AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 7254/2014/01-18 Anexa 2 NR. 7255/2014/01-18 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Donepezil STADA 5 mg comprimate filmate Donepezil STADA 10 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat Donepezil STADA 5 mg conţine clorhidrat de donepezil 5 mg, echivalent cu donepezil 4,56 mg. Excipient(ţi) cu efect cunoscut: fiecare comprimat filmat Donepezil STADA 5 mg conţine lactoză 88,10 mg. Fiecare comprimat filmat Donepezil STADA 10 mg conţine clorhidrat de donepezil 10 mg, echivalent cu donepezil 9,12 mg. Excipient(ţi) cu efect cunoscut: fiecare comprimat filmat Donepezil STADA 5 mg conţine lactoză 176,20 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat. Donepezil STADA 5 mg comprimate filmate Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă. Diametru: 7,1 mm Donepezil STADA 10 mg comprimate filmate Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare galbenă. Diametru: 9,1 mm 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Donepezil STADA este indicat pentru tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat- severe de demenţă Alzheimer. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Adulţi/vârstnici Doza iniţială este de 5 mg donepezil pe zi (administrată în doză unică). Doza de 5 mg donepezil pe zi trebuie menţinută timp de cel puţin o lună, durată necesară evaluării răspunsului clinic iniţial la tratament şi atingerii concentraţiilor plasmatice la starea de echilibru. În funcţie de rezultatele clinice observate după o lună de tratament cu doza de 5 mg donepezil pe zi, doza poate fi crescută la 10 mg donepezil pe 1 zi (administrată în doză unică). Doza zilnică maximă recomandată este de 10 mg. Dozele mai mari de 10 mg pe zi nu au fost studiate în studiile clinice. Pentru Donepezil STADA 10 mg Pentru doze nerealizabile/nepracticabile cu această concentraţie, sunt disponibile alte concentraţii ale acestui medicament. Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat de către un medic specialist cu experienţă în diagnosticarea şi tratamentul demenţei Alzheimer. Diagnosticul trebuie stabilit conform ghidurilor în vigoare (de exemplu, DSM IV, ICD 10). Tratamentul cu donepezil trebuie iniţiat numai în condiţiile existenţei unei persoane însoţitoare care va monitoriza regulat administrarea medicamentului la pacient. Tratamentul de întreţinere poate fi continuat atât timp cât asigură un beneficiu terapeutic pentru pacient. Prin urmare, beneficiul clinic al donepezilului trebuie reevaluat la intervale regulate de timp. Întreruperea tratamentului trebuie avută în vedere când nu mai există dovada efectului terapeutic. Răspunsul individual la tratamentul cu donepezil nu poate fi anticipat. La întreruperea tratamentului, se observă o scădere gradată a efectelor benefice ale Donepezil STADA. Insuficienţă renală şi hepatică La pacienţii cu insuficienţă renală se poate utiliza o schemă de tratament similară, deoarece clearance- ul clorhidratului de donepezil nu este influenţat de această afecţiune. Din cauza posibilităţii expunerii crescute, la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 5.2), creşterea dozei trebuie efectuată în funcţie de tolerabilitatea individuală. Nu sunt disponibile date clinice cu privire la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Copii şi adolescenţi: Donepezil STADA nu este recomandat pentru utilizarea la copii şi adolescenţi sub 18 ani. Mod de administrare Donepezil STADA trebuie administrat oral, seara, chiar înainte de ora de culcare. În cazul unor tulburări ale somnului, inclusiv vise anormale, coșmaruri sau insomnie (vezi pct. 4.8) poate fi luată în considerare administrarea de Donepezil STADA dimineața. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă, derivaţi de piperidină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Nu a fost studiată utilizarea clorhidratului de donepezil la pacienţii cu demenţă Alzheimer severă, alte tipuri de demenţă sau alte tipuri de afectare a memoriei (de exemplu, declinul cognitiv determinat de vârsta înaintată). Anestezie: fiind un inhibitor de colinesterază, este posibil să accentueze relaxarea musculară de tip succinilcolinic în timpul anesteziei. Tulburări cardiovasculare: din cauza acţiunii lor farmacologice, inhibitorii de colinesterază pot prezenta efecte vagotonice asupra frecvenţei cardiace (de exemplu, bradicardie). Acest fapt poate fi important, în mod particular, la pacienţii cu boala nodului sinusal sau alte tulburări de conducere cardiacă supraventriculară, cum sunt blocul sinoatrial sau blocul atrioventricular. Au fost raportate cazuri de sincopă şi convulsii. La investigarea acestor pacienţi, trebuie luată în considerare posibilitatea de apariţie a blocului cardiac sau a pauzelor sinusale prelungite. 