AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 11929/2019/01-02-03 Anexa 2 11930/2019/01-02-03 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Cefepimă MIP 1 g pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă Cefepimă MIP 2 g pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Cefepimă MIP 1 g pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă: Fiecare flacon conține cefepimă 1 g sub formă de diclorhidrat de cefepimă monohidrat. Cefepimă MIP 2 g pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă Fiecare flacon conține cefepimă 2 g sub formă de diclorhidrat de cefepimă monohidrat. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă. Pulbere albă până la galben pal. pH-ul soluţiei reconstituite este cuprins între 4,0 - 7,0. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Cefepima este indicată pentru tratamentul infecţiilor severe enumerate mai jos, cauzate de agenți patogeni sensibili la cefepimă (vezi pct. 4.4 și 5.1). La adulţi şi copii cu vârsta peste 12 ani și greutate corporală ≥ 40 kg: - Pneumonie - Infecţii ale tractului urinar complicate (inclusiv pielonefrită) - Infecţii intra-abdominale complicate - Peritonită asociată dializei la pacienţii cu dializă peritoneală ambulatorie continuă (CAPD) La adulți - Infecții acute ale tractului biliar La copii cu vârsta de la 2 luni până la 12 ani şi cu greutate corporală ≤ 40 kg: - Pneumonie - Infecţii ale tractului urinar complicate (inclusiv pielonefrită) - Meningită bacteriană (vezi pct. 4.4) Tratamentul pacienţilor cu bacteriemie care apare cu, sau se presupune că e cauzată de, una din infecțiile de mai sus. Cefepima poate fi utilizată în tratamentul empiric la adulți, adolescenți și copii de la 2 luni la 12 ani cu neutropenie febrilă despre care se presupune că ar fi din cauza unei infecţii bacteriene. 1 La pacienți cu risc ridicat de infecții severe (de exemplu pacienți cu transplant recent de măduvă osoasă, hipotensiune arterială, malignitate hematologică precum și neutropenia severă sau prelungită), monoterapia antibacteriană poate fi inadecvată. Nu există date suficiente care să sprijine eficacitatea cefepimei în monoterapie la acești pacienți. Este recomandabilă o combinație cu un antibiotic aminoglicozidic sau glicopeptidic, luând în considerare profilul individual de risc al pacientului. Cefepima trebuie să fie administrată în asociere cu alte medicamente antibacteriene ori de câte ori spectrul posibil al bacteriilor care determină infecţia nu face parte din spectrul său de acţiune. Trebuie avute în vedere ghidurile oficiale referitoare la utilizarea adecvată a medicamentelor antibacteriene. 4.2 Doze şi mod de administrare După reconstituire cefepima poate fi administrată pe cale intravenoasă ca injecție lentă în decurs de 3-5 minute sau ca perfuzie scurtă în decurs de 30 minute. Dozele depind de natura și severitatea infecţiei, sensibilitatea patogenilor, localizarea şi tipul infecţiei, funcţia renală a pacientului precum şi de starea lui generală. Administrarea dozelor la pacienți cu funcție renală normală Adulţi şi adolescenţi (cu vârsta > 12 ani) cântărind > 40 kg Doza unică și interval de administrare a dozelor Infecţii severe: - Bacteriemie - Pneumonie - Infecţii ale tractului urinar complicate (inclusiv pielonefrită) - Infecții acute ale tractului biliar 2,0 g la fiecare 12 ore Infecții foarte severe: - Infecţii intra-abdominale complicate - Tratamentul empiric neutropenie febrilă la pacienți cu 2,0 g la fiecare 8 ore Sugari și copii cu vârsta de la o lună până la 12 ani şi/sau cu greutate corporală ≤ 40 kg, cu funcție renală normală: Doza unică, interval de administrare a dozelor și durata tratamentului Infecţii severe: - Pneumonie - Infecţii ale tractului urinar complicate (inclusiv pielonefrită) Copii peste 2 luni, greutate corporală ≤ 40 kg 50 mg/kg la fiecare 12 ore Infecții mai severe: 50 mg/kg la fiecare 8 ore timp de 10 zile Sugari de la o lună la 2 luni 30 mg/kg la fiecare 12 ore Infecții mai severe: 30 mg/kg la fiecare 8 ore timp de 10 zile Infecții foarte severe: - Bacteriemie - Meningită bacteriană - Tratamentul empiric la pacienți cu neutropenie febrilă 50 mg/kg la fiecare 8 ore timp de 7-10 zile 30 mg/kg la fiecare 8 ore timp de 7-10 zile Experiența la sugarii sub 2 luni este limitată. Doza recomandată de 30 mg/kg la fiecare 12 sau 8 ore este dedusă din datele farmacocinetice ale copiilor peste 2 luni și sunt considerate adecvate pentru vârsta 1 și 2 luni. Pentru copiii cu greutate > 40 kg sunt valabile dozele recomandate pentru adulți. Pentru pacienți cu vârsta peste 12 ani, dar cu o greutate corporală < 40 kg, sunt valabile dozele recomandate pentru copiii cu greutate corporală < 40 kg. Nu trebuie depășită doza zilnică maximă recomandată pentru adulți de 2 g la fiecare 8 ore. Administrarea dozelor la pacienți cu insuficienţă renală La pacienţii cu insuficienţă renală, doza de cefepimă trebuie ajustată astfel încât să se compenseze viteza de eliminare renală mai scăzută. 