AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 11050/2018/01-02-03-04 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Cipro Inf 2 mg/ml soluţie perfuzabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare pungă conţine 2 mg/ml ciprofloxacină. Fiecare pungă umplută cu 100 ml soluţie perfuzabilă conţine ciprofloxacină 200 mg. Fiecare pungă umplută cu 200 ml soluţie perfuzabilă conţine ciprofloxacină 400 mg. Excipienţi cu efect cunoscut: • Glucoză (vezi pct. 4.4). o Pungă de 100 ml: Conţine glucoză 5 g per pungă (vezi pct 4.4). o Pungă de 200 ml: Conţine glucoză 10 g per pungă (vezi pct.4.4). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie perfuzabilă. Soluţie limpede, aproape incoloră până la uşor galbenă. pH-ul soluţiei este cuprins în intervalul 3,5 - 4,6 şi soluţia are o osmolalitate de aproximativ 310 mOsm/Kg. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Cipro Inf 2 mg/ml soluţie perfuzabilă este indicată pentru tratamentul următoarelor infecţii (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Înaintea iniţierii terapiei, trebuie acordată o atenţie deosebită informaţiilor disponibile cu privire la rezistenţa la ciprofloxacină. Adulţi • Infecţii ale tractului respirator inferior, determinate de bacterii Gram-negativ o exacerbări ale unor afecţiuni pulmonare obstructive cronice În exacerbări ale unor afecţiuni pulmonare obstructive cronice, ciprofloxacina trebuie utilizată numai atunci când se consideră inadecvată utilizarea altor medicamente antibacteriene care sunt recomandate frecvent pentru tratamentul infecțiilor respective. o o pneumonie comunitară • Otită medie supurativă cronică • Exacerbarea acută a sinuzitei cronice, în special dacă aceasta este determinată de bacterii Gram- infecţii bronhopulmonare în fibroza chistică sau în bronşiectazie negativ • Pielonefrită acută • Pielonefrită complicată 1 • Prostatită bacteriană • Infecţii ale tractului genital o Orhiepididimită, incluzând cazuri determinate de Neisseria gonorrhoeae o Boală inflamatorie pelvină, incluzând cazuri determinate de Neisseria gonorrhoeae Infecţii ale tractului gastro-intestinal (exemplu diareea călătorului) Infecţii intra-abdominale Infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi, determinate de bacterii Gram-negativ Infecţii ale oaselor şi articulaţiilor • • • • • Antrax prin inhalare (profilaxia după expunere şi tratament curativ) Ciprofloxacina poate fi utilizată în tratamentul pacienţilor cu neutropenie ce prezintă febră şi sunt suspectaţi de o infecţie bacteriană. Copii şi adolescenţi Infecţii bronhopulmonare determinate de Pseudomonas aeruginosa la pacienți cu fibroză chistică Infecţii complicate ale tractului urinar şi pielonefrită acută • • • Antrax prin inhalare (profilaxia după expunere şi tratamentul curativ) Ciprofloxacina poate fi utilizată pentru tratamentul infecţiilor severe la copii şi adolescenţi, dacă se consideră necesar. Tratamentul trebuie iniţiat numai de către medici cu experienţă în tratamentul fibrozei chistice şi/sau în infecţiile severe la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Trebuie luate în considerare ghidurile oficiale privind utilizarea adecvată a medicamentelor antibacteriene. 4. 2 Doze şi mod de administrare Doze Dozele depind de indicaţia clinică, severitatea şi localizarea infecţiei, de sensibilitatea la ciprofloxacină a organismului(lor), funcţia renală a pacientului şi greutatea corporală la copii şi adolescenţi. Durata tratamentului depinde de severitatea afecţiunii, de evoluţia clinică şi de rezultatele bacteriologice. După iniţierea tratamentului intravenos, se poate trece la tratamentul oral cu tablete sau suspensie, dacă este indicat clinic, la aprecierea medicului. Tratamentul i.v. trebuie să fie urmat de tratament pe cale orală, cât mai curând posibil. În cazuri severe sau dacă pacientul nu poate urma tratament pe cale orală (de exemplu, pacienţi cu nutriţie enterală), se recomandă să se înceapă tratamentul intravenos cu ciprofloxacină până când o trecere la administrarea pe cale orală este posibilă. Tratamentul infecţiilor cauzate de anumite bacterii (de exemplu: Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter sau Staphylococci) poate necesita doze mari de ciprofloxacină şi administrarea concomitentă a altor antibiotice corespunzătoare. Tratamentul unor infecţii (de exemplu: boli inflamatorii pelvine, infecţii intra-abdominale, infecţii la pacienţi cu neutropenie severă şi infecţii ale oaselor şi articulaţiilor) pot necesita administrarea concomitentă a unor alte medicamente antibacteriene, în funcţie de agenţii patogeni implicaţi. 2 Adulţi: Indicaţii Doza zilnică în mg Infecţii ale tractului respirator inferior Infecţii ale tractului respirator superior Exacerbare acută a sinuzitei cronice Infecţii ale tractului urinar (vezi pct. 4.4) Infecţii ale organelor genitale Infecţii ale tractului gastro-intestinal şi infecţii intra- abdominale Otită medie cronică supurativă Pielonefrită acută şi complicată Prostatită bacteriană Orhiepididimită şi boală inflamatorie pelvină Diaree provocată de agenţi patogeni bacterieni, incluzând Shigella spp. cu excepţia Shygella dysenteriae de tip I şi tratamentul empiric în diareea călătorilor Diaree provocată de Shygella dysenteriae de tip I Diaree provocată de Vibrio cholerae Febră tifoidă Infecţii intra- abdominale datorate bacteriilor Gram- negativ Infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi Infecţii la nivelul oaselor şi articulaţiilor Infecţii sau profilaxia infecţiilor la pacienţi cu neutropenie severă Ciprofloxacina trebuie administrată în asociere cu alt medicament antibacterian corespunzător/alte medicamente antibacteriene corespunzătoare în Durata totală a tratamentului (inclusiv trecerea la terapia orală cât mai curând posibil) 7 - 14 zile 7 - 14 zile 7 - 14 zile 7 până la 21 zile; poate fi continuat pentru mai mult de 21 zile în unele circumstanţe specifice (cum sunt abcesele) 2 - 4 săptămâni (acută) cel puţin 14 zile 1 zi 400 mg de două ori pe zi până la 400 mg de trei ori pe zi 400 mg de două ori pe zi până la 400 mg de trei ori pe zi 400 mg de două ori pe zi până la 400 mg de trei ori pe zi 400 mg de două ori pe zi până la 400 mg de trei ori pe zi 400 mg de două ori pe zi până la 400 mg de trei ori pe zi 400 mg de două ori pe zi până la 400 mg de trei ori pe zi 400 mg de două ori pe zi 400 mg de două ori pe zi 5 zile 400 mg de două ori pe zi 400 mg de două ori pe zi 400 mg de două ori pe zi până la 400 mg de trei ori pe zi 400 mg de două ori pe zi până la 400 mg de trei ori pe zi 400 mg de două ori pe zi până la 400 mg de trei ori pe zi 3 zile 7 zile 5 - 14 zile 7 - 14 zile maximum 3 luni 400 mg de două ori pe zi până la 400 mg de trei ori pe zi Tratamentul trebuie continuat pe toată durata neutropeniei 3 conformitate cu ghidurile oficiale Profilaxia şi tratamentul curativ după expunerea la antraxul pe cale inhalatorie pentru persoanele apte să primească tratament parenteral Administrarea medicamentului trebuie iniţiată cât mai curând posibil după expunerea suspectată sau confirmată Copii şi adolescenţi 400 mg de două ori pe zi 