2 După punerea pe piață au existat rapoarte privind prelungirea intervalului QTc și torsada vârfurilor (vezi pct. 4.5 și 4.8). Se recomandă precauție la pacienții cu antecedente preexistente sau familiale de prelungire a intervalului QTc, la pacienții tratați cu medicamente care afectează intervalul QTc sau la pacienții cu boală cardiacă preexistentă relevantă (de exemplu, insuficiență cardiacă necompensată, infarct miocardic recent, bradiaritmii) sau tulburări electrolitice (hipokaliemie, hipomagneziemie). Poate fi necesară monitorizarea clinică (ECG). Tulburări gastro-intestinale: pacienţii cu risc crescut de apariţie a ulcerului, cum sunt cei cu antecedente de afecţiuni ulceroase sau cei care urmează tratament concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) trebuie monitorizaţi pentru apariţia eventualelor simptome. Cu toate acestea, studiile clinice efectuate cu clorhidrat de donepezil nu indică vreo creştere, comparativ cu placebo, a incidenţei ulcerelor gastro-duodenae şi a hemoragiilor gastro-intestinale. Tulburări uro-genitale: colinomimeticele pot determina obstrucţie urinară, deşi nu s-a observat în studiile clinice efectuate cu clorhidrat de donepezil,. Tulburări neurologice: convulsii-este posibil ca administrarea de colinomimetice să determine convulsii generalizate. Cu toate acestea, activitatea convulsivă poate fi şi o manifestare a bolii Alzheimer. Colinomimeticele pot avea capacitatea de a exacerba sau induce simptomele extrapiramidale. Sindromul Neuroleptic Malign (SNM): apariţia SNM, o afecţiune care pune viaţa în pericol, caracterizat prin hipertermie, rigiditate musculară, instabilitate posturală, confuzie şi concentraţii plasmatice crescute ale creatin fosfokinazei a fost foarte rar raportată în timpul tratamentului cu donepezil, în special la pacienţii la care se administrau concomitent şi antipsihotice. În plus pot să apară şi alte simptome, cum sunt mioglobinurie (rabdomioliză) şi insuficienţă renală acută. În cazul în care un pacient prezintă semne şi simptome care indică apariţia SNM sau prezintă febră ridicată inexplicabilă, fără alte semne clinice adiţionale privind SNM, trebuie întrerupt orice tratament. Tulburări pulmonare: din cauza acţiunii colinomimetice, inhibitorii de colinesterază trebuie administraţi cu prudenţă la pacienţii cu antecedente de astm bronşic sau boli pulmonare obstructive. Administrarea de Donepezil STADA concomitent cu alţi inhibitori de acetilcolinesterază, agonişti sau antagonişti ai sistemului colinergic trebuie evitată. Insuficienţă hepatică severă: nu există date disponibile privind pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Mortalitatea în studiile clinice privind demenţa vasculară Au fost efectuate trei studii clinice cu durata de 6 luni, care au inclus pacienţi care întruneau criteriile NINDS-AIREN privind demenţa vasculară (DV) probabilă sau posibilă. Criteriile NINDS-AIREN sunt concepute pentru identificarea pacienţilor la care demenţa pare să fie determinată exclusiv de anumite cauze vasculare şi pentru a exclude pacienţii cu demenţă Alzheimer. În primul studiu, incidenţa mortalităţii a fost de 2/198 (1,0%) la administrarea dozei de 5 mg clorhidrat de donepezil, de 5/206 (2,4%) la administrarea dozei de 10 mg clorhidrat de donepezil şi de 7/199 (3,5%) la administrarea placebo. În cel de-al doilea studiu, incidenţa mortalităţii a fost de 4/208 (1,9%) la administrarea dozei de 5 mg clorhidrat de donepezil, de 3/215 (1,4%) la administrarea dozei de 10 mg clorhidrat de donepezil şi de 1/193 (0,5%) la administrarea placebo. În cel de-al treilea studiu, incidenţa mortalităţii a fost de 11/648 (1,7%) la administrarea dozei de 5 mg clorhidrat de donepezil şi de 0/326 (0%) la administrarea placebo. În cele trei studii