2 Adulţi şi copii (peste 12 ani și greutate corporală ≥ 40 kg ): Pentru pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată se recomandă o doză iniţială de cefepimă de 2,0 g. În tabelul următor sunt prezentate dozele ulterioare de întreținere Clearance-ul creatininei (ml/min) Doza de întreţinere recomandată Doza unică și intervalul dintre administrări Infecţii severe: - Bacteriemie - Pneumonie - Infecţii ale tractului urinar complicate Infecţii foarte severe: - Infecţii intra-abdominale complicate - Tratamentul empiric la pacienți cu neutropenie febrilă > 50 (doza uzuală, nu este necesară ajustarea) 30-50 11-29 ≤ 10 (inclusiv pielonefrită) - Infecții acute ale tractului biliar 2 g la fiecare 12 ore 2 g la fiecare 24 ore 1 g la fiecare 24 ore 0,5 g la fiecare 24 ore 2 g la fiecare 8 ore 2 g la fiecare 12 ore 2 g la fiecare 24 ore 1 g la fiecare 24 ore Pacienți ce efectuează ședințe de dializă La pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă, în timpul unei şedinţe de dializă cu durata de 3 ore aproximativ 68% din cantitatea totală de cefepimă prezentă în organism la începutul şedinţei, va fi eliminată. Modelele farmacocinetice indică necesitatea reducerii dozei la acești pacienți. Se recomandă următoarele doze: doza de încărcare de 1 g în prima zi de tratament, urmată de doze de 500 mg/zi pe toată durata, cu excepția neutropeniei febrile, pentru care doza recomandată este de 1 g/zi. În zilele de dializă, cefepima trebuie administrată după şedinţa de dializă. Dacă este posibil, cefepima trebuie administrată în fiecare zi, la aceeaşi oră. La pacienţii care urmează să efectueze dializă peritoneală ambulatorie continuă (CAPD) este recomandată următoarea schemă de tratament: - 1 g cefepimă la intervale de 48 ore în caz de infecții severe (bacteriemie, pneumonie, infecții complicate ale tractului urinar inclusiv pielonefrită, infecții acute ale tractului biliar) - 2 g cefepimă la intervale de 48 ore în caz de infecții foarte severe (infecții abdominale, peritonită, tratamentul empiric al pacienților cu neutropenie febrilă) Sugari cu vârsta peste 1 lună şi copii cu vârsta de până la 12 ani cu greutate corporală ≤ 40 kg O doză de 50 mg/kg pentru pacienţii cu vârsta cuprinsă între 2 luni - 12 ani (vezi pct. 5.2), respectiv o doză de 30 mg/kg la copiii cu vârsta cuprinsă între 1-2 luni sunt comparabile cu o doză de 2 g la adulţi. Se aplică aceleaşi prelungiri ale intervalelor dintre doze şi/sau aceleaşi reduceri de doze ca în tabelul de mai jos. Copii peste 2 luni și greutate corporală sub 40 kg (aproximativ 12 ani) Doza unică (mg/kg greutate corporală) și intervalul dintre administrări Infecţii severe: Clearance-ul creatininei - Pneumonie (ml/min) - Infecţii ale tractului urinar complicate > 50 (doza uzuală, nu este necesară ajustarea) 30-50 11-29 ≤ 10 (inclusiv pielonefrită) - Infecții acute ale tractului biliar 50 mg/kg la fiecare 12 ore 50 mg/kg la fiecare 24 ore 25 mg/kg la fiecare 24 ore 12,5 mg/kg la fiecare 24 ore 3 Infecţii foarte severe: - Bacteriemie - Meninigită bacteriană - Tratamentul empiric la pacienți cu neutropenie febrilă 50 mg/kg la fiecare 8 ore 50 mg/kg la fiecare 12 ore 50 mg/kg la fiecare 24 ore 25 mg/kg la fiecare 24 ore Sugari între 1-2 luni Doza unică și intervalul dintre administrări Infecţii severe: Clearance-ul creatininei - Pneumonie (ml/min) - Infecţii ale tractului urinar complicate (inclusiv pielonefrită) - Infecții acute ale tractului biliar 30 mg/kg la fiecare 12 ore Infecţii foarte severe: - Bacteriemie - Meninigită bacteriană - Tratamentul empiric la pacienți cu neutropenie febrilă 30 mg/kg la fiecare 8 ore > 50 (doza uzuală, nu este necesară ajustarea) 30-50 11-29 ≤ 10 30 mg/kg la fiecare 24 ore 15 mg/kg la fiecare 24 ore 7,5 mg/kg la fiecare 24 ore 30 mg/kg la fiecare 