60 zile de la confirmarea expunerii la Bacillus anthracis Indicaţii Doza zilnică în mg 10 mg/kg corp de trei ori pe zi cu un maxim de 400 mg per doză 6 mg/kg corp de trei ori pe zi până la 10 mg/kg corp de trei ori pe zi cu un maxim de 400 mg per doză 10 mg/kg corp de două ori pe zi până la 15 mg/kg corp de două ori pe zi cu un maxim de 400 mg per doză Durata totală a tratamentului (inclusiv trecerea la terapia orala cât mai curând posibil) 10 - 14 zile 10 - 21 zile 60 zile de la confirmarea expunerii la Bacillus anthracis Fibroză chistică Infecţii complicate ale tractului urinar şi pielonefrită acută Profilaxia şi tratamentul curativ după expunerea la antraxul pe cale inhalatorie pentru persoanele apte să primească tratament parenteral Administrarea medicamentului trebuie iniţiată cât mai curând posibil după expunerea suspectată sau confirmată Alte infecţii severe Pacienţi vârstnici 10 mg/kg corp de trei ori pe zi cu un maxim de 400 mg per doză În funcţie de tipul infecţiilor Pacienţii vârstnici trebuie să utilizeze o doză aleasă în funcţie de severitatea infecţiei şi de clearance-ul creatininei. Pacienți cu insuficienţă renală şi hepatică Dozele iniţiale şi de menţinere recomandate pentru pacienţi cu insuficienţă renală: Clearance-ul creatininei [ml/min/1,73m2] > 60 30 – 60 < 30 Pacienţi care efectuează hemodializă Pacienţi care efectuează dializă peritoneală Creatinina serică [μmol/l] < 124 124 – 168 > 169 > 169 > 169 Doza intravenoasă [mg] Vezi dozajul uzual 200 – 400 mg la fiecare 12 ore 200 – 400 mg la fiecare 24 ore 200 – 400 mg la fiecare 24 ore (după dializă) 200 – 400 mg la fiecare 24 ore La pacienţii cu insuficienţă hepatică nu este necesară ajustarea dozei. Nu s-au studiat dozele la copiii cu insuficienţă renală şi/sau hepatică. 4 Mod de administrare Cipro Inf 2 mg/ml soluţie perfuzabilă trebuie inspectată vizual înaintea utilizării. Nu trebuie utilizată dacă este tulbure. Ciprofloxacina trebuie administrată prin perfuzie intravenoasă. Pentru copii, durata perfuziei este de 60 minute. La pacienţii adulţi, timpul de perfuzie este de 60 minute pentru 400 mg Cipro Inf 2 mg/ml soluţie perfuzabilă şi 30 de minute pentru 200 mg Cipro Inf 2 mg/ml soluţie perfuzabilă. Perfuzia lentă într-o venă de calibru mare va reduce disconfortul pacientului şi va scădea riscul apariţiei iritaţiei venoase. Soluţia perfuzabilă poate fi administrată fie direct, fie după amestecarea cu alte soluţii perfuzabile compatibile (vezi pct. 6.2). 4.3 Contraindicaţii • Hipersensibilitate la substanţa activă, la alte chinolone sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi (la pct. 6.1). • Administrarea concomitentă de ciprofloxacină şi tizanidină (vezi pct. 4.5). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Utilizarea ciprofloxacinei trebuie evitată la pacienții care au prezentat în trecut reacții adverse grave la utilizarea medicamentelor care conțin chinolone sau fluorochinolone (vezi pct. 4.8). Tratamentul acestor pacienți cu ciprofloxacină trebuie inițiat numai în absența unor opțiuni alternative de tratament și după evaluarea atentă a raportului beneficiu/risc (vezi și pct. 4.3). Infecţii severe şi infecţii mixte cu agenţi patogeni Gram-pozitiv şi anaerobi Monoterapia cu ciprofloxacină nu este adecvată în tratarea infecţiilor severe şi a infecţiilor mixte care ar putea fi datorate agenţilor patogeni Gram-pozitiv sau anerobi. În cazul acestor infecţii, ciprofloxacina trebuie asociată cu alţi agenţi patogeni antibacterieni adecvaţi. Infecţii streptococice (inclusiv Streptococcus pneumoniae) Nu se recomandă ciprofloxacina pentru tratamentul infecţiilor streptococice, din cauza eficacităţii scăzute. Infecţii ale tractului genital Orhiepididimita şi bolile inflamatorii pelvine pot fi cauzate de Neisseria gonorrhoeae rezistentă la fluorochinolone. Pentru bolile inflamatorii pelvine şi orhiepididimită, ciprofloxacina poate fi administrată în asociere cu un agent antibacterian corespunzător (exemplu, o cefalosporină) numai dacă prezenţa suşelor de Neisseria gonorrhoeae rezistente la ciprofloxacină a fost exclusă. Dacă nu se observă o îmbunătăţire a aspectului clinic după 3 zile de tratament, terapia trebuie reconsiderată. Infecţii ale tractului urinar Rezistenţa raportată la fluorochinolone a bacteriei Escherichia coli – cel mai comun agent patogen al infecţiilor urinare – variază în Uniunea Europeană. Medicii care prescriu medicamentul sunt sfătuiţi să ţină cont de prevalenţa locală a rezistenţei Escherichiei coli la fluorochinolone. Infecţii intra-abdominale Există date limitate privind eficacitatea ciprofloxacinei în tratamentul post chirurgical al infecţiilor intra-abdominale. Diareea călătorului Alegerea ciprofloxacinei trebuie să ia în considerare informaţiile referitoare la rezistenţa la ciprofloxacină a agenţilor patogeni din ţările vizitate. 5 Infecţii ale oaselor şi articulaţiilor Ciprofloxacina trebuie utilizată în asociere cu alţi agenţi antimicrobieni, în funcţie de rezultatele microbiologice. Antrax prin inhalare Utilizarea la oameni este bazată pe datele in-vitro din experimentele la animale şi datele limitate obţinute la oameni. Medicii curanţi trebuie să se refere la documentele internaţionale şi/sau naţionale în ceea ce priveşte tratamentul antraxului. Copii şi adolescenţi Utilizarea ciprofloxacinei la copii şi adolescenţi trebuie să urmeze ghidurile oficiale în vigoare. Tratamentul cu ciprofloxacină trebuie iniţiat de către medici cu experienţă în fibroza chistică şi/sau în infecţii severe la copii şi adolescenţi. S-a demonstrat că ciprofloxacina provoacă artropatii la nivelul articulaţiilor de susţinere a greutăţii corpului, la animale imature. Într-un studiu randomizat dublu-orb, datele privind siguranţa utilizării ciprofloxacinei la copii (Ciprofloxacina: n = 335, vârsta medie = 6,3 ani; comparatori: n = 349, vârsta medie = 6,2 ani, limite de vârstă 1 – 17 ani) au arătat o incidenţă a artropatiei suspectată a fi legată de medicament (diferenţiată pe baza semnelor şi simptomelor clinice legate de articulaţie) până în ziua +42, de 7,2% şi 4,6%. Pe o perioadă de urmărire de 1 an, incidenţa artropatiei legate de medicament a fost 9,0% şi respectiv 5,7%. Agravarea în timp a artropatiei suspectate a fi legate de medicament nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic, între cele două grupuri. Tratamentul trebuie iniţiat numai după evaluarea atentă a raportului beneficiu/risc, datorită evenimentelor adverse posibile legate de articulaţii şi/sau ţesuturile înconjurătoare (vezi pct. 4.8). Infecţiile brohopulmonare din fibroza chistică Studiile clinice au inclus copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 5 – 17 ani. Există experienţe mai limitate cu privire la tratamentul copiilor cu vârsta între 1 şi 5 ani; în consecinţă, se recomandă prudenţă în tratamentul acestor copii. Infecţii complicate ale tractului urinar şi pielonefrită Tratamentul cu ciprofloxacină în infecţiile tractului urinar trebuie luat în considerare atunci când nu pot fi utilizate alte tratamente şi trebuie să se bazeze pe rezultate microbiologice. Studiile clinice au inclus copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 1 – 17 ani. Alte infecţii severe specifice Alte infecţii severe în conformitate cu ghidurile oficiale, după evaluarea atentă a raportului beneficiu/risc, când alte tratamente nu pot fi utilizate sau după eşecul terapiei convenţionale şi când rezultatele microbiologice pot justifica utilizarea ciprofloxacinei. În studii clinice nu s-a evaluat utilizarea ciprofloxacinei pentru infecţii severe specifice, altele decât cele menţionate mai sus, iar experienţa clinică este limitată. În consecinţă, se recomandă prudenţă în tratamentul acestor pacienţi cu astfel de infecţii. Hipersensibilitate Hipersensibilitatea şi reacţiile alergice, inclusiv reacţiile anafilactice/anafilactoide, pot apărea în cazul utilizării unei singure doze (vezi pct. 4.8) şi pot pune viaţa în pericol. Dacă apar astfel de reacţii, ciprofloxacina trebuie întreruptă şi este necesar tratament medical adecvat. Tendinită și ruptură de tendon În general, ciprofloxacina nu trebuie utilizată la pacienţii cu antecedente de tendinopatie/tulburare tendinoasă legată de tratamentul cu chinolone. Cu toate acestea, în cazuri foarte rare, după documentarea microbiologică a microorganismului cauzal şi evaluarea raportului risc/beneficiu, ciprofloxacina poate fi prescrisă la aceşti pacienţi pentru tratamentul anumitor infecţii severe, în special în cazul eşecului terapiei standard sau al rezistenţei bacteriene, când datele microbiologice pot justifica utilizarea ciprofloxacinei. Tendinita și ruptura de tendon (mai ales la nivelul tendonului lui Ahile, fără a se limita la acesta), uneori bilaterală, poate surveni în primele 48 ore de la inițierea tratamentului cu chinolone și fluorochinolone, apariția acestora fiind raportată chiar și timp de până la câteva luni de la oprirea 6 tratamentului (vezi pct. 4.8). Riscul de tendinită și ruptură de tendon este crescut la pacienții vârstnici, la pacienții cu insuficiență renală, la pacienții cu transplant de organ solid și la cei tratați concomitent cu corticosteroizi. Prin urmare, utilizarea concomitentă de corticosteroizi trebuie evitată. La primul semn de tendinită (de exemplu, umflare însoțită de durere, inflamație), tratamentul cu ciprofloxacină trebuie oprit și trebuie avut în vedere un tratament alternativ. Membrul (membrele) afectat(e) trebuie tratat(e) în mod corespunzător (de exemplu, prin imobilizare). Nu trebuie utilizați corticosteroizi dacă apar semne de tendinopatie. Pacienții cu miastenia gravis Ciprofloxacina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu miastenia gravis deoarece simptomele pot fi exacerbate (vezi pct. 4.8). Disecție și anevrisme de aortă, requrgitare la nivelul valvei cardiace/incompetență a insuficienței valvelor cardiace Studiile epidemiologice raportează o creștere a riscului de anevrism și disecție de aortă, mai ales la pacienții vârstnici, și de regurgitare la nivelul valvei aortice și valvei mitrale după administrarea de fluorochinolone. S-au raportat cazuri de disecție și anevrisme de aortă, uneori complicate de ruptură (inclusiv cazuri letale), precum și cazuri de regurgitare la nivelul unei valve cardiace/insuficiență a uneia dintre valvele cardiace la pacienții cărora li s-au administrat fluorochinolone (vezi pct. 4.8). Prin urmare, fluorochinolonele trebuie utilizate doar după o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc și după luarea în considerare a altor opțiuni terapeutice la pacienții cu antecedente heredocolaterale cunoscute de anevrism ori de boală congenitală de valvă cardiacă sau la pacienții diagnosticați cu anevrism aortic și/sau disecție de aortă ori boală valvulară cardiacă sau în prezența altor factori de risc sau afecțiuni care determină predispoziție pentru apariția - atât a unui anevrism și a unei disecții de aortă, cât și a regurgitării la nivelul unei valve cardiace / insuficiența unei valve cardiace (de exemplu, tulburări ale țesutului conjunctiv, precum sindrom Marfan sau sindrom Ehlers-Danlos, sindrom Turner, boală Behcet, hipertensiune arterială, poliartrită reumatoidă) sau, în plus, anevrism și disecție de aortă (de exemplu, tulburări vasculare, precum arterită Takayasu sau arterită cu celule gigante, ateroscleroză diagnosticată sau sindrom Sjögren) sau, în plus, regurgitării la nivelul unei valve cardiace/incompetenței unei valve cardiace (de exemplu, endocardită infecțioasă). - - De asemenea, riscul de disecție și anevrisme de aortă, precum și de ruptură, poate fi crescut la pacienții tratați concomitent cu corticosteroizi cu administrare sistemică. În caz de dureri abdominale, toracice sau dorsalgii apărute brusc, pacienții trebuie sfătuiți să se adreseze imediat unui medic dintr-un serviciu de urgență. Pacienții trebuie sfătuiți să solicite imediat asistență medicală în caz de dispnee acută, palpitații cardiace nou apărute sau apariție a unui edem la nivelul abdomenului sau al extremităților inferioare. Tulburări de vedere Dacă vederea este afectată sau apar orice alte reacții la nivelul ochilor, adresați-vă imediat medicului oftalmolog. Fotosensibilitate S-a demonstrat că ciprofloxacina provoacă reacţii de fotosensibilitate. Pacienţii cărora li se administrează ciprofloxacină trebuie sfătuiţi să evite expunerea directă atât la lumina puternică a soarelui, cât şi la radiaţiile UV, în timpul tratamentului (vezi pct. 4.8). Convulsii Se cunoaşte faptul că chinolonele pot declanşa convulsii sau pot scădea pragul de convulsii. Cazuri de status epileptic au fost raportate. Ciprofloxacina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu tulburări SNC care pot fi predispuşi la convulsii. Dacă apar convulsii, ciprofloxacina trebuie întreruptă (vezi pct. 4.8). 7 Reacții psihiatrice După prima administrare a ciprofloxacinei pot apărea reacţii psihice. În cazuri rare, depresia sau psihoza pot evolua către un comportament în care bolnavul îşi poate pune viaţa în pericol, tendinţă de suicid până la suicid. În aceste cazuri, administrarea ciprofloxacinei trebuie întreruptă. Neuropatie periferică La pacienții tratați cu chinolone și fluorochinolone au fost raportate cazuri de polineuropatie senzorială sau senzorial-motorie care determină parestezie, hipoestezie, disestezie sau slăbiciune. Pacienții tratați cu ciprofloxacină trebuie sfătuiți să informeze medicul, înainte de a continua tratamentul, în cazul în care apar simptome de neuropatie, cum sunt durere, senzație de arsură, furnicături, amorțeală, slăbiciune, în scopul de a preveni apariția unei afecțiuni potențial ireversibile (vezi pct. 4.8). Tulburări cardiace Fluorochinolonele, inclusiv ciprofloxacina trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu factori de risc cunoscuţi pentru prelungirea intervalului QT, cum sunt de exemplu: • • sindrom congenital de QT prelungit; utilizarea concomitentă de medicamente care sunt cunoscute că prelungesc intervalul QT (de exemplu, clasa IA şi III antiaritmice, antidepresive triciclice, antipsihotice, macrolide); dezechilibre electrolitice necorectate (de exemplu, hipokaliemie, hipomagneziemie); afectiuni cardiace (de exemplu, insuficienţă cardiacă, infarct