este de a respecta cu stricteţe doza recomandată. Dacă la acest grup de pacienţi cu risc, tratamentul cu un inhibitor al ECA este considerat absolut necesar, raportul risc/beneficiu trebuie evaluat cu atenţie. La pacienţii cu boli vasculare de colagen (de exemplu, lupusul eritematos şi sclerodermie), mai ales asociate cu insuficienţă renală şi sub tratament concomitent, în special cu corticosteroizi şi antimetaboliţi sau sub tratament cu alopurinol sau procainamidă, trebuie efectuată monitorizarea regulată a leucocitelor şi proteinuriei. Proteinuria Proteinuria poate să apară în special la pacienţii cu insuficienţă renală preexistentă sau în cazul administrării de doze relativ mari de inhibitori ai ECA. La pacienţii cu proteinurie relevantă din punct de vedere clinic (mai mult de 1 g/zi), trandolaprilul trebuie administrat numai după o evaluare critică a raportului risc/beneficiu al acestui tratament. 7 Reacţii anafilactoide în timpul desensibilizării cu venin de himenoptere În cazuri rare, pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA în timpul desensibilizării cu venin de himenoptere au prezentat reacţii anafilactoide care pun viaţa în pericol. Aceste reacţii au fost evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitori ai ECA, înainte de fiecare şedinţă de desensibilizare. Reacţii anafilactoide în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL) În cazuri rare, pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL), efectuate cu dextran sulfat, au prezentat reacţii anafilactoide care pun viaţa în pericol. Aceste reacţii au fost evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitori ai ECA, înainte de fiecare afereză. Pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă La pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă, în cadrul cărora se utilizează membrane cu flux mare (de exemplu, AN 69®), trataţi concomitent cu un inhibitor al ECA, au fost raportate reacţii anafilactoide. La aceşti pacienţi, trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană de dializă sau a unei alte clase de medicamente antihipertensive. Pacienţii cu diabet zaharat La pacienţii cu diabet zaharat trataţi cu medicamente antidiabetice orale sau cu insulină, glicemia trebuie monitorizată strict în timpul primei luni de tratament cu un inhibitor al ECA (vezi pct. 4.5). Sarcină Tratamentul cu inhibitori ai ECA nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentul cu inhibitori ai ECA este considerată esenţială, pacientelor care planifică o sarcină trebuie să li se schimbe tratamentul cu un tratament antihipertensiv alternativ, care prezintă un profil de siguranţă cunoscut pentru utilizare în timpul sarcinii. Atunci când sarcina este diagnosticată, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie oprit imediat şi, dacă este necesar, trebuie iniţiat un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6). Interacţiuni Acest medicament NU ESTE RECOMANDAT, ÎN GENERAL, în asociere cu diuretice care economisesc potasiu, săruri de potasiu şi litiu (vezi pct. 4.5). Conţine lactoză Pacienţii cu intoleranţă ereditară la galactoză, o formă particulară de deficit ereditar de lactază (deficit de lactază Lapp) sau cu malabsorbţie la glucoză/galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Trandolapril Arena (capsulele de 0,5 mg, 1 mg şi 2 mg) conţine galben amurg (E 110). Acesta poate provoca reacţii alergice chiar întârziate. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină- aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1). Asocieri nerecomandate (vezi pct. 4.4) Potasiu sau diuretice care economisesc potasiu: amilorid, canrenoat de potasiu, spironolactonă, triamteren, săruri de potasiu: Administrarea concomitentă cu potasiu sau cu diuretice care economisesc potasiul creşte riscul de hiperkaliemie, în special în caz de insuficienţă renală. În cazul în care această asociere este considerată necesară, este esenţială monitorizarea frecventă a concentraţiilor plasmatice ale potasiului. Litiu Concentraţie plasmatică crescută a litiului, posibil până la valori toxice (excreţie renală scăzută a litiului). 