AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 12533/2019/01-02-03-04-05-06-07-08 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Escitalopram Atb 20 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conţine escitalopram 20 mg (sub formă de oxalat de escitalopram). Excipienţi cu efect cunoscut: Sodiu: fiecare comprimat poate conţine maximum 0,075 mg (sub formă de croscarmeloză sodică) Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi punctul 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat Comprimate filmate de culoare albă până la aproape albă, rotunde, marcate cu „20” pe o faţă şi cu o linie mediană pe cealaltă faţă, cu dimensiuni de 3,6 x 9,6 mm. Comprimatul poate fi divizat în doze egale. 4. DATE CLINICE 4.1. Indicaţii terapeutice Tratamentul episoadelor de depresie majoră. Tratamentul tulburărilor de panică însoţite sau nu de agorafobie. Tratamentul tulburărilor de anxietate socială (fobie socială). Tratamentul tulburărilor de anxietate generalizată. Tratamentul tulburărilor obsesiv-compulsive. 4.2 Doze şi mod de administrare Nu a fost demonstrată siguranţa administrării unor doze zilnice mai mari de 20 mg. Escitalopram Atb se administrează în doză zilnică unică şi poate fi administrat cu sau fără alimente. Episoade de depresie majoră Doza uzuală este de 10 mg o dată pe zi. În funcţie de răspunsul individual al pacientului, doza poate fi crescută până la maxim 20 mg pe zi. În general, sunt necesare 2-4 săptămâni pentru a se obţine un răspuns antidepresiv. După ce simptomele dispar, este necesară continuarea tratamentului o perioadă de cel puţin 6 luni, pentru consolidarea răspunsului terapeutic. Tulburări de panică însoţite sau nu de agorafobie 1 Se recomandă o doză iniţială de 5 mg pentru prima săptămână de tratament, înainte de a se creşte doza la 10 mg pe zi. Doza poate fi crescută ulterior până la maxim 20 mg pe zi, în funcţie de răspunsul individual al pacientului. Eficacitatea maximă se obţine după aproximativ 3 luni. Tratamentul durează câteva luni. Tulburări de anxietate socială Doza uzuală este de 10 mg, o dată pe zi. De obicei, sunt necesare 2 - 4 săptămâni pentru a se obţine ameliorarea simptomatologiei. Ulterior, în funcţie de răspunsul individual al pacientului, doza poate fi redusă la 5 mg sau crescută până la maxim 20 mg. Tulburările de anxietate socială reprezintă o afecţiune cu evoluţie cronică şi se recomandă tratament timp de 12 săptămâni pentru consolidarea răspunsului. Tratamentul pe termen lung la cei care au răspuns la terapie a fost studiat timp de 6 luni şi poate fi luat în considerare pentru fiecare pacient în parte, pentru a preveni recăderile; beneficiile tratamentului trebuie reevaluate la intervale regulate. Tulburările de anxietate socială constituie o terminologie de diagnostic bine definită a unei afecţiuni specifice, care nu trebuie confundată cu timiditatea exagerată. Farmacoterapia este indicată numai dacă tulburările interferă semnificativ cu activitatea profesională şi socială. Nu a fost evaluată utilitatea acestui tratament comparativ cu terapia comportamentală cognitivă. Farmacoterapia face parte din strategia terapeutică generală. Tulburări de anxietate generalizată Doza iniţială este de 10 mg o dată pe zi. În funcţie de răspunsul individual al pacientului, doza poate fi crescută până la maxim 20 mg pe zi. Tratamentul pe termen lung al pacienţilor care au răspuns la terapia în cadrul căreia s-a administrat o doză de 20 mg pe zi, a fost studiat pentru o perioadă de cel puţin 6 luni. Beneficiile tratamentului şi doza trebuie reevaluate la intervale regulate (vezi pct. 5.1). Tulburări obsesiv-compulsive Doza iniţială este de 10 mg, o dată pe zi. În funcţie de răspunsul individual al pacientului, doza poate fi crescută până la maxim 20 mg pe zi. Având în vedere că TOC (tulburare obsesiv-compulsivă) este o afecţiune cronică, pacienţii trebuie trataţi o perioadă suficientă, pentru a se asigura dispariţia simptomelor. Beneficiile tratamentului şi doza trebuie reevaluate la intervale regulate (vezi pct. 5.1). Pacienţi vârstnici (cu vârsta >65 ani) Doza iniţială este de 5 mg o dată pe zi. În funcţie de răspunsul individual al fiecărui pacient, doza poate fi crescută la 10 mg pe zi (vezi pct 5.2). La pacienţii vârstnici, nu s-a studiat eficacitatea Escitalopram Atb în tulburările de anxietate socială. Copii şi adolescenţi (cu vârsta <18 ani) Escitalopram Atb nu trebuie utilizat în tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani (vezi pct. 4.4). Insuficienţă renală La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată nu este necesară ajustarea dozelor. Este necesară prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală severă (ClCr sub 30 ml/min) (vezi pct. 5.2). Insuficienţă hepatică La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată se recomandă o doză iniţială de 5 mg pe zi în primele două săptămâni de tratament. În funcţie de răspunsul individual al pacientului, doza poate fi crescută la 10 mg pe zi. La pacienţii cu reducere severă a funcţiei hepatice, se recomandă prudenţă şi o atenţie deosebită la stabilirea treptată a dozei (vezi pct. 5.2). 