DV combinate, incidenţa mortalităţii în grupul la care s-a administrat clorhidrat de donepezil a fost mai mare numeric (1,7%), comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (1,1%); totuşi, această diferenţă nu a fost semnificativă statistic. Majoritatea deceselor survenite, fie la pacienţii cărora li s-a administrat clorhidrat de donepezil, fie la cei la care s-a administrat placebo, par a fi determinate de diferite cauze de natură vasculară, care pot fi anticipate la pacienţii vârstnici cu tulburări vasculare preexistente. O analiză a tuturor evenimentelor 3 vasculare grave, letale şi non-letale nu a evidenţiat nicio diferenţă între incidenţe, în grupul la care s-a administrat clorhidrat de donepezil, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo. O analiză combinată a studiilor efectuate la pacienţi cu boală Alzheimer (n=4146) şi atunci când aceste studii de boală Alzheimer au fost combinate cu alte studii de demenţă incluzând studiile de demenţă vasculară (n =6888) a pus în evidenţă faptul că rata mortalităţii în grupul la care s-a administrat placebo a depăşit rata mortalităţii înregistrată în grupul tratat cu donepezil. Excipienţi Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune implicate în metabolizarea clorhidratului de donepezil. Studiile de La om, clorhidratul de donepezil şi/sau oricare dintre metaboliţii săi nu inhibă metabolizarea teofilinei, warfarinei, cimetidinei sau digoxinei. Metabolizarea clorhidratului de donepezil nu este influenţată de administrarea concomitentă de digoxină sau cimetidină. Studiile in vitro au arătat că izoenzimele citocromului P450 3A4 şi, într-o mai mică măsură,izoenzimele 2D6 sunt interacţiuni medicamentoase efectuate in vitro au demonstrat că, ketoconazolul şi chinidina, inhibitori ai CYP3A4, respectiv CYP2D6 inhibă metabolizarea clorhidratului de donepezil. Prin urmare, aceştia şi alţi inhibitori ai CYP3A4, cum sunt itraconazolul şi eritromicina şi inhibitori ai CYP2D6, cum este fluoxetina, pot inhiba metabolizarea clorhidratului de donepezil. Într-un studiu realizat la voluntari sănătoşi, ketoconazolul a crescut concentraţia plasmatică medie de clorhidrat de donepezil cu aproximativ 30%. Inductorii enzimatici, cum sunt rifampicina, fenitoina, carbamazepina şi alcoolul etilic pot scădea valorile concentraţiilor plasmatice de clorhidrat de donepezil. Deoarece nu se cunoaşte amploarea efectului inductor sau inhibitor, astfel de administrări concomitente trebuie efectuate cu prudenţă. Clorhidratul de donepezil este posibil să interacţioneze cu medicamentele anticolinergice. De asemenea, are potenţial de activitate sinergică în cazul tratamentului concomitent cu medicamente cum sunt succinilcolina, alte medicamente blocante neuromusculare sau agonişti colinergici sau medicamente beta-blocante care acţionează asupra conducerii cardiace. Au fost raportate cazuri de prelungire a intervalului QTc și de torsadă a vârfurilor în cazul administrării de donepezil. Se recomandă precauție atunci când donepezil se utilizează concomitent cu alte medicamente despre care se știe că prelungesc intervalul QTc și poate fi necesară monitorizarea clinică (ECG). Printre exemple se numără: • Antiaritmice din clasa IA (de exemplu, chinidină) • Antiaritmice din clasa III (de exemplu, amiodaronă, sotalol) • Anumite antidepresive (de exemplu, citalopram, escitalopram, amitriptilină) • Alte antipsihotice (de exemplu, derivați de fenotiazină, sertindol, pimozidă, ziprasidonă) • Anumite antibiotice (de exemplu, claritromicină, eritromicină, levofloxacină, moxifloxacină) 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu există date adecvate privind utilizarea clorhidratului de donepezil la gravide. Studiile la animale nu au demonstrat efecte teratogene, dar au indicat toxicitate perinatală şi postnatală (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial la om nu este cunoscut. Donepezil STADA nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar. Alăptarea 4 Clorhidratul de donepezil este excretat în laptele femelelor de şobolani. La om, nu se cunoaşte dacă clorhidratul de donepezil se excretă în lapte şi nu există studii efectuate la femeile care alăptează. Prin urmare, femeile tratate cu clorhidrat de donepezil nu trebuie să alăpteze. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Donepezil STADA are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Demenţa poate afecta capacitatea de a conduce vehicule sau poate compromite capacitatea de a folosi utilaje. În plus, clorhidratul de donepezil poate induce fatigabilitate, ameţeli şi crampe musculare, în special la începutul tratamentului sau la creşterea dozei. Medicul curant trebuie să evalueze periodic capacitatea pacienţilor trataţi cu clorhidratul de donepezil de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje complexe. 4.8 Reacţii adverse Cele mai frecvente evenimente adverse sunt diaree, crampe musculare, fatigabilitate, greaţă, vărsături şi insomnie. Reacţiile adverse raportate ca mai mult decât un caz izolat, sunt prezentate mai jos clasificate pe aparate şi sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi < 1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (< 1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută Aparate, sisteme şi organe Infecţii şi infestări Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Tulburări cardiace Coriză Anorexie Halucinaţii** Agitaţie** Comportame nt agresiv** Vise anormale și coșmaruri** Sincopă* Ameţeli Insomnie Tulburări gastro- intestinale Diaree Greaţă Vărsături Tulburări abdominale libido crescut, hipersexualitate Simptome extrapiramid ale Sindrom neuroleptic malign Pleurototonus (sindromul Pisa) Bloc sinoatrial Bloc atrioventricul ar Tahicardie ventriculară polimorfă, inclusiv torsada vârfurilor; Interval QT prelungit pe electrocardiogra mă Convulsii* Bradicardie Hemoragii gastro- intestinale Ulcer gastric şi ulcer duodenal 5 Hipersecreție salivară Disfuncţie hepatică, incluzând hepatită*** Rabdomioliz ă**** Erupţii cutanate tranzitorii Prurit Crampe musculare Incontinenţă urinară Fatigabilitate Durere Cefalee Creştere uşoară a concentraţiei plasmatice a creatin kinazei musculare Accidente inclusiv căderi accidentale Tulburări hepatobiliare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate * În cazul pacienţilor investigaţi pentru sincopă sau convulsii, trebuie luată în considerare posibilitatea de apariţie a blocului cardiac sau a pauzelor sinusale prelungite (vezi pct. 4.4) ** Cazurile raportate de halucinaţii, vise anormale, coșmaruri, agitaţie şi comportament agresiv s- *** au remis odată cu reducerea dozei sau la întreruperea tratamentului. În cazul apariţiei unei disfuncţii hepatice inexplicabile, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Donepezil Stada. **** Apariția rabdomiolizei a fost raportată independent de sindromul neuroleptic malign și în strânsă relație temporală cu inițierea dozei de donepezil sau cu creșterea dozei. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj 6 Simptome Doza letală mediană estimată de clorhidrat de donepezil după administrarea unei doze orale unice la şoarece şi şobolan este de 45 mg/kg, respectiv 32 mg/kg, fiind de aproximativ 225 de ori, respectiv de 160 de ori mai mare decât doza maximă recomandată la om de 10 mg donepezil pe zi. La animale au fost observate semne de stimulare colinergică dependente de doză, care au constat în reducerea mişcărilor spontane, poziţie în decubit ventral, mers nesigur, lăcrimare, convulsii clonice, deprimare respiratorie, hipersalivaţie, mioză, fasciculaţii şi scăderea temperaturii corporale. Supradozajul cu inhibitori de colinesterază poate determina crize colinergice, caracterizate prin greaţă severă, vărsături, hipersalivaţie, transpiraţie, bradicardie, hipotensiune arterială, deprimare respiratorie, colaps şi convulsii. Există posibilitatea scăderii marcate a tonusului muscular, care poate avea ca rezultat decesul, dacă sunt implicaţi şi muşchii respiratori. Abordare terapeutică Ca în orice caz de supradozaj trebuie utilizate măsuri generale de susţinere a funcţiilor vitale. Anticolinergicele terţiare, cum este atropina, pot fi utilizate ca antidot în caz de supradozaj cu donepezil. Se recomandă administrarea intravenoasă treptată de sulfat de atropină până la apariţia efectului dorit: se administrează i.v. o doză iniţială de 1,0 până la 2,0 mg, dozele ulterioare fiind ajustate în funcţie de răspunsul clinic. Au fost raportate răspunsuri atipice în ceea ce priveşte tensiunea arterială şi frecvenţa cardiacă, în cazul administrării concomitente a altor colinomimetice cu anticolinergice cuaternare, cum este glicopirolatul. Nu se cunoaşte dacă clorhidratul de donepezil şi/sau metaboliţii săi pot fi eliminaţi prin dializă (hemodializă, dializă peritoneală sau hemofiltrare). 