miocardic, bradicardie). • • Pacienţii în vârstă şi femeile pot fi mai sensibili la medicamente care prelungesc intervalul QTc. Prin urmare, se recomandă prudenţă atunci când se utilizează fluorochinolone, inclusiv ciprofloxacina, la aceste grupe de pacienţi (vezi punctul 4.2 Pacienţi vârstnici, pct. 4.5, pct. 4.8, pct. 4.9). Oscilații ale glicemiei Ca și în cazul tuturor quinolonelor, au fost raportate oscilații ale glicemiei, incluzând atât hipoglicemie cât și hiperglicemie (vezi pct. 4.8), de obicei la pacienții cu diabet zaharat care urmează tratament concomitent cu un medicament hipoglicemiant oral (de exemplu, glibenclamid) sau cu insulină. Au fost raportate cazuri de comă hipoglicemică. Se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei la pacienții cu diabet zaharat. Sistemul gastro-intestinal Apariţia diareei severe şi persistentă în timpul tratametului sau după tratament (inclusiv la câteva săptămâni după tratament), poate fi semnul unei colite asociată cu antibioticul (afecţiune care poate pune în pericol viaţa bolnavului şi care poate avea evoluţie letală), care necesită tratament imediat (vezi pct. 8). În aceste cazuri, tratamentul cu ciprofloxacină trebuie întrerupt imediat şi trebuie iniţiat tratamentul corespunzător. Medicamentele anti-peristaltice sunt contraindicate în această situaţie. Tulburări renale şi ale căilor urinare S-a raportat cristalurie asociată cu utilizarea ciprofloxacinei (vezi pct. 4.8). Pacienţii cărora li se administrează ciprofloxacină trebuie să fie bine hidrataţi şi trebuie evitată alcalinizarea în exces a urinii. Insuficienţă renală Deoarece ciprofloxacina este excretată în mare parte la nivel renal, sub formă nemodificată, este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală descrisă la punctul 4.2, pentru a preveni acumularea ciprofloxacinei şi creşterea reacţiilor adverse ale acesteia. Sistemul hepatobiliar În cazul administrării ciprofloxacinei s-au raportat cazuri de necroză hepatică până la insuficienţă hepatică cu risc vital (vezi pct. 4.8). Tratamentul trebuie întrerupt în cazul apariţiei oricăror semne şi simptome de hepatopatie (cum sunt anorexie, icter, urină închisă la culoare, prurit sau abdomen sensibil). Deficienţa de glucozo-6-fosfat dehidrogenază Reacţiile hemolitice au fost raportate la pacienţi cu deficienţă de glucozo-6-fosfat dehidrogenază. Ciprofloxacina trebuie evitată la aceşti pacienţi dacă riscul depăşeşte potenţialul beneficiu. În acest caz, trebuie monitorizată potenţiala apariţie a hemolizei. 8 Rezistenţă În timpul sau după tratamentul cu ciprofloxacină, bacteriile care dovedesc rezistenţa la ciprofloxacină trebuie izolate, cu sau fără o suprainfecţie clinic aparentă. Este posibilă apariţia rezistenţei sau selecţia unor tulpini bacteriene rezistente, în mod particular în timpul tratamentului pe termen lung şi/sau infecţiilor nozocomiale, în mod special în cazul infecţiilor provocate de specii de Staphylococcus şi Pseudomonas. Citocrom P450 Ciprofloxacina inhibă CYP1A2 şi, în consecinţă, poate determina creşterea concentraţiei serice a medicamentelor metabolizate de această enzimă (de exemplu, teofilina, clozapină, olanzapină, ropirinol, tizanidină, duloxetină, agomelatină). În consecinţă, pacienţii cărora li se administrează aceste medicamente concomitent cu ciprofloxacina trebuie monitorizaţi atent în vederea identificării semnelor clinice de supradozaj şi poate fi necesară determinarea concentraţiilor serice, în special a teofilinei (vezi pct. 4.5). Administrarea concomitentă de ciprofloxacină şi tizanidină este contraindicată. Metotrexat Nu se recomandă utilizarea concomitentă a ciprofloxacinei cu metotrexat (vezi pct. 4.5). Interacţiuni cu teste de laborator Activitatea in-vitro a ciprofloxacinei împotriva Mycobacterium tuberculosis ar putea determina negativarea testelor bacteriologice pe probe prelevate de la pacienţi cărora li se administrează ciprofloxacină. Reacţii la nivelul locului injectării S-au raportat reacţii locale la locul injectării în cazul administrării soluţiei de ciprofloxacină pe cale intravenoasă. Aceste reacţii sunt mai frecvente dacă timpul de perfuzie este de 30 minute sau mai puţin. Acestea pot apărea sub forma unor reacţii cutanate locale, care dispar rapid după terminarea perfuziei. Administrarea intravenoasă ulterioară nu este contraindicată, cu excepţia cazului în care reacţiile reapar sau se agravează. Conţinutul în glucoză Cipro Inf 2 mg/ml soluţie perfuzabilă conţine glucoză 5 g per 100 ml şi glucoză 10 g per 200 ml. Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii cu diabet zaharat. Reacții adverse grave la medicament, prelungite, invalidante și posibil ireversibile La pacienții cărora li s-au administrat chinolone și fluorochinolone, indiferent de vârsta acestora și de factorii de risc preexistenți, au fost raportate cazuri foarte rare de reacții adverse grave la medicament, prelungite (care persistă timp de luni sau ani), invalidante și posibil ireversibile, care afectează diferite sisteme din organism, uneori fiind implicate mai multe sisteme (musculo-scheletic, nervos, psihic și senzitiv). Administrarea ciprofloxacinei trebuie oprită imediat, la primele semne sau simptome ale unei reacții adverse grave, iar pacienții trebuie sfătuiți să se adreseze medicului curant pentru recomandări. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Efectele altor medicamente asupra ciprofloxacinei Medicamente cunoscute că prelungesc intervalul QT Ciprofloxacina, similar altor fluorochinolone, trebuie să fie utilizată cu precauţie la pacienţii trataţi cu medicamente cunoscute că prelungesc intervalul QT (de exemplu, clasa IA şi III antiaritmice, antidepresive triciclice, macrolide, antipsihotice) (vezi pct. 4.4). Probenecid Probenecid interferează cu secreţia renală a ciprofloxacinei. Administrarea concomitentă de probenecid şi ciprofloxacină determină creşterea concentraţiilor serice ale ciprofloxacinei. 9 Metoclopramidă Metoclopramida accelerează absorbția ciprofloxacinei (orală), rezultând un timp mai scurt pentru a atinge concentrațiile plasmatice maxime. Nu s-a observat niciun efect asupra biodisponibilității ciprofloxacinei. Omeprazol Administrarea concomitentă a ciprofloxacinei cu medicamente ce conţin omeprazol determină o uşoară scădere a Cmax şi ASC a ciprofloxacinei. Efectele ciprofloxacinei asupra altor medicamente Tizanidină Tizanidina nu trebuie administrată în asociere cu ciprofloxacina (vezi pct. 4.3). Într-un studiu clinic la subiecţi sănătoşi, s-a observat o creştere a concentraţiei serice a tizanidinei (creşterea Cmax de 7 ori, cu limite: între 4 şi 21 ori; creşterea ASC de 10 ori, cu limite: între 6 şi 24 ori) când aceasta a fost administrată concomitent cu ciprofloxacina. Concentraţia serică crescută a tizanidinei este asociată cu un efect hipotensiv şi sedativ mărit. Metotrexat Transportul tubular renal al metotrexatului poate fi inhibat prin administrarea concomitentă a ciprofloxacinei, ceea ce poate duce la concentraţii plasmatice crescute ale metotrexatului. Acesta ar putea creşte riscul reacţiilor toxice asociate metotrexatului. În