AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15234/2023/01-02-03-04-05-06 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Linezolid Kabi 2 mg/ml soluţie perfuzabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Un ml soluție perfuzabilă conţine linezolid 2 mg. Fiecare pungă sau flacon a 300 ml soluţie perfuzabilă conţine linezolid 600 mg. Excipienți cu efect cunoscut: fiecare 300 ml conţin, de asemenea, glucoză 13,7 g și sodiu 114 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie perfuzabilă Soluţie limpede, incoloră până la galben deschis, fără particule vizibile. pH: 4,6-5,0 Osmolalitate: 270-330 mOsmol/kg 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Pneumonia nosocomială Pneumonia dobândită în comunitate Linezolid Kabi este indicat la adulți pentru tratamentul pneumoniei dobândite în comunitate şi a pneumoniei nosocomiale, în cazul în care se cunoaşte sau se suspectează că sunt cauzate de bacterii Gram-pozitiv sensibile la acest medicament. Pentru a stabili dacă Linezolid Kabi reprezintă tratamentul adecvat, se vor lua în considerare rezultatele testelor microbiologice sau informaţiile privind prevalenţa rezistenţei bacteriilor Gram-pozitiv la medicamentele antibacteriene (vezi pct. 5.1 pentru microorganismele adecvate). Linezolid nu este activ împotriva infecţiilor cauzate de agenți patogeni Gram-negativ. Dacă este documentată sau suspectată o infecţie concomitentă cu un microorganism Gram-negativ, trebuie iniţiat, simultan, tratament specific împotriva microorganismelor Gram-negativ. Infecţii complicate ale tegumentelor şi ţesuturilor moi (vezi pct. 4.4) Linezolid Kabi este indicat la adulți pentru tratamentul infecţiilor complicate ale tegumentelor şi ţesuturilor moi numai dacă testarea microbiologică a stabilit cu certitudine că infecţia este cauzată de bacterii Gram-pozitiv sensibile. Linezolid nu este activ împotriva infecţiilor cauzate de agenți patogeni Gram-negativ. Linezolid trebuie administrat numai pacienţilor cu infecţii complicate ale tegumentelor şi ţesuturilor moi, pentru care a fost dovedită sau este posibilă existenţa unei infecţii concomitente cu 1 microorganisme Gram-negativ, doar în cazul în care nu sunt disponibile alternative terapeutice (vezi pct. 4.4). În aceste condiţii, trebuie iniţiat simultan tratamentul împotriva microorganismelor Gram- negativ. Tratamentul cu linezolid trebuie iniţiat numai în spital şi numai la recomandarea unui medic specialist, ca de exemplu, un microbiolog sau un medic specialist în boli infecţioase. Trebuie luate în considerare ghidurile oficiale privind utilizarea adecvată a medicamentelor antibacteriene. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Linezolid Kabi 2 mg/ml soluţie perfuzabilă poate fi utilizat ca tratament iniţial. Pacienţii care încep tratamentul cu forma farmaceutică perfuzabilă pot fi trecuţi ulterior la oricare dintre formele farmaceutice cu administrare orală, atunci când este indicat clinic. În aceste cazuri nu este necesară ajustarea dozelor, deoarece biodisponibilitatea linezolidului după administrare orală este de aproximativ 100%. Dozele recomandate şi durata tratamentului la adulţi: Durata tratamentului depinde de tipul microorganismului patogen, localizarea infecţiei şi gradul de severitate a acesteia, precum şi de răspunsul clinic al pacientului. Următoarele recomandări privind durata tratamentului reflectă datele utilizate în studiile clinice. Tratamentele de scurtă durată pot fi potrivite în anumite tipuri de infecţii, dar acest lucru nu a fost evaluat în studiile clinice. Durata maximă a tratamentului este de 28 zile. Siguranţa şi eficacitatea linezolidului în cazul administrării pe perioade mai mari de 28 de zile nu au fost stabilite (vezi pct. 4.4). În infecţiile cu bacteriemie concomitentă nu sunt necesare doze mai mari decât cele recomandate şi nici prelungirea duratei de tratament. Dozele recomandate pentru soluţia perfuzabilă sunt după cum urmează: Infecţii Pneumonie nosocomială Pneumonie dobândită în comunitate Infecţii complicate ale tegumentelor și ale țesuturilor moi Doza 600 mg de 2 ori pe zi 600 mg de 2 ori pe zi Durata tratamentului 10-14 zile consecutive Copii şi adolescenţi: Siguranţa şi eficacitatea linezolidului la copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani) nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 şi 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele. Vârstnici: Nu este necesară ajustarea dozei. Insuficienţă renală: Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Insuficienţă renală severă (ClCR < 30 ml/min): Nu este necesară ajustarea dozei. Deoarece la pacienţii cu insuficienţă renală severă nu se cunoaşte 2 semnificaţia clinică a expunerii mai mari (de până la 10 ori) la cei doi metaboliţi primari ai linezolidului, la această categorie de pacienţi administrarea trebuie făcută cu prudenţă mărită şi numai dacă beneficiul anticipat este considerat a fi mai mare decât riscul teoretic asociat. Având în vedere că aproximativ 30% din doza de linezolid este eliminată în decursul a 3 ore de hemodializă, la pacienţii care efectuează această procedură, linezolid trebuie administrat după şedinţa de dializă. Metaboliţii primari ai linezolidului sunt îndepărtaţi parţial prin hemodializă, însă concentraţiile plasmatice ale acestora după şedinţa de dializă rămân destul de mari, comparativ cu cele observate la pacienţii cu funcţie renală normală sau cu insuficienţă renală uşoară până la moderată. Prin urmare, linezolid trebuie administrat cu prudenţă mărită la pacienţii cu insuficienţă renală severă care efectuează şedinţe de dializă şi numai dacă beneficiul anticipat este considerat a fi mai mare decât riscul teoretic asociat. Până în prezent nu există date suficiente privind administrarea linezolid la pacienţi care efectuează şedinţe de dializă peritoneală continuă în ambulatoriu (DPCA) sau care urmează tratamente alternative pentru insuficienţă renală (altele decât hemodializa). Insuficienţă hepatică: Nu este necesară ajustarea dozei. Cu toate acestea, deoarece datele clinice sunt limitate, la aceşti pacienţi se recomandă administrarea de linezolid numai dacă beneficiul anticipat este considerat a fi mai mare decât riscul teoretic asociat (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Mod de administrare Doza recomandată de linezolid trebuie administrată intravenos, de 2 ori pe zi. Calea de administrare: administrare intravenoasă. Soluţia perfuzabilă trebuie administrată în decurs de 30 până la 120 de minute. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Linezolid nu trebuie administrat pacienţilor trataţi cu medicamente inhibitoare ale monoaminoxidazelor A sau B (de exemplu, fenelzină, izocarboxazidă, selegilină, moclobemidă) sau în termen de 2 săptămâni de la administrarea acestor medicamente. - În cazul în care nu există condiţii pentru supravegherea şi monitorizarea riguroasă a tensiunii arteriale, nu trebuie administrat linezolid pacienţilor cu următoarele afecţiuni preexistente sau celor care utilizează concomitent următoarele medicamente: - Pacienți cu hipertensiune arterială necontrolată, feocromocitom, carcinoid, tireotoxicoză, tulburare bipolară, tulburare schizoafectivă, stări confuzionale acute. Pacienți care utilizează oricare dintre următoarele medicamente: inhibitori ai recaptării serotoninei (vezi pct. 4.4), antidepresive triciclice, agonişti ai receptorilor serotoninergici 5-HT1 (triptani), simpatomimetice cu acţiune directă sau indirectă (inclusiv bronhodilatatoare adrenergice, pseudoefedrină şi fenilpropanolamină), medicamente vasopresoare (de exemplu, epinefrină, norepinefrină), medicamente dopaminergice (de exemplu, dopamină, dobutamină), petidină sau buspironă. Datele obţinute din studiile la animale sugerează faptul că linezolid şi metaboliţii lui pot trece în laptele matern şi, ca urmare, alăptarea trebuie întreruptă înainte și în timpul administrării (vezi pct. 4.6). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Mielosupresie La pacienţii trataţi cu linezolid a fost raportată mielosupresie (inclusiv anemie, leucopenie, 3 pancitopenie şi trombocitopenie). În cazurile care au putut fi urmărite, după întreruperea tratamentului cu linezolid, parametrii hematologici modificaţi au revenit la valorile iniţiale. Riscul apariţiei acestor modificări pare a fi asociat cu durata tratamentului. Pacienții vârstnici tratați cu linezolid prezintă un risc crescut de apariție a discraziilor sanguine, comparativ cu pacienții mai tineri. La pacienţii cu insuficienţă renală severă poate să apară mai frecvent trombocitopenie, indiferent dacă aceștia efectuează sau nu şedinţe de dializă. Prin urmare, se recomandă monitorizarea atentă a parametrilor hematologici la pacienţii care: au anemie, granulocitopenie sau trombocitopenie preexistentă; sunt trataţi concomitent cu medicamente care pot diminua concentraţia de hemoglobină, reduce numărul celulelor sanguine sau pot influenţa negativ numărul sau funcţia trombocitelor; au insuficienţă renală severă; primesc tratament mai mult de 10-14 zile. Linezolid trebuie administrat la aceşti pacienţi numai când este posibilă monitorizarea strictă a concentraţiei de hemoglobină, a hemoleucogramei şi a numărului de trombocite. Dacă în cursul tratamentului cu linezolid apare mielosupresie semnificativă acesta trebuie întrerupt, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesară continuarea terapiei, situaţie în care trebuie monitorizată frecvent hemoleucograma şi trebuie instituite protocoale adecvate de abordare terapeutică. În plus, la pacienţii trataţi cu linezolid se recomandă monitorizarea hemoleucogramei săptămânal (inclusiv concentraţia hemoglobinei, numărul de trombocite, numărul total de leucocite şi formula leucocitară), indiferent de rezultatul hemoleucogramei inițiale. În studiile “compassionate use” efectuate, a fost raportată o incidenţă mai mare a anemiei grave la pacienţii cărora li s-a administrat linezolid mai mult decât durata maximă recomandată, de 28 de zile. Aceşti pacienţi au necesitat mai frecvent transfuzii sanguine. Ulterior punerii pe piaţă au fost raportate, de asemenea, cazuri de anemie care au necesitat transfuzie sanguină, majoritatea înregistrându-se la pacienţii cărora li s-a administrat linezolid mai mult de 28 de zile. Ulterior punerii pe piaţă, au fost raportate cazuri de anemie sideroblastică. În cazurile în care debutul a fost documentat, majoritatea pacienților au primit tratament cu linezolid mai mult de 28 de zile. Cei mai mulți dintre pacienți s-au recuperat total sau parțial după întreruperea administrării, cu sau fără tratament pentru anemie. Diferență de incidență a mortalității într-un studiu clinic la pacienți cu infecții sanguine cu germeni Gram-pozitiv determinate de prezenţa cateterului intravascular Într-un studiu deschis, la pacienţii cu infecţii grave determinate de prezenţa cateterului intravascular cărora li s-a administrat linezolid, a fost observată o rată a mortalităţii crescută comparativ cu cei cărora li s-a administrat vancomicină/dicloxacilină/oxacilină [78/363 (21,5%) comparativ cu 58/363 (16,0%)]. Principalul factor care a influenţat rata mortalităţii a fost reprezentat de stadiul inițial al infecţiei cu microorganisme Gram-pozitiv. Rata mortalităţii a fost similară la pacienţii cu infecţii cauzate doar de bacterii Gram-pozitiv (risc relativ 0,96; interval de încredere 95%: 0,58-1,59), dar a fost semnificativ mai mare (p=0,0162) în grupul de pacienţi tratat cu linezolid, care au avut orice alt microorganism patogen sau care nu au avut inițial niciun microorganism patogen (risc relativ 2,48; interval de încredere 95%: 1,38-4,46). Cea mai mare diferenţă a apărut în timpul tratamentului şi în următoarele 7 zile de la întreruperea administrării medicamentului de studiu. În timpul studiului, mai mulţi pacienţi din grupul tratat cu linezolid au dezvoltat infecţii cu microorganisme Gram-negativ şi au decedat, ca urmare a acestora și a infecţiilor polimicrobiene. Din acest motiv, linezolid trebuie administrat pacienţilor cu infecţii complicate ale tegumentelor şi ţesuturilor moi și cu infecţii concomitente cu microorganisme Gram-negativ cunoscute sau posibile doar dacă nu sunt disponibile alternative terapeutice (vezi pct. 4.1). În această situaţie, trebuie iniţiat concomitent tratament împotriva microorganismelor Gram-negativ. Diaree și colită asociate administrării de antibiotice Au fost raportate cazuri de diaree și colită asociate administrării de antibiotice, inclusiv colită pseudomembranoasă și diaree produsă de Clostridioides difficile, la utilizarea aproape a tuturor antibioticelor, inclusiv linezolid, și pot varia în severitate de la diaree ușoară la colită letală. Prin 4 urmare, este important ca acest diagnostic să fie luat în considerare la pacienţii care prezintă diaree gravă în timpul și după administrarea de linezolid. În cazurile în care se suspectează sau se confirmă prezenţa diareei sau colitei asociate tratamentului cu antibiotic, se recomandă întreruperea administrării de medicamente antibacteriene, inclusiv linezolid şi instituirea imediată a măsurilor adecvate de tratament. În acest caz, sunt contraindicate medicamentele care inhibă peristaltismul. Acidoză lactică Au fost raportate cazuri de acidoză lactică asociate utilizării linezolid. Pacienţilor care în timpul tratamentului cu linezolid au dezvoltat semne şi simptome de acidoză metabolică, inclusiv greaţă sau vărsături recurente, dureri abdominale, valori mici ale concentraţiilor plasmatice ale ionului bicarbonat sau hiperventilaţie, trebuie să li se acorde asistenţă medicală de urgenţă. În cazul în care apare acidoza lactică, beneficiul continuării tratamentului cu linezolid trebuie evaluat în funcţie de potenţialele