12 ore 30 mg/kg la fiecare 24 ore 15 mg/kg la fiecare 24 ore Insuficiență hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficiență hepatică (vezi pct. 5.2). Pacienţii vârstnici Deoarece pacienţii vârstnici prezintă un risc crescut pentru funcţie renală redusă, doza trebuie aleasă cu prudenţă şi trebuie monitorizată funcţia renală a pacientului. Se recomandă ajustarea dozei în cazul în care funcţia renală este redusă (vezi pct. 4.4). Durata tratamentului: Durata uzuală a tratamentului este de 7-10 zile. De regulă, cefepima nu trebuie administrată pe o durată mai scurtă de 7 zile și mai lungă de 14 zile. Pentru tratamentul empiric la pacienți cu neutropenie febrilă, durata uzuală a terapiei este de 7 zile sau până la ameliorarea neutropeniei. Mod de administrare După reconstituire adecvată, cefepima poate fi administrată prin injectare intravenoasă directă timp de 3 până la 5 minute sau injectată în setul de perfuzare în timp ce pacientului i se administrează o soluţie intravenoasă compatibilă sau prin perfuzare intravenoasă timp de 30 minute. Pentru incompatibilități și instrucţiuni privind reconstituirea medicamentului înaintea administrării, vezi pct. 6.2.și 6.6. 4.3 Contraindicaţii Cefepima este contraindicată la pacienții cu antecedente de reacții de hipersensibilitate la cefepimă, la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1, la orice altă cefalosporină sau la oricare alte antibiotice beta- lactamice (de exemplu, peniciline, monobactami şi carbapaneme). Din cauza conținutului de L-arginină, acest medicament este contraindicat la pacienții cu hipersensibilitate la L-arginină sau cu acidoză. De aceea se impune prudență în caz de hiperkaliemie. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Atenţionări Reacții de hipersensibilitate Similar tuturor antibioticelor beta-lactamice, au fost raportate reacţii de hipersensibilitate grave şi ocazional letale. Dacă apare o reacţie alergică, tratamentul trebuie întrerupt imediat și trebuie inițiate imediat măsuri de urgență adecvate. Înainte de începerea tratamentului cu cefepimă, trebuie efectuată o anamneză atentă pentru a stabili dacă pacientul a prezentat reacţii de hipersensibilitate în antecedente la cefepimă, beta-lactamine sau la alte medicamente. În 10% dintre cazuri, există hipersensibilitate încrucişată între peniciline şi cefalosporine. Cefepima trebuie administrată cu precauţie la pacienţii cu antecedente de astm bronşic sau diateză alergică. În timpul primei administrări, pacientul trebuie monitorizat cu atenţie. Dacă apare o reacție alergică, tratamentul trebuie întrerupt imediat. Reacțiile de hipersensibilitate grave pot necesita administrare de adrenalină și alte măsuri de susținere. Activitatea antibacteriană a cefepimei Din cauza spectrului de activitate antibacteriană relativ limitat al cefepimei, aceasta nu este indicată pentru tratamentul anumitor tipuri de infecţii, cu excepţia cazului în care microorganismul patogen este identificat și 4 sensibilitatea sa la cefepimă este cunoscută sau atunci când există o mare probabilitate ca tratamentul cu cefepimă să fie adecvat microorganismului(elor) patogen(e) cel(e) mai probabil(e) (vezi pct. 5.1). Insuficiența renală La pacienții cu afecțiuni ale funcției renale (cleaerance-ul creatininei ≤ 50 ml/min) sau alte condiții ce periclitează funcția renală, doza de cefepimă trebuie redusă pentru a compensa rata de eliminare mai redusă. Dacă se folosesc doze uzuale la pacienții cu insuficiență renală sau alte condiții ce pot periclita funcția renală, se pot atinge concentrații serice ridicate pe perioade prelungite; din acest motiv, la acești pacienți doza de menținere trebuie redusă. Administrarea continuă a dozelor este determinată de gradul insuficienţei renale, severitatea infecției și sensibilitatea organismului patogen (vezi pct. 4.2 și 5.2.). În timpul monitorizării post-autorizare au fost raportate următoarele reacții adverse: encefalopatie reversibilă (tulburare a stării de conștiență cum ar fi confuzie, halucinații, stupoare și comă), mioclonie, crize convulsive (inclusiv status epilepticus nonconvulsiv) și/sau insuficiență renală (vezi pct. 4.8). Majoritatea cazurilor au apărut la pacienți cu insuficiență renală care au utilizat doze de cefepimă mai ridicate decât cele recomandate. În general, simptomele de neurotoxicitate se remit după întreruperea tratamentului cu