consecinţa, utilizarea concomitentă nu este recomandată (vezi pct. 4.4). Teofilină Administrarea concomitentă de ciprofloxacină şi teofilină poate determina o creştere nedorită a concentraţiei serice a teofilinei. Aceasta poate duce la reacţii adverse induse de teofilină. În cazuri foarte rare, aceste reacţii adverse pot pune viaţa în pericol sau pot fi letale. În timpul utilizării concomitente, concentraţia serică a teofilinei trebuie monitorizată şi doza de teofilină trebuie redusă în mod corespunzător (vezi pct. 4.4). Alţi derivaţi xantinici S-au raportat creşteri ale concentraţiilor serice ale derivaţilor xantinici în cazul administrării concomitente de ciprofloxacină şi cafeină sau pentoxifilină (oxpentifilină). Fenitoină Administrarea simultană a ciprofloxacinei şi fenitoinei poate provoca creşterea sau scăderea concentraţiilor serice ale fenitoinei; prin urmare, se recomandă monitorizarea concentraţiilor serice ale medicamentelor. Ciclosporină La administrarea simultană a ciprofloxacinei cu medicamente ce conţin ciclosporină s-a observat o creştere tranzitorie a concentraţiei de creatinină serică. Prin urmare, este necesar controlul frecvent (de două ori pe săptămână) a concentraţiei plasmatice de creatinină la aceşti pacienţi. Antagonişti ai vitaminei K Administrarea concomitentă a ciprofloxacinei cu antagonişti ai vitaminei K poate mări efectele anticoagulante ale acesteia. Factorii de risc par a fi stările infecţioase, vârsta şi starea generală a pacientului, deci în aceste circumstanţe este dificil să se evalueze dacă modificarea INR-ului (international normalised ratio/raportul internaţional normalizat) este provocată de infecţie sau de terapia antibiotică. Se recomandă monitorizarea frecventă a INR-ului în timpul şi după oprirea tratamentului cu agenţi anticoagulanţi (de exemplu, warfarină, acenocumarol, fenprocumin sau fluinidionă). Glibenclamidă În anumite cazuri, administrarea concomitentă a ciprofloxacinei cu medicamente ce conţin glibenclamidă pot intensifica acţiunea glibenclamidei (hipoglicemie). 10 Duloxetină În studiile clinice s-a demonstrat că utilizarea concomitentă a duloxetinei cu inhibitori puternici ai izoenzimei CYP450 1A2 ca fluvoxamina, poate duce la o creştere a ASC şi a Cmax a duloxetinei. Deşi nu sunt disponibile date clinice privind o posibilă interacţiune cu ciprofloxacina, se pot aştepta efecte similare după administrarea concomitentă (vezi punctul 4.4). Ropinirol Într-un studiu clinic s-a demonstrat că utilizarea concomitentă a ropinirolului şi ciprofloxacinei, un inhibitor moderat al izoenzimei CYP450 1A2, poate determina creşterea Cmax şi a ASC ale ropinirolului cu 60% şi, respectiv, cu 84%. Se recomandă monitorizarea clinică şi ajustarea adecvată a dozei de ropinirol în timpul şi după oprirea tratamentului cu ciprofloxacină (vezi pct. 4.4). Lidocaină La subiecţii sănătoşi s-a demonstrat că utilizarea concomitentă a medicamentelor ce conţin lidocaină cu ciprofloxacina, un inhibitor moderat de CYP450 1A2 izoenzimă, reduce clearance-ul intravenos al lidocainei cu 22%. Deşi tratamentul cu lidocaină a fost bine tolerat, pot să apară reacţii adverse ca urmare a interacţiunii cu ciprofloxacina. Clozapină În urma administrării concomitente a 250 mg de ciprofloxacină cu clozapină, timp de 7 zile, concentraţiile serice ale clozapinei şi N-desmetilclozapinei au crescut cu 29% şi, respectiv, cu 31%. Se recomandă monitorizarea clinică şi ajustarea adecvată a dozei de clozapină în timpul şi după oprirea administrării concomitente a ciprofloxacinei (vezi pct. 4.4). Sildenafil Cmax şi ASC a sildenafilului au crescut de aproximativ 2 ori la subiecţii sănătoşi după administrarea orală a 50 mg, concomitent cu 500 mg ciprofloxacină. Prin urmare, este necesară prudenţă în prescrierea administrării concomitente a ciprofloxacinei cu sildenafil, luând în considerare riscurile şi beneficiile. Agomelatină În studiile clinice s-a demonstrat că fluvoxamina, un inhibitor potent al izoenzimei CYP450 1A2, a inhibat puternic metabolizarea agomelatinei, determinând o creștere de 60 de ori a concentrației plasmatice de agomelatină. Cu toate că nu sunt disponibile date clinice privind o posibilă interacțiune cu ciprofloxacina, care este un inhibitor moderat al CYP450 1A2, la administrarea concomitentă se pot aștepta efecte similare (vezi „Citocrom P450” la pct. „Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare”). Zolpidem Administrarea concomitentă de ciprofloxacină poate crește concentrațiile plasmatice de zolpidem, de aceea, administrarea concomitentă nu este recomandată. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Datele cu privire la gravide nu indică prezenţa malformaţiilor sau toxicităţii fetale sau neonatale în cazul administrării ciprofloxacinei. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere. S-au observat efecte asupra cartilajelor imature la animalele tinere şi în condiţii prenatale la animale expuse la chinolone. În consecinţă, nu se poate exclude faptul că medicamentul poate produce leziuni ale cartilajelor articulare ale organismului uman imatur sau ale fătului (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauţie, este preferabil să se evite utilizarea ciprofloxacinei în timpul sarcinii. Alăptarea Ciprofloxacina este excretată în laptele matern. Din cauza riscului potenţial de leziuni articulare, ciprofloxacina nu trebuie utilizată în timpul alăptării. 11 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Datorită efectelor sale neurologice, ciprofloxacina poate afecta timpul de reacţie. În consecinţă, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectată. 4.8 Reacţii adverse Cele mai frecvent raportate reacţii adverse legate de medicament (RAM) sunt greaţă, diaree, vărsături, creşteri tranzitorii ale valorilor transaminazelor, erupţii cutanate tranzitorii şi reacţii la nivelul locului injectării şi perfuziei. În continuare sunt prezentate RAM derivate din studiile clinice şi din supravegherea după introducerea ciprofloxacinei pe piaţă (tratament oral, intravenos şi secvenţial), clasificate în funcţie de frecvenţă. Analiza frecvenţei s-a desfăşurat pe baza formelor de administrare orală şi intravenoasă. Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Infecţii şi infestări Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări endocrine Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări psihice* Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare (≥1/100 şi <1/10) (≥1/1000 şi <1/100) (≥1/10000 şi <1/1000) (<1/10000) Frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile) Suprainfecţii micotice Eozinofilie Leucopenie Anemie Neutropenie Leucocitoză Trombocitope- nie Trombocitemie Reacţii alegice Edem alergic/ angioedem Anemie hemolitică Agranulocitoză Pancitopenie (cu risc vital) Deprimarea măduvei osoase (cu risc vital) Reacţii anafilactice Şoc anafilactic (cu risc vital) (vezi pct. 4.4) Reacţie de tip boala serului Scăderea poftei de mâncare Hiperactivitate psihomotorie/ agitaţie Hiperglicemie Hipoglicemie (vezi pct. 4.4) Confuzie şi dezorientare Reacţie de anxietate Vise anormale Depresie (culminează cu idei de suicid, gânduri sau tentative de suicid şi suicid finalizat) (vezi 12 Reacţii psihotice (culminează cu idei de suicid, gânduri sau tentative de suicid şi suicid finalizat) (vezi pct.4.4) Sindromul secretiei inadecvate de hormon antidiuretic (SIADH) Comă hipoglicemică (vezi pct. 4.4) Manie, hipomanie Tulburări ale sistemului nervos* Tulburări oculare* Tullburări acustice şi vestibulare* Tulburări cardiace** Tulburări vasculare** Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro- intestinale Tulburări hepatobiliare Cefalee Ameţeli Tulburări de somn Tulburări ale sensibilităţii gustative pct.4.4) Halucinaţii Parestezie şi dizestezie Hipoestezie Tremor Convulsii (inclusiv statusul epileptic) (vezi pct. 4.4) Vertij Tulburări vizuale (de exemplu, diplopie) Tinnitus Pierderea auzului / tulburări de auz Tahicardie Neuropatie periferică și polineuropatie (vezi pct. 4.4) Migrenă Tulburări de coordonare Tulburări de mers Tulburări olfactive Hipertensiune intracraniană și pseudotumor cerebral Tulburări ale percepţiei culorilor Aritmie ventriculară şi torsada vârfurilor* (raportată predominant la pacienţii cu risc pentru prelungirea intervalului QT), prelungirea intervalului QT pe ECG (vezi secţiunea 4.4 şi 4.9) Vasodilataţie Hipotensiune arterială Sincopă Dispnee (inclusiv stare asmatică) Colită asociată cu antibiotice (foarte rar cu posibilă evoluție letală) (vezi pct. 4.4) Insuficienţă hepatică Icter colestatic Hepatită 13 Vasculită Pancreatită Necroză hepatică (foarte rar cu evoluţie către insuficienţă hepatică cu risc vital) (vezi pct. 4.4) Greaţă Diaree Vărsături Dureri gastro- intestinale şi abdominale Dispepsie Flatulenţă Creşteri ale transamina- zelor Creşteri ale bilirubinei Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Erupţii cutanate Prurit Urticarie Reacţii de fotosensibilitate (vezi pct. 4.4) Tulburări musculo- scheletice, ale ţesutului conjunctiv* Durere musculo- scheletală (durerea extremităţilor, a spatelui, dureri în piept) Artralgie Mialgie Artrită Creşterea tonusului muscular şi crampe musculare Pustuloza acută exantematoasă Generalizată (PEGA) Reacție alergică la medicament, cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS) Peteşii Eritem polimorf Eritem nodos Sindrom Stevens- Johnson (cu posibil risc vital) Necroliză toxică epidermică (cu posibil risc vital) Astenie musculară Tendinită Ruptură de tendon (mai ales a tendonului lui Achile) (vezi pct. 4.4) Exacerbarea simptomelor de miastenie gravis (vezi pct. 4.4) Tulburări renale şi ale căilor urinare Disfuncţie renală Astenie Febră Reacţii la nivelul locului de perfuzare (numai pentru administra rea intra- venoasă) Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare * Investigaţii diagnostice Creşterea fosfatazei alcaline serice Amilaze crescute Creşterea raportului internaţional normalizat (la pacienţii trataţi cu antagonişti ai vitaminei K *Au fost raportate cazuri foarte rare de reacții adverse grave la medicament, prelungite (până la luni sau ani), invalidante și posibil ireversibile, care afectează câteva, uneori mai multe aparate, sisteme și organe și simțuri (inclusiv reacții precum tendinită, ruptură de tendon, artralgie, durere la nivelul extremităților, tulburări ale mersului, neuropatii asociate cu parestezie, depresie, oboseală, afectare a memoriei, tulburări ale somnului și afectare a auzului, vederii, gustului și mirosului), în asociere cu utilizarea chinolonelor și fluorochinolonelor, în unele cazuri indiferent de factorii de risc preexistenți (vezi pct. 4.4). 14 Insuficienţă renală Hematurie Cristalurie (vezi pct. 4.4) Nefrită tubulo- interstiţială Edem Transpiraţie (hiperhidroză) ** S-au raportat cazuri de disecție și anevrisme de aortă, uneori complicate de ruptură (inclusiv cazuri letale), precum și cazuri de regurgitare la nivelul unei valve cardiace / insuficiență a uneia dintre valve cardiace la pacienții cărora li s-au administrat fluorochinolone (vezi pct. 4.4). Următoarele reacţii adverse au avut o categorie de frecvenţă mai mare la subgrupurile de pacienţi cărora li s-a administrat tratament intravenos sau secvenţial (intravenos, apoi oral): Frecvente Vărsături, creşteri tranzitorii ale valorilor transaminazelor, erupţii cutanate tranzitorii Mai puţin frecvente Trombocitopenie, trombocitemie, confuzie şi dezorientare, halucinaţii, parestezie şi dizestezie, convulsii, vertij, tulburări vizuale, pierderea auzului, tahicardie, vasodilataţie, hipotensiune arterială, afectarea tranzitorie a funcţiei hepatice, icter colestatic, insuficienţă renală, edem Pancitopenie, deprimarea măduvei osoase, şoc anafilactic, reacţii psihotice, migrenă, tulburări ale sensibilităţii olfactive, afectarea auzului, vasculită, pancreatită, necroză hepatică, peteşii, ruptură de tendon Rare Copii şi adolescenţi Frecvenţa artropatiei (artralgie, artrită), menţionată mai sus, se referă la datele obţinute din studiile efectuate la adulţi. La copii, apariţia artropatiei este raportată frecvent (vezi pct. 4.4). Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478 - RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj S-a raportat că un supradozaj de 12 g duce la simptome uşoare de toxicitate. S-a raportat că un supradozaj de 16 g determină insuficienţă renală acută. Simptomele supradozajului constau în: ameţeală, tremor, cefalee, senzaţie de oboselă, convulsii, halucinaţii, confuzie, disconfort abdominal, insuficienţă renală şi hepatică şi, de asemenea, cristalurie şi hematurie. S-a raportat toxicitate renală reversibilă. În afara măsurilor de urgenţă de rutină, de exemplu, evacuarea gastrică urmată de administrarea de cărbune medicinal, se recomandă monitorizarea funcţiei renale, inclusiv a pH-ului urinar şi acidifierea urinii, dacă este necesar, pentru a preveni cristaluria. Pacienţii trebuie să fie bine hidrataţi. Medicamentele antiacide care conţin calciu şi magneziu pot reduce absorbţia ciprofloxacinei în caz de supradozaj. Prin hemodializă sau dializă peritoneală se elimină numai o cantitate mică de ciprofloxacină (<10%). În caz de supradozaj, tratamentul simptomatic trebuie să fi implementat. Trebuie să fie efectuate ECG- uri de monitorizare, datorită posibilităţii de prelungire a intervalului QT. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5. 1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antiinfecţioase de uz sistemic, antibacteriene de uz sistemic, chinolone antibacteriene, fluorochinolone, cod ATC: J01MA02. 15 Mecanism de acţiune Fiind un medicament din grupa fluorochinolonelor antibacteriene, acţiunea bactericidă a ciprofloxacinei este rezultatul inhibării atât a topoizomerazei de tip II (ADN-giraza), cât şi a topoizomerazei IV, necesară pentru replicarea, transcripţia, repararea şi recombinarea ADN-ului bacterian. Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie Eficacitatea depinde în principal de relaţia dintre concentraţia maximă serică (Cmax) şi concentraţia minimă inhibitorie (CMI) a ciprofloxacinei pentru un agent patogen bacterian şi, respectiv, de relaţia dintre aria de sub curbă a concentraţiei plasmatice (ASC) şi CMI. Mecanism de rezistenţă Rezistenţa in vitro la ciprofloxacină se poate obţine printr-un proces treptat, prin intermediul unor mutaţii la nivelul locului ţintă, atât ale ADN-girazei, cât şi ale topoizomerazei IV. Gradul obţinut al rezistenţei încrucişate ciprofloxacină şi alte fluorochinolone este variabil. Mutaţiile unice pot să nu determine rezistenţă clinică, dar în general mutaţiile multiple determină rezistenţă clinică la cele mai multe sau la toate substanţele active din cadrul clasei de medicamente respective. Impermeabilitatea şi/sau mecanismele de rezistenţă de tipul pompă de eflux ale substanţei active pot avea un efect variabil asupra sensibilităţii la fluorochinolone, care depinde de proprietăţile fizico- chimice ale diferitelor substanţe active din cadrul clasei de medicamente şi de afinitatea sistemelor de transport pentru fiecare substanţă activă. Toate mecanismele de rezistenţă in vitro sunt frecvent observate în practica clinică. Mecanismele de rezistenţă care inactivează alte antibiotice, cum sunt barierele de permeabilitate (frecvente la Pseudomonas aeruginosa) şi mecanismele de eflux pot afecta sensibilitatea la ciprofloxacină. S-a raportat o rezistenţă mediată plasmidic, codificată prin genele qnr. Spectrul activităţii antibacteriene Concentraţiile ţintă separă tulpinile sensibile de cele cu sensibilitate intermediară, iar acestea din urmă de tulpinile rezistente. Recomandări EUCAST Microorganism Sensibile S ≤ 0,25 mg/l S ≤ 0,06 mg/l S ≤ 0,5 mg/l S ≤ 1 mg/l S ≤ 1 mg/l S ≤ 0,06 mg/l S ≤ 0,125 mg/l S ≤ 0,03 mg/l S ≤ 0,03 mg/l S ≤ 0,25 mg/l Rezistente R > 0,5 mg/l R > 0,06 mg/l R  0,5 mg/l R  1 mg/l R  1 mg/l R  0,06 mg/l R  0,125 mg/l R  0,06 mg/l R  0,06 mg/l R  0,5 mg/l Enterobacteriaceae Salmonella spp. Pseudomonas spp. Acinetobacter spp. Staphylococcus spp.1 Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Neisseria gonorrhea Neisseria meningitides Concentraţiile ţintă nelegate de speciile microbiene* 1 Staphylococcus spp. - concentraţiile ţintă pentru ciprofloxacină sunt legate de terapia cu doze mari * Concentraţiile ţintă nelegate de speciile microbiene au fost determinate în principal pe baza datelor FC/FD şi sunt independente de distribuţia CMI ale speciilor specifice. Ele trebuie utilizate numai la specii pentru care nu există concentraţii ţintă cu specific de specie, dar nu şi la acele specii la care testarea sensibilităţii nu este recomandată. Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia geografic şi în funcţie de timp pentru specii selecţionate; este necesară posibilitatea accesului la informaţii locale cu privire la rezistenţă, în special când trebuie tratate infecţii grave. Dacă este necesar, în cazul în care prevalenţa rezistenţei la nivel local indică faptul că utilitatea medicamentului este discutabilă, cel puţin în anumite tipuri de infecţii, se pot solicita recomandările unui expert. 16 Clasificarea speciilor relevante în funcţie de sensibilitatea la ciprofloxacină (pentru speciile Streptococcus vezi pct. 4.4). SPECII FRECVENT SENSIBILE Microorganisme aerobe Gram-pozitiv Baccilus anthracis (1) Microorganisme aerobe Gram-negativ Aeromonas spp. Brucella spp. Citrobacter koseri Francisella tularensis Haemophilus ducreyi Haemophilus influenzae* Legionella spp. Moraxella catarrhalis* Neisseria meningitidis Pasteurella spp. Salmonella spp.* Shigella spp.* Vibrio spp. Yersinia pestis Microorganisme anaerobe Mobiluncus Alte microorganisme Chlamydia trachomatis ($) Chlamydia pneumoniae ($) Mycoplasma hominis ($) Mycoplasma pneumoniae ($) SPECII PENTRU CARE REZISTENŢA DOBĂNDITĂ AR PUTEA FI O PROBLEMĂ Microorganisme aerobe Gram-pozitiv Enterococcus faecalis ($) Staphylococcus spp. * (2) Microorganisme aerobe Gram-negativ Acinetobacter baumannii+ Burkholderia cepacia+* Campylobacter spp.+* Citrobacter freundii* Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae* Escherichia coli* Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae* Morganella morganii* Neisseria gonorrhoeae* Proteus mirabilis* Proteus vulgaris* Providencia spp. Pseudomonas aeruginosa* Pseudomona fluorescens Serratia marcescens* Microorganisme anaerobe Peptostreptococcus spp. Propionibacterium acne MICROORGANISME CU REZISTENŢĂ ÎNNĂSCUTĂ Microorganisme aerobe Gram-pozitiv Actinomyces Enterococcus faecium Listeria monocytogenes 17 Microorganisme aerobe Gram-negativ Stenotrophomonas maltophilia Microorganisme anaerobe Cu excepţia celor enumerate mai sus Alte microorganisme Mycoplasma genitalium Ureaplasma urealitycum * Eficacitatea clinică a fost demonstrată pentru culturi microbiene sensibile în indicaţii clinice aprobate + Rata rezistenţei ≥ 50% în una sau mai multe ţări UE ($) Sensibilitate intermediară naturală în absenţa mecanismelor de rezistenţă dobândită (1) S-au efectuat studii la animale la care s-au indus infecţii experimentale prin inhalarea sporilor bacilului antraxului (Bacillus anthracis); aceste studii au arătat că tratamentul antibiotic început în primele momente după expunere previne apariţia bolii, dacă tratamentul este efectuat până la scăderea numărului de spori din organism, sub doza de infectare. Nu sunt disponibile date suficiente cu privire la eficacitatea ciprofloxacinei în tratamentul antraxului la om. Cu toate acestea, o durată de tratament de două luni la adulţi, cu ciprofloxacină pe cale orală, în doză de 500 mg de două ori pe zi, este considerată eficace în prevenirea infecţiilor cu antrax la om. Medicul curant trebuie să consulte documentele de consens naţional şi/sau internaţional referitoare la tratamentul antraxului. (2) S. aureus meticilino-rezistenţi prezintă rezistenţă concomitentă la fluorochinolone foarte frecvent. Rata rezistenţei la meticilină este de aproximativ 20 – 50% pentru toate speciile de stafilococi, fiind uzual mai mare în infecţii nozocomiale izolate. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie În urma unei perfuzii intravenoase de ciprofloxacină, media concentraţiilor serice maxime s-a obţinut la sfârşitul perfuziei. În cazul administrării intravenoase, farmacocinetica ciprofloxacinei a fost lineară pentru un interval de administrare al dozelor de până la 400 mg. Compararea parametrilor farmacocinetici pentru schemele de tratament intravenos de două şi de trei ori pe zi, nu a evidenţiat acumularea medicamentului în cazul ciprofloxacinei şi a metaboliţilor acesteia. Perfuzia intravenoasă, timp de 60 minute a unei doze de 200 mg ciprofloxacină sau administrarea pe cale orală a unei doze de 250 mg ciprofloxacină, ambele administrate la fiecare 12 ore au determinat obţinerea unei ASC (aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp) echivalente. Din punct de vedere al ASC, perfuzia intravenoasă, timp de 60 minute a 400 mg ciprofloxacină la fiecare 12 ore, a fost bioechivalentă cu o doză orală de 500 mg la fiecare 12 ore. Doza intravenoasă de 400 mg administrată timp de 60 minute la fiecare 12 ore a determinat o Cmax similară celei observate în cazul unei doze orale de 750 mg. Perfuzia intravenoasă a 400 mg ciprofloxacină timp de 60 minute, la fiecare 8 ore, este echivalentă, din punct de vedere al ASC, cu o schemă de tratament de 750 mg pe cale orală, administrate la fiecare 12 ore. Distribuţie Legarea ciprofloxacinei de proteine este în proporţie mică (20 – 30%). Ciprofloxacina este prezentă în plasmă în cantităţi mari, în formă neionizată, şi are un volum de distribuţie mare la starea de echilibru, de 2 – 3 l/kg corp. Ciprofloxacina atinge concentraţii mari în diferite ţesuturi cum sunt plămânii (lichid epitelial, macrofage alveolare, ţesut bioptic), sinusurile şi leziunile inflamatorii (lichid vezicular indus de cantaridă) sau tractul urogenital (urină, prostată, endometru), unde se ating concentraţii totale care le depăşesc pe cele plasmatice. Metabolizare S-au raportat concentraţii mici a patru metaboliţi care au fost identificaţi astfel: dezetilen ciprofloxacină (M1), sulfociprofloxacină (M2), oxociprofloxacină (M3) şi formilciprofloxacină (M4). 