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul demenţei, psihoanaleptice codul ATC: N06DA02. Mecanism de acţiune Clorhidratul de donepezil este un inhibitor specific şi reversibil al acetilcolinesterazei, colinesteraza predominantă din creier. In vitro, clorhidratul de donepezil are o activitate inhibitorie asupra acetilcolinesterazei de 1000 ori mai mare decât a butirilcolinesterazei, o enzimă care este prezentă mai ales în afara sistemului nervos central. Demenţă Alzheimer La pacienţii cu demenţă Alzheimer incluşi în studii clinice, administrarea de doze unice zilnice de donepezil de 5 mg sau 10 mg a determinat, după atingerea stării de echilibru, o inhibare a activităţii acetilcolinesterazei (măsurată la nivelul membranei eritrocitare) de 63,6%, respectiv 77,3%, în cazul măsurării după administrarea dozei. S-a demonstrat că inhibarea acetilcolinesterazei (AChE) din hematii de către clorhidratul de donepezil se corelează cu modificările ADAS-cog, o scală sensibilă care evaluează anumite aspecte ale funcţiei cognitive. Potenţialul clorhidratului de donepezil de a modifica progresia neuropatologiei preexistente nu a fost studiat. Astfel, nu poate fi considerat că donepezilul are vreun efect asupra progresiei bolii. Eficacitatea tratamentului pentru demenţă Alzheimer cu clorhidratde donepezil a fost investigată în cadrul a patru studii clinice controlate placebo, 2 studii cu durata de 6 luni şi 2 studii cu durata de 1 an. În cadrul studiilor clinice cu durata de 6 luni, s-a efectuat o analiză la terminarea tratamentului cu donepezil, utilizând o combinaţie de 3 criterii de eficacitate: ADAS-Cog (o scală de măsurare a performanţelor cognitive), interviul clinicianului bazat pe informaţiile primite de la persoana care îngrijeşte pacientul (CIBIC – o scală de măsurare a funcţiei globale) şi o subscală a activităţilor cotidiene din cadrul scalei de evaluare a demenţei clinice (o scală de apreciere a capacităţii de relaţionare în comunitate, la domiciliu şi a activităţilor legate de pasiuni şi igienă personală). 7 Pacienţii care au îndeplinit criteriile prezentate mai jos se consideră că răspund la tratament. Răspuns = Ameliorarea ADAS-Cog cu cel puţin 4 puncte Fără deteriorare a CIBIC Fără deteriorare a subscalei activităţilor cotidiene din cadrul scalei de evaluare a demenţei clinice % Răspuns Populaţia în intenţie de tratament Numărul de pacienţi evaluabili Grupul placebo Grupul clorhidrat de donepezil 5mg Grupul clorhidrat de donepezil 10mg n=365 10% 18%* 21%* n=352 10% 18%* 22%** * p< 0,05 ** p< 0,01 Clorhidratul de donepezil a determinat o creştere dependentă de doză şi statistic semnificativă a procentului de pacienţi care se consideră că răspund la tratament. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie: concentraţiile plasmatice maxime se ating la 3 până la 4 ore după administrarea orală. Concentraţiile plasmatice şi aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp cresc proporţional cu doza. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 70 de ore, astfel încât administrarea repetată a dozelor unice zilnice determină atingerea treptată a unei stări de echilibru. Concentraţia plasmatică la starea de echilibru aproximativă este atinsă în decurs de 3 săptămâni de la iniţierea terapiei. După atingerea stării de echilibru, concentraţia plasmatică de clorhidrat de donepezil şi activitatea sa farmacodinamică prezintă o variabilitate mică pe parcursul unei zile. Alimentele nu influenţează absorbţia clorhidratului de donepezil. Distribuţie: clorhidratul de donepezil se leagă în proporţie de aproximativ 95% de proteinele plasmatice umane. Legarea de proteinele plasmatice a metabolitului activ 6-O-demetildonepezil nu este cunoscută. Distribuţia clorhidratului de donepezil în diferite ţesuturi ale organismului nu a fost studiată corespunzător. Cu toate acestea, într-un studiu efectuat la bărbaţi voluntari sănătoşi, la 240 de ore după administrarea unei doze unice de 5 mg clorhidrat de donepezil marcat cu 14C, aproximativ 