cefepimă şi/sau după hemodializă; cu toate acestea, în unele cazuri a survenit decesul. Funcția renală trebuie monitorizată atent dacă împreună cu cefepima se administrează alte medicamente cu potențial nefrotoxic, cum sunt aminoglicozidele sau diuretice potente. Precauţii speciale pentru utilizare Diareea cauzată de Clostridium difficile a fost raportată în cazul utilizării aproape a tuturor antibioticelor, incluzând cefepima, și poate varia în severitate de la diaree ușoară la colită letală. Prin urmare, este important să se ia în considerare acest diagnostic la pacienţii la care apare diaree în asociere cu administrarea unor antibiotice. Este necesar un istoric medical atent, deoarece diareea cauzată de C. difficile poate apărea la peste două luni după administrarea antibioticului. Dacă este suspectată sau confirmată diareea cauzată de C. difficile, poate fi necesară întreruperea oricărui tratament antibiotic care nu acționează direct împotriva C. difficile. Similar altor antibiotice, administrarea cefepimei poate determina multiplicarea micoorganismelor patogene rezistente. Dacă în timpul tratamentului apare o suprainfecție, trebuie luate măsuri adecvate. Vârstnici Din peste 6400 de adulți tratați în studiile clinice cu cefepimă, 35% au fost în vârstă de sau peste 65 de ani, iar 16% în vârstă de sau peste 75 de ani. În studiile clinice, la vârstnici care au utilizat doza uzuală recomandată pentru adulți, eficacitatea clinică și siguranța au fost comparabile cu eficacitatea clinică și siguranța la adulți, atâta timp cât pacienții nu prezentau insuficiență renală. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare a fost ușor prelungit și valorile clearance-ului renal au fost reduse față de cele ale persoanelor mai tinere. Ajustarea dozei este necesară dacă funcția renală este periclitată (vezi pct. 4.2 – Doze și mod de administrare și 5.2. - proprietăți farmacocinetice). Cefepima se excretă în principal prin rinichi, iar riscul reacțiilor toxice poate fi crescut la pacienții cu insuficiență renală. Deoarece este probabil ca pacienții vârstnici să aibă o funcție renală mai redusă, se impune prudență la alegerea dozei, iar funcția renală trebuie monitorizată (vezi pct. 4.8 – Reacții adverse și 5.2. - Proprietăți farmacocinetice). La vârstnicii cu insuficiență renală care au utilizat doze uzuale de cefepimă au apărut reacții adverse severe, inclusiv encefalopatie reversibilă (tulburare a stării de conștiență cum sunt confuzie, halucinații, stupoare și comă), mioclonie, crize convulsive (inclusiv status epilepticus nonconvulsiv) și/sau insuficiență renală (vezi pct. 4.8 - Reacții adverse). Interacţiuni cu testele serologice La pacienţii cărora li s-a administrat cefepimă de două ori pe zi, a fost raportat un rezultat pozitiv al testului Coombs, fără semne de hemoliză. Cefalosporinele pot da un rezultat fals pozitiv la detectarea prezenței glucozei în urină, atunci când se utilizează teste de reducere a cuprului (soluție Benedict sau Fehling sau cu comprimate Clinitest), dar nu și atunci când glicozuria se determină prin teste enzimatice (glucozo-oxidaza). Prin urmare, se recomandă utilizarea metodelor de determinare a glucozei în urină, bazate pe reacțiile enzimatice ale glucozo-oxidazei. 5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune 4.5 Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile. La pacienţii cărora li s-a administrat cefepimă de două ori pe zi, a fost raportat un test Coombs pozitiv, fără hemoliză. Testul pentru glicozurie poate da o reacţie fals pozitivă, prin urmare, este de preferat să se utilizeze metoda de determinare cu glucozo-oxidază. Tratamentul concomitent cu antibiotice bacteriostatice poate să interfereze cu acţiunea antibioticelor beta- lactamice. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Fertilitatea Nu a fost observată afectarea fertilității la șobolani. Nu există date privind utilizarea cefepimei în timpul perioadei fertile la om. Sarcina Studiile de reproducere la șoareci, șobolani și iepuri nu au indicat daune asupra fătului, totuși nu există studii adecvate, bine controlate la femei gravide. Deoarece studiile de reproducere la animale nu sunt întotdeauna predictive pentru răspunsul la om, acest medicament se va folosi în timpul sarcinii numai dacă este strict necesar. Alăptarea Cefepima se excretează în laptele uman în cantităţi foarte mici. Se impune prudență în cazul în care cefepima se administrează unei femei care alăptează, iar în acest caz copilul trebuie supravegheat atent. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu au fost studiate efectele medicamentului asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, posibilele reacții adverse cum sunt tulburarea stării de conștiență, vertij, confuzie sau halucinații pot influența capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (vezi pct. 4.4, pct. 4.8. și 4.9). 4.8 Reacţii adverse Reacțiile adverse sunt clasificate în următoarele categorii, conform bazei de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe, a terminologiei și frecvențelor MedDRA: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și < 1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 și ≤ 1/100), rare (≥1/10000 și ≤ 1/1000), foarte rare (≤ 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a severității. Tabel: Reacții adverse raportate în experiența clinică sau după punerea pe piață Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Infecții și infestări Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice și de nutriție Tulburări psihiatrice Tulburări ale sistemului nervos Frecvența Terminologia MedDRA Mai puțin frecvente Rare Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Cu frecvență necunoscută Candidoză orală, infecție vaginală Candidoză Pozitivarea testului Coombs Prelungirea timpului de protrombină, a timpului de tromboplastină parțial, anemie, eozinofilie Trombocitopenie, leucopenie, neutropenie Anemie aplasticăa, anemie hemoliticăa, agranulocitoză Reacţie anafilactică, angioedem Şoc anafilactic Rare Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută Glicozurie fals pozitivă Cu frecvență necunoscută Confuzie, halucinații Mai puțin frecvente Rar Cu frecvență necunoscută Cefalee Convulsii, parestezie, disgeuzie, vertij Comă, stupoare, encefalopatie, alterarea stării de 6 Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro- intestinale Tulburări hepatobiliare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări ale aparatului genital şi sânului Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente Rare Cu frecvență necunoscută Rare Frecvente Mai puțin frecvente Rare Cu frecvență necunoscută Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Cu frecvență necunoscută Mai puțin frecvente Cu frecvență necunoscută Rare Frecvente Mai puțin frecvente Rare Frecvente conștiență, mioclonie Flebită la locul perfuziei Vasodilatație Hemoragiea Dispnee Diaree Colită pseudomembranoasă, colită, greață, vomă Durere abdominală, constipație Dereglări gastro-intestinale Creșterea valorilor alanin- și aspartat- aminotransferazei precum și a bilirubinei serice Erupție cutanată tranzitorie Eritem, urticarie, prurit Necroliză epidermică toxicăa, sindrom Stevens- Johnsona, eritem polimorfa Creșterea hematuriei și a creatininemiei Insuficienţă renală, nefropatie toxicăa Prurit genital Reacții la locul administrării perfuziei, durere și inflamație la locul injecției Febră, inflamație la locul perfuziei Frisoane Creșterea valorilor fosfatazei alcaline Investigații areacții adverse care sunt general acceptate ca fiind atribuite altor compuși din clasă Copii și adolescenți Profilul de siguranță al cefepimei la copii este similar cu cel la adulți. Reacția adversă raportată cel mai frecvent reacție în cadrul studiilor clinice a fost erupția cutanată tranzitorie. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată, la: Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro 4.9 Supradozaj În cazul unui supradozaj sever, în special la pacienţii cu insuficienţă renală, cefepima poate fi excretată prin hemodializă (şi nu prin dializă peritoneală). Supradozajul accidental poate apărea dacă se administrează doze mari la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi și pct. 4.2. – Doze și mod de administrare și pct. 4.4 – Atenționări și precauții speciale pentru utilizare). Simptomele supradozajului cuprind encefalopatie (tulburări ale stării de conştienţă, incluzând confuzie, halucinaţii, stupor şi comă), mioclonii și crize convulsive (vezi și pct. 4.8). 