8 Administrarea concomitentă a trandolaprilului cu litiu nu este recomandată, dar în cazul în care această asocierea se dovedeşte necesară, trebuie să se realizeze o monitorizare atentă a concentraţiei plasmatice a litiului. Asocieri care necesită precauţii pentru utilizare Diureticele tiazidice şi de ansă După tratamentul iniţial cu un inhibitor al ECA, pacienţii trataţi cu diuretice, în special pacienţii care au început recent această terapie sau pacienţii cu depleţie volemică şi/sau de sare, pot dezvolta o scădere marcată a tensiunii arteriale şi/sau insuficienţă pre-renală. Riscul de apariţie a episoadelor hipotensive poate fi diminuat prin întreruperea tratamentului cu diuretice, prin creşterea aportului de sare în prealabil şi prin iniţierea tratamentului cu doze mici de inhibitor al ECA. Creşterea ulterioară a dozelor trebuie efectuată cu precauţie. Trandolaprilul poate atenua pierderea de potasiu determinată de diureticele tiazidice şi de ansă Medicamentele antihipertensive Asocierea de trandolapril şi alte antihipertensive poate potenţa răspunsul terapeutic la inhibitorii ECA. Medicamentele antipsihotice La administrarea concomitentă poate să apară hipotensiune arterială posturală. Alopurinol, procainamidă, medicamente citostatice sau imunosupresoare, corticosteroizi cu acţiune sistemică La administrarea concomitentă cu inhibitori ai ECA, acestea pot creşte riscul de leucopenie. Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), incluzând acid acetilsalicilic în doze ≥ 3 g pe zi Când inhibitorii ECA sunt administraţi simultan cu medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (de exemplu, acid acetilsalicilic în doze antiinflamatorii, inhibitori de COX-2 şi AINS ne-selective), poate să apară o scădere a efectului antihipertensiv. Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a AINS poate duce la creşterea riscului de deteriorare a funcţiei renale, incluzând posibilitatea apariţiei insuficienţei renale acute şi a creşterii concentraţiei plasmatice a potasiului, în special la pacienţii cu disfuncţie renală preexistentă. Această asociere trebuie administrată cu prudenţă, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi adecvat şi funcţia renală trebuie monitorizată după iniţierea tratamentului concomitent, iar ulterior în mod regulat. Medicamente antidiabetice (insulină, antidiabetice sulfamidice) Deşi studiile clinice nu indică un risc crescut de hipoglicemie la pacienţii cu diabet zaharat trataţi concomitent cu insulină sau antidiabetice orale şi un inhibitor al ECA, au fost raportate cazuri de hipoglicemiei la astfel de pacienţi. Ca urmare, la pacienţii cu diabet zaharat glicemia trebuie monitorizată strict, în special la debutul tratamentului cu un inhibitor al ECA sau la creşterea dozei. Medicamente antiacide Administrarea concomitentă poate determina o reducere a absorbţiei inhibitorilor ECA. Ca urmare, trebuie să treacă cel puţin două ore între administrarea de trandolapril şi utilizarea medicamentelor antiacide. Utilizarea în cadrul şedinţelor de hemodializă a membranelor de poliacrilonitril cu flux mare La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA care efectuează şedinţe de hemodializă, în cadrul cărora se utilizează membrane de poliacrilonitril cu flux mare, au fost raportate reacţii anafilactoide. Similar altor antihipertensive cu structură chimică înrudită, la pacienţii cu insuficienţă renală care efectuează şedinţe de dializă trataţi cu inhibitori ai ECA această asociere trebuie evitată. Lipsa de interacţiuni cu alte medicamente În studiile clinice desfăşurate la voluntari sănătoşi, nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice atunci când trandolaprilul a fost asociat cu