2 Metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2C19 La pacienţii cunoscuţi ca fiind metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2C19, în timpul primelor două săptămâni de tratament, este recomandată o doză iniţială de 5 mg pe zi. În funcţie de răspunsul individual al pacientului, doza poate fi crescută la 10 mg pe zi (vezi pct. 5.2). Simptome de întrerupere observate la oprirea tratamentului Trebuie evitată întreruperea bruscă a tratamentului. Atunci când se intenţionează oprirea terapiei cu escitalopram, doza trebuie redusă treptat, pe o perioadă de cel puţin una sau două săptămâni, pentru a evita reacţiile posibile asociate întreruperii tratamentului (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Dacă apar simptome greu de tolerat după reducerea dozelor sau după întreruperea tratamentului, poate fi luată în considerare revenirea la dozele administrate anterior. Ulterior, medicul poate continua reducerea dozelor, dar într- un ritm mai lent. 4.3. Contraindicaţii Hipersensibilitate la escitalopram sau la oricare dintre excipienţi. Este contraindicat tratamentul concomitent cu inhibitorii neselectivi, ireversibili ai monoaminooxidazei (inhibitori ai MAO), din cauza riscului de sindrom serotoninergic, cu agitaţie, tremor, hipertermie etc. (vezi pct. 4.5). Administrarea concomitentă de escitalopram cu inhibitori reversibili ai MAO-A (de exemplu, moclobemidă) sau cu inhibitori neselectivi reversibili ai MAO (de exemplu linezolid) este contraindicată, din cauza riscului de apariţie bruscă a sindromului serotoninergic (vezi pct. 4.5). Administrarea de escitalopram este contraindicată la pacienţii diagnosticaţi cu interval QT prelungit sau la cei diagnosticaţi cu sindrom de QT prelungit congenital (SQTL). Este contraindicată administrarea concomitentă de escitalopram cu medicamente cunoscute a prelungi intervalul QT (vezi pct. 4.5). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare În cazul administrării medicamentelor din clasa inhibitorilor selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS), sunt valabile următoarele atenţionări şi precauţii. Utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani Escitalopram Atb nu trebuie utilizat în tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani. În cadrul studiilor clinice efectuate la copiii şi adolescenţii trataţi cu antidepresive, s-au observat comportament suicidar (tentativă de suicid şi idei suicidare) şi ostilitate (predominant agresivitate, comportament opoziţional şi furie) mai frecvent decât la cei la care s-a administrat placebo. Dacă, pe baza necesităţii clinice, se ia decizia de a se administra acest tratament, pacientul trebuie monitorizat cu atenţie, pentru observarea apariţiei simptomelor de suicid. În plus, la copii şi adolescenţi, nu sunt disponibile date referitoare la siguranţa pe termen lung privind creşterea, maturizarea şi dezvoltarea cognitivă şi comportamentală. Anxietate paradoxală Unii pacienţi cu tulburări de panică pot prezenta accentuarea simptomelor de anxietate la începutul tratamentului cu antidepresive. De regulă, această reacţie paradoxală se diminuează în decurs de două săptămâni de tratament continuu. Se recomandă o doză iniţială mică, pentru a reduce probabilitatea apariţiei unui efect anxiogen (vezi pct. 4.2). Convulsii Tratamentul cu escitalopram trebuie întrerupt dacă la un pacient apar pentru prima dată convulsii sau dacă se înregistrează o creştere a frecvenţei de apariţie a convulsiilor (la pacienţii diagnosticaţi anterior 3 cu epilepsie). La pacienţii cu epilepsie nestabilizată terapeutic trebuie evitate medicamentele ISRS, iar pacienţii cu epilepsie controlată terapeutic necesită supraveghere atentă. Manie ISRS trebuie utilizaţi cu precauţie la pacienţii cu antecedente de manie/hipomanie. Tratamentul cu ISRS trebuie întrerupt la oricare pacient care intră într-o fază maniacală. Diabet zaharat Tratamentul cu ISRS poate modifica controlul glicemic (hipoglicemia sau hiperglicemia) la pacienţii cu diabet zaharat. Poate fi necesară ajustarea dozelor de insulină şi/sau antidiabetice orale. Suicid/ideaţie suicidară sau agravarea stării clinice Depresia se asociază cu creşterea riscului de ideaţie suicidară, auto-vătămare şi suicid (evenimente legate de suicid). Riscul se menţine până la apariţia unor semne consistente de remisiune. Dată fiind posibilitatea ca situaţia să nu se amelioreze în primele săptămâni de tratament, pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape, până la apariţia ameliorării. Experienţa clinică generală demonstrează că riscul de suicid se poate accentua în primele faze ale recuperării. Există şi alte afecţiuni psihice pentru care se prescrie Escitalopram Atb şi care se pot şi ele asocia cu un risc crescut de apariţie a unor evenimente legate de suicid. În plus, aceste astfel de afecţiuni pot coexista cu tulburări depresive majore şi, din această cauză, în cadrul tratamentului pacienţilor cu alte afecţiuni psihice, trebuie respectate aceleaşi precauţii ca în cazul pacienţilor cu tulburare depresivă majoră. Este cunoscut faptul că pacienţii cu antecedente de evenimente legate de suicid sau cei cu manifestări semnificative de ideaţie suicidară anterior iniţierii tratamentului prezintă un risc mai accentuat de ideaţie suicidară sau tentativă de suicid şi trebuie să fie monitorizaţi cu atenţie pe parcursul tratamentului. Rezultatele unei meta-analize a anumitor studii clinice controlate cu placebo efectuate cu medicamente antidepresive la pacienţii adulţi au arătat existenţa unui risc accentuat de comportament suicidar în cazul medicamentelor antidepresive comparativ cu placebo la pacienţi cu vârsta sub 25 de ani. Terapia medicamentoasă a pacienţilor şi, în special, a celor aflaţi în situaţie de risc accentuat, trebuie să fie însoţită de supraveghere atentă, cu precădere în etapele incipiente al tratamentului şi după modificarea dozelor. Pacienţilor (şi celor care îi îngrijesc) trebuie să li se atragă atenţia cu privire la necesitatea monitorizării oricărei agravări a stării clinice, a apariţiei oricărui comportament sau ideaţii cu tentă de suicid, precum şi la obligaţia de solicitare a sfatului medicului imediat după apariţia unor astfel de simptome. Acatizie şi nelinişte psihomotorie Utilizarea ISRS sau a INSRS a fost asociată cu apariţia acatiziei, caracterizată