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: cefalosporine de generaţia a patra, codul ATC: J01DE01 7 Mecanism de acţiune Mecanismul de acțiune a cefepimei se bazează pe inhibarea sintezei peretelui bacterian (în faza de creștere) datorită inhibării proteinelor care leagă penicilina (PBP), de exemplu transpeptidazele. Aceasta rezultă într-o acţiune bactericidă. Relația farmacocinetică/farmacodinamică Eficacitatea depinde în mare măsură de intervalul de timp în care concentrația depășește concentrația minimă inhibitorie (CMI) a patogenului țintă. Mecanism de rezistenţă Cefepima are afinitate mică pentru beta-lactamazele cromozomiale şi este foarte rezistentă la hidroliza majorităţii beta-lactamazelor. Rezistenţa bacteriană la cefepimă poate fi cauzată de unul sau mai multe dintre următoarele mecanisme: - afinitate redusă pentru cefepimă a proteinelor care leagă penicilina - producerea de beta-lactamaze care pot hidroliza eficace cefepima (de exemplu, câteva dintre beta- lactamazele cu spectru extins şi beta-lactamazele cromozomiale) - impermabilitatea membranei externe, ceea ce limitează accesul cefepimei la proteinele care leagă penicilina la microorganismele Gram-negativ - pompe de eflux pentru substanţele active. Există o rezistență încrucișată parțială sau totală cu alte cefalosporine și peniciline. Testarea cefepimei se efectuează folosind metoda diluției seriale. Au fost determinate următoare concentrații pentru patogenii sensibili și rezistenți: Valori critice EUCAST (Comitetul European privind Testarea Sensibilităţii Microbiene) (01.01.2014) Patogen Sensibil (mg/l) Enterobacteriaceae ≤ 1 ≤ 8 1 Pseudomonas spp. Nota 2 Staphylococcus spp. Nota 3 Streptococcus Grup A, B, C şi G ≤ 14 Streptococcus pneumoniae Streptococci din grupul Viridans ≤ 0,5 ≤ 0,254 Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis ≤ 4 Nu este corelat cu nici o specie5 ≤ 4 1 valori critice cu referință la terapie cu doze mari 2 Sensibilitatea stafilococilor la cefalosporine este dedusă pe baza sensibilităţii lor la cefoxitină, cu excepția ceftazidimei, cefiximei și ceftibutenului, care nu au valori critice și nu trebuie utilizați în infecții stafilococice 3 Sensibilitatea streptococilor grup A, B, C şi G este dedusă pe baza sensibilităţii lor la benzilpenicilină 4 Tulpini cu CMI peste valoarea critică sunt foarte rare sau nu au fost încă raportate. Testele de identificarea și sensibilitate antimicrobiană pe astfel de izolate trebuie repetate, iar dacă rezultatul se confirmă izolatul trebuie trimis la un laborator de referință. Până când nu este demonstrat răspunsul clinic al izolatelor cu CMI peste valoare critică, acestea trebuie raportate ca rezistente. 5 valorile critice sunt valabile pentru o doză zilnică i.v. de 2 g x 2 și o doză mare de 2 g x 3. Rezistent (mg/l) > 4 > 8 Nota 2 Nota 3 > 2 > 0,5 > 0,25 > 4 > 8 Sensibilitate Prevalența rezistenței pentru anumite tulpini bacteriene poate varia geografic şi temporal, prin urmare, se recomandă obținerea de informaţii locale privind sensibilitatea tulpinilor, înainte de inițierea tratamentului. De regulă, cefepima este activă in vitro faţă de următoarele microorganisme (Decembrie 2012). Specii frecvent sensibile Microorganisme aerobe Gram-pozitiv: Staphylococcus aureus (meticilino-sensibil) Streptococcus pneumoniae (inclusiv tulpinile penicilino-rezistente) ° 8 Streptococcus pyogenes ° Microorganisme aerobe Gram-negativ: Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis° Morganella morganii Proteus mirabilis% Proteus vulgaris° Serratia liquefaciens° Serratia marcescens Microorganisme în cazul cărora rezistenţa ar putea reprezenta o problemă Microorganisme aerobe Gram-pozitiv: Staphylococcus aureus3 Staphylococcus epidermidis + Staphylococcus haemolyticus+ Staphylococcus hominis+ Microorganisme aerobe Gram-negativ: Acinetobacter baumanii Enterobacter cloacae Escherichia coli % Klebsiella oxytoca% Klebsiella pneumoniae % Pseudomonas aeruginosa Microorganisme cu rezistenţă inerentă Microorganisme aerobe Gram-pozitiv: Enterococcus spp. Listeria monocytogenes Staphylococcus aureus (meticilino-rezistent) Microorganisme aerobe Gram-negativ: Stenotrophomonas maltophilia Microorganisme anaerobe Bacteroides fragilis Clostridium difficile Altele: Chlamydia spp. Chlamydophila spp. Mycoplasma spp. Legionella spp. ° La data publicării tabelului nu au fost disponibile date suficiente. În literatura primară, standarde de lucru și recomandări terapeutice se presupune sensibilitatea. + Rate de rezistenţă >50% în cel puţin o regiune % Tulpinile producătoare de beta lactamaze cu spectru extins (ESBL) sunt