digoxină, furosemidă, nifedipină, glibenclamidă, propranolol sau cimetidină. Acţiunea anticoagulantă a warfarinei nu a fost modificată după administrarea concomitentă cu trandolapril. La administrarea concomitentă de trandolapril cu medicamente trombolitice, acid acetilsalicilic, beta- blocante, blocante ale canalelor de calciu, nitraţi, anticoagulante, diuretice sau digoxină nu s-au observat interacţiuni clinice la pacienţii cu disfuncţie ventriculară stângă după infarct miocardic acut. 9 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu se recomandă administrarea de inhibitori ai ECA în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea de inhibitori ai ECA este contraindicată în timpul trimestrelor 2 şi 3 de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4) Nu există dovezi epidemiologice concludente referitoare la riscul de teratogenitate consecutiv expunerii la inhibitori ai ECA în timpul primului trimestru de sarcină; cu toate acestea, o creştere mică a acestui risc nu poate fi exclusă. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentul cu inhibitori ai ECA este considerată esenţială, pacientelor care planifică o sarcină trebuie să li se schimbe tratamentul cu un tratament antihipertensiv alternativ, care prezintă un profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. Atunci când sarcina este diagnosticată, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie oprit imediat şi, dacă este necesar, trebuie iniţiat un tratament alternativ. Se cunoaşte că expunerea la tratamentul cu un inhibitor al ECA în timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de sarcină induce fetotoxicitate la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi, de asemenea, pct. 5.3 "Date preclinice de siguranţă"). În cazul în care expunerea la un inhibitor al ECA s-a produs în timpul celui de-al doilea trimestru de sarcină, se recomandă evaluarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului. Copiii ai căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie monitorizaţi atent în ceea ce priveşte hipotensiunea arterială (vezi, de asemenea, pct. 4.3 şi 4.4). Alăptarea Deoarece nu sunt disponibile informaţii cu privire la utilizarea trandolaprilului în timpul alăptării, acesta nu este recomandat şi sunt de preferat tratamente alternative, cu profil de siguranţă mai bine stabilit pentru utilizare în timpul alăptării, în special în cazul alăptării unui nou-născut sau unui prematur. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Datorită variabilităţii interindividuale a reacţiilor la administrarea unui inhibitor al ECA, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi redusă. Trandolaprilul poate influenţa capacitatea de a conduce vehicule sau de folosi utilaje într-un grad mic sau moderat, în special la începutul tratamentului, după creşteri ale dozei sau în timpul utilizării concomitente de alcool etilic. 4.8 Reacţii adverse Reacţiile adverse sunt prezentate mai jos utilizând următoarea convenţie: Foarte frecvente (≥ 1/10) Frecvente (≥ 1/100 şi <1/10) Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100) Rare (≥ 1/10000 şi <1/1000) Foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) Investigaţii diagnostice Frecvenţă necunoscută Creşterea uremiei şi creatininemiei, trombocitopenie, creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice (incluzând ASAT şi ALAT). Tulburări cardiace Mai puţin frecvente (> 1/1000 şi <1/100) Palpitaţii Tulburări hematologice şi limfatice Cu frecvenţă necunoscută Agranulocitoză, leucopoenie Tulburări ale sistemului nervos Cefalee, ameţeli 10 Frecvente (> 1/100 şi <1/10) Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Frecvente (> 1/100 şi <1/10) Rare - foarte rare (<1/1000) Cu frecvenţă necunoscută Tuse Iritaţie a gâtului, rinoree Dispnee, bronşită Tulburări gastro-intestinale Mai puţin frecvente (> 1/1000 şi <1/100) Rare - foarte rare (<1/1000) Cu frecvenţă