printr-o stare de indispoziţie subiectivă sau nelinişte, şi necesitatea permanentă de mişcare, adeseori însoţită de incapacitatea de a sta în poziţia aşezat sau de a sta liniştit. Cel mai probabil, această stare poate să apară în primele câteva săptămâni de tratament. La pacienţii care prezintă aceste simptome, creşterea dozei poate fi nocivă. Hiponatremie În cursul utilizării ISRS s-a raportat rar hiponatremie, determinată probabil de secreţia inadecvată de hormon antidiuretic (ADH), care, în general, a dispărut la întreruperea tratamentului. Se recomandă precauţie la pacienţii cu acest risc, cum sunt vârstnicii sau pacienţii cu ciroză sau în cazul administrării concomitente cu alte medicamente care determină hiponatremie. Hemoragii În cursul tratamentului cu ISRS au fost raportate cazuri de sângerări subcutanate anormale, cum sunt echimoze şi purpură. Se recomandă precauţie la pacienţii care utilizează ISRS, în special dacă utilizează concomitent anticoagulante orale, medicamente care sunt cunoscute că influenţează funcţia plachetară [de exemplu: medicamente antipsihotice atipice şi fenotiazine, majoritatea medicamentelor antidepresive triciclice, acid acetilsalicilic şi antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), ticlopidină şi dipiridamol) şi la pacienţii cu tendinţă cunoscută la sângerare. 4 TEC (terapie electroconvulsivantă) Există date clinice limitate privind utilizarea concomitentă a ISRS şi TEC; ca urmare, în aceste cazuri se recomandă precauţie. Sindromul serotoninergic Se recomandă precauţie în cazul administrării concomitente de escitalopram cu medicamente cu efecte serotoninergice, cum sunt sumatriptan sau alţi triptani, tramadol şi triptofan. În cazuri rare, sindromul serotoninergic a fost raportat la pacienţi care au utilizat ISRS concomitent cu medicamente cu efecte serotoninergice. Apariţia unei asocieri de simptome, cum sunt agitaţie, tremor, mioclonii şi hipertermie, poate indica dezvoltarea sindromului serotoninergic. În cazul în care apare această simptomatologie, tratamentul cu ISRS şi medicamente cu efecte serotoninergice trebuie întrerupt imediat şi trebuie iniţiat un tratament simptomatic. Sunătoare Utilizarea concomitentă a ISRS cu preparate din plante care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) poate determina creşterea incidenţei reacţiilor adverse (vezi pct. 4.5). Simptome de întrerupere observate la oprirea tratamentului Simptomele de întrerupere la oprirea tratamentului sunt frecvente, în special dacă întreruperea este bruscă (vezi pct. 4.8). În studiile clinice, evenimentele adverse raportate la oprirea tratamentului au apărut la aproximativ 25% dintre pacienţii trataţi cu escitalopram şi la 15% dintre cei cărora li s-a administrat placebo. Riscul apariţiei simptomelor de întrerupere poate depinde de câţiva factori, care includ durata terapiei, doza administrată şi ritmul de reducere a dozelor. Reacţiile cel mai frecvent raportate au fost: ameţeli, tulburări senzoriale (incluzând parestezii şi senzaţii de şoc electric), tulburări ale somnului (incluzând insomnie şi vise intense), agitaţie sau anxietate, greaţă şi/sau vărsături, tremor, confuzie, transpiraţii, cefalee, diaree, palpitaţii, instabilitate emoţională, iritabilitate şi tulburări de vedere. În general, aceste simptome sunt de intensitate uşoară până la moderată, deşi, la unii pacienţi pot fi severe ca intensitate. Aceste simptome apar, de obicei, în cursul primelor câteva zile după întreruperea tratamentului, dar au existat raportări foarte rare privind astfel de simptome la pacienţii care au omis o doză în mod accidental. În general, aceste simptome sunt autolimitante şi dispar în decurs de 2 săptămâni, deşi, la unele persoane, se pot prelungi (2-3 luni sau mai mult). Ca urmare, se recomandă ca la oprirea tratamentului, doza de escitalopram să se reducă treptat, pe o perioadă de câteva săptămâni sau luni, în funcţie de nevoile pacientului (vezi pct. 4.2 „Simptome de întrerupere observate la oprirea tratamentului”). Boală cardiacă coronariană Din cauza experienţei clinice limitate, se recomandă precauţie la pacienţii cu boală cardiacă coronariană (vezi pct. 5.3). Prelungire a intervalului QT S-a constatat că administrarea de escitalopram determină prelungirea intervalului QT, un efect dependent de doza de medicament. Cazuri de prelungire a intervalului QT şi de aritmie ventriculară, incluzând torsada vârfurilor, au fost raportate în perioada de după punerea pe piaţă, predominant la pacienţi de sex feminin cu hipopotasemie sau cu prelungire a intervalului QT preexistentă sau cu alte afecţiuni cardiace (vezi pct. 4.3, 4.5, 4.8, 4.9, şi 5.1). Se recomandă prudenţă la pacienţii cu bradicardie semnificativă sau la pacienţii cu infarct miocardic acut recent sau cu insuficienţă cardiacă decompensată. Tulburările electrolitice, cum sunt hipopotasemia şi hipomagneziemia, cresc riscul de aritmii maligne şi, ca urmare, aceste tulburări trebuie corectate înaintea iniţierii tratamentului cu escitalopram. Dacă pacienţii cu afecţiune cardiacă stabilizată din punct de vedere clinic sunt trataţi cu escitaloporam, trebuie luată în considerare efectuarea unui ECG înainte de începerea tratamentului. 5 Dacă pe parcursul tratamentului cu escitalopram apar semne de aritmie cardiacă, atunci tratamentul cu escitalopram trebuie întrerupt şi trebuie efectuată o ECG. Glaucom cu unghi închis ISRS, inclusiv escitalopramul, pot influenţa dilatarea pupilei, determinând midriază. Acest efect midriatic are potenţialul de a reduce unghiul ocular, ducând la creşterea presiunii intraoculare şi la apariţia glaucomului cu unghi închis, în special la pacienţii cu predispoziţie. Prin urmare, escitalopramul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu glaucom cu unghi închis sau cu istoric de glaucom. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Interacţiuni farmacodinamice Administrări concomitente contraindicate IMAO neselectivi ireversibili S-au raportat cazuri de reacţii adverse grave la pacienţii trataţi cu ISRS în asociere cu un inhibitor neselectiv ireversibil al monoaminooxidazei (IMAO) şi la pacienţii la care tratamentul cu IMAO a fost iniţiat la scurt timp după întreruperea tratamentului cu ISRS (vezi pct 4.3). În unele cazuri, pacienţii au dezvoltat sindrom serotoninergic (vezi pct. 4.8). Este contraindicată administrarea escitalopramului în asociere cu IMAO neselectivi, ireversibili. Tratamentul cu escitalopram poate fi iniţiat la 14 zile după încetarea tratamentului cu un IMAO ireversibil. Este necesară o perioadă de cel puţin 7 zile după întreruperea tratamentului cu escitalopram, înainte de a începe tratamentul cu un IMAO neselectiv, ireversibil. Inhibitor MAO-A selectiv, reversibil (moclobemidă) Din cauza riscului de apariţie a sindromului serotoninergic, asocierea de escitalopram cu un inhibitor de MAO-A, cum este moclobemida, este contraindicată (vezi pct. 4.3). Dacă o astfel de asociere se dovedeşte a fi necesară, tratamentul trebuie iniţiat cu doza minimă recomandată şi se va institui monitorizarea clinică. Inhibitor MAO neselectiv, reversibil (linezolid) Antibioticul linezolid este un inhibitor reversibil, neselectiv al MAO şi nu trebuie administrat pacienţilor trataţi cu escitalopram. Dacă administrarea concomitentă se dovedeşte a fi absolut necesară, medicamentele trebuie administrate la dozele minime recomandate, sub supraveghere medicală strictă (vezi pct. 4.3). Inhibitor MAO-B selectiv, ireversibil (selegilină) Asocierea cu selegilină (un inhibitor MAO-B ireversibil) necesită precauţie, din cauza riscului dezvoltării sindromului serotoninergic. Dozele de selegilină de până la 10 mg pe zi au fost administrate în siguranţă concomitent, cu citalopram racemic. Prelungire a intervalului QT Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile farmacocinetice şi farmacodinamice între escitalopram administrat concomitent cu medicamente care prelungesc intervalul QT. Nu poate fi exclus un efect cumulativ al escitalopramului şi al acestor medicamente. Din acest motiv, este contraindicată administrarea concomitentă de escitalopram cu medicamente care prelungesc intervalul QT, cum sunt antiaritmice din clasele IA şi III, antipsihotice (de exemplu, derivaţi de fenotiazină, pimozidă, haloperidol), antidepresive triciclice, anumite substanţe antimicrobiene (de exemplu sparfloxacină, moxifloxacină, eritromicină administrată i.v., pentamidină, antimalarice în special halofantrină), anumite antihistaminice (de exemplu, astemizol, mizolastină). Administrări concomitente care necesită precauţie Medicamente serotoninergice 6 Administrarea concomitentă cu medicamente serotoninergice (de exemplu tramadol, sumatriptan şi alţi triptani) poate determina sindrom serotoninergic. Medicamente care scad pragul convulsivant ISRS pot scădea pragul convulsivant. Sunt necesare precauţii la utilizarea concomitentă cu alte medicamente care pot să scadă pragul convulsivant [de exemplu, antidepresivele (triciclice, ISRS), neurolepticele (fenotiazine, tioxantene şi butirofenone), mefloquina, bupropiona şi tramadolul]. Litiu, triptofan S-a raportat intensificarea efectelor în cazul utilizării concomitente de ISRS cu litiu sau triptofan; ca urmare, trebuie luate măsuri de precauţie, în cazul administrării concomitente a ISRS cu aceste medicamente. Sunătoare Utilizarea concomitentă de ISRS cu preparate din plante medicinale care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) poate duce la creşterea incidenţei reacţiilor adverse (vezi pct. 4.4). Hemoragie În cazul utilizării concomitente de escitalopram cu anticoagulante orale poate să apară modificarea efectului anticoagulant. La pacienţii trataţi cu anticoagulante orale trebuie monitorizată cu atenţie coagularea, la iniţierea sau întreruperea tratamentului cu escitalopram (vezi pct. 4.4). Utilizarea concomitentă de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) poate creşte tendinţa de sângerare (vezi pct. 4.4). Alcool etilic Nu este de aşteptat nicio interacţiune farmacodinamică sau farmacocinetică între escitalopram şi alcoolul etilic. Totuşi, similar celorlalte medicamente cu efecte psihotrope, nu este recomandabil consumul de alcool etilic în cursul tratamentului cu escitalopram. Medicamente care induc hipopotasemie / hipomagneziemie Este necesară precauţie în cazul utilizării concomitente de medicamente care induc hipopotasemie / hipomagnezemie, deoarece în aceste situaţii creşte riscul de aritmii maligne (vezi pct 4.4). Interacţiuni farmacocinetice Influenţa altor medicamente asupra farmacocineticii escitalopramului Metabolizarea escitalopramului se face, în principal, prin intermediul CYP2C19. În măsură mai mică pot contribui şi CYP3A4 şi CYP2D6. Metabolizarea metabolitului principal, S-DCT (escitalopram demetilat) pare să fie catalizată parţial de CYP2D6. Administrarea concomitentă de escitalopram cu omeprazol 30 mg o dată pe zi (un inhibitor al CYP2C19) duce la o creştere moderată (cu aproximativ 50%) a concentraţiei plasmatice de escitalopram. Adminstrarea concomitentă de escitalopram cu cimetidină 400 mg de două ori pe zi (inhibitor enzimatic general cu potenţă moderată) duce la o creştere moderată (cu aproximativ 70%) a concentraţiei plasmatice de escitalopram. Se recomandă prudenţă la administrarea concomitentă de escitalopram cu cimetidină. Poate fi necesară ajustarea dozelor. Ca urmare, trebuie luate măsuri de precauţie în cazul utilizării concomitente cu inhibitori ai CYP2C19 (de exemplu, omeprazol, esomeprazol, fluvoxamină, lansoprazol şi ticlopidină) sau cimetidină. Pe baza monitorizării reacţiilor adverse apărute în cazul tratamentului concomitent, poate fi necesară o reducere a dozelor de escitalopram. Efectul escitalopramului asupra farmacocineticii altor medicamente Escitalopramul este un inhibitor al enzimei CYP2D6. Se recomandă precauţie în cazul administrării concomitente de escitalopram cu medicamente a căror metabolizare este mediată în principal de această enzimă şi au un indice terapeutic îngust, de exemplu flecainida, propafenona şi metoprololul (când sunt 7 utilizate în tratamentul insuficienţei cardiace) sau cu unele medicamente care acţionează la nivelul SNC şi sunt metabolizate în principal de CYP2D6, de exemplu: medicamente antidepresive, cum sunt desipramina, clomipramina şi nortriptilina sau antipsihotice, cum sunt risperidona, tioridazina şi haloperidolul. Poate fi necesară ajustarea dozelor. Administrarea concomitentă cu desipramină sau metoprolol determină, în ambele cazuri, dublarea concentraţiilor plasmatice ale celor două substraturi CYP2D6. De asemenea, studiile in vitro au demonstrat că escitalopramul poate determina o uşoară inhibare a CYP2C19. Se recomandă precauţie în cazul administrării concomitente cu medicamente metabolizate prin intermediul CYP2C19. 4.6. Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Pentru escitalopram sunt disponibile date clinice limitate privind expunerea în timpul sarcinii. Studiile la animale au arătat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct 5.3). Escitalopramul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, decât dacă este absolut necesar şi numai după o evaluare atentă a raportului risc/ beneficiu. Nou-născuţii trebuie supravegheaţi dacă mama a continuat să utilizeze escitalopram în ultima perioadă de sarcină, în special în trimestrul al treilea. Trebuie evitată întreruperea bruscă a tratamentului în timpul sarcinii. În cazul administrării de ISRS/INRS la gravide, în ultima perioadă de sarcină, s-au raportat următoarele simptome la nou-născut: detresă respiratorie, cianoză, apnee, convulsii, instabilitate a temperaturii, dificultăţi la hrănire, vărsături, hipoglicemie, hipertonie musculară, hipotonie musculară, accentuarea reflexelor, tremor, agitaţie, iritabilitate, letargie, plâns continuu, somnolenţă şi dificultăţi la adormire. Aceste simptome pot fi determinate fie de efectul serotoninergic, fie de simptomele de întrerupere a tratamentului. În majoritatea cazurilor, complicaţiile survin imediat sau curând (<24 ore) după naştere. Datele epidemiologice au arătat că utilizarea ISRS în timpul sarcinii, mai ales în ultima perioadă a sarcinii, poate creşte riscul de hipertensiune pulmonară persistentă la nou-născut (HPPNN). Riscul observat a fost de aproximativ 5 cazuri la 1000 de sarcini. În populaţia generală apar 1 până la 2 cazuri de HPPNN la 1000 de sarcini. Alăptare Este de aşteptat ca escitalopramul să fie excretat în laptele matern. În consecinţă, alăptarea nu este recomandată în timpul tratamentului. Fertilitatea Date provenite din studiile efectuate la animale au evidenţiat faptul că escitalopramul poate modifica calitatea spermei. Raportările de caz pentru unele ISRS au arătat că efectele asupra calităţii spermei la om sunt reversibile. Până în prezent, nu s-a observat un impact asupra fertilităţii la om. 4.7. Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Deşi nu s-a dovedit că escitalopramul influenţează capacităţile intelectuale sau performanţele psihomotorii, orice medicament psihoactiv poate influenţa capacitatea de luare a deciziilor sau îndemânarea. Pacienţii trebuie avertizaţi cu privire la riscul potenţial de influenţare a capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. 4.8. Reacţii adverse 8 Reacţiile adverse sunt mai frecvente în prima sau în a doua săptămână de tratament şi, de obicei, scad în intensitate şi frecvenţă pe parcursul continuării tratamentului. Tabel cuprinzând reacţii adverse Reacţiile adverse cunoscute pentru ISRS şi raportate, de asemenea, pentru escitalopram fie în cadrul studiilor clinice controlate, fie ca evenimente adverse raportate spontan după punerea pe piaţă a medicamentului, sunt prezentate mai jos clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt cele din studiile clinice; acestea nu sunt corectate cu placebo. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi ≤1/100), rare (≥1/10000 şi ≤1/1000), foarte rare (≤1/10000) sau cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Aparate, sisteme şi organe Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări endocrine Tulburări metabolice şi de nutriţie Reacţii adverse Frecvenţa Cu frecvenţă necunoscută Trombocitopenie Rare Reacţii anafilactice Cu frecvenţă necunoscută Secreţie inadecvată de ADH Frecvente Scădere a apetitului alimentar, creştere a apetitului alimentar, creştere în greutate Scădere în greutate Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Hiponatremie, anorexie² Tulburări psihice Frecvente Mai puţin frecvente Rare Anxietate, nelinişte, vise anormale Femei şi bărbaţi: scădere a libidoului Femei: anorgasmie Bruxism, agitaţie, nervozitate, atac de panică, stare de confuzie Agresivitate, depersonalizare, halucinaţii Cu frecvenţă necunoscută Episod maniacal, ideaţie suicidară, Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente comportament suicidar1 Cefalee Insomnie, somnolenţă, ameţeli, parestezii, tremor Tulburări ale gustului, tulburări de somn, sincopă Sindrom serotoninergic Rare Cu frecvenţă necunoscută Diskinezie, tulburări de mişcare, Tulburări oculare Mai puţin frecvente Tulburări acustice şi vestibulare Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Tulburări cardiace Rare Cu frecvenţă necunoscută Prelungire a intervalului QT pe convulsii, nelinişte psihomotorie/acatizie² Midriază, tulburări de vedere Tinitus Tahicardie Bradicardie electrocardiogramă Aritmie ventriculară, incluzând torsada vârfurilor. Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Cu frecvenţă necunoscută Hipotensiune arterială ortostatică Frecvente Mai puţin frecvente Sinuzită, căscat Epistaxis 9 Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Greaţă Diaree, constipaţie, vărsături, xerostomie Hemoragii gastro-intestinale (incluzând hemoragii rectale) Tulburări hepato-biliare Cu frecvenţă necunoscută Hepatită, valori anormale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente Mai puţin frecvente ale testelor funcţiei hepatice Creştere a sudoraţiei Urticarie, alopecie, erupţii cutanate tranzitorii, prurit Tulburări musculo-scheletice, ale ţesutului conjunctiv şi osos Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări ale aparatului genital şi sânului Cu frecvenţă necunoscută Echimoze, angioedem Frecvente Artralgii, mialgii Cu frecvenţă necunoscută Retenţie urinară Frecvente Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Galactoree Bărbaţi: tulburări de ejaculare, impotenţă Femei: metroragie, menoragie Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare 1 În timpul sau la scurt timp după încetarea tratamentului cu escitalopram, s-au raportat cazuri de ideaţie suicidară şi comportamente de tip suicidar (vezi pct. 4.4). Frecvente Mai puţin frecvente Bărbaţi: priapism Fatigabilitate, febră Edeme ² Aceste evenimente au fost raportate pentru clasa terapeutică ISRS. Prelungire a intervalului QT În perioada de după punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de prelungire a intervalului QT şi de aritmie ventriculară, incluzând torsada vârfurilor, predominant la pacienţii de sex feminin cu hipopotasemie, prelungire preexistentă a intervalului QT sau alte afecţiuni cardiace (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5, 4.9, şi 5.1). Efecte de clasă Studii epidemiologice, efectuate în principal la pacienţi de 50 de ani şi peste, au arătat un risc crescut de fracturi osoase la pacienţii trataţi concomitent cu ISRS sau antidepresive triciclice. Mecanismul care determină acest risc nu este cunoscut. Simptome de întrerupere observate la oprirea tratamentului De regulă, oprirea tratamentului cu ISRS/INRS (în special când se face brusc) duce la apariţia simptomelor de întrerupere a tratamentului. Reacţiile raportate cel mai frecvent sunt: ameţeli, tulburări senzoriale (incluzând parestezii şi senzaţii de şoc electric), tulburări ale somnului (incluzând insomnie şi vise intense), agitaţie sau anxietate, greaţă şi/sau vărsături, tremor, confuzie, transpiraţii, cefalee, diaree, palpitaţii, instabilitate emoţională, iritabilitate şi tulburări de vedere. În general, aceste evenimente sunt uşoare până la moderate şi autolimitante; totuşi, la unii pacienţi pot fi mai severe şi/sau cu durată mai lungă. Ca urmare, în cazul în care tratamentul cu escitalopram nu mai este necesar, întreruperea trebuie efectuată prin reducerea treptată a dozelor (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1, Bucureşti 011478- RO, 10 Tel: + 4 0757 117 259, Fax: +4 0213 163 497, e-mail: adr@anm.ro. 4.9. Supradozaj Toxicitate Datele clinice privind supradozajul cu escitalopram sunt limitate şi multe cazuri implică supradozaj cu alte medicamente administrate concomitent. În majoritatea cazurilor, au fost raportate simptome uşoare sau chiar nu au existat simptome. Au fost rar raportate cazuri letale de supradozaj cu escitalopram administrat în monoterapie; în majoritatea cazurilor a fost implicat supradozaj şi cu alte medicamente, utilizate concomitent. Au fost utilizate doze de escitalopram cuprinse între 400 şi 800 mg, administrat în monoterapie, fără niciun simptom sever. Simptome Simptomele raportate în caz de supradozaj cu escitalopram includ simptome legate în principal de sistemul nervos central (variind de la ameţeli, tremor şi agitaţie, cazuri rare de sindrom serotoninergic, convulsii şi comă), de tractul gastro-intestinal (greaţă/vărsături), de aparatul cardiovascular (hipotensiune arterială, tahicardie, prelungire a intervalului QT şi aritmie) şi de echilibrul hidroelectrolitic (hipopotasemie, hiponatremie). Abordare terapeutică Nu există antidot specific. Se va asigura permeabilitatea căilor respiratorii, oxigenarea adecvată şi monitorizarea funcţiei respiratorii. Trebuie luate în considerare lavajul gastric şi utilizarea de cărbune activat. Lavajul gastric trebuie efectuat cât mai curând după ingestia orală a medicamentului. Se recomandă monitorizarea cardiacă şi a semnelor vitale, împreună cu măsuri generale de tratament simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale. În caz de supradozaj, este recomandată monitorizarea ECG la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă/bradiaritmie, la pacienţii care utilizează concomitent medicamente care prelungesc intervalul QT sau la pacienţii cu disfuncţii metabolice, de exemplu cei cu insuficienţă hepatică. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1. Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antidepresive, inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei, codul ATC: N06AB10 Mecanism de acţiune Escitalopramul este un inhibitor selectiv al recaptării serotoninei (5-HT) cu afinitate mare pentru situsurile principale de legare. De asemenea, se leagă şi la nivelul situsul alosteric al transportatorului serotoninei, cu o afinitate de 1000 de ori mai mică. Escitalopramul nu are sau are o afinitate mică pentru o serie de receptori, incluzând receptorii 5-HT1A, 5-HT2, DA D1 şi D2, receptorii adrenergici α1-, α2-, β-, receptorii histaminergici H1, receptorii colinergici muscarinici, receptorii benzodiazepinici şi opioizi. Inhibarea recaptării 5-HT este singurul mecanism probabil de acţiune care explică efectele farmacologice şi clinice ale escitalopramului. Efecte farmacodinamice Într-un studiu dublu orb, placebo controlat, care a implicat monitorizare ECG, efectuat la voluntari sănătoşi, modificarea valorii intervalului QT faţă de valoarea iniţială (a fost aplicată corecţia Fridericia) a fost de 4,3 milisecunde (IÎ 90%: 2,2-6,4) în cazul administrării dozei de 10 mg pe zi şi de 10,7 milisecunde (IÎ 90%: 8,6-12,8) în cazul administrării dozei mai mari decât cea terapeutică de 30 mg pe zi (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5, 4.8 şi 4.9). 11 Eficacitate clinică Episoade de depresie majoră Escitalopramul s-a dovedit eficace în tratamentul de fază acută al episoadelor de depresie majoră în trei din patru studii de tip dublu-orb, controlate cu placebo, cu durată scurtă (8 săptămâni). Într-un studiu privind profilaxia recăderilor, de lungă durată, 274 de pacienţi care au răspuns pe parcursul fazei iniţiale de studiu deschis cu durata de 8 săptămâni, la tratamentul cu escitalopram administrat în doze de 10 mg sau 20 mg pe zi, au fost repartizaţi randomizat în grupul pentru continuarea tratamentului cu escitalopram în aceeaşi doză sau în grupul la care s-a administrat placebo, timp de până la 36 de săptămâni. În acest studiu, în timpul celor 36 de săptămâni, pacienţii trataţi în continuare cu escitalopram au avut o perioadă semnificativ mai mare până la apariţia recidivei, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo. Tulburări de anxietate socială În cazul tulburărilor de anxietate socială, escitalopramul a fost eficace atât în trei studii cu durată scurtă (12 săptămâni), cât şi într-un studiu cu o durată de 6 luni cu privire la prevenirea recăderilor. Într-un studiu de stabilire a dozei, cu durata de 24 săptămâni, a fost demonstrată eficacitatea dozelor de 5, 10 şi 20 mg escitalopram. Tulburări de anxietate generalizată Escitalopramul administrat în doze de 10 şi 20 mg pe zi a fost eficace în patru din patru studii controlate cu placebo. În totalitatea datelor colectate din trei studii cu protocol similar, care au comparat 421 pacienţi trataţi cu escitalopram cu 419 pacienţi cărora li s-a administrat placebo, 47,5%, respectiv 28,9% persoane au răspuns şi 37,1%, respectiv 20,8% au prezentat recăderi. Efectul susţinut a fost remarcat din săptămâna 1. Menţinerea eficacităţii dozei de 20 mg escitalopram pe zi a fost demonstrată în cadrul unui studiu randomizat cu privire la menţinerea eficacităţii, care s-a desfăşurat pe o perioadă de 24 până la 76 săptămâni, care a inclus 373 de pacienţi care au răspuns în cursul primelor 12 săptămâni de tratament deschis. Tulburări obsesiv-compulsive Într-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, după 12 săptămâni, pacienţii trataţi cu escitalopram 20 mg pe zi au fost separaţi de cei la care s-a administrat placebo în funcţie de scorul total Y-BOCS. După 24 săptămâni, atât pacienţii trataţi cu doza de escitalopram 10 mg pe zi cât şi cei trataţi cu doza de escitalopram 20 mg pe zi au avut rezultate superioare comparativ cu cei la care s-a administrat placebo. Prevenirea recăderilor a fost demonstrată pentru dozele de escitalopram de 10 mg şi 20 mg pe zi la pacienţii care au răspuns la tratamentul cu escitalopram în cadrul unei perioade de studiu deschis cu durata de 16 săptămâni şi care au fost incluşi ulterior într-un studiu randomizat placebo-controlat, dublu- orb, cu durata de 24 săptămâni. 5.2. Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Absorbţia este aproape completă şi este independentă de ingestia de alimente. Timpul mediu până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime (valoarea medie a Tmax) este de 4 ore după administrarea de doze repetate. Similar citalopramului racemic, biodisponibilitatea absolută a escitalopramului este de aşteptat să fie de aproximativ 80%. Distribuţie Volumul aparent de distribuţie (Vdβ/F) după administrarea orală este de aproximativ 12 până la 26 l/kg. Legarea de proteinele plasmatice este sub 80% atât pentru escitalopram, cât şi pentru principalii săi metaboliţi. Metabolizare 12 Escitalopramul este metabolizat la nivel hepatic în metaboliţii escitalopram demetilat şi escitalopram didemetilat. Ambii metaboliţi sunt activi din punct de vedere farmacologic. Alternativ, azotul poate fi oxidat, formând metabolitul N-oxid. Atât substanţa activă nemodificată cât şi metaboliţii acesteia se excretă parţial sub formă de glucuronoconjugaţi. După administrarea de doze repetate, concentraţiile plasmatice medii ale metaboliţilor demetil şi didimetil reprezintă, de regulă, 28-31% respectiv <5% din concentraţia plasmatică a escitalopramului. Metabolizarea escitalopramului la metabolitul escitalopram demetil este mediată în principal prin intermediul CYP2C19. Este posibilă şi o oarecare contribuţie a enzimelor CYP3A4 şi CYP2D6. Eliminare Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t1/2β) după administrarea de doze repetate este de aproximativ 30 de ore, iar clearance-ul plasmatic după administrare orală (Cloral) este de aproximativ 0,6 l/min. Metaboliţii principali au un timp de înjumătăţire plasmatică semnificativ mai mare. Se consideră că escitalopramul şi metaboliţii principali se elimină atât pe cale hepatică (prin metabolizare), cât şi pe cale renală, astfel că cea mare parte din doză se excretă sub formă de metaboliţi în urină. Liniaritate Farmacocinetica este liniară. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse după aproximativ 1 săptămână. Concentraţiile plasmatice medii la starea de echilibru sunt de aproximativ 50 nmol/l (variază între 20 şi 125 nmol/l) şi sunt atinse după administrarea unei doze zilnice de 10 mg. Pacienţi vârstnici (cu vârsta >65 ani) Se presupune că escitalopramul este eliminat mai lent la pacienţii vârstnici, comparativ cu pacienţii tineri. La voluntarii vârstnici sănătoşi, aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) este cu aproximativ 50% mai mare faţă de voluntarii tineri sănătoşi (vezi pct. 4.2). Insuficienţă hepatică La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (clasele A şi B Child-Pough), timpul de înjumătăţire plasmatică al escitalopramului a fost de aproximativ două ori mai mare şi expunerea a fost cu aproximativ 60% mai mare, comparativ cu subiecţii cu funcţie hepatică normală (vezi pct. 4.2). Insuficienţă renală La pacienţii cu funcţie renală redusă (Clcr 10-53 ml/min), pentru citalopramul racemic s-au observat valori mai mari ale timpului de înjumătăţire plasmatică şi o creştere uşoară a expunerii. Nu au fost studiate concentraţiile plasmatice ale metaboliţilor, dar acestea pot fi crescute (vezi pct. 4.2). Polimorfism S-a observat faptul că la metabolizatorii lenţi prin intermediul CYP2C19, concentraţiile plasmatice ale escitalopramului au fost de două ori mai mari decât cele obţinute la metabolizatorii rapizi. Nu au fost observate modificări semnificative ale expunerii în cazul metabolizatorilor lenţi prin intermediul CYP2D6 (vezi pct. 4.2). 5.3. Date preclinice de siguranţă Pentru escitalopram nu s-a efectuat o baterie convenţională completă de studii preclinice, deoarece studiile toxicocinetice şi toxicologice cu escitalopram şi citalopram efectuate la şobolan au indicat profile similare. Ca urmare, informaţiile obţinute în cazul administrării de citalopram pot fi extrapolate la escitalopram. În studiile toxicologice comparative efectuate la şobolani, escitalopramul şi citalopramul au determinat toxicitate cardiacă, incluzând insuficienţă cardiacă congestivă, după câteva săptămâni de tratament, atunci când s-au utilizat doze care au dus la toxicitate generală. Cardiotoxicitatea pare să se coreleze mai degrabă cu concentraţiile plasmatice maxime decât cu expunerea sistemică (ASC). Concentraţiile plasmatice maxime la o valoare fără reacţii adverse au fost mai mari (de 8 ori) comparativ cu cele atinse în practica clinică, în timp ce valorile ASC pentru escitalopram a fost numai de 3-4 ori mai mari decât 13 valorile obţinute în practica clinică. Valorile ASC pentru enantiomerul S al citalopramului au fost de 6- 7 ori mai mari decât cele atinse în cazul practicii clinice. Aceste rezultate sunt probabil determinate de influenţa exagerată asupra aminelor biogene, adică sunt secundare efectelor farmacologice principale, rezultând efecte hemodinamice (reducere a fluxului coronarian) şi ischemie. Totuşi, mecanismul exact al cardiotoxicităţii la şobolan nu este clar. Experienţa clinică cu citalopram şi cea din studiile clinice cu escitalopram nu evidenţiază că aceste rezultate au corelare clinică. La şobolan, după tratamentul de lungă durată cu escitalopram şi citalopram, s-a observat o creştere a conţinutului de fosfolipide în unele ţesuturi, de exemplu la nivelul plămânului, epididimului şi ficatului. Modificările observate în epididim şi ficat au fost observate la expuneri similare cu cele atinse la om. Efectul este reversibil după întreruperea tratamentului. Acumularea de fosfolipide (fosfolipidoză) a fost observată la animale în cazul utilizării mai multor medicamente cu caracter cationic amfifilic. Nu se ştie dacă acest fenomen are relevanţă semnificativă la om. În studiile de toxicitate cu privire la dezvoltare efectuate la şobolan, au fost observate efecte embriotoxice (reducere a greutăţii fetuşilor şi întârziere reversibilă a osificării) la expuneri (exprimate prin ASC) care depăşesc expunerile atinse în timpul utilizării clinice. Nu s-a observat o creştere a frecvenţei malformaţiilor congenitale. Un studiu efectuat pre-natal şi post-natal a indicat o supravieţuire redusă în cursul perioadei de alăptare pentru expuneri (exprimate prin ASC) care depăşesc expunerile atinse în cursul utilizării clinice. Date provenite din studiile efectuate la animale arată că citalopramul induce o reducere a fertilităţii şi a numărului de sarcini, reducere a numărului de nidaţii şi anomalii ale spermatozoizilor la expuneri care depăşesc expunerile atinse în cursul utilizării clinice la om. Pentru escitalopram nu există date disponibile referitoare la aceste aspecte ale fertilităţii la animale. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1. Lista excipienţilor Nucleu: Celuloză microcristalină Croscarmeloză sodică Dioxid de siliciu coloidal Talc Stearat de magneziu. Film: Hipromeloză 2910 (5cP) Macrogol 400 Dioxid de titan (E 171) 6.2. Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3. Perioada de valabilitate 2 ani 6.4. Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra sub temperatura de 25° C. 6.5. Natura şi conţinutul ambalajului 14 Comprimatele sunt disponibile în cutii cu blistere din PVC- PVDC/ Aluminiu care conţin 10, 14, 20, 28, 50, 56, 98 şi 100 comprimate.Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6. Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Nu sunt cerinţe speciale pentru eliminare. Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitare cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Antibiotice S.A. Str. Valea Lupului, nr. 1, 707410 Iaşi, România 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUENRE PE PIAŢĂ 12533/2019/01-08 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Autorizare - Noiembrie 2014 Reînnoirea autorizaţiei – Octombrie 2019 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Aprilie 2020 15