întotdeauna rezistente 3 Ambulatoriu, rata de rezistență este < 10% 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Farmacocinetica cefepimei este lineară în intervalul de doze de 250 mg - 2 g i.v. Farmacocinetica nu se modifică în timpul tratamentului. Absorbţie După administrarea a 2 g timp de 30 de minute la voluntari sănătoși, concentrațiile plasmatice medii (Cmax) au fost de 126-193 µg/ml. Distribuţie 9 Cefepima este distribuită bine în lichidele și țesuturile organismului. Distribuţia tisulară a cefepimei nu se modifică cu doza în intervalul de doze de la 250 mg până la 2 g. Volumul mediu de distribuţie la echilibru este de 18 l. La voluntari sănătoși cărora li s-a administrat o doză de 2 g i.v. la fiecare 8 ore timp de 9 zile nu s-au observat nici un fel de indicii de acumulare. Proporţia de legare a cefepimei de proteinele serice este < 19% şi este independentă de concentraţia serică a cefepimei. Timpul mediu de înjumătățire plasmatică este de aproximativ 2 ore. Metabolizare Cefepima este metabolizată doar în mică parte. Principalul metabolit renal este N-metilpirolidinoxid, o amină terțiară, care reprezintă doar circa 7% din doză. Eliminare Clearance-ul mediu total este de aproximativ 120 ml/min. Clearance-ul renal mediu este de 110 ml/min; deci, eliminarea are loc aproape exclusiv prin mecanisme renale, în principal prin filtrare glomerulară. Aproximativ 85% din doza de cefepimă administrată se regăseşte sub formă nemetabolizată în urină, rezultând astfel în concentrații mari ale cefepimei în urină. După administrarea i.v. a 500 mg cefepimă, aceasta nu a mai fost determinată în plasmă după 12 ore și în urină după 16 ore. Pacienți vârstnici Distribuția cefepimei a fost testată în pacienți vârstnici de ambele sexe (> 65 ani). Siguranța și eficacitatea au fost comparabile cu cele la adulți, cu o ușoară prelungire a timpului de înjumătățire plasmatică prin eliminare și valori mai reduse ale clearance-ului renal la pacienții vârstnici. Este necesară ajustarea dozei dacă există concomitent o afectare a funcției renale (vezi pct. 4.2. Doze și mod de administrare „Adulți cu insuficiență renală” și pct. 4.4. - Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare „Pacienți vârstnici”). Copii și adolescenți: La pacienţi cu vârsta cuprinsă între 2 luni - 16 ani, cărora li s-au administrat doze de 50 mg/kg în perfuzie i.v., au fost evaluate proprietăţile farmacocinetice corespunzătoare administrării în doză unică şi doze multiple de cefepimă; dozele repetate au fost administrate la fiecare 8 ore şi 12 ore pentru o perioadă de cel puţin 48 ore. După administrarea primei doze concentraţiile plasmatice medii ale cefepimei au fost similare celor de la starea de echilibru şi după administrarea de doze suplimentare s-a observat o uşoară acumulare. La sugari şi copii, valorile celorlalţi parametri farmacocinetici, determinate atât după prima doză, cât şi la starea de echilibru, nu au fost diferite, indiferent de schema de administrarea a dozelor (la fiecare 12 ore sau la fiecare 8 ore). Nu au existat diferenţe în ceea ce priveşte datele farmacocinetice, nici între pacienţii de vârste diferite, nici între pacienţii de sex masculin şi feminin. După administrarea unei doze unice i.v., valoarea medie a clearance-ului total individual a fost de 3,3 ml/min/kg, iar volumul de distribuţie a fost de 0,3 l/kg. Timpul mediu total de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de 1,7 ore. Proporţia de cefepimă care s-a regăsit sub formă nemetabolizată în urină a fost de 60,4% din doza administrată, iar calea renală a fost principala cale de eliminare, cu o valoare medie a clearance-ului de 2,0 ml/min/kg. Insuficienţă renală Studiile efectuate la subiecţi cu diferite grade de insuficienţă renală au indicat o prelungire semnificativă a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare. La subiecţii cu insuficienţă renală există o relaţie liniară între clearance-ul individual şi clearance-ul creatininei. La pacienţii ce efectuează ședințe de dializă timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 13 ore (hemodializă) şi respectiv 19 ore pentru dializa peritoneală continuă ambulatorie. Insuficienţă hepatică Farmacocinetica cefepimei este nemodificată la subiecţii cu fibroză chistică și insuficienţă hepatică, cărora li s-a administrat o doză unică de 1 g. În consecinţă, nu este necesară ajustarea dozei. 