18 Metaboliţii manifestă o activitate antimicrobiană in vitro, dar în măsură mai mică decât compusul de origine. Se cunoaste faptul că ciprofloxacina este un inhibitor moderat al izo-enzimelor CYP450 1A2. Eliminare Ciprofloxacina este eliminată în cantităţi mari sub formă nemodificată, atât pe cale renală, cât şi prin fecale, în măsură mai mică. Eliminarea ciprofloxacinei (% din doză) Ciprofloxacină Metaboliţi (M1 – M4) Administrare intravenoasă Urină 61,5 9,5 Materii fecale 15,2 2,6 Clearance-ul renal este cuprins între 180 – 300 ml/kg/oră şi clearance-ul total al corpului este cuprins între 480 – 600 ml/kg/oră. Ciprofloxacina este supusă atât proceselor de filtrare glomerulară, cât şi celor de secreţie tubulară. Insuficienţa renală severă duce la creşterea timpului de înjumătăţire plasmatică al ciprofloxacinei cu până la 12 ore. Clearance-ul nerenal al ciprofloxacinei se datorează în principal secreţiei active trans-intestinale, dar şi metabolizării. 1% din doză este eliminată pe cale biliară. Ciprofloxacina este prezentă în bilă în concentraţii mari. Copii şi adolescenţi Există date limitate pentru a demonstra datele farmacocinetice la copii. Într-un studiu efectuat la copii, Cmax şi ASC nu au fost dependente de vârstă (cu vârsta peste 1 an). S-a observat o creştere nesemnificativă a Cmax şi ASC după administrarea unor doze multiple (10 mg/kg de trei ori pe zi). La 10 copii cu sepsis sever, cu vârste sub 1 an, Cmax a fost de 6,1 mg/l (interval: 4,6 – 8,3 mg/l) după o perfuzie intravenoasă de 1 oră, cu un nivel de doze de 10 mg/kg şi de 7,2 mg/l (cu limite între: 4,7 – 11,8 mg/l) pentru copii cu vârste între 1 şi 5 ani. Valorile ASC au fost de 17,4 mg*h/l (cu limite între: 11,8 – 32,0 mg*h/l) şi 16,5 mg*h/l (cu limite între: 11,0 – 23,8 mg*h/l) la grupele de vârstă respective. Aceste valori se încadrează în intervalul raportat pentru adulţi, la dozele terapeutice. Pe baza analizelor farmacocinetice populaţionale la copii şi adolescenţi cu infecţii diferite, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prevăzut la copii este de aproximativ 4 – 5 ore şi biodisponibilitatea suspensiei orale variază de la 50 la 80%. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor covenţionale privind toxicitatea după o doză unică, toxicitatea după doze repetate, carcinogenitatea sau toxicitatea asupra funcţiei de reproducere. Similar altor chinolone, ciprofloxacina are efect fototoxic la animale, la valori de expunere relevante din punct de vedere clinic. Datele asupra potenţialului foto-mutagen/foto-carcinogen au demonstrat un efect slab foto-mutagen sau foto-carcinogen al ciprofloxacinei, în experimentele in-vitro şi la animale. Acest efect a fost comparabil cu cel al altor inhibitori ai girazei. Tolerabilitate articulară Aşa cum s-a raportat în cazul altor inhibitori ai girazei, ciprofloxacina provoacă distrugeri ale articulaţiilor mari, de susţinere a greutăţii, la animale imature. Gradul distrugerii cartilajului variază în funcţie de vârstă, specii şi doză; leziunea poate fi redusă prin eliberarea articulaţiei de greutatea respectivă. Studiile la animalele mature (şobolan, câine) nu au evidenţiat leziuni ale cartilajelor. Într- un studiu la câini Beagle tineri, ciprofloxacina a provocat modificări articulare severe la doze terapeutice, după două săptămâni de tratament, care mai puteau fi încă observate după 5 luni. 19 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6. 1 Lista excipienţilor Acid (S)-lactic Glucoză monohidrat Acid clorhidric concentrat Apă pentru preparate injectabile 6. 2 Incompatibilităţi Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente. Cu excepţia cazului în care compatibilitatea cu alte soluţii/medicamente a fost confirmată, soluţia perfuzabilă se administrează întotdeauna separat. Semnele vizibile de incompatibilite sunt de exemplu precipitare, apariţia opalescenţei şi modificări de culoare. Incompatibilitatea apare atunci când toate soluţiile perfuzabile/medicamentele sunt instabile din punct de vedere fizico-chimic la pH-ul soluţiilor (de exemplu peniciline, soluţii de heparină), mai ales în combinaţie cu soluţiile ajustate la un pH alcalin (pH-ul soluţiei de ciprofloxacină este 3,5-4,6). 6. 3 Perioada de valabilitate 2 ani Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, timpul şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului. 6. 4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. A nu se păstra la frigider sau congela. Pentru condiţiile de păstrare după deschiderea medicamentului, vezi pct. 6.3. 6. 5 Natura şi conţinutul ambalajului Cipro Inf 2 mg/ml soluţie perfuzabilă este ambalată în pungi de plastic cu sistem de închidere (punga de perfuzie), de 100 ml sau 200 ml. Ambalajul constă în următoarele componente: • Pungă plastic • Două tuburi conectoare (unul pentru medicaţie şi unul ca punct de administrare) • Un închizător pungă • Un închizator din policarbonat tip „twist-off”. Fiecare pungă de perfuzie este protejată de o folie laminată sigilată, care asigură protecţie împotriva umidităţii şi o barieră pentru lumină. Ambalaj cu 10 şi 50 pungi a 100 ml de Cipro Inf 2 mg/ml soluţie perfuzabilă. Ambalaj cu 10 şi 30 pungi a 200 ml de Cipro Inf 2 mg/ml soluţie perfuzabilă. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Deoarece soluţia perfuzabilă este fotosensibilă, pungile cu soluţie perfuzabilă trebuie scoase din cutie imediat înainte de utilizare. În condiţiile de expunere la lumina zilei, eficacitatea deplină este garantată pentru o perioadă de 3 zile. Numai pentru o singură utilizare. 20 În cazul unor temperaturi scăzute poate să apară un precipitat, care poate fi re-dizolvat la temperatura camerei (15C - 25C). Orice soluţie neutilizată rămasă în pungă trebuie eliminată în mod adecvat, în conformitate cu prevederile locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Infomed Fluids SRL B-dul Theodor Pallady nr. 50, sector 3 032266 Bucureşti România Tel: +40 21 345 02 22 Fax: + 40 21 345 31 85 E-mail: office@infomedfluids.ro 8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 11050/2018/01-02-03-04 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări - iunie 2014 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei - octombrie 2018 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Martie 2023 21