28% din cantitatea marcată nu a fost regăsită. Aceasta sugerează faptul că clorhidratul de donepezil şi/sau metaboliţii săi persistă în organism mai mult de 10 zile. Metabolizare/Eliminare: clorhidratul de donepezil este excretat în urină sub formă nemodificată, precum şi metabolizat prin intermediul sistemului citocromului P450 în mai mulţi metaboliţi, dintre care nu toţi au fost identificaţi. După administrarea unei doze unice de 5 mg clorhidrat de donepezil marcat cu 14C, radioactivitatea plasmatică, exprimată ca procent din doza administrată a fost prezentă, în principal, sub formă de clorhidrat de donepezil nemodificat (30%), 6-O-di-metil-donepezil (11% - singurul metabolit care prezintă activitate similară cu clorhidratul de donezepil), donepezil-cis-N-oxid (9%), 5-O-di-metil-donepezil (7%) şi glucuronoconjugatul 5-O-di-metil-donepezil (3%). Aproximativ 57% din radioactivitatea totală administrată a fost regăsită în urină (17% ca donepezil nemodificat) şi 14,5% a fost regăsită în materiile fecale, sugerând biotransformarea şi excreţia urinară ca fiind principalele căi de eliminare. Nu există dovezi care să sugereze existenţa unui circuit enterohepatic a clorhidratului de donepezil şi/sau a vreunuia din metaboliţii săi. 8 Concentraţia plasmatică de donepezil scade exponenţial, cu un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 70 de ore. Sexul, rasa şi fumatul nu au o influenţă semnificativă clinic asupra concentraţiei plasmatice de clorhidrat de donepezil. Farmacocinetica clorhidratului de donepezil nu a fost studiată în mod expres la pacienţii vârstnici sănătoşi sau la pacienţii cu demenţă Alzheimer sau demenţă vasculară. Cu toate acestea, concentraţiile plasmatice medii la aceşti pacienţi sunt asemănătoare cu cele măsurate la voluntarii sănătoşi tineri. Pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată au prezentat o creştere a concentraţiilor plasmatice ale clorhidratului de donepezil la starea de echilibru: valori medii ale ASC mai mari cu 48 % şi valori medii ale Cmax mai mari cu 39% (vezi pct. 4.2). 5.3 Date preclinice de siguranţă Investigarea extensivă la animale a demonstrat că donepezilul are doar în mică măsură şi alte efecte, în plus faţă de efectele farmacologice de stimulare colinergică (vezi pct. 4.9). În studiile de mutageneză s-a dovedit că clorhidratul de donepezil nu are efecte mutagene asupra celulelor bacteriene sau de mamifere. In vitro, s-au observat unele efecte clastogene la concentraţii mai mari decât cele care induc toxicitate celulară şi de 3000 ori mai mari decât concentraţiile plasmatice la starea de echilibru. In vivo, la testul micronucleilor efectuat la şoarece nu au fost observate efecte clastogene sau alte efecte genotoxice. Studiile de carcinogeneză pe termen lung nu au relevat un potenţial carcinogen la şobolani sau şoareci. Clorhidratul de donepezil nu a avut efect asupra fertilităţii la şobolani şi nu a determinat malformaţii congenitale la şobolani şi iepuri, dar în cazul administrării la femele gestante de şobolan în doze de 50 de ori mai mari decât dozele recomandate la om, a avut o influenţă uşoară asupra parturiţiei, cu pui născuţi morţi şi asupra viabilităţii puilor născuţi prematur (vezi pct. 4.6). 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu: Lactoză Amidon pregelatinizat (de porumb) Fostat acid de calciu dihidrat Talc Stearat de magneziu Dioxid de siliciu coloidal anhidru Film: Hipromeloză Hidroxipropilceluloză Talc Dioxid de titan (E 171) Excipient suplimentar pentru Donepezil STADA 10 mg: oxid galben de fer (E 172) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 5 ani 9 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Blister din PVC/Al Cutii cu 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 112, 120, 126, 154, 182, 196 comprimate filmate Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ STADA HEMOFARM S.R.L Calea Torontalului, km.6, 300633, Timişoara, Judeţul Timiş, România 8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Donepezil STADA 5 mg comprimate filmate: 7254/2014/01-18 Donepezil STADA 10 mg comprimate filmate: 7255/2014/01-18 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Reînnoirea autorizaţiei - Decembrie 2014 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Iulie 2024 10