5.3 Date preclinice de siguranţă Deși nu s-au efectuat studii pe termen lung la animale pentru evaluarea potențialului carcinogen, testele in vivo și in vitro au arătat că cefepima nu este genotoxică. 10 Studiile la animale au arătat că doze zilnice de 10 ori mai mari decât cele recomandate la om nu au efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra reproducerii, asupra dezvoltării embrionare/fetale, asupra duratei gestației sau dezvoltării post/natale. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor L-arginină. Incompatibilităţi 6.2 Soluțiile de Cefepimă MIP nu trebuie amestecate cu următoarele antibiotice: metronidazol, vancomicină, gentamicină, sulfat de tobramicină și de netilmicină, deoarece pot apărea incompatibilități fizice sau chimice. Dacă este indicată terapia concomitentă, aceste medicamente trebuie administrate separat. Toate medicamentele parenterale trebuie inspectate vizual de particule înaintea administrării. Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6. 6.3 Perioada de valabilitate 27 de luni. Valabilitatea soluției preparate Stabilitatea chimică și fizică a soluției fost demonstrată pentru 2 ore la 25ºC și 24 de ore la 2-8ºC. Din punct de vedere microbiologic soluţia reconstituită trebuie utilizată imediat. În caz contrar timpul şi condiţiile de păstrare înaintea utilizării intră în răspunderea utilizatorului. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 30ºC. A se păstra flaconul în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire vezi pct. 6.3. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cefepimă MIP 1 g: flacon din sticlă incoloră tip I, cu capacitatea de 15 ml, închis cu dop din cauciuc bromobutilic, etanşat cu capsă din aluminiu, conţinând o pulbere albă până la galben pal. Cefepimă MIP 2 g: flacon din sticlă incoloră tip II, cu capacitatea de 50 ml, închis cu dop din cauciuc bromobutilic, etanşat cu capsă din aluminiu, conţinând o pulbere albă până la galben pal. Mărimea ambalajelor: 1, 5 sau 10 flacoane Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Prepararea soluției pentru injecția i.v. Conținutul flaconului se dizolvă în 10 ml solvent după cum este indicat în tabelul de mai jos. Soluția preparată se injectează încet pe o perioadă de 3-5 minute - direct în venă sau în canula unui sistem de perfuzie, atâta timp cât pacientul primește perfuzie cu o soluție i.v. compatibilă. Prepararea soluției pentru perfuzia i.v. Pentru perfuzia i.v. se reconstituie soluţia de cefepimă de 1 g sau 2 g, după cum s-a descris mai sus pentru injectarea directă şi se adaugă o cantitate corespunzătoare din soluţia obţinută într-un flacon conţinând una dintre soluţiile compatibile pentru administrare intravenoasă (volum final recomandat: 40-50 ml). Soluția obținută trebuie administrată timp de aproximativ 30 de minute. Prepararea soluţiilor de cefepimă Doză şi cale de administrare 1 g i.v. 2 g i.v. Volumul de solvent de adăugat (ml) 10 10 Compatibilitatea cu soluții intravenoase: Volumul rezultat (ml) Concentraţia aproximativă a cefepimei (mg/ml) 90 160 11,4 12,8 11 Următoarele soluții sunt adecvate pentru prepararea soluției: - Apă pentru preparate injectabile - Soluție de glucoză 50 mg/ml (5%) - Soluție de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) Reconstituirea/diluarea soluției trebuie efectuată în condiții aseptice. Se adaugă volumul recomandat de solvent și se agită ușor până când conținutul flaconului este complet dizolvat. Pentru uz unic. Soluția rămasă neutilizată trebuie aruncată. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. Vezi pct. 6.2. pentru incompatibilități. A se inspecta flaconul înaintea utilizării. Trebuie utilizate doar soluțiile clare, fără particule. Similar altor cefalosporine, soluţia de cefepimă îşi poate modifica culoarea în timpul păstrării în galben până la chihlimbar, în funcție de condiția de păstrare. Totuși, aceasta nu afectează negativ eficacitatea medicamentului. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ MIP Pharma GmbH., Kirkeler Straße 41, Niederwürzbach, Blieskastel 66440 Germania 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 11929/2019/01-02-03 11930/2019/01-02-03 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Februarie 2015 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Iunie 2019 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI: Iunie 2019 12