necunoscută Greaţă Vărsături, dureri abdominale, diaree, constipaţie severă, dispepsie Xerostomie, pancreatită Tulburări renale şi ale căilor urinare Cu frecvenţă necunoscută Insuficienţă renală funcţională, proteinurie Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Mai puţin frecvente (> 1/1000 şi <1/100) Rare - foarte rare (<1/1000) Cu frecvenţă necunoscută Prurit, erupţie cutanată tranzitorie Edem angioneurotic, transpiraţie, urticarie Alopecie Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Rare - foarte rare (<1/1000) Mialgie Tulburări metabolice şi de nutriţie Cu frecvenţă necunoscută Hiperkaliemie Tulburări vasculare Frecvente - foarte frecvente (> 1/100) Cu frecvenţă necunoscută Hipotensiune arterială Accident vascular cerebral ischemic, sincopă Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente (> 1/100 şi <1/10) Mai puţin frecvente (> 1/1000 şi <1/100) Rare - foarte rare (<1/1000) Cu frecvenţă necunoscută Astenie Stare generală de rău Bufeuri Febră Tulburări ale sistemului imunitar Cu frecvenţă necunoscută Reacţii alergice, incluzând prurit şi erupţie cutanată tranzitorie Tulburări psihice Rare - foarte rare (<1/1000) Nervozitate, dificultăţi la adormire, somnolenţă Reacţii adverse raportate pentru clasa de inhibitori ai ECA (frecvenţa nu este specificată): Investigaţii diagnostice Scăderea valorilor hemoglobinei şi hematocritului. La unii pacienţi cu deficit congenital de G-6 PDH (glucozo-6-fosfatdehidrogenază), în timpul tratamentului cu inhibitori ai ECA au fost raportate concentraţii plasmatice crescute ale bilirubinei şi anemie hemolitică. În timpul tratamentului cu inhibitori ai ECA au fost raportate, ocazional, creşteri ale valorilor titrului ANA (anticorpi antinucleari). Tulburări cardiace Angină pectorală, infarct miocardic, bloc atrioventricular, bradicardie, stop cardiac, tahicardie Tulburări hematologice şi limfatice Pancitopenie Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Sinuzită, rinită, glosită, bronhospasm 11 Tulburări gastro-intestinale: Ileus Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică, erupţie asemănătoare psoriazisului şi alopecie Tulburări vasculare Hemoragie cerebrală, ischemie tranzitorie Tulburări hepatobiliare Icter colestatic, hepatită Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro. 4.9 Supradozaj Simptome Cea mai mare doză utilizată în studiile clinice a fost de 32 mg trandolapril (administrată în doză unică la voluntari sănătoşi), respectiv 16 mg trandolapril (administrată în doze repetate la pacienţi hipertensivi). Simptomele supradozajului sunt hipotensiune arterială severă, şoc, obnubilare, bradicardie, dezechilibru electrolitic şi insuficienţă renală. Tratament În caz de supradozaj pacientul trebuie monitorizat îndeaproape, de preferinţă într-o unitate de terapie intensivă. Concentraţiile plasmatice ale electroliţilor şi ale creatininei trebuie determinate în mod frecvent. Măsurile terapeutice depind de severitatea simptomelor. În caz de ingestie recentă, trebuie luat în considerare lavajul gastric. În caz de hipotensiune arterială simptomatică pacientul trebuie aşezat în decubit dorsal cu membrele inferioare ridicate. Hipotensiunea arterială severă poate fi corectată prin administrarea unei soluţii saline izotone sau a altor înlocuitori de plasmă. Tratamentul cu angiotensină II poate fi luat în considerare în cadrul unui centru medical. Trandolaprilatul poate fi eliminat din organism prin hemodializă. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), codul ATC: C09AA10. Trandolaprilul este un promedicament, care este hidrolizat rapid şi nespecific la metabolitul activ potent, cu acţiune de lungă durată, trandolaprilat (ceilalţi metaboliţi sunt inactivi) şi acţionează ca un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (inhibitor al ECA) fără grupare sulfhidril, cu administrare orală. În plus faţă de inhibarea la nivel plasmatic a ECA, s-a demonstrat experimental faptul că trandolaprilul inhibă ECA şi la nivel tisular (în special de la nivel vascular, cardiac şi suprarenal). Importanţa clinică a inhibării ECA la nivel tisular nu a fost stabilită la om. 12 Enzima de conversie a angiotensinei (ECA) este o peptidil-dipeptidază care catalizează transformarea angiotensinei I în angiotensină II, cu proprietăţi vasoconstrictoare, precum şi metabolizarea bradikininei în fragmente inactive. Concentraţiile mici de trandolapril induc un efect inhibitor puternic asupra ECA, care determină reducerea producerii de angiotensină II, scăderea secreţiei de aldosteron şi creşterea activităţii plasmatice a reninei prin inhibarea reglării feedback negative. Trandolaprilul modulează astfel sistemul renină-angiotensină-aldosteron, care are un rol important în reglarea volumului sanguin şi a tensiunii arteriale. Alte mecanisme de acţiune care pot fi importante pentru activitatea vasodilatatoare a inhibitorilor ECA includ inhibarea degradării bradikininei, eliberarea de prostaglandine şi reducerea acţiunii în sistemul nervos simpatic. La om, aceste proprietăţi ale trandolaprilului pot explica rezultatele obţinute în regresia hipertrofiei cardiace, cu îmbunătăţirea funcţiei diastolice, şi îmbunătăţirea complianţei vasculare. În plus, la animale s-a constatat regresia hipertrofiei vasculare. Scăderea rezistenţei periferice indusă de trandolapril nu este însoţită nici de retenţie de lichide sau de sodiu, nici de tahicardie. La pacienţii hipertensivi, trandolaprilul determină scăderea tensiunii arteriale sistolice şi diastolice. Efectul antihipertensiv al trandolaprilului este independent de concentraţia plasmatică a reninei. La om, efectul antihipertensiv al trandolaprilului este evident la o oră după administrare şi se menţine cel puţin 24 ore, ceea ce permite administrarea unei doze unice zilnice. Trandolaprilul nu influenţează ritmul circadian (de 24 de ore) al tensiunii arteriale. Efectul antihipertensiv se menţine în tratamentul de lungă durată, fără dezvoltarea toleranţei. Nu există efect de rebound după întreruperea tratamentului. Tratamentul cu trandolapril are un punctaj mai mare la evaluarea calităţii vieţii. Asocierea cu un diuretic sau cu un blocant al canalelor de calciu poate potenţa efectul antihipertensiv al trandolaprilului. Un studiu muticentric, controlat cu placebo, a fost efectuat la pacienţii cu disfuncţie ventriculară stângă după infarct miocardic acut. Un număr total de 1749 de pacienţi au fost randomizaţi fie în grupul la care s-a administrat placebo, fie în grupul la care s-a administrat trandolapril, începând cu ziua a 3-a după infarctul miocardic acut şi au fost urmăriţi pe o perioadă de cel puţin 24 de luni. Tratamentul cu trandolapril a determinat reducerea cu 22% a mortalităţii totale, cu 25% a mortalităţii cardiovasculare, cu 24% a riscului de moarte subită, cu 29% a incidenţei insuficienţei cardiace severe sau rezistente şi cu 14% a infarctului miocardic recurent. Pacienţii trataţi cu trandolapril au prezentat, în mod semnificativ, mai puţine simptome clinice de insuficienţă cardiacă, edeme periferice, dispnee, ortopnee, dispnee paroxistică nocturnă şi oboseală, comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo. Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II. 13 ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică. Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II. Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Trandolaprilul este absorbit rapid după administrarea orală. Cantitatea absorbită este echivalentă cu 40 - 60% din doza administrată şi nu este influenţată de consumul de alimente. Aproximativ 36% din cantitatea absorbită este transformată în trandolaprilat. Biodisponibilitatea trandolaprilatului, după administrarea pe cale orală de trandolapril, este de aproximativ 13%. Distribuţie Concentraţia plasmatică maximă a trandolaprilului este atinsă la aproximativ 30 minute după administrare. Trandolaprilul este eliminat rapid din plasmă, cu un timp de înjumătăţire plasmatică de mai mic de o oră. Metabolizare Trandolaprilul este metabolizat prin hidroliză la metabolitul său activ, trandolaprilat, un inhibitor specific al ECA (enzima de conversie a angiotensinei). Cantitatea de trandolaprilat formată nu este influenţată de ingestia de alimente. Concentraţia plasmatică maximă a trandolaprilatului este atinsă după 4 până la 6 ore de la administrare. În plasmă, mai mult de 80% din trandolaprilat se leagă de proteinele plasmatice. Legarea de proteinele plasmatice este saturabilă, cu o afinitate mare pentru enzima de conversie. De asemenea, trandolaprilatul se leagă nesaturabil de albumină. După administrarea repetată de doze unice zilnice de trandolapril, starea de echilibru se atinge în medie după 4 zile de la începerea tratamentului, atât la voluntarii sănătoşi cât şi la pacienţii hipertensivi tineri sau vârstnici, precum şi la pacienţii cu insuficienţă cardiacă. Timpul de înjumătăţire plasmatică efectiv al trandolaprilatului este cuprins între 16 şi 24 ore. Excreţie Aproximativ 10-15% din doza administrată este excretată în urină sub formă de trandolaprilat nemodificat. După administrarea orală a medicamentului marcat radioactiv, 33% din radioactivitate a fost regăsită în urină şi 66% în materiile fecale. Insuficienţă renală Clearance-ul renal al trandolaprilatului (aproximativ 70 ml/min) este proporţional cu clearance-ul creatininei. 14 Concentraţia plasmatică a trandolaprilatului este semnificativ mai mare la pacienţii cu clearance al creatininei ≤ 30 ml/min şi la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă. La aceşti pacienţi se recomandă ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2). După administrarea de doze repetate la pacienţii cu insuficienţă renală cronică, starea de echilibru este atinsă, de asemenea, după aproximativ 4 zile, în funcţie de gradul insuficienţei renale. 5.3 Date preclinice de siguranţă În studiile nonclinice au fost observate efecte numai la expuneri considerate a fi suficient de mari comparativ cu expunerea maximă la om, fapt ce indică o relevanţă mică pentru utilizarea clinică. Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere au indicat o afectare a dezvoltării renale la şobolanii tineri la doze de cel puţin 10 mg/kg şi zi, cu creşterea incidenţei dilatării pelvisului renal , dar dezvoltarea normală a puilor nu a fost influenţată. Trandolaprilul nu a prezentat efecte mutagene sau carcinogene. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Conţinutul capsulei Dimeticonă Celuloză microcristalină (Avicel PH 102) Lactoză monohidrat Amidon pregelatinizat (vegetal) Dioxid de siliciu coloidal anhidru Stearat de magneziu Capsula de 0,5 mg Dioxid de titan (E171) Eritrozină (E127) Galben amurg (E110) Galben de chinolină (E104) Gelatină Capsula de 1 mg Dioxid de titan (E171) Eritrozină (E127) Galben amurg (E110) Gelatină Capsula de 2 mg Dioxid de titan (E171) Eritrozină (E127) Galben amurg (E110) Gelatină Capsula de 4 mg Dioxid de titan (E171) Eritrozină (E127) Oxid roşu de fer (E172) Oxid galben de fer (E172) Gelatină 15 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 4 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperature sub 30 o C. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu 3 blistere din PVC/PE/PVDC alb opac si folie de aluminiua câte 10 capsule. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Arena Group S.A. Str. Ştefan Mihăileanu nr. 31, Sector 2, Bucureşti, cod 024022, România 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 12568/2019/01 12569/2019/01 12570/2019/01 12571/2019/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri a autorizației: Octombrie 2019 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Octombrie 2019 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.