riscuri. Disfuncție mitocondrială Linezolid inhibă sinteza proteică mitocondrială. Ca urmare a acestei inhibiții, este posibilă apariția reacțiilor adverse de tipul acidozei lactice, anemiei sau neuropatiei (optică și periferală); aceste reacții adverse apar frecvent atunci când medicamentul este administrat mai mult de 28 de zile. Sindrom serotoninergic Au fost raportate cazuri spontane de sindrom serotoninergic asociat administrării concomitente de linezolid şi medicamente serotoninergice, inclusiv antidepresive, cum sunt inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) și opioidele (vezi pct. 4.5). Prin urmare, administrarea concomitentă de linezolid şi medicamente serotoninergice este contraindicată (vezi pct. 4.3), cu excepţia cazurilor în care utilizarea concomitentă a acestor medicamente este absolut necesară. În aceste cazuri, pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru a se observa apariţia semnelor şi simptomelor sindromului serotoninergic, de exemplu, disfuncție cognitivă, hiperpirexie, hiperreflexie şi lipsa coordonării. În cazul apariţiei semnelor şi simptomelor, medicul trebuie să ia în considerare întreruperea unuia sau ambelor medicamente; dacă se întrerupe tratamentul cu medicamentul serotoninergic, pot să apară simptome cauzate de întrerupere. Hiponatremie și SIADH La unii pacienți tratați cu linezolid au fost observate hiponatremie și/sau Sindromul Secreției Inadecvate de Hormon Antidiuretic (SIADH). La pacienții cu risc de hiponatremie precum cei vârstnici și pacienții care iau medicamente care pot scădea concentrația plasmatică a sodiului ( de exemplu diuretice tiazidice precum hidroclorotiazida), se recomandă monitorizarea regulată a concentrațiilor plasmatice ale sodiului. Neuropatie optică și periferică La pacienţii trataţi cu linezolid au fost raportate atât cazuri de neuropatie periferică, cât și de neuropatie optică și nevrită optică, progresive, uneori, până la pierderea vederii; aceste raportări s-au înregistrat, mai ales, la pacienţii trataţi pe o perioadă de timp mai lungă decât durata maximă recomandată, de 28 de zile. Toţi pacienţii trebuie sfătuiți să raporteze simptomele de tulburare de vedere, de exemplu, modificări ale acuităţii vizuale, modificări ale percepţiei culorilor, vedere înceţoşată sau defect de câmp vizual. În aceste cazuri, se recomandă evaluare de urgenţă şi, dacă este necesar, consult oftalmologic. La pacienţii trataţi cu linezolid o perioadă de timp mai lungă decât durata recomandată a tratamentului, de 28 de zile, funcţia aparatului vizual trebuie monitorizată regulat. Dacă apare neuropatie periferică sau optică, beneficiul continuării tratamentului cu linezolid trebuie evaluat în funcţie de potenţialele riscuri. Pacienții care utilizează sau au utilizat recent tratament antimicobacterian împotriva tuberculozei, concomitent cu administrarea de linezolid, pot prezenta un risc crescut de apariție a neuropatiilor. Convulsii 5 La pacienţii trataţi cu linezolid au fost raportate convulsii. În majoritatea cazurilor au fost raportate antecedente de crize convulsive sau factori de risc pentru apariţia crizelor convulsive. Pacienţii trebuie sfătuiți să informeze medicul curant dacă au avut antecedente de crize convulsive. Inhibitori ai monoaminoxidazei Linezolid este un inhibitor reversibil şi neselectiv al monoaminoxidazei (IMAO); cu toate acestea, la dozele terapeutice utilizate în terapia antibacteriană, nu are efecte antidepresive. Există date limitate provenite din studii clinice de interacţiune medicamentoasă şi de siguranţă, conform cărora administrarea de linezolid la pacienţi cu boli preexistente şi/sau tratament concomitent ar putea să constituie un risc din cauza inhibării MAO. Prin urmare, administrarea de linezolid nu se recomandă în aceste situaţii, decât dacă sunt posibile condiții de supraveghere atentă şi monitorizare a pacienţilor (vezi pct. 4.3 şi 4.5). Utilizare împreună cu alimente bogate în tiramină Pacienţii trebuie avertizaţi să nu consume cantităţi mari de alimente bogate în tiramină (vezi pct. 4.5). Suprainfecții Efectele tratamentului cu linezolid asupra florei saprofite nu au fost evaluate în studii clinice. Ocazional, administrarea antibioticelor poate determina dezvoltarea excesivă a microorganismelor rezistente. De exemplu, aproximativ 3% dintre pacienţii cărora li s-a administrat doza recomandată de linezolid au prezentat în timpul studiilor clinice candidoză indusă medicamentos. În cazurile în care suprainfecţia apare în timpul tratamentului, trebuie instituite măsuri terapeutice adecvate. Grupe speciale de pacienți Linezolid trebuie administrat cu prudenţă deosebită la pacienţii cu insuficienţă renală severă şi numai dacă se consideră că beneficiul anticipat al tratamentului depășește riscul teoretic (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Linezolid trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă şi numai dacă beneficiul anticipat al tratamentului depășește riscul teoretic (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Afectarea fertilității Linezolid scade în mod reversibil fertilitatea şi induce o morfologie anormală a spermatozoizilor la masculii de şobolan adult, la niveluri de expunere aproximativ egale cu cele estimate la om; nu sunt cunoscute posibilele efecte ale linezolidului asupra aparatului reproducător masculin uman (vezi pct. 5.3). Studii clinice Siguranţa şi eficacitatea linezolidului nu au fost stabilite în cazul administrării pe perioade de timp mai mari de 28 de zile. În studiile clinice controlate nu au fost incluşi pacienţi cu leziuni diabetice ale membrelor inferioare, escare de decubit sau leziuni ischemice, arsuri severe sau gangrenă. Prin urmare, datele privind utilizarea de linezolid la aceşti pacienţi sunt limitate. Excipienți Glucoză Fiecare ml de soluţie conţine glucoză 45,7 mg (adică 13,7 g/300 ml). Acest lucru trebuie luat în considerare la pacienţii cu diabet zaharat sau alte afecţiuni asociate intoleranței la glucoză. Sodiu Fiecare ml de soluție conţine, de asemenea, 0,38 mg sodiu (114 mg/300 ml), echivalent cu 0,02% din doza maximă zilnică recomandată (DRZ) de OMS de 2 g sodiu pentru un adult. Acest lucru trebuie luat în considerare la pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sodiu. Linezolid soluție perfuzabilă poate fi pregătit suplimentar pentru administrare cu soluții care conțin sodiu (vezi pct. 4.2, 6.2 și 6.6), iar acest lucru trebuie luat în considerare, cu referire la cantitatea totală 6 de sodiu din toate sursele, care va fi administrată pacienților. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Inhibitori ai monoaminoxidazei Linezolid este un inhibitor reversibil şi neselectiv al monoaminoxidazei (IMAO). Există date foarte limitate provenind din studii clinice de interacţiune medicamentoasă şi de siguranţă a linezolidului atunci când este administrat concomitent cu medicamente pe care ar putea sa le pună în pericol din cauza inhibiției MAO, la pacienţi. Prin urmare, administrarea de linezolid în aceste situaţii este recomandată numai dacă este posibilă urmărirea atentă a evoluţiei pacientului (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Interacțiuni potenţiale care produc creșterea tensiunii arteriale Studiile clinice la voluntari sănătoşi, normotensivi, au arătat că linezolid determină accentuarea creşterii tensiunii arteriale provocată de pseudoefedrină şi clorhidrat de fenilpropanolamină. Administrarea concomitentă de linezolid cu pseudoefedrină sau fenilpropanolamină a avut ca rezultat o creştere medie a tensiunii arteriale sistolice cu 30-40 mmHg, comparativ cu creşterea cu 11-15 mmHg înregistrată după administrarea de linezolid în monoterapie, cu 14-18 mmHg înregistrată după administrea de pseudoefedrină sau fenilpropanoloamină în monoterapie sau cu 8-11 mmHg după administrarea de placebo. Nu au fost efectuate studii similare la pacienţii hipertensivi. Se recomandă ca, atunci când sunt administrate concomitent cu linezolid, dozele medicamentelor cu acţiune vasopresoare, incluzând medicamentele dopaminergice, să fie crescute treptate, pentru a se obţine valoarea dorită a tensiunii arteriale. Interacțiuni potenţiale de natură serotoninergică Posibila interacţiune medicamentoasă cu dextrometorfan a fost studiată la voluntari sănătoşi. Subiecţilor li s-a administrat dextrometorfan (două doze a 20 de mg, administrate la interval de 4 ore) cu sau fără linezolid. La subiecţii sănătoşi cărora li s-a administrat linezolid şi dextrometorfan nu au fost observate semne ale sindromului serotoninergic (confuzie, delir, nelinişte, tremor, eritem facial tranzitoriu, diaforeză, febră). Experienţa după punerea pe piaţă: a fost raportat cazul unui pacient care, în timpul tratamentului cu linezolid şi dextrometorfan, a prezentat semne asemănătoare sindromului serotoninergic, care au dispărut după întreruperea administrării ambelor medicamente. În practica clinică au fost raportate cazuri de sindrom serotoninergic în timpul administrării de linezolid concomitent cu medicamente serotoninergice, inclusiv antidepresive precum inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) și opioidele. Prin urmare, chiar dacă administrarea concomitentă este contraindicată (vezi pct. 4.3), abordarea terapeutică corespunzătoare a pacienţilor pentru care tratamentul simultan cu linezolid şi medicamente serotoninergice este esenţială, este prezentată la pct. 4.4. Utilizarea împreună cu mâncăruri bogate în tiramină La pacienţii care au utilizat linezolid şi tiramină în doză mai mică de 100 mg, nu a fost observat un răspuns presor semnificativ. Această observație indică că este suficient să se evite ingerarea unor cantităţi excesive de alimente şi băuturi cu conţinut crescut de tiramină (de exemplu, brânză fermentată, extracte din drojdie, băuturi alcoolice nedistilate și produse fermentate din soia, cum este sosul de soia). Medicamente metabolizate de citocromul P450 Linezolid nu este metabolizat semnificativ de către sistemul enzimatic al citocromului P450 (CYP) şi nu inhibă niciuna dintre izoenzimele CYP cu importanţă clinică la om (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Similar, linezolid nu are acțiune inductoare asupra izoenzimelor citocromului P450 la şobolani. Prin urmare, pentru linezolid nu sunt presupuse interacţiuni medicamentoase mediate prin intermediul CYP450. Rifampicină Efectul administrării rifampicinei asupra profilului farmacocinetic al linezolidului a fost studiat la 16 7 voluntari adulţi, de sex masculin, cărora li s-a administrat linezolid 600 mg de 2 ori pe zi, timp de 2,5 zile, în monoterapie sau în asociere cu rifampicină 600 mg o dată pe zi, timp de 8 zile. Rifampicina a determinat scăderea Cmax și ASC a linezolidului cu o valoare medie de 21% [IÎ 90%, 15, 27], respectiv 32% [IÎ 90%, 27, 37]. Nu se cunosc mecanismul şi semnificaţia clinică a acestei interacţiuni. Warfarină Atunci când warfarina a fost asociată tratamentului cu linezolid, a determinat, la starea de echilibru, o scădere cu 10% a mediei valorilor maxime a INR şi cu 5% a ASC a INR. Datele obţinute de la pacienţii cărora li s-a administrat concomitent warfarină şi linezolid nu sunt suficiente pentru a putea stabili semnificaţia clinică a acestor observaţii, dacă aceasta există. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Există date limitate cu privire la utilizarea linezolidului la gravide. Studiile efectuate la animale au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3.). Un risc potențial există și la om. Linezolid nu trebuie administrat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar, adică dacă beneficiul potenţial depăşeşte riscul teoretic. Alăptarea Deoarece datele obţinute din studiile efectuate la animale sugerează că linezolid şi metaboliţii acestuia pot fi excretați în laptele matern, alăptarea trebuie întreruptă înaintea şi în timpul administrării. Fertilitatea În studiile efectuate la animale, linezolid a cauzat o reducere a fertilității (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Pacienţii trebuie avertizaţi cu privire la posibilitatea apariţiei ameţelilor sau a simptomelelor de tulburare vizuală (descrise la pct. 4.4 și 4.8) în timpul tratamentului cu linezolid şi trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule şi să nu folosească utilaje, dacă apar oricare din aceste simptome. 4.8 Reacţii adverse Tabelul de mai jos prezintă o listă de reacții adverse cu frecvența bazată pe datele privind toate tipurile de cauzalitate, obţinute din studiile clinice în care au fost incluşi mai mult de 6000 de pacienţi adulţi, care au fost trataţi timp de până la 28 de zile cu dozele recomandate de linezolid. Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate au fost diaree (8,9%), greață (6,9%), vărsături (4,3%) și cefalee (4,2%). Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate în urma administrării medicamentului și care au dus la întreruperea tratamentului, au fost: cefalee, diaree, greaţă şi vărsături. Aproximativ 3% dintre pacienți au întrerupt tratamentul deoarece au prezentat reacţii adverse legate de administrarea medicamentului. Alte reacții adverse raportate după punerea pe piață sunt incluse în tabel, în categoria "cu frecvență necunoscută", deoarece frecvența reală nu poate fi estimată din datele disponibile. Următoarele reacţii adverse au fost observate și raportate în timpul tratamentului cu linezolid, cu următoarele frecvențe: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100), rare (≥ 1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). 8 Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100) Rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000) Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) Infecţii şi infestări Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Tulburări oculare Tulburări acustice şi vestibulare Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări gastrointestinale candidoză, candidoză orală, candidoză vaginală, infecţii fungice trombocitopenie *, anemie*† colită asociată administrării de antibiotice, inclusiv colită pseudomembrano asă*, vaginită pancitopenie*, leucopenie*, neutropenie, eozinofilie anemie sideroblastică* mielosupresie* anafilaxie hiponatremie acidoză lactică* defecte de câmp vizual* sindrom serotoninergic** nevrită optică*, pierdere a vederii*, modificări ale acuității vizuale*, modificări de percepție a culorilor* modificare superficială de culoare a smalțului dentar insomnie cefalee, disgeuzie (gust metalic), amețeli hipertensiune arterială diaree, greaţă, vărsături, durere abdominală localizată sau generalizată, constipație, dispepsie convulsii*, neuropatie periferică*, hipoestezie, parestezie neuropatie optică*, vedere înceţoşată* tinitus aritmie (tahicardie) accidente ischemice tranzitorii, flebită, tromboflebită pancreatită, gastrită, distensie abdominală, xerostomie, glosită, scaun moale, stomatită, modificări de culoare sau afectare a limbii 9 Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100) Rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000) Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) Tulburări hepatobiliare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat valori modificate ale testelor funcției hepatice, creștere a valorilor AST, ALT sau a fosfatazei alcaline prurit, erupţii cutanate tranzitorii Tulburări renale şi ale căilor urinare valori crescute ale azotului ureic în sânge Tulburări ale aparatului genital și sânului Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigații diagnostice febră, durere localizată Biochimice Creştere a concentrațiilor plasmatice ale LDH, creatinkinazei, lipazei, amilazei sau glicemiei postprandiale. Scădere a concentraţiilor plasmatice ale proteinelor totale, albuminei, sodiului sau calciului. Creştere sau scădere a concentraţiilor plasmatice ale creştere a concentraţiei plasmatice a bilirubinei totale angioedem, urticarie, dermatită buloasă, dermatită, diaforeză necroliză epidermică toxică#, sindrom Stevens–Johnson#, vasculită de hipersensibilitate alopecie insuficiență renală, poliurie, creștere a valorilor creatininei afecțiuni vulvovaginale frisoane, fatigabilitate, durere la locul de injectare, polidipsie Biochimice Creştere a concentraţiilor plasmatice ale sodiului sau calciului. Scădere a glicemiei postprandiale . Creştere sau scădere a cloremiei. 10 Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100) Rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000) Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) Hematologice Creştere a numărului de reticulocite. Scădere a numărului de neutrofile. potasiului sau bicarbonatului. Hematologice Creştere a numărului de neutrofile sau eozinofile. Scădere a concentraţiei hemoglobinei, hematocritului sau a numărului de hematii. Creştere sau scădere a numărului trombocitelor sau leucocitelor. * Vezi pct. 4.4 ** Vezi pct. 4.3 și 4.5 # Frecvența reacțiilor adverse este estimată folosind „Regula celor trei” † Vezi mai jos Următoarele reacţii adverse la linezolid au fost considerate grave în cazuri rare: durere abdominală localizată, accidente ischemice tranzitorii și hipertensiune arterială. †În studiile clinice controlate în care linezolid a fost administrat pe o perioadă de până la 28 de zile, anemia a fost raportată la 2,0% dintre pacienţi. Într-un program tip “compassionate use” la pacienţii cu infecţii care pun în pericol viaţa şi co-morbidităţi preexistente, a apărut anemie în urma administrării de linezolid pe o perioadă ≤ cu 28 de zile la un procent al pacienţilor de 2,5% (33/1326), comparativ cu 12,3% (53/430) atunci când durata tratamentului a depăşit 28 de zile. Procentul cazurilor în care anemia gravă a fost raportată ca fiind determinată de tratament şi care a necesitat transfuzii sanguine a fost de 9% (3/33) la pacienţii trataţi pe o perioadă ≤ cu 28 de zile, comparativ cu 15% (8/53) la cei trataţi pe o perioadă mai mare de 28 de zile. Copii și adolescenți Datele privind siguranța, provenite din studiile clinice efectuate cu implicarea a peste 500 de copii și adolescenți (de la naștere până la vârsta de 17 ani), nu indică faptul că profilul de siguranță al linezolidului diferă la copii și adolescenți comparativ cu pacienții adulți. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478-RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 11 4.9 Supradozaj Nu se cunoaşte niciun antidot specific. Nu au fost raportate cazuri de supradozaj. Cu toate acestea, următoarele informaţii s-ar putea dovedi utile: Se recomandă tratament de susţinere a funcţiilor vitale, împreună cu menţinerea filtrării glomerulare. Aproximativ 30% din doza de linezolid este eliminată în decursul a 3 ore de hemodializă, însă nu există date disponibile cu privire la eliminarea linezolidului prin dializă peritoneală sau hemoperfuzie. De asemenea, cei doi metaboliţi principali ai linezolidului sunt eliminaţi într-o anumită proporție prin hemodializă. La şobolan, semnele de toxicitate apărute după administrarea unor doze de linezolid de 3000 mg/kg şi zi au fost scăderea activităţii motorii şi ataxie, în timp ce câinii trataţi cu 2000 mg/kg şi zi au prezentat vărsături şi tremor. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Antibiotice pentru uz sistemic, alte antibiotice. Cod ATC: J01XX08 Proprietăți generale Linezolid este un medicament antibacterian de sinteză, care aparţine unei clase noi de substanțe antimicrobiene, numită oxazolidinone. In vitro, este activ împotriva bacteriilor aerobe Gram-pozitiv şi a microorganismelor anaerobe. Linezolid inhibă selectiv sinteza proteică bacteriană printr-un mecanism de acţiune unic. Mai exact, se leagă de un situs al ribozomului bacterian (23S de pe subunitatea 50S) şi previne formarea unui complex funcţional de iniţiere 70S, acesta fiind un component esenţial al procesului de translaţie. In vitro, efectul postantibiotic (EPA) al linezolidului asupra Staphylococcus aureus a fost de aproximativ 2 ore. Atunci când a fost măsurat pe modele animale, EPA in vivo a fost de 3,6 ore și 3,9 ore pentru Staphylococcus aureus şi, respectiv, pentru Streptococcus pneumoniae. În cadrul studiilor efectuate la animale, cel mai important parametru farmacodinamic pentru eficacitatea linezolidului a fost durata de timp în care concentraţia plasmatică a fost menţinută peste concentraţia minimă inhibitorie (CMI) a microorganismului care a produs infecția. Valori critice Valorile critice pentru CMI stabilite de Comitetului European privind Testarea Sensibilităţii Antimicrobiene (EUCAST) sunt prezentate în tabelul de mai jos: Valori critice pentru CMI, clinice, ale linezolid, conform EUCAST (2022-01-01, v.12.0) Bacillus spp. cu excepția B. anthracis Corynebactierium spp. Staphylococcus spp. Enterococcus spp. Sensibil ≤2 mg/l ≤2 mg/l ≤ 4 mg/l ≤ 4 mg/l Rezistent >2 mg/l >2 mg/l >4 mg/l >4 mg/l 12 Streptococcus de grup A, B, C și G* Streptococcus pneumoniae Valorile critice care nu depind de specie ≤ 2 mg/l ≤ 2 mg/l ≤ 2 mg/l >2 mg/l >2 mg/l >2 mg/l *Izolatele rezistente sunt rare sau nu au fost încă raportate. Identificarea şi rezultatul testelor de sensibilitate antimicrobiană la oricare aceste izolate trebuie confirmate iar izolatul trimis unui laborator de referință. Sensibilitate Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia geografic şi în timp pentru speciile selectate şi sunt necesare informaţii locale privind rezistenţa, în special pentru tratarea infecţiilor severe. Dacă este necesar, se va cere sfatul experţilor asupra prevalenţei locale a rezistenţei, în cazul în care utilitatea unui medicament antibacterian, în unele tipuri de infecţii, este îndoielnică. Categoria Microorganisme sensibile Microorganisme aerobe Gram-pozitiv Enterococcus faecalis Enterococcus faecium* Staphylococcus aureus* Stafilococi coagulazo-negativi Streptococcus agalactiae* Streptococcus pneumoniae* Streptococcus pyogenes* Streptococi de grup C Streptococi de grup G Microorganisme anaerobe Gram-pozitiv Clostridium perfringens Peptostreptococcus anaerobius Specii de Peptostreptococcus Microorganisme rezistente Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Specii de Neisseria Enterobacteriaceae Specii de Pseudomonas * Eficacitatea clinică a fost demonstrată pentru izolate bacteriene sensibile, în cadrul indicaţiilor clinice terapeutice aprobate. Deşi linezolid prezintă o oarecare acţiune in vitro împotriva tulpinilor de Legionella, Chlamydia pneumoniae şi Mycoplasma pneumoniae, nu există date suficiente pentru a demonstra eficacitatea sa clinică. Rezistenţa Rezistenţa încrucişată Mecanismul de acţiune al linezolidului diferă de cel al altor clase de antibiotice. Studiile in vitro efectuate pe culturi microbiene (inclusiv stafilococi meticilino-rezistenţi, enterococi vancomicino- rezistenţi şi streptococi penicilino- şi eritromicino-rezistenţi) au arătat că, de regulă, linezolid este activ împotriva microorganismelor care sunt rezistente la una sau mai multe clase de medicamente antimicrobiene. Rezistenţa la linezolid este asociată cu mutaţii punctiforme la nivelul subunităţii 23S a ARN ribozomal. 13 Similar altor antibiotice, administrarea de linezolid la pacienții cu infecţii greu de tratat şi/sau pentru perioade îndelungate, a determinat scăderea sensibilității. Rezistenţă la linezolid a fost raportată în cazul enterococilor, Stafilococului auriu şi stafilococilor coagulazo-negativi. Aceasta a fost, în general, asociată cu tratamentul de lungă durată, prezența materialelor prostetice sau a abceselor nedrenate. În cazul în care sunt detectate tulpini microbiene rezistente la antibiotice în spital, este important să se pună accent pe politica internă privind controlul infecţiilor. Informaţii din studiile clinice Studii efectuate la copii şi adolescenţi: Într-un studiu deschis, efectuat la copii de la naştere până la vârsta de 11 ani, a fost comparată eficacitatea linezolidului (10 mg/kg administrat la 8 ore) cu cea a vancomicinei (10-15 mg/kg administrată la 6-24 ore) pentru tratarea infecţiilor determinate de bacterii Gram-pozitiv rezistente, suspectate sau evidenţiate (inclusiv pneumonie nosocomială, infecţii complicate ale tegumentelor şi ţesuturilor moi, bacteriemie asociată utilizării cateterului, bacteriemie din cauze necunoscute şi alte infecţii). Rata clinică de vindecare la populaţia evaluată a fost 89,3% (134/150) pentru linezolid, respectiv 84,5% (60/71) pentru vancomicină (IÎ 95%: -4,9;14,6). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Linezolid conţine în principal (s)-linezolid, compusul biologic activ care este metabolizat la derivaţi inactivi. Absorbţie Linezolid este absorbit rapid și complet după administrare orală. Concentrația plasmatică maximă este atinsă în 2 ore de la administrare. Biodisponibilitatea absolută orală a linezolidului (după administrare orală şi intravenoasă, conform unui studiu încrucişat) este completă (aproximativ 100%). Absobția nu este influențată de prezența alimentelor, iar absorbția suspensiei orale este similară cu cea obținută în urma administrării unui comprimat filmat. După administrarea intravenoasă a 600 mg linezolid de 2 ori pe zi, valorile Cmax şi Cmin plasmatice (media şi [deviaţia standard]), la starea de echilibru, au fost 15,1 [2,5] mg/l şi, respectiv, 3,68 [2,68] mg/l. Într-un alt studiu, după administrarea orală a 600 mg linezolid de 2 ori pe zi până la atingerea stării de echilibru, valorile determinate ale Cmax şi Cmin au fost de 21,2 [5,8] mg/l şi, respectiv, 6,15 [2,94] mg/l. Starea de echilibru este atinsă în a doua zi de tratament. Distribuţie La starea de echilibru, volumul de distribuţie este în medie de 40-50 litri la adulţii sănătoşi, echivalent cu apa totală din organism. Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 31 % şi nu este dependentă de concentraţie. Concentraţiile de linezolid în diverse lichide ale organismului au fost determinate după administrarea de doze repetate, în cadrul studiilor efectuate la un număr limitat de voluntari. Raportul concentraţiilor de linezolid în salivă şi în secreţia glandelor sudoripare față de concentraţia plasmatică a fost de 1,2:1,0, respectiv 0,55:1,0. Raportul dintre concentraţiile maxime la starea de echilibru în lichidul interstiţial şi lichidul din celulele alveolare pulmonare a fost de 4,5:1,0 şi respectiv 0,15:1,0. Într-un studiu restrâns, efectuat la subiecţi cu şunt ventriculo-peritoneal şi meninge în principal neinflamat, după administrarea de doze repetate, raportul concentraţiilor maxime de linezolid în lichidul cefalorahidian şi în plasmă a fost de 0,7:1,0. Metabolizare Linezolid este metabolizat majoritar prin oxidarea inelului morfolinic, ducând în principal la formarea a 2 derivaţi inactivi de acid carboxilic cu ciclu deschis: acidul aminoetoxiacetic (PNU- 142300) şi hidroxietil-glicina (PNU-142586). Hidroxietil-glicina (PNU-142586) reprezintă metabolitul principal 14 la om şi se consideră că se formează printr-un proces neenzimatic. Acidul aminoetoxi-acetic (PNU- 142300) se formează în cantităţi mai mici. Au fost descrişi şi alţi metaboliţi inactivi, cu importanţă minoră. Eliminare La pacienţii cu funcţie renală normală sau insuficienţă renală uşoară până la moderată, linezolid, la starea de echilibru, se excretă în principal prin urină sub formă de PNU-142586 (40%), nemodificat (30%) şi ca PNU- 142300 (10%). Practic, nu se găsesc urme de linezolid nemetabolizat în materiile fecale, în timp ce aproximativ 6%, respectiv 3% din fiecare doză apare sub formă de PNU-142586, respectiv PNU-142300. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al linezolidului este, în medie, 5-7 ore. Clearance-ul non-renal reprezintă aproximativ 65% din clearance-ul total al linezolidului. Se observă un grad uşor de nelinearitate a clearance-ului linezolidului în condiţiile creşterii dozelor. Aceasta pare să se datoreze unui clearance renal şi non-renal mai redus la concentraţii mai mari de linezolid. Cu toate acestea, diferenţa este mică şi nu se reflectă în timpul aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare. Grupe speciale de pacienți Insuficienţă renală: După administrarea de doze unice de 600 mg, s-a observat o creştere de 7-8 ori a concentraţiilor plasmatice a celor doi metaboliţi primari ai linezolidului la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul plasmatic al creatininei < 30 ml/min). Cu toate acestea, nu a fost înregistrată o creştere a ariei de sub curba (ASC) concentraţiei plasmatice în funcţie de timp a medicamentului ca atare. Deşi prin hemodializă sunt îndepărtaţi, într-o oarecare măsură, metaboliții principali ai linezolidului, după administrarea unei doze unice de 600 mg, concentraţiile plasmatice ale acestora au fost destul de mari după dializă, comparativ cu cele observate la pacienţi cu funcţie renală normală sau cu insuficienţă renală uşoară până la moderată. La 24 de pacienţi cu insuficienţă renală severă, dintre care 21 efectuau regulat şedinţe de hemodializă, concentraţiile plasmatice maxime ale celor doi metaboliţi, după administrare de linezolid timp de câteva zile, au fost de 10 ori mai mari decât cele observate la pacienţi cu funcţie renală normală. Concentraţiile plasmatice maxime ale linezolidului nu au fost afectate. Deoarece în prezent datele privind siguranţa sunt limitate, semnificaţia clinică a acestor observaţii nu a fost stabilită (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Insuficienţă hepatică: Date limitate indică faptul că farmacocinetica linezolidului, PNU-142300 şi PNU-142586 nu este modificată la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (clasele A sau B Child-Pugh). Farmacocinetica linezolidului la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasa C Child-Pugh) nu a fost evaluată. Cu toate acestea, deoarece linezolid este metabolizat printr-un proces neenzimatic, se estimează că afectarea funcţiei hepatice nu modifică semnificativ metabolizarea linezolidului (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Copii și adolescenți (cu vârsta sub 18 ani): Nu există date suficiente privind siguranţa şi eficacitatea linezolidului la copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani), prin urmare, nu se recomandă administrarea de linezolid la această grupă de vârstă (vezi pct. 4.2). Sunt necesare studii suplimentare pentru a stabili doza sigură şi eficace. Studiile de farmacocinetică arată că după administrare de doze unice sau repetate la copii (cu vârste cuprinse între o săptămână şi 12 ani), clearance-ul plasmatic al linezolidului (pe baza greutăţii corporale exprimată în kg) a fost mai mare la copii decât la adulţi, însă a scăzut odată cu creşterea vârstei. La copiii cu vârsta cuprinsă între o săptămână şi 12 ani, administrarea unei doze zilnice de 10 mg/kg la fiecare 8 ore a determinat expunere echivalentă cu cea obţinută prin administrarea a 600 mg de 2 ori pe zi la adulţi. La nou-născuţi în vârstă de până la o săptămână, clearance-ul sistemic al linezolidului (pe baza 15 greutăţii corporale exprimată în kg) creşte rapid în prima săptămână de viaţă. Prin urmare, nou- născuţii cărora li se administrează zilnic 10 mg/kg la fiecare 8 ore au cea mai mare expunere în prima zi de viaţă. Cu toate acestea, în timpul primei săptămâni de viaţă nu se estimează acumularea excesivă pentru această schemă de administrare, deoarece clearance-ul creşte rapid în această perioadă. La adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani), profilul farmacocinetic al linezolidului este similar cu cel observat la adulţi, în cazul administrării dozei de 600 mg. Prin urmare, adolescenţii cărora li se administrează zilnic 600 mg la fiecare 12 ore vor avea o expunere similară cu cea observată la adulţii care primesc aceeaşi doză. La copii şi adolescenţi cu şunt ventriculo-peritoneal cărora li s-a administrat linezolid 10 mg/kg la 12 ore sau la 8 ore, au fost observate concentraţii variabile ale linezolidului în LCR în urma administrării fie a unei doze unice, fie a dozelor repetate. Nu s-a reuşit atingerea sau menţinerea concentraţiilor terapeutice în LCR. Prin urmare, nu se recomandă administrarea de linezolid la copii şi adolescenţi pentru tratamentul empiric al infecţiilor SNC. Vârstnici: Farmacocinetica linezolidului nu este modificată semnificativ la pacienţii vârstnici, cu vârsta de 65 de ani sau mai mult. Femei: Femeile prezintă un volum de distribuţie puţin mai mic comparativ cu bărbaţii iar clearance-ul plasmatic mediu este scăzut cu aproximativ 20% atunci când este raportat la greutate. Concentraţiile plasmatice sunt mai mari la femei şi pot fi parţial atribuite diferenţelor de greutate corporală. Cu toate acestea, deoarece timpul mediu de înjumătăţire plasmatică a linezolidului nu diferă semnificativ la bărbaţi faţă de femei, nu se aşteaptă la femei o creştere semnificativă a concentraţiilor plasmatice peste cele cunoscute ca fiind bine tolerate şi, prin urmare, nu sunt necesare ajustări ale dozei. 5.3 Date preclinice de siguranţă Linezolid scade fertilitatea şi capacitatea de reproducere la şobolanii masculi, la nivele de expunere aproximativ egale cu cele la om. La animalele aflate la maturitate sexuală, aceste efecte au fost reversibile. Cu toate acestea, efectele nu au fost reversibile în cazul animalelor tinere tratate cu linezolid pe aproape toată durata maturizării sexuale. Au fost observate morfologia anormală a spermatozoizilor, hipertrofia celulelor epiteliale precum şi hiperplazia epididimului testiculelor şobolanilor masculi adulţi. Se pare că linezolidul afectează maturarea spermatozoizilor de şobolan. Administrarea suplimentară de testosteron nu a influenţat efectele linezolidului asupra potenţialului fertil. La câinii trataţi timp de o lună nu a fost observată hipertrofia epididimului, deşi au fost vizibile modificări ale greutăţii prostatei, testiculelor şi ale epididimului. Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere la şoareci şi şobolani nu au demonstrat efecte teratogene la niveluri de expunere de 4 ori mai mari sau, respectiv, echivalente cu cele la om. Aceleaşi concentraţii de linezolid au provocat toxicitate maternă la şoareci şi au fost corelate cu creşterea ratei mortalităţii embrionare inclusiv pierderea tuturor puilor fătaţi recent, greutate mică a fetuşilor şi accentuare a predispoziţiei genetice normale a variaţiilor sternale la urmaşii de şoarece. La șobolani, a fost observată o uşoară toxicitate maternă la niveluri de expunere inferioare celor terapeutice. La şobolani a fost observată toxicitate fetală uşoară, manifestată prin greutate mică la naştere, osificare redusă a sternului, scădere a ratei de supravieţuire a puilor şi întârzieri ușoare ale creşterii. La împerechere, aceşti pui au prezentat, în mod dependent de doză, o creştere a ratei avorturilor, ceea ce corespunde cu scăderea fertilităţii. La iepure, greutatea mică la naştere a apărut doar în prezenţa toxicităţii materne (semne clinice, reducerea ratei creşterii greutăţii corporale şi a consumului de hrană) la niveluri de expunere de 0,06 ori mai mici faţă de dozele terapeutice la om, calculat pe baza ASC. Este cunoscută sensibilitatea speciei la efectul antibioticelor. La şobolan, linezolid şi metaboliţii săi sunt excretați în lapte, concentraţiile măsurate fiind mai mari decât cele înregistrate în plasmă. Linezolid produce mielosupresie reversibilă la şobolan şi câine. 16 După administrarea de linezolid pe cale orală timp de 6 luni la şobolan, a fost observată degenerare axonală ireversibilă a nervului sciatic, uşoară până la moderată, la doza de 80 mg/kg şi zi. A fost observat, de asemenea, un grad minim de degenerare a nervului sciatic la un mascul care a primit acestă doză, în urma disecţiei efectuate după 3 luni. A fost efectuată evaluarea morfopatologică atentă a ţesuturilor perfuzate fixate, pentru a decela degenerescenţa nervului optic. După 6 luni de administrare, la 2 din 3 şobolani masculi a fost observată degenerescenţa uşoară până la moderată a nervului optic, dar relaţia directă cu administrarea medicamentului a fost nesigură datorită caracterului recent al observaţiei şi distribuţiei asimetrice a rezultatelor. Din punct de vedere microscopic degenerescenţa nervului optic observată a fost asemănătoare cu degenerescenţa spontană, unilaterală a nervului optic, observată la şobolani maturi şi poate fi o accentuare a unei modificări obişnuite de fond. Datele preclinice, bazate pe studii convenţionale de toxicitate la doze repetate și genotoxicitate, nu au evidenţiat niciun risc particular pentru om în afară de cele prezentate la alte puncte ale acestui Rezumat al Caracteristicilor Produsului. Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate/oncogenitate, datorită duratei scurte de administrare şi a lipsei de genotoxicitate. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Glucoză monohidrat Citrat de sodiu Acid citric Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului) Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului) Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilităţi Aditivii nu trebuie adăugați în această soluție. Dacă linezolid trebuie administrat simultan cu alte medicamente, fiecare medicament trebuie administrat separat, ţinând cont de instrucţiunile proprii de utilizare. De asemenea, dacă se foloseşte aceeaşi linie intravenoasă pentru perfuzarea secvențială a mai multor medicamente, linia trebuie spălată, înainte şi după administrarea de linezolid, cu o soluţie perfuzabilă compatibilă (vezi pct. 6.6). Linezolid se cunoaște a fi incompatibil din punct de vedere fizic cu următorii compuşi: amfotericină B, clorhidrat de clorpromazină, diazepam, izetionat de pentamidină, lactobionat de eritromicină, fenitoină sodică și sulfametoxazol/trimetoprim. În plus, este incompatibil din punct de vedere chimic cu ceftriaxona sodică. 6.3 Perioada de valabilitate Înainte de deschidere: 3 ani. A fost demonstrată stabilitatea fizică și chimică în timpul utilizării timp de 24 de ore la 2-8°C și 25°C. Din punct de vedere microbiologic, exceptând situaţiile în care metoda de deschidere exclude riscul de contaminare microbiologică, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, responsabilitatea privind durata şi condiţiile de păstrare în timpul utilizării revine utilizatorului. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiții de temperatură speciale pentru păstrare. Pungi freeflex: A se păstra în ambalajul original (folie protectoare și cutie) până în momentul utilizării, pentru a fi protejat de lumină. 17 Flacoane KabiPac: A se păstra în ambalajul original până în momentul utilizării, pentru a fi protejat de lumină. Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după deschidere, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Linezolid Kabi 2 mg/ml soluție perfuzabilă este ambalat în: Pungă de perfuzie freeflex de unică folosinţă, gata de utilizare, care nu conține latex, din folii de poliolefine multistratificate, sigilată în interiorul unui înveliş protector din folie laminată (strat de aluminiu și poliester/polipropilenă). sau Flacon din polietilenă de joasă densitate (KabiPac), închis cu un dop prevăzut cu un disc de cauciuc care permite inserția acului. Fiecare pungă sau flacon conține 300 ml soluție. Mărimi de ambalaj: Cutie cu pungi din poliolefine (freeflex): 10, 30 sau 50 de pungi pentru perfuzie. Cutie cu flacoane din polietilenă (KabiPac): 10, 30 sau 50 flacoane (ambalate individual într-o cutie). Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Numai pentru o singură utilizare. Pentru pungile freeflex: Înlăturați folia protectoare doar înainte de utilizare, apoi verificați prin presarea fermă a pungii dacă există scurgeri nedetectabile. Nu utilizați dacă punga prezintă scurgeri, deoarece este posibil ca soluţia să nu mai fie sterilă. Soluţia trebuie inspectată vizual înainte de utilizare și se vor utiliza doar soluţiile limpezi, fără particule vizibile. Nu utilizați aceste pungi conectate în serie. Orice cantitate de soluţie neutilizată trebuie aruncată. Nu există condiții speciale pentru eliminare. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. A nu se reutiliza pungile parțial consumate. Pentru flacoanele KabiPac: Scoateți flaconul din ambalajul original doar înainte de utilizare. Soluţia trebuie inspectată vizual înainte de utilizare și se vor utiliza doar soluţiile limpezi, fără particule vizibile. Nu utilizați aceste flacoane conectate în serie. Orice cantitate de soluţie neutilizată trebuie eliminată. Nu există condiții speciale pentru eliminare. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. A nu se reutiliza flacoanele parțial consumate. Linezolid Kabi 2 mg/ml soluție perfuzabilă este compatibil cu următoarele soluţii: - glucoză 50 mg/ml (5%) soluţie perfuzabilă, - clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluţie perfuzabilă, - soluţie injectabilă Ringer-lactat (soluţie injectabilă Hartmann). 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ FRESENIUS KABI ROMANIA SRL Strada Henri Coandă, Nr. 2, Oraș Ghimbav, Județ Brașov, România 18 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 15234/2023/01-06 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Februarie 2015 Data ultimei reînnoiri a autorizației: